Le gène NLRC5

Under normal circumstances, the immune system recognizes and successfully fights cancer cells, eliminating them as they develop. However, sometimes the process breaks down and tumors form, and now we know why. Researchers at the Texas A&M Health Science Center found that when cancer cells are able to block the function of a gene called NLRC5, they are able to evade the immune system and proliferate, according to research published in the Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

"We found the major mechanism of how cancer cells escape from our immune system and form tumors," said Koichi Kobayashi, M.D., Ph.D., professor at the Texas A&M College of Medicine and a lead author on the PNAS article. The discovery indicates NLRC5 as a novel biomarker for cancer patient survival and therapeutic response, as well as a potential target for new treatments.

"Cancer cells are born because of genetic changes, such as mutations or rearrangement of pieces of different chromosomes," Kobayashi said. "Because of this, all cancer cells have new, 'foreign' genes, which host T-cells generally detect as tumor antigens. This anti-tumor system works very well."

Kobayashi and his colleagues discovered several years ago that NLRC5 regulates major histocompatibility complex (MHC) class I genes. These genes code for molecules on the surface of cells that present fragments of foreign proteins -- such as those from a virus or bacterium -- that have invaded the cell. These fragments notify a part of the immune system called cytotoxic T cells, triggering an immediate response from the immune system against that particular foreign antigen.

The novel finding in this study is that the same system should work to destroy cancer cells, but sometimes they find a way to disable the NLRC5 gene, thus enabling them to evade the immune system and form tumors.

"If MHC class I antigen presentation does not work, cancer cells will not be killed by T cells," said Sayuri Yoshihama, M.D., Ph.D., a fellow in Kobayashi's lab and first author of the paper. "We found that function and expression of NLRC5 is reduced in cancer cells by various mechanisms, and the result is immune evasion by cancer cells."

In fact, based on biopsy samples from 7,747 solid cancer patients in The Cancer Genome Atlas (TCGA) database, expression of this NLRC5 gene is highly correlated with cancer patient survival in various cancer types -- especially melanoma, rectal cancer, bladder cancer, cervical cancer and head/neck cancer -- with patients who survive longer tending to have greater expression of NLRC5. Among these, melanoma and bladder cancer displayed the most striking differences, with 5-year survival rates of 36 percent and 34 percent in the NLRC5-low expression group compared with 71 percent and 62 percent in the NLRC5-high expression group, respectively.

"With this finding of NLRC5 as an important biomarker for cancer, we can ultimately predict how long cancer patients can survive and how well cancer treatments might work for them," Kobayashi said. It might be especially relevant for melanoma patients, both because NLRC5 mutation rate is relatively high and because its levels of expression are highly predictive of survival for that cancer type.

The team plans to continue its research on the role of NLRC5 in cancer and is actively developing plans for commercialization of technology related to this discovery. A provisional patent application has been filed, and plans are underway to develop and validate a test that can, based on NLRC5 expression levels, be used to predict cancer patient survival and therapeutic response. The hope is that the test will give health care providers one more tool for determining the best treatment strategy for cancer patients to eliminate the burden of costly, unhelpful therapies.

Eventually, Kobayashi and his team hope this discovery might also lead to new therapeutic strategies for cancer.

"If we can regulate the activation of NLRC5 or its expression level, that could be a novel cancer treatment," Kobayashi said. "We hope that in several years, our research may identify potential drug candidates that can increase the levels of NLRC5 and thus help our own immune systems better fight the cancer."

Still, he advises caution. This mechanism of evading the immune system is not employed by every cancer cell, and the research still needs to be replicated in an animal model.

Cancer isn't the only surprising disease that can be affected by the immune system. Kobayashi's previous work in immune function and genetics focused on inflammatory bowel disease, such as Crohn's disease. They also study transplant medicine, trying to determine why some organs are rejected by the new host.

"We now know why cancer cells can escape from our immune system," Kobayashi said. "No other mechanism is as dramatic as we found. We envision the NLRC5 biomarker as allowing physicians to evaluate and determine the best treatment strategy for each cancer patient, thus leading to better therapeutic outcomes for the more than 12 million people diagnosed with cancer each year."


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Dans des circonstances normales, le système immunitaire reconnaît et combat avec succès les cellules cancéreuses, les éliminer car ils se développent. Cependant, parfois, le processus se décompose et les tumeurs forment, et maintenant nous savons pourquoi. Les chercheurs du Texas A & M Health Science Center ont découvert que lorsque les cellules cancéreuses sont capables de bloquer la fonction d'un gène appelé NLRC5, ils sont en mesure d'échapper au système immunitaire et proliférer, selon une étude publiée dans les Actes de l'Académie nationale des sciences ( PNAS).

"Nous avons trouvé le principal mécanisme de la façon dont les cellules cancéreuses échappent à nos tumeurs du système et la forme immunitaire", a déclaré Koichi Kobayashi, M.D., Ph.D., professeur au Texas A & M College of Medicine et auteur principal de l'article PNAS. Cette découverte indique NLRC5 comme un nouveau biomarqueur pour la survie des patients atteints de cancer et de la réponse thérapeutique, ainsi que d'une cible potentielle pour de nouveaux traitements.

"Les cellules cancéreuses sont nées en raison des changements génétiques, telles que des mutations ou réarrangement des morceaux de chromosomes différents", a déclaré Kobayashi. «De ce fait, toutes les cellules cancéreuses ont de nouveaux gènes« étrangers », qui cellules T hôtes détectent généralement comme des antigènes tumoraux. Ce système anti-tumoral fonctionne très bien."

Kobayashi et ses collègues ont découvert il y a plusieurs années que NLRC5 régule complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I gènes. Ces gènes codent pour des molécules sur la surface des cellules qui présentent des fragments de protéines étrangères - telles que celles provenant d'un virus ou d'une bactérie - qui ont envahi la cellule. Ces fragments notifient une partie du système immunitaire appelées cellules T cytotoxiques, déclenchant une réponse immédiate du système immunitaire contre cet antigène étranger particulier.

La nouvelle découverte dans cette étude est que le même système devrait fonctionner pour détruire les cellules cancéreuses, mais parfois ils trouver un moyen de désactiver le gène NLRC5, leur permettant ainsi d'échapper aux tumeurs du système et la forme immunitaire.

"Si le CMH de classe I présentation de l'antigène ne fonctionne pas, les cellules cancéreuses ne seront pas tués par les lymphocytes T», a déclaré Sayuri Yoshihama, M.D., Ph.D., chercheur dans le laboratoire de Kobayashi et le premier auteur du papier. "Nous avons trouvé que la fonction et l'expression de NLRC5 est réduite dans les cellules cancéreuses par divers mécanismes, et le résultat est échapper au système immunitaire par des cellules cancéreuses."

En fait, sur la base des échantillons de biopsie de 7.747 patients atteints de cancer solide dans la base de données Cancer Genome Atlas (TCGA), l'expression de ce gène NLRC5 est fortement corrélé avec la survie des patients dans divers types de cancer - en particulier le mélanome, le cancer du rectum, le cancer de la vessie, du col utérin cancer et le cance de ka tête et du cou  -  les patients qui survivent ont tendance à avoir une plus grande expression de NLRC5. Parmi ceux-ci, le mélanome et le cancer de la vessie affichent les différences les plus frappantes, avec des taux de survie à 5 ans de 36 pour cent et 34 pour cent dans le groupe d'expression basse de NLRC5 par rapport à 71 pour cent et 62 pour cent dans le groupe de haute expression de NLRC5

"Avec cette conclusion de NLRC5 comme un biomarqueur important pour le cancer, nous pouvons finalement prédire combien de temps les patients atteints de cancer peuvent survivre et à quel point les traitements cancer pourraient travailler pour eux», a déclaré Kobayashi. Il pourrait être particulièrement pertinent pour les patients atteints de mélanome, à la fois parce que le taux de mutation NLRC5 est relativement élevée et parce que ses niveaux d'expression sont hautement prédictif de la survie pour ce type de cancer.

L'équipe prévoit de poursuivre ses recherches sur le rôle des NLRC5 dans le cancer et développe activement des plans de commercialisation de la technologie liée à cette découverte. Une demande de brevet provisoire a été déposée, et les plans sont en cours pour développer et valider un test qui peut, en fonction des niveaux d'expression NLRC5, être utilisé pour prédire le cancer la survie du patient et de la réponse thérapeutique. L'espoir est que le test donnera aux fournisseurs de soins de santé un outil de plus pour déterminer la meilleure stratégie de traitement pour les patients atteints de cancer pour éliminer le fardeau couteux des thérapies inutiles.

Finalement, Kobayashi et son équipe espèrent que cette découverte pourrait aussi conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le cancer.

«Si nous pouvons réguler l'activation du NLRC5 ou son niveau d'expression, cela pourrait être un nouveau traitement du cancer", a déclaré Kobayashi. "Nous espérons que dans plusieurs années, notre recherche pourra identifier des médicaments candidats potentiels qui peuvent augmenter les niveaux de NLRC5 et aider ainsi nos propres systèmes immunitaires mieux lutter contre le cancer."

Pourtant, il conseille la prudence. Ce mécanisme pour échapper au système immunitaire n'est pas employé par toutes les cellules du cancer, ainsi que la recherche doit encore être reproduit dans un modèle animal.

Le cancer n'est pas la seule maladie surprenante qui peut être affectée par le système immunitaire. Les travaux antérieurs de Kobayashi dans la fonction immunitaire et de la génétique centrée sur la maladie inflammatoire de l'intestin, telles que la maladie de Crohn. Ils étudient également la médecine de transplantation, en essayant de déterminer pourquoi certains organes sont rejetés par le nouvel hôte.

«Nous savons maintenant pourquoi les cellules cancéreuses peuvent échapper à notre système immunitaire", a déclaré Kobayashi. «Aucun autre mécanisme n'est aussi important que celui que nous avons trouvé. Nous envisageons le biomarqueur de NLRC5 comme permettant aux médecins d'évaluer et de déterminer la meilleure stratégie de traitement pour chaque patient atteint de cancer, ce qui conduit à de meilleurs résultats thérapeutiques pour les plus de 12 millions de personnes atteintes d'un cancer chaque année ».

Des scientifiques de l'université de Cambridge ont identifié un gène dénommé NRG1 (neuregulin-1) dont le mauvais fonctionnement ou l'absence expliquent plus de la moitié des cancers du , de la , des , du et de la vessie, selon une étude parue dans la presse britannique, laquelle présente cette découverte comme une avancée majeure.

Les scientifiques ont constaté que les cellules cancéreuses n'apparaissaient pas sur le chromosome 8, le gène NRG, qui stoppe leur prolifération. Cependant, si le gène est défectueux ou est absent, les tumeurs cancéreuses peuvent croître sur ce chromosome.

Chaque être humain naît avec un gène NRG1 intact, mais il semble qu'au fil du temps il puisse s'endommager, laissant la voie libre aux cellules cancéreuses : « Je crois que le NRG1 pourrait être la plus importante découverte en 20 ans d'un gène suppresseur de tumeur, car elle nous donne des informations vitales sur un nouveau mécanisme causant le cancer du sein », a déclaré le Dr Paul Edwards, qui a dirigé cette équipe de chercheurs.

Attention toutefois, met en garde le Docteur Anne Vincent-salomon de l'Institut Curie à Paris, spécialisé dans le traitement du cancer du sein, dire que ce gène serait le seul qui participe à cette transformation en cancer serait abusif.

Découverte la plus significative depuis les années 1970

« Nous avons de fortes indications que le gène est impliqué dans le cancer du , mais nous n'avons aucune raison de penser que ce n'est pas la même chose pour les autres cancers, dont ceux de la et du », a-t-il ajouté.

Arlene Wilkie, de l'organisation caritative Breast cancer campaign, qui a contribué à financer l'étude, a estimé qu'il s'agissait d'une « avancée majeure » qui pourrait ouvrir la voie à une « multitude de stratégies nouvelles pour améliorer le diagnostic et le traitement ».

La découverte du NRG1 serait la plus significative en terme de recherche génétique sur le cancer depuis celle à la fin des années 1970 du p53. Une dizaine d'années après avoir été identifié, le p53 avait été classé dans la catégorie des gènes suppresseurs de tumeurs, c'est à dire des gènes freinant la prolifération des cellules cancéreuses.

Une anomalie du gène NRG1 serait retrouvée dans un cancer du sein sur deux.

Un gène impliqué dans la moitié des cancers du sein, et dans probablement bien d'autres tumeurs malignes, comme celles du , de la , de l'  ou encore de la   . C'est ce qu'espèrent avoir découvert des chercheurs britanniques de l'université de Cambridge, qui publient leurs travaux dans la revue spécialisée Oncogene.

En comparant des cellules provenant de cancers du sein (prélevées chez 63 femmes) à des cellules mammaires normales, le Pr Paul Edwards et son équipe ont mis en évidence un taux très faible, voire nul, de l'expression d'un gène, baptisé NRG1 (neuréguline 1), dans les cellules tumorales. Les tissus non cancéreux, eux, expriment ce gène situé sur le chromosome 8. Conclusion des chercheurs : normalement, le NRG1 est un puissant gène suppresseur de tumeur, protégeant l'organisme de la prolifération de cellules anormales. Inversement, un défaut du fonctionnement ou une absence totale de ce gardien de l'intégrité du génome, acquise au cours de la vie, augmente singulièrement la survenue de cancers.

«Je crois que le NRG1 pourrait être la plus importante découverte en vingt ans d'un gène suppresseur de tumeur, car elle nous donne des informations vitales sur un nouveau mécanisme causant le cancer du sein», a déclaré le Pr Edwards devant la presse britannique. Selon lui, il n'y a pas de raison de penser que ce rôle clé ne soit pas retrouvé dans d'autres tumeurs. Pour Arlene Wilkie, de l'organisation caritative Breast Cancer Campaign, qui a contribué au financement de ces travaux, c'est «une avancée majeure» qui pourrait ouvrir la voie à «une multitude de stratégies nouvelles pour améliorer le diagnostic et le traitement».


Une «signature de la tumeur»

S'ils saluent le sérieux de la publication britannique, les spécialistes français restent prudents. «C'est une belle étude, mais il n'y a pas encore la preuve définitive qu'un défaut du gène NRG1 est responsable de cancers. Il faudra le vérifier sur des modèles animaux» , relève Daniel Birnbaum, du centre de recherche en cancérologie de Marseille, dont l'équipe avait collaboré avec celle de Cambridge dans les premières phases de cette recherche.

Par ailleurs, ajoute-t-il, «on sait que le NRG1 code pour une protéine qui est un facteur de croissance, mais le rôle de ce gène n'est pas complètement élucidé». Le Dr Marc Espié, cancérologue à l'hôpital Saint-Louis, est sur la même ligne. «C'est une découverte importante… si on peut la confirmer, insiste-t-il. Il faut mener des études complémentaires chez l'animal, mais aussi dans une large population de femmes.» Quid des retombées pour les malades ?

«La découverte de p53 (un gène suppresseur de tumeur identifié en 1979, NDLR) nous a permis de progresser dans la compréhension des mécanismes des cancers, mais, dans la pratique, les conséquences pour la prise en charge des patients restent modérées» , rappelle Marc Espié.

Depuis des années, chercheurs et cliniciens sont à la recherche de marqueurs génétiques et moléculaires des cancers, qui permettraient dans chaque cas d'établir une «signature de la tumeur» susceptible de prédire son pronostic et d'adapter le traitement. Dans les cancers du sein, certains anticancéreux (comme l'herceptine) ne sont ainsi prescrits qu'en présence d'une mutation du gène HER2.

Mais tous les gènes intervenant dans les tumeurs mammaires, qui sont en fait très hétérogènes, sont loin d'être parfaitement connus. Une équipe en a recensé 70, qui font actuellement l'objet d'une étude chez 6 000 patientes en Europe. Objectif : évaluer si l'ensemble de ces 70 gènes (test MammaPrint) prédit mieux l'agressivité d'un cancer du sein que les paramètres cliniques et biologiques utilisés en routine.

Les biomarqueurs des cancers du sein seront au cœur des débats des 31es Journées de la Société française de sénologie et de pathologie mammaire (SFSPM), du 11 au 13 novembre à Lyon. «Il ne faut pas arrêter de chercher, mais tant que ce n'est pas validé, il faut oser le dire», a indiqué Brigitte Seradour, présidente de la SFSPM, qui finalise un rapport sur ce sujet avec l'Institut du cancer.