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 La lactadhérine

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Denis
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MessageSujet: Re: La lactadhérine   Lun 8 Nov 2010 - 0:06



Cancers de la vessie. Comment la tumeur se camoufle dans l'organisme pour tromper le système immunitaire

Pour se développer, une tumeur doit « se fondre » dans le tissu environnant, y trouver de l'oxygène en créant de nouveaux vaisseaux sanguins à partir des vaisseaux préexistants (angiogénèse) et tromper le système immunitaire en lui faisant croire qu'elle ne représente pas de danger. A l'Institut Curie, des chercheurs de l'Inserm et du CNRS, en collaboration avec plusieurs hôpitaux d'Ile-de-France, viennent de montrer que, dans les cancers de la vessie, c'est une protéine, la lactadhérine, qui aide la tumeur à « se camoufler » dans l'organisme. L'espoir réside désormais dans la destruction de ce camouflage en inactivant la lactadhérine. Ces travaux sont publiés en ligne le 18 octobre, dans la revue Oncogene.

De la première cellule altérée au développement d'une masse tumorale détectable par les méthodes diagnostiques, il peut s'écouler plusieurs années au cours desquelles les cellules tumorales prospèrent dans l'organisme. Or, notre organisme possède un système de défense : le système immunitaire qui nous protège contre les infections virales, les bactéries… Alors pourquoi n'intervient-il pas contre les cellules tumorales ?

C'est en s'intéressant à la présence de la lactadhérine dans certaines tumeurs que les équipes de Clotilde Théry et de François Radvanyi ont découvert que cette protéine pouvait aider les cancers de la vessie à passer inaperçus aux yeux du système immunitaire.

Une spécialiste de la dissimulation

Le développement des techniques d'analyses des gènes ou des protéines à haut débit a permis de montrer que la lactadhérine est surexprimée dans certaines tumeurs. « Dans les tumeurs de la vessie, on a d'ailleurs constaté que plus la tumeur est agressive, plus la lactadhérine est présente en grande quantité » explique Clotilde Théry. Quel rôle joue réellement cette protéine aux multiples casquettes ? (voir encadré)

Pour répondre à cette question, les chercheurs ont donc inactivé la lactadhérine dans des modèles animaux développant des cancers de la vessie. En présence de cette protéine, les tumeurs de la vessie se développent plus vite et sont aussi plus agressives. Or ce phénomène n'est pas observé lorsque le système immunitaire est défaillant. Le rôle de la lactadhérine est donc dépendant du fonctionnement du système immunitaire.

Tout mène à penser que la lactadhérine est une spécialiste de la dissimulation.
« Chez les patients atteints de cancer de la vessie, nous avons en outre découvert que la surexpression de la lactadhérine était associée à la présence d'une sous-population de lymphocytes T, des cellules Tregs (Regulatory T cells), au site de la tumeur plus élevée que dans les ...
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Denis
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MessageSujet: Re: La lactadhérine   Ven 13 Juil 2007 - 13:01

-Je sais que cet article est très long mais il a le mérite de mettre les recherches sur les anti-angiogenèse en perspectives.

-Parfois je relis les articles en partant du dernier et je prends le mot important de l'article pour voir où en est rendu la recherche quelques années plus tard. Ainsi ici c'est en entrant le mot lacthadérine et celui de cancer dans google que je suis tombé sur article. Ça m'apprend qu'ils étudient toujours la chose à l'institut Curie et que la piste n'est pas abandonnée.



L'angiogénèse, une cible anti-cancer qui fait ses preuves
Marie-Laure Moinet


L'initiation de vaisseaux sanguins, ou « vasculogénèse », est inhérente au développement de l'embryon. À l'âge adulte, l'arbre vasculaire ainsi formé se stabilise. Le bourgeonnement de petits vaisseaux, les capillaires, à partir de ceux préexistants, phénomène appelé angiogénèse, intervient pour le meilleur lorsqu'il s'agit de cicatriser une blessure, ou de pallier l'obstruction d'un vaisseau ; mais également pour le pire dans les cancers, l'arthrite rhumatoïde, certaines maladies ophtalmologiques comme la rétinopathie diabétique ou la dégénérescence maculaire liée à l'âge…

Une cellule ne peut survivre à plus de quelques dixièmes de millimètres d'un vaisseau sanguin, notamment les cellules tumorales très gourmandes en oxygène et en énergie. Toute tumeur a donc besoin, pour se développer au-delà du millimètre cube, de détourner ou de fabriquer de nouveaux vaisseaux. C'est en 1971 qu'un biologiste américain, le Dr Judah Folkman, formula le concept alors novateur de médicaments « anti-angiogéniques ». Il émit l'hypothèse qu'en entravant la formation de ces nouveaux vaisseaux, on affamerait la tumeur et on empêcherait les cellules tumorales d'emprunter le réseau sanguin pour aller fonder des cancers secondaires (métastases) dans d'autres organes. Son article, publié dans le très réputé New England Journal of Medicine, ouvrit un boulevard à la recherche de stratégies contre la néo-angiogénèse tumorale.

Mais les premiers médicaments testés - angiostatine, endostatine, interférons, inhibiteurs de matrice métalloprotéinases… - furent décevants. Cependant, ces échecs permirent de comprendre le « switch » angiogénique. On nomme ainsi la conversion des cellules de la paroi des vaisseaux, les cellules endothéliales, habituellement dormantes, en cellules actives qui communiquent de façon nouvelle avec leur environnement (lire encadré). En conditions normales, ces cellules ne se renouvellent que tous les deux ou trois ans et sont recouvertes par d'autres cellules, les péricytes, qui stabilisent le vaisseau, réduisent sa perméabilité et régulent le flux sanguin. Dans une tumeur, les facteurs pro-angiogéniques, qui favorisent l'angiogénèse, prennent le dessus sous l'effet de multiples stimuli : manque d'oxygène (hypoxie), de glucose, baisse de pH, inflammation, stress oxydatif (lire encadré). Sous l'effet de ces facteurs, les cellules endothéliales se divisent alors, migrent et établissent des ponts avec leurs voisines (voir « Décryptage »). Un réseau sinueux de capillaires instables, dilatés et poreux s'installe, conduisant un flux sanguin paresseux et irrégulier. La pression dans le milieu environnant augmente, ce qui freine la délivrance des médicaments. Paradoxalement en revanche, les médicaments anti-angiogéniques améliorent l'efficacité de la chimiothérapie. L'hypothèse avancée pour l'expliquer est qu'avec la disparition des néovaisseaux très perméables, la pression du milieu dans lequel baignent les cellules diminue, et les médicaments peuvent à nouveau facilement sortir des vaisseaux pour atteindre la tumeur.



Activées par des facteurs angiogéniques, certaines cellules des vaisseaux sanguins, les cellules endothéliales (cellules vertes au noyau rose sur l'image) s'étirent, facilitant ainsi leur migration vers la tumeur.
La quête de facteurs responsables de cette conversion angiogénique culmina en 1989 avec la découverte, par l'Italien Napoleone Ferrara et le Français Jean Plouët à l'université de San Francisco (États-Unis), du principal fauteur de trouble, le Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Ce facteur de croissance est composé de protéines produites et sécrétées principalement par les cellules tumorales en état de stress. Les cinq types de VEGF se lient, avec des affinités variables, aux trois sortes de récepteurs présents à la surface des cellules endothéliales : VEGF-R1, -R2 et -R3. Ancrés dans la membrane, ils diffèrent par leur domaine extra et intra-cellulaire. Plusieurs approches moléculaires sont donc poursuivies pour juguler l'action du VEGF. « Il y a les mammouths, qui traquent leur cible à l'extérieur de la cellule, et les renards, plus rusés, qui entrent dans la cellule », résume le Dr Jean-Pierre Armand, oncologue à l'Institut Gustave-Roussy (Villejuif, Essonne).

Les « mammouths », qui traquent donc leur cible à l'extérieur, sont principalement les anticorps monoclonaux ou Mab1. Dans l'anti-angiogénèse, leur vedette est le bevacizumab (Avastin® des laboratoires Roche). Injecté au patient, il neutralise un type de VEGF circulant dans les capillaires ou diffus dans la tumeur, le VEGF-A. Sa première indication fut en 2004 pour le cancer colorectal métastatique, en association avec une chimiothérapie. Il est aujourd'hui en essais cliniques contre les cancers du rein métastatiques, du poumon et du sein (lire interview). Mais on observe qu'il accroît le risque d'hypertension et d'hémorragie. « Son activité n'est pas anodine. Les patients traités à l'hôpital doivent être sous étroite surveillance cardiovasculaire », prévient le Pr Pierre Corvol, médecin à l'hôpital européen Georges-Pompidou (Paris), et professeur au Collège de France. Espoir, donc, mais aussi prudence.
D'autres molécules ciblant le VEGF sont à l'étude. Citons un faux récepteur VEGF-R1 circulant, le « VEGF trap » (Aventis), un anticorps bloquant le récepteur VEGF-R2 (Celltech), enfin un fragment d'anticorps, le Lucentis (Novartis), version raccourcie du bevacizumab, qui peut être injecté dans l'œil.

Les « renards », qui entrent dans la cellule grâce à leur petite taille, sont également un grand succès clinique de la lutte anti-angiogénique. Deux médicaments ont obtenu coup sur coup, en 2006, leur autorisation de mise sur le marché pour le traitement du cancer du rein métastatique le plus commun, le carcinome rénal métastatique, après échec de l'immunothérapie : le sunitinib (Pfizer) et le sorafenib (Bayer-Onyx). « Aucune gamme de molécules n'avait suscité un tel espoir dans ce cancer depuis plus de dix ans ! », note le Pr Arnaud Méjean, urologue à l'hôpital Necker (Paris).
Ces « simples » comprimés, ou gélules, présentent en effet des résultats thérapeutiques encourageants et leur forme orale améliore la qualité de vie des patients, même si, là encore, les bénéfices sont quelque peu entachés d'effets secondaires comme l'hypertension, la fatigue ou des problèmes de peau.
De plus, en janvier 2007, le sunitinib a reçu le feu vert de la Commission européenne pour étendre son utilisation aux traitements de première ligne du cancer du rein avancé et/ou métastatique. Cette autorisation s'appuie sur les résultats de l'étude clinique présentée en juin dernier à l'occasion d'un des plus importants congrès internationaux pour les oncologues médicaux. Menée avec 750 malades, elle comparait le traitement standard d'immunothérapie à ce nouveau traitement anti-angiogénique. L'étude a démontré la supériorité de sunitinib en termes d'efficacité avec un meilleur taux de réponse et une augmentation de la durée de survie sans progression tumorale. Le sunitinib est également prescrit depuis quelques mois en seconde ligne contre un cancer rare des tissus mous : les tumeurs stromales gastro-intestinales (ou Gist) métastatiques. Dans le même temps, la célèbre revue britannique scientifique et médicale, le New England Journal of Medicine, publiait les résultats de l'étude clinique tant attendue sur le sorafenib. L'étude Target (Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial pour Évaluation globale des approches thérapeutiques dans le cancer du rein) menée avec 900 patients atteints de cancer du rein avancé - la plus vaste jamais conduite dans ce type de cancer - a annoncé le doublement de la survie sans progression de la tumeur chez ces patients traités avec sorafenib.

L'efficacité de ces deux molécules est due au fait que non seulement, elle peuvent pénétrer dans plusieurs types de cellules, mais en plus elles bloquent plusieurs serrures : les récepteurs 1 et 2 du VEGF, celui du PDGF2, et, pour le sunitinib, le c-kit, exprimé dans les cellules cancéreuses de ces tumeurs gastrointestinales. Encore en essais cliniques, le pazopanib (GSK) bloque les trois récepteurs du VEGF ; le vandetanib (AstraZeneca) agit en plus sur le récepteur de l'EGF3, tandis que la molécule expérimentale BIBF 1120 (Boehringer Ingelsheim) vise les récepteurs du VEGF, du PDGF et du FGF4, synthétisés par les cellules des vaisseaux matures, etc.

« Après avoir recherché des armes très spécifiques dites “clean”, on préfère aujourd'hui les molécules multicibles, dites “dirty”. Pour des raisons simples : la cellule est comme un réseau de métro, avec ses stations, ses lignes, ses correspondances. Une seule station fermée [médicaments dits clean, N.D.L.R.] est facile à contourner. Mais si vous bloquez plusieurs stations [drogues dirty], c'est tout le réseau qui est paralysé… », résume Jean-Pierre Armand. Complémentaires des -mab, les -nib multicibles marquent aussi le retour de la synthèse chimique dans la pharmacologie. « Tout compte fait, elle n'est pas plus chère, ni plus lente à sortir de nouveaux médicaments que les biotechnologies », souligne le biochimiste Claude Monneret, qui a coordonné à l'Institut Curie le Programme incitatif et coopératif «Angiogénèse ». Financé à hauteur de 153 000 euros par an de 2001 à 2004, soit plus de 600 000 euros, ce programme a exploré la néo-angiogénèse, comme cible thérapeutique et comme outil de pronostic (lire encadré « Grâce à vous »). « L'enjeu aujourd'hui est de mesurer quantitativement l'efficacité de thérapeutiques ciblées. Parmi les méthodes d'imagerie, l'IRM fonctionnelle donne accès à des paramètres décrivant la vascularisation des tumeurs comme le volume sanguin et la perméabilité capillaire. Un des objectifs est de les utiliser en routine de façon fiable et reproductible », estime le Dr Vincent Servois, cancérologue dans le Département d'imagerie médicale à l'Institut Curie. L'IRM fonctionnelle a déjà permis de vérifier l'effet anti-angiogénique de la combrétastatine A4. Cette molécule s'attaque aux microtubules indispensables à la division cellulaire, les empêchant de se former. On a découvert que les cellules endothéliales sont très sensibles aux agents anti-microtubules (vincaalcaloïdes, taxanes) surtout à des doses faibles et répétées.
La recherche a encore du pain sur la planche. En France, une des équipes de l'Institut Curie étudie la lactadhérine, présente en grande quantité dans certaines tumeurs, et apparemment nécessaire à l'action du VEGF. Une autre a testé l'efficacité antiangiogénique d'une molécule de « guidage » des vaisseaux, la nétrin 4.

En décembre 2005, la revue scientifique anglaise Nature, qui consacrait son numéro à l'angiogénèse, dénombrait plus de 300 inhibiteurs, dont 80 en cours d'essais cliniques. Environ 4 milliards de dollars étaient alors investis dans la recherche thérapeutique mondiale sur l'angiogénèse et l'anti-angiogénèse !
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frederic



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MessageSujet: Re: La lactadhérine   Jeu 12 Mai 2005 - 21:40

Écoute, c'est vraiment hot. Les gens qui font ces recherches sont des personnes à part.
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Denis
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MessageSujet: La lactadhérine   Jeu 12 Mai 2005 - 6:36



Il s'agit d'une souris, selon qu'on introduit ou non de la lactadhérine la vasculation se fait ou non. L'idée c'est que ça peut être très pratique pour empêcher les tumeurs de se former ou au contraire aider quelqu'un dont les vaisseaux sanguins sont bouchés.




Angiogenèse : bloquer le développement des tumeurs ou traiter l’infarctus
Source : INSERM, le 10/05/2005 à 12h02

De nouveaux vaisseaux sanguins se forment dans notre organisme tout au long de notre vie. Ce mécanisme, qui porte le nom d’angiogenèse, est essentiel notamment en cas d’infarctus du myocarde, d’attaque cérébrale ou d’ischémie des membres. A l’inverse, ce même mécanisme permet aux tumeurs de continuer à croître en leur assurant un apport en nutriments et en oxygène.

Des chercheurs de l’Inserm à l’Hôpital Lariboisière et à l’Institut Curie viennent de montrer le rôle clé joué par la lactadhérine dans la formation des nouveaux vaisseaux sanguins. Cette découverte offre des perspectives thérapeutiques prometteuses pour traiter les maladies cardiovasculaires, première cause de mortalité en France, ou pour bloquer le développement des tumeurs. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature Medicine de mai 2005.

Notre organisme est le siège d’une intense circulation indispensable à son alimentation, en nutriments et en oxygène, ainsi qu’à l’élimination des déchets qui s’accumulent et peuvent devenir toxiques. Tous ces convoyages, ainsi que le transport d’une partie des messages nécessaires au bon fonctionnement de l’ensemble, passent par un "réseau routier" complexe et très étendu : la circulation sanguine.
Sous l’impulsion du coeur, le sang est transporté dans des vaisseaux à travers tout le corps. Il apporte les nutriments nécessaires aux muscles, nettoie les recoins de notre organisme, élimine le dioxyde de carbone, apporte des messages d’un bout à l’autre de notre corps, véhicule des anticorps… Ainsi, pour survivre, les cellules doivent être à une distance n’excédant pas 50 μm d’un vaisseau sanguin.

De nouveaux vaisseaux apparaissent régulièrement afin d’assurer un rayonnement permanent sur l’ensemble de l‘organisme. Ils prennent naissance au niveau d’un capillaire sanguin déjà existant.
En revanche, des anomalies du développement des vaisseaux à l’âge adulte sont responsables de maladies très fréquentes comme l’insuffisance cardiaque après infarctus en cas de défaut de vascularisation. Par ailleurs, le « détournement » de la formation de nouveaux vaisseaux permet, quant à lui, aux tumeurs de continuer à croître.


Un nouvel acteur de l’angiogenèse découvert

A l’Hôpital Lariboisière, l’équipe Inserm de Ziad Mallat et Jean-Sébastien Silvestre du réseau European Vascular Genomics Network dirigé par Alain Tedgui étudie les mécanismes induisant l'angiogenèse.
A l’Institut Curie, l'équipe Inserm de Clotilde Théry et de Sebastian Amigorena étudie le fonctionnement de petites vésicules membranaires naturelles, les exosomes.

La collaboration de ces deux équipes a permis de découvrir un nouvel acteur de l'angiogenèse : la lactadhérine.
Le facteur de croissance VEGF (vascular endothelial growth factor, facteur de croissance de l'endothélium vasculaire) est d’ores et déjà connu comme étant l’un des principaux régulateurs de l'angiogenèse. Si on l’introduit localement dans l'organisme, il se forme de nouveaux vaisseaux sanguins.

La lactadhérine est une protéine de surface sécrétée par les cellules mammaires sur les globules lipidiques du lait, mais aussi présente sur les exosomes. Cette protéine est en outre présente en grande quantité dans certaines tumeurs.
Lorsque la lactadhérine est inactivée chez la souris, l’introduction du facteur de croissance VEGF n’entraîne plus d'angiogenèse : il n’y a plus de formation de vaisseaux sanguins en réponse à une ischémie.

L’étude des chercheurs de l’Hôpital Lariboisière et de l’Institut Curie montre en outre que la lactadhérine, à elle seule, peut remplacer le VEGF pour induire l'angiogenèse.
La lactadhérine est une cible prometteuse pour de nouveaux traitements : en l'empêchant d’agir, on bloque l’angiogenèse et par conséquent le développement des tumeurs et, à l’inverse, sa stimulation pourrait favoriser l’apparition de nouveaux vaisseaux et donc la réparation de tissus endommagés par l’ischémie.
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