La protéine Mcl-1

Les scientifiques de l’Université d’État de Moscou et leurs collègues suisses ont réussi à arrêter la croissance de cellules cancéreuses, en les «mettant à la diète».

En quête de solution efficace pour combattre le cancer, fléau du XXIe siècle, les spécialistes de l'Université d'État de Moscou et leurs collègues suisses ont réussi à arrêter la croissance de cellules cancéreuses par un moyen assez simple, rapporte la revue BBA General subjects.

Les cellules cancéreuses se distinguent des autres par leur capacité à consommer une grande quantité d'éléments nutritifs et d'oxygène ce qui leur permet de progresser et de se propager, rappellent les scientifiques. Au cours de ces dernières années, les chercheurs ont constaté que l'étouffement de «l'appétit» de ces cellules facilite la lutte contre la maladie.

Ainsi, le spécialiste de l'Université d'État de Moscou, Boris Zhovotovskiy et ses collègues, ont essayé de comprendre le mécanisme de cette «diète» et de savoir comment «la faim» des cellules cancéreuses influencent le comportement du cancer et comment on pourrait avoir le même effet à l'aide d'une thérapie génique.

Pour une analyse plus approfondie, les scientifiques ont élevé deux types de cellules cancéreuses «immortelles», puis les ont mises à la diète pour voir ce que cela change. Ceci a permis aux spécialistes de réduire l'activité à quelques dizaines de zones de l'ADN.

Au cours de la recherche, les scientifiques ont porté une attention particulière au gène Mcl-1, qui est responsable du fonctionnement du système d'autodestruction, propre à toutes les cellules qu'elles soient cancéreuses ou pas. Ce système, composé de dizaines de molécules d'albumines poussent la cellule à lancer le processus de l'apoptose tandis que les autres albumines la freinent.

Si les cellules normales maintiennent un équilibre entre les albumines, le cancer apportent certaines modifications ce qui fait que les cellules cancéreuses résistent à la thérapie et sont incapables de s'autodétruire.

Se basant sur cette idée, les chercheurs russes ont créé quelques molécules d'ARN dont une partie augmentait l'activité du gène Mcl-1 tandis que les autres bloquaient son fonctionnement.

L'expérience a démontré que la réduction de l'activité du gène Mcl-1 le rendait plus particulièrement fragile et donc susceptible d'être plus sensible au traitement.

Les scientifiques espèrent que les informations obtenues aideront lutter d'une manière plus efficace contre le cancer.

Dartmouth cancer researchers at Norris Cotton Cancer Center found a means of causing the elimination of a protein that maintains cancer cell viability; the results of the study appear in the August 8 issue of The Journal of Biological Chemistry.

Des chercheurs ont trouvé le moyen de causer l'élimination d'une protéine qui maintient la viabilité de cellules cancéreuses; Les résultats de l'étude apparaissent dans le Journal Of Biological Chemistery.

"These findings may lead to a new target for chemoresistant cancer cells," said Ruth W. Craig, PhD, professor of Pharmacology & Toxicology, Geisel School of Medicine at Dartmouth, Hanover, NH, who is primary author of the peer reviewed article. "These cells are resistant to multiple types of standard chemotherapeutic agents because of over-expression of Myeloid Cell Leukemia-1 (Mcl-1), however, Mcl-1 expression plummets when we inhibit one particular enzyme and then cancer cells subsequently die."

Leurs découvertes pourraient conduire à une nouvelle cible pour contrer la chimio résistance des cellules cancéreuses. "Ces cellules sont résistantes à plusieurs types d'agents chimiothérapie standards à cause de la sur-expression de Mcl-!. Toutefois l'expression de Mcl-1 décline quand nous inhibons un enzyme particulier et les cellules cancéreuses meurt par la suite.

The Mcl-1 protein is frequently over-expressed in cancer; it is present not only in leukemia and lymphoma but also in a host of solid tumors. While Mcl-1 is expressed in a highly-controlled fashion in normal cells, its over-expression and lack of destruction maintains the viability of cancer cells and renders them resistant to chemotherapy. When high levels of this protein are maintained, the patient's cancer cells survive multiple types of drug treatment.

La protéine Mcl-1 est fréquemment sur-exprimée dans le cancer, elle est présente non seulement dans la leucémie et le lymphome mais aussi dans des tumeurs solides.


The research found that an enzyme that removes phosphate groups from Mcl-1 is critical in terms of maintaining its expression in cancer. This enzyme, known as protein phosphatase 2A (PP2A), can be inhibited to stop the removal of phosphate groups from a regulatory motif in Mcl-1 referred to as the PEST region (enriched with amino acids Proline, glutamic acid, Serine, and Threonine). Inhibition of the removal of phosphate groups, such as at Threonine-163 and Serine-159, targets the Mcl-1 protein for rapid destruction and, shortly thereafter, the cancer cells die.

"PP2A is a complex multi-subunit enzyme and we hope to identify more specifically which form of PP2A is involved in dephosphorylating Mcl-1," said Craig. "This could give a more specific way of causing Mcl-1 destruction."

"PP2a est un enzyme complexe fait de sous-unités, nous espérons pouvoir identifier plus spécifiquement quelle sous-unité est impliqué dans la déphosphorylation de Mcl-1. Cela pourrait donner un moyen encore plus spécifique de détruire Mcl-1

July 10, 2013 — St. Jude Children's Research Hospital scientists have discovered that a protein used by cancer cells to evade death also plays a vital role in heart health. This dual role complicates efforts to develop cancer drugs that target the protein, but may lead to new therapies for heart muscle damage. The research appeared in the June 15 edition of the scientific journal Genes & Development.

The protein, MCL1, is currently the focus of widespread cancer drug development efforts. MCL1 is best known as an inhibitor of death via the cell's suicide pathway in a process called apoptosis. The protein is elevated in a variety of cancers, and a number of MCL1 inhibitors are in the cancer drug development pipeline worldwide. The protein has also been linked to drug resistance in cancer patients. Until now, however, MCL1's role in heart muscle cells was unclear.

"Our study shows that MCL1 is required for normal cardiac function and that the protein may be critical in protecting the heart from apoptosis," said Joseph Opferman, Ph.D., an associate member of the St. Jude Department of Biochemistry and the paper's corresponding author. Unlike skin or blood cells, heart muscle cells cannot be replaced, so even a small loss through apoptosis can be devastating. In this study, knocking out MCL1 in mice led to death from cardiomyopathy within weeks.

"These findings suggest that cancer-related drug development efforts should focus on reducing MCL1 expression in target cells rather than eliminating the protein's function completely," Opferman said.

The results also have implications for treating heart muscle damage following heart attacks or other insults. While limiting MCL1 in cancer cells might aid in destroying them, providing higher levels of the protein in heart muscle cells might benefit a patient recovering from a heart attack or other heart damage. "These findings have broad implications for human health," Opferman said.

MCL1 belongs to a protein family involved in regulating apoptosis. The body uses apoptosis to rid itself of damaged, dangerous or unneeded cells. MCL1 prevents apoptosis by blocking the activity of other members of the same protein family that promote the process.

This research builds on previous work from Opferman's laboratory that identified a second form of MCL1. That form works inside rather than outside the mitochondria and helps to produce the chemical energy that fuels cells. Mitochondria are specialized structures inside cells that serve as their power plants.

The latest results suggest both forms of MCL1 are necessary for normal heart function, said the paper's first author Xi Wang, a University of Tennessee Health Science Center graduate student working in Opferman's laboratory.

When investigators knocked out the mouse version of the human MCL1 gene in the heart and skeletal muscle of both embryonic and adult mice, the animals rapidly developed lethal cardiomyopathy. Without MCL1, researchers found that muscle fiber in heart muscle cells was replaced by fibrous tissue, and the pumping ability of the animals' hearts diminished. Loss of MCL1 was also associated with a rise in apoptosis sufficient to cause fatal heart muscle weakness.

To better understand MCL1's role in normal heart function, researchers blocked apoptosis by deleting genes for the proteins Bak and Bax as well as MCL1. Bak and Bax promote apoptosis. Knocking out all three genes restored normal heart function in the mice. The animals lived longer, but mitochondria in the heart muscle did not look or function normally. These results suggest that normal heart function requires both forms of MCL1. "The question is whether, with time, you would see deleterious effects from the loss of MCL1 separate from apoptosis," Opferman said.

The other authors are Madhavi Bathina, John Lynch, Brian Koss, Christopher Calabrese, Sharon Frase, John Schuetz and Jerold Rehg, all of St. Jude.

The research was funded in part by a grant (HL102175) from the National Institutes of Health (NIH), a grant (CA021765) from the National Cancer Institute (NCI) at the NIH, the National Cancer Society and ALSAC.

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10 juillet 2013 - Les scientifiques de l'Hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont découvert qu'une protéine utilisée par les cellules cancéreuses pour se soustraire à la mort joue également un rôle vital dans la santé du cœur. Ce double rôle complique les efforts pour développer des médicaments contre le cancer qui ciblent la protéine, mais peut conduire à l'obligation de nouveaux traitements pour les lésions du muscle cardiaque. La recherche est paru dans l'édition de la revue scientifique Genes & Development du 15 Juin.

La protéine, MCL1, est actuellement au centre des efforts de développement de médicaments contre le cancer. MCL1 est surtout connu comme un inhibiteur de la mort par la voie du suicide de la cellule dans un processus appelé apoptose. Le taux de cette protéine est élevée dans une variété de cancers, et un certain nombre d'inhibiteurs de MCL1 sont dans le pipeline de développement de médicaments contre le cancer dans le monde entier. La protéine a également été lié à la résistance aux médicaments chez les patients cancéreux. Jusqu'à présent, cependant, le rôle de MCL1 dans les cellules du muscle cardiaque n'était pas claire.

«Notre étude montre que MCL1 est nécessaire pour la fonction cardiaque normale et que la protéine peut être très importante dans la protection du cœur contre l'apoptose», a déclaré Joseph Opferman, Ph.D., membre associé du Département de biochimie de Saint-Jude et l'auteur de l'article. Contrairement à la peau ou aux cellules sanguines, les cellules du muscle cardiaque ne peuvent pas être remplacés, de sorte que même une petite perte par apoptose peut être dévastatrice. Dans cette étude, annuler MCL1 chez la souris a conduit à la mort par cardiomyopathie en quelques semaines.

"Ces résultats suggèrent que les efforts liés au cancer développement de médicaments devraient se concentrer sur la réduction dew l'expression de MCL1 dans les cellules cibles plutôt que d'éliminer complètement la fonction de la protéine», a déclaré Opferman.

Les résultats ont également des implications pour le traitement des lésions du muscle cardiaque après un infarctus du myocarde ou autres blessures. Même si limiter MCL1 dans les cellules cancéreuses pourrait aider à les détruire, offrir des niveaux élevés de la protéine dans les cellules du muscle cardiaque pourrait bénéficier au patient pour se remettre d'une crise cardiaque ou d'autres lésions cardiaques. «Ces résultats ont de larges implications pour la santé humaine", a déclaré Opferman.

MCL1 appartient à une famille de protéines impliquées dans la régulation de l'apoptose. Le corps utilise l'apoptose pour se débarrasser des cellules endommagées, dangereuses ou inutiles. La MCL1 prévient l'apoptose en bloquant l'activité de d'autres membres de la même famille de protéines qui favorisent le processus.

Cette recherche s'appuie sur des travaux antérieurs du laboratoire de Opferman qui a identifié une deuxième forme de MCL1. Cette forme fonctionne à l'intérieur plutôt qu'à l'extérieur de la mitochondrie et contribue à produire l'énergie chimique des mitochondries. Les mitochondries sont des structures spécialisées au sein des cellules qui s'en servent comme source d'énergie.

Les derniers résultats suggèrent que les deux formes de MCL1 sont nécessaires pour une fonction cardiaque normale, a déclaré le premier auteur de l'article de Xi Wang, qui travaille dans le laboratoire de Opferman.

Lorsque les enquêteurs ont rendu inopérante la version du gène MCL1 humain dans le cœur et les muscles  des souris à la fois embryonnaires et adultes, les animaux ont développé rapidement la cardiomyopathie mortelle. Sans MCL1, les chercheurs ont constaté que les fibres musculaires dans les cellules du muscle cardiaque a été remplacé par du tissu fibreux, et la capacité de pompage du cœur des animaux diminué. La perte de MCL1 a également été associée à une augmentation de l'apoptose suffisante pour causer la faiblesse fatale du muscle cardiaque.

Pour mieux comprendre le rôle de MCL1 de la fonction cardiaque normale, les chercheurs ont bloqué l'apoptose par la suppression de gènes pour les protéines Bak et Bax ainsi que MCL1. Bak et Bax favorisent l'apoptose. Assommer tous les trois gènes rétabli la fonction cardiaque normale chez les souris. Les animaux vivent plus longtemps, mais les mitochondries dans le muscle cardiaque ne semblent pas fonctionner normalement. Ces résultats suggèrent que la fonction cardiaque normale exige les deux formes de MCL1. "La question est de savoir si, avec le temps, vous verriez des effets délétères de la perte de MCL1 séparée de l'apoptose», a déclaré Opferman.

Les scientifiques de l'institut Dana Faber ont trouvé un moyen de désactiver une protéine qui contrarie souvent le traitement par chimiothérapie de plusieurs formes majeures de cancer.
Les scientifiques ont découvert qu'ils pouvaient exploiter une petite portion de la protéine anti-mort de la cellule appelée MCL-1 pour faire un outil efficace qui bloque l'action de survie de la cellule de MCL-1 permettant ainsi au médicaments standard de tuer les cellules cancéreuses par apoptose

Nous pensons que c'est un pas très important vers le développement d'un inhibiteur de MCL-1 qui est un facteur de survie important dans beaucoup de cancers incluant la leucémie, le lynphome, le myélome multiple, le mélanome et le cancer du sein à mauvais pronostique por ne nommer que ceux-là

Les chercheurs ont démontré en laboratoire que combiner l'inhibiteur de MCL-1 avec la classe conventionelle des médicaments qui peuvent être rendu inefficace par MCL-1 resensibilise les cellules cancéreuses aux médicaments. On veut maintenant tester sur des animaux.

MCL-1 appartient à la famille de BCL-2

But such a drug used in combination with several existing drugs might also offer an effective one-two punch against drug-resistant forms of chronic lymphocytic leukemia (CLL) and acute lymphoblastic leukemia (ALL).

The survival protein is called Mcl1. It usually helps keep normal cells healthy and is involved in the development of the components of the immune system, but it can also help prolong survival of cancer cells.
Cells with an overabundance of the protein are also more resistant to anticancer drugs such as rituximab, which has revolutionized the treatment of certain chronic and acute leukemias.

La protéine de survie est appelée MCL-1. Elle garde nomalement la cellule en santé et est impliquée dans le développement des composantes du système immunitaire mais il pourrait aussi prolonger la survie des cellules cancéreuses. Les cellules avec une surabondance de protéines sont aussi plus résistantes aux médicaments anticancer comme le rituximab qui a révoltionné le traitement de certaines maladies chroniques comme la leucémie :sang:

“Our findings demonstrate that Mcl1 may be an effective target for drugs directed against CLL and ALL,” says principal investigator John C. Byrd, professor of internal medicine and director of the hematologic malignancies program at Ohio State's James Cancer Hospital and Solove Research Institute.

“These results give us a rationale for lowering the amount of this protein in CLL cells and suggest that this should enhance the action of rituximab and perhaps other agents as well.”

Rituximab is an antibody-based drug that targets CLL and ALL cells and causes the cells to self-destruct. “We've shown that knocking down Mcl1 can, by itself, cause CLL cells to die, and that this effect might enhance the activity of rituximab,” says first author Rehan Hussain, a postdoctoral fellow with Ohio State's Comprehensive Cancer Center.

Le Rituximab est un anticorps qui cible la CLL et le ALL et provoque la mort des cellules de ces cancers par apoptose "Nous avons démontré qu'éliminer le Mcl1 peut, par soi-même, provoquer la mort des cellules du CLL et cela pourrait aussi augmenter l'activité du rituximab" dit Hussain

Byrd, Hussain and their collaborators conducted this research using cancer cells from 17 CLL patients and ALL cell lines grown in the laboratory.
The investigators placed molecules called small interfering RNA (siRNA) inside the cells and found that the tiny molecules greatly reduced the amount of the survival protein, causing many of the cells to die.

Byrd, Hussain et leurs collaborateurs ont fait des recherches en utilisant des cellules de 17 patients atteints de CLL et de ALL en laboratoire.
Les chercheurs ont placé des petites molécules appelées siARN dans les cellules et ont trouvé que les petites molécules réduisaient grandement le montant de protéines survivantes en causant la mort de beaucoup de cellules cancéreuses.

The effect was the same even in cells that came from patients with advanced cancer or from patients with tumors that resisted conventional treatment.

When the researchers treated cells with both siRNA and the drug rituximab, the combination killed significantly more leukemia cells than the drug alone. Overall, says Byrd, “Our data indicate that specifically targeting Mcl1 might be effective in the treatment of CLL, particularly when combined with rituximab.”
"Nos données indiquent que que cibler spécifiquement la Mcl1 pourrait être efficace dans le traitement de la CLL, particulièrement combiné avec el rituximab."
Funding from the National Cancer Institute, the Leukemia & Lymphoma Society and the D. Warren Brown Foundation supported this research. Byrd is the D. Warren Brown Professor of Leukemia Research and a Clinical Scholar of the Leukemia & Lymphoma Society. The study by researchers at the Ohio State University Comprehensive Cancer Center is published online in the journal Clinical Cancer Research.

Note: This story has been adapted from a news release issued by Ohio State University.

Survival protein boosting leukemia cells



COLUMBUS, Ohio, April 20 (UPI) -- A U.S. report says a protein that protects cancer cells from dying may be the next target for researchers trying to cure leukemia.



Un rapport étatsunien dit qu'une protéine qui protège le cancer pourrait être la prochaine cible pour les chercheurs qui essaient de soigner la leucémie.
The protein, MCl1, usually helps keep normal cells healthy but it can also help prolong survival of cancer cells, Ohio State University researchers said in a release Friday.

La protéine mcl1 aide habituellement à garder les cellules saines mais elle peut également prolonger la vie des cellules cancéreuses.
Cells with an overabundance of the protein are also more resistant to anti-cancer drugs such as rituximab, which has revolutionized the treatment of certain chronic and acute leukemias.

Les celllules en surabondance de cette protéine sont aussi plus résitantes aux médicaments anti-cancer comme le rituximab, lequel a révolutionné le traitement de certaines leucémies chroniques et aigues.

The researchers said a drug that can block the survival protein may be an effective treatment on its own. Combined with several existing drugs, it could provide "an effective one-two punch against drug-resistant forms of chronic lymphocytic leukemia and acute lymphoblastic leukemia, the university said.

Les chercheurs disent qu'un médicament qui peut bloquer la survie de la protéine peut être efficace seul. COmbiné avec d'autres médicaments, il peut fournir un "punch" efficace contre la leucémie lymphoctique chronique et la leucémie lymphocystique aigue.

The study is published online in the journal Clinical Cancer Research.

La recherche est publié en ligne dans le journal Clinical Cancer REsearch