Inhibiteurs de PTP1B

Researchers have identified a new signaling pathway that helps cancer cells cope with the lack of oxygen found inside tumors. These are the results of a study published in Nature Cell Biology on June 20, and led by researchers at NYU Langone Medical Center and its Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center, Princess Margaret Cancer Center, the University of Toronto, Harvard Medical School and Oxford University.

Oxygen is important for the proper function of all human cells, but cancer cells thrive even when deprived of it. Rapid, abnormal cell growth seen in many solid tumors causes them to outgrow their blood supply and leave some cells with less oxygen. In the face of this "hypoxia," cancer cells change their gene expression to turn off all but the most vital oxygen-using processes.

"Our results, by yielding a new understanding of cancer cell response to hypoxia, hopefully will enable the design of future treatments that drive such cells into low-oxygen environments and then take away their ability to survive these conditions," says Benjamin Neel, MD, PhD, director of the Perlmutter Cancer Center.

In the new research, led by Robert Banh, a graduate student in Neel's lab, the investigators found that signals sent by the enzyme protein-tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) work in a previously unknown way to shut down oxygen-using processes in breast cancer cells deprived of oxygen, thereby enhancing their survival.

Diabetes to Cancer to Moyamoya Disease

Neel and colleagues first identified the gene for protein-tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) as part of search for molecules that suppress tumor growth in the early 1990s. PTP1B is the hallmark member of a group of enzymes that take a phosphate group away from biomolecules to turn processes like cell growth on or off.

Neel and colleagues, as well as the group of Michel Tremblay at McGill University, found in earlier studies of mice that PTP1B function was required for the growth in certain cancers. These included breast cancers caused by the Her2 oncogene (HER2+ breast cancer cells), which is implicated in 20 percent of human breast cancers. In more recent work, Banh, Neel and colleagues found that human HER2+ breast cancer cells lacking PTP1B grew normally under standard culture conditions, but died much more rapidly in low oxygen.

Furthermore, researchers found that the three signaling pathways by which cancer cells were known to adapt to hypoxia worked fine in PTP1B-deficient HER2+ breast cancer cells. These included the well-known hypoxia-inducible factor pathway, which shifts the way cells use oxygen from oxidative phosphorylation in cellular "machines" called mitochondria to glycolysis, which does not require oxygen. Instead they found that other non-mitochondrial sources of oxygen consumption were not dialed down appropriately in PTP1B-deficient breast cancer cells.

The team further found that PTP1B controls the response of tumors in hypoxia by regulating the protein RNF213, which in in turn suppresses oxygen consumption by enzymes called α-ketoglutarate-dependent dioxygenases (α-KGDDs). These enzymes use oxygen, vitamin C (ascorbic acid) and iron to catalyze myriad reactions.

As the team began to fill in details concerning PTP1B pathway, they realized from the literature that RNF213 was also important in a rare condition called Moyamoya Disease, where patients experience abnormal blood vessel growth in the brain that can lead to blocked arteries and seizures. Conceivably, says Neel, Moyamoya disease symptoms could reflect an abnormal response to hypoxia in vascular cells, and his lab is working to understand the condition's molecular basis.

"We have seen many times in the cancer field that studies of rare syndromes can be being important in explaining mechanisms by which cells respond to stresses," says Neel. "We hope our new study will provide insights into Moyamoya disease that then feed back into our work in cancer biology."


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Les chercheurs ont identifié une nouvelle voie de signalisation qui aide les cellules cancéreuses à faire face à l'absence d'oxygène trouvé à l'intérieur des tumeurs. Ce sont les résultats d'une étude publiée dans Nature Cell Biology le 20 Juin .

L'oxygène est important pour le bon fonctionnement de toutes les cellules humaines, mais les cellules cancéreuses se développent même lorsqu'elles sont privés de celui-ci. La croissance rapide, anormale vu dans de nombreuses tumeurs solides les amène à sortir de leur approvisionnement en sang et à laisser certaines cellules avec moins d'oxygène. Face à cette "hypoxie," les cellules cancéreuses modifient leur expression génique pour éteindre tout, sauf les processus les plus vitaux amenant de l'oxygène.

"Nos résultats, comprenant une nouvelle compréhension de la réponse des cellules cancéreuses à l'hypoxie, permettront, nous l'espérons, la conception de futurs traitements qui pousseront ces cellules dans des environnements pauvres en oxygène, puis empêcheront leur capacité à survivre à ces conditions», explique Benjamin Neel, MD , PhD, directeur du Centre du cancer Perlmutter.

Dans la nouvelle recherche, dirigée par Robert Banh, un étudiant diplômé dans le laboratoire de Neel, les enquêteurs ont constaté que les signaux envoyés par l'enzyme protéine tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) fonctionnent d'une manière inconnue pour fermer les processus utilisant l'oxygène qui aide les cellules du cancer du privées d'oxygène, améliorant ainsi leur survie.

Diabète de cancer à la maladie Moyamoya

Neel et ses collègues ont découvert le gène de la protéine tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) dans le cadre de la recherche de molécules qui suppriment la croissance tumorale dans les années 1990. PTP1B est le membre de la marque d'un groupe d'enzymes qui enlève un groupe phosphate de biomolécules pour transformer des processus tels que la croissance cellulaire ou le démarrage et la fermeture.

Neel et ses collègues, ainsi que le groupe de Michel Tremblay à l'Université McGill, ont constaté dans des études antérieures sur la souris que la fonction de PTP1B a été nécessaire pour la croissance de certains cancers. Les cancers du sein causés par l'oncogène Her2 (cellules HER2 + cancer du sein) sont inclus, eux qui est impliquée dans 20 pour cent des cancers du sein humains. Dans des travaux plus récents, Banh, Neel et ses collègues ont constaté que les cellules positives au HER2 du  cancer du sein humain manquant PTP1B ont grandi normalement dans des conditions de culture standard, mais sont mortes beaucoup plus rapidement dans de faible teneur en oxygène.

En outre, les chercheurs ont constaté que les trois voies de signalisation par lequel les cellules cancéreuses sont connues pour s'adapter à l'hypoxie ont bien fonctionné dans les cellules HER2 + cancer du sein déficientes en PTP1B. Celles-ci comprenaient la voie du facteur bien connu inductible par hypoxie, qui déplace la façon dont les cellules utilisent l'oxygène de la phosphorylation oxydative dans des "machines" cellulaires appelées mitochondries à la glycolyse, qui ne nécessite pas d'oxygène. Au contraire, ils ont découvert que d'autres sources non mitochondriales de consommation d'oxygène ne sont pas délaissées de façon appropriée dans des cellules de cancer du sein déficientes en PTP1B.

L'équipe a également constaté que la PTP1B contrôle la réponse des tumeurs à l'hypoxie en régulant la protéine RNF213 de la protéine, ce qui, à son tour supprime la consommation d'oxygène par des enzymes appelées dioxygénases (α-α) KGDDs-cétoglutarate-dépendante. Ces enzymes utilisent de l'oxygène, de la vitamine C (acide ascorbique) et de fer pour catalyser des réactions multiples.

Comme l'équipe a commencé à fournir des détails concernant la voie de PTP1B, mais ils ont réalisé dans la littérature que RNF213 était aussi important dans une maladie rare appelée maladie Moyamoya, où les patients connaissent une croissance de vaisseaux sanguins anormaux dans le cerveau qui peut conduire à des artères et des saisies bloqués. On peut imaginer, dit Neel, les symptômes de la maladie moyamoya pourrait refléter une réponse anormale à l'hypoxie dans les cellules vasculaires, et son laboratoire travaille à comprendre base moléculaire de la maladie.

«Nous avons vu de nombreuses fois dans le domaine du cancer que les études de syndromes rares peuvent être être important dans les mécanismes par lesquels les cellules répondent au stress," dit Neel. "Nous espérons que notre nouvelle étude fournira des connaissances sur les maladies Moyamoya qui ensuite se nourrissent de nouveau dans notre travail dans la biologie du cancer."

(Nov. 9, 2012) — When a virus such as influenza invades our bodies, interferon proteins are among the first immune molecules produced to fight off the attack. Interferon can also play a role in suppressing tumor growth and the effects of autoimmune diseases, and doctors may use an artificial form of interferon to treat patients with certain cancers or multiple sclerosis. But even this approach sometimes fails when patients' bodies reject the foreign interferon or growing resistant to its effects.

Quand un virus comme la grippe envahit notre corps, les protéines interférons sont parmi les premières molécules immunitaires produites pour combattre l'attaque. L'interféron peut également jouer un rôle dans la croissance tumorale et la suppression des effets des maladies auto-immunes, et les médecins peuvent utiliser une forme artificielle de l'interféron pour traiter les patients atteints de certains cancers ou de la sclérose en plaques. Mais même cette approche échoue parfois lorsque le corps des patients rejette l'interféron ou devient de plus en plus résistant à ses effets.

A study by scientists from the University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine offers a new strategy for enhancing the effects of interferon in fighting off infection. The research suggests that, by targeting a particular molecule in the interferon signaling pathway, specially designed drugs may be able to boost the activity of a person's own interferon, augmenting the immune system's fight against viruses. It's possible that the same drugs might also be effective against some types of cancer and certain autoimmune conditions.

Une étude menée par des scientifiques de l'Université de Pennsylvanie de la médecine vétérinaire propose une nouvelle stratégie pour renforcer les effets de l'interféron dans la lutte contre les infections. La recherche suggère que, en ciblant une certaine molécule dans la voie signalisation de l'interféron, les médicaments spécialement conçus peuvent être en mesure de stimuler l'activité de l'interféron propre d'une personne, augmentant d'autant le système immunitaire de lutte contre les virus. Il est possible que les mêmes médicaments pourrait aussi être efficace contre certains types de cancer et certaines maladies auto-immunes.

Serge Fuchs, a professor of cell biology in Penn Vet's Department of Animal Biology and director of the School's Mari Lowe Comparative Oncology Center, was the senior author on the paper published in the Proceedings of the National Academy of Sciences.

"The practical significance of our study is a demonstration of the ability to use emerging pharmaceuticals to reactivate an individual's own interferon or to use a reduced dose to get the same effect," Fuchs said.

"La signification pratique de notre étude est une démonstration de la capacité d'utiliser des produits pharmaceutiques émergents pour réactiver l'interféron propre d'un individu ou d'utiliser une dose réduite pour obtenir le même effet», dit Fuchs.

Christopher Carbone and Hui Zheng of the Department of Animal Biology and John Lewis and Alexander Reiter of the Department of Clinical Studies played leading roles in the study. Additional Penn Vet collaborators were Sabyasachi Bhattacharya, Paula Henthorn and Kendra Bence. Zhong-Yin Zhang of Indiana University School of Medicine and Darren Baker of Biogen Idec also contributed.

The research would have been impossible without the team's comparative-medicine approach, in which they examined the effects of activating the interferon pathway in both human cells and in cats affected by a naturally occurring disease. Mice would normally be the model organism of choice for such a study, but they lack a molecular element of the interferon pathway that humans and cats share.

"Mice are very convenient, but they may not always recapitulate human diseases that well," Fuchs said. "Veterinary diseases happen naturally, and they provide a less convenient but a more truthful recapitulation of the human situation."


Les souris sont bien pratiques mais elles ne peuvent pas toujours servir de tests pour les maladies humaines. Les maladies qui arrivent naturellement chez d'autres animaux peuvent fournir un rapprochement plus réel avec l'humain quelques fois bien que ce soit moins pratique.

Interferon fights viruses by binding to an interferon receptor on cells, triggering a cascade of other molecular events and leading to the production of proteins that prevent viruses from reproducing or that stimulate other immune responses. But because too much interferon can harm the host's body, this signaling cascade has a built-in brake: Using a separate molecular pathway, interferon triggers the body's cells to remove its own receptor, so the immune system attack doesn't go on indefinitely.

L' interféron combat les virus en se liant à un récepteur d'interféron sur les cellules, ce qui déclenche une cascade d'autres événements moléculaires et conduit à la production de protéines qui empêchent les virus de se reproduire ou ça stimule d'autres réponses immunitaires. Mais parce que trop d'interféron peut nuire à l'organisme hôte, cette cascade de signalisation dispose d'un frein intégré: L'utilisation d'une voie séparée moléculaire, l'interféron déclenche les cellules du corps à supprimer leur propre récepteur, de sorte que l'attaque du système immunitaire ne se poursuit pas indéfiniment.

"It's very important to understand what regulates the responsiveness of cells to interferon, and a major factor is the levels of cell-surface receptors," Fuchs said.

Ce qui est important de comprendre c'est que ce qui régule la réponse des cellules à l'interféron et qui est un facteur majeur c'est le niveau des récepteurs de surface.

Although the researchers' investigations of these pathways led them to identify a target for improving the body's virus-fighting ability, they didn't set out to discover a drug. Rather, they were attempting to solve a paradox of cell biology.

Même si les recherches des scientifiques les ont conduit à identifier une cible pour améliorer la capacité du corps à combattre les virus, ce n'était pas leur intention première. Il voulait résoudre un paradoxe de la biologie cellulaire.

The paradox rests on the fact that many steps in the interferon-signaling pathway involve adding a molecule of phosphate to proteins in the cascade. Interferon itself promotes the addition of phosphate onto the interferon receptor, yet previous evidence suggested that the receptor resisted being removed by the cell if it had phosphate added. Given that interferon does in fact trigger the removal of its own receptor, the research team hypothesized that another enzyme must be at work in the pathway to remove the phosphate molecule from the receptor so it could be consumed by the body's cells to ramp down the immune-system response to viruses.

Le paradoxe réside dans le fait que de nombreuses étapes dans la voie du chemin cellulaire de l'interféron consiste à ajouter une molécule de phosphate aux protéines de la cascade. L'interféron lui-même favorise l'ajout de phosphate sur le récepteur de l'interféron, mais des preuves antérieures ont suggéré que le récepteur refuse d'être éliminé par la cellule s'il avait un phosphate ajouté. Étant donné que l'interféron en fait déclenche le retrait de son propre récepteur, l'équipe de recherche a émis l'hypothèse qu'une autre enzyme doit être à l'œuvre dans le chemin moléculaire pour éliminer la molécule de phosphate du récepteur afin qu'il puisse être consommé par les cellules de l'organisme à diminuer progressivement la réponse du système immunitaire au virus.

Performing a screening for this putative enzyme, they identified protein tyrosine phosphatase 1 B (PTP1B) as a likely candidate. In a series of experiments, the researchers confirmed that blocking PTP1B decreased the removal of the interferon receptor. As a result, interferon signaling became enhanced. Using human cells infected with hepatitis C, the researchers found that adding a PTP1B inhibitor allowed smaller doses of interferon to be effective in keeping the virus from reproducing. They demonstrated a similar effect in human cells infected with vesicular stomatitis virus.

En exécutant un dépistage de cette enzyme putative, ils ont identifié la protéine tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) comme un candidat probable. Dans une série d'expériences, les chercheurs ont confirmé que le blocage de PTP1B diminue la suppression du récepteur de l'interféron. En conséquence, la présence de l'interféron est devenue meilleure. En utilisant des cellules humaines infectées par l'hépatite C, les chercheurs ont constaté que l'ajout d'un inhibiteur de PTP1B permet à de plus petites doses d'interféron d'être efficace en empêchant le virus de se reproduire. Ils ont démontré un effet similaire dans les cellules humaines infectées par le virus de la stomatite vésiculaire.

Aiding in their work was the fact that pharmaceutical companies have already designed multiple drugs that inhibit the activity of PTP1B but for a completely separate reason than the enzyme's involvement in interferon signaling.

Ce qui a aidé leur travail aussi c'est le fait que les compagnies pharmaceutiques ont déjà conçu plusieurs médicaments qui inhibent l'activité de PTP1B mais pour une raison tout à fait distincte de celle implication de l'enzyme dans signalisation de l'interféron.

"PTP1B also works on the leptin receptor," Fuchs said. "This is the pathway that regulates satiety, appetite and weight gain. So in the past 10 years there have been massive industrial and academic undertaking to develop PTP1B inhibitors to treat obesity and diabetes."

"PTP1B travaille également sur le récepteur de la leptine," a dit Fuchs. «C'est la voie qui régule le gain de satiété, de l'appétit et du poids. Ainsi, dans les 10 dernières années il y a eu engagement massif industriels et académiques pour développer des inhibiteurs de PTP1B pour traiter l'obésité et le diabète."

To see how these PTP1B inhibitors would impact viral infections in a living organism, the researchers could not use mice because mice lack a portion of the receptor that PTP1B acts upon, and so blocking PTP1B does not impact interferon signaling in the same way as it does in humans and other mammals. Instead, they examined five cats that had been enrolled by their owners in the study. Each was suffering from chronic stomatitis, a condition that involves substantial inflammation in the mouth and makes it painful for the cats to eat and groom. The cats received a single injection of a PTP1B inhibitor. Two weeks later, all five showed noticeable reductions in redness and inflammation, providing clinical evidence that these drugs could be used to treat infection.

Les souris ne pouvant être utilisées, les chercheurs ont utilisé 5 chats qui ont été inscrit par leur propriétaires dans l'étude. Chacun était atteint de stomatite , une condition qui implique une inflammation substancielle dans la bouche et rend douloureux pour les chats de manger. Les chats ont reçu une seule injection d'inhibiteur de PTP1B. Deux semaines après, on a noté une réduction notable dans la rougeur et l'inflammation, ce qui forunit la preuve que ce médicament peut être utile pour traiter une infection.

Fuchs said that what seemed like a drawback in the study -- that it couldn't be effectively modeled in mice -- ended up being a benefit, as naturally occurring diseases in animals such as cat and dogs more closely mimic many human diseases.

Fuchs a dit que ce qui semblait être un inconvénient dans l'étude - qu'il ne pouvait pas être efficace chez la souris modèle - a fini par être un avantage, dans leurs états naturels, les maladies chez les animaux tels que les chats et les chiens imitent mieux de nombreuses maladies humaines.

Because interferon is known to suppress tumors and help multiple sclerosis patients, the results of this study give the researchers optimism that PTP1B could be a target for anti-cancer and anti-autoimmune disease therapies.

L'interféron est connu pour supprimer les tumeurs et aider les patients de la sclérose en plaques, les résultats de cette étude donnent de l'optimisme aux chercheurs que le PTP1B pourrait être une cible pour les anticorps anti-cancer et une thérapie pour les maladies auto-immunes.

As a next step, they plan to test the PTP1B inhibitors in a model of feline immunodeficiency virus, or the cat version of AIDS, to see if its virus-fighting capabilities can have an effect against that infection.

Dans une prochaine étape, ils envisagent de tester les inhibiteurs de PTP1B dans un modèle de virus de l'immunodéficience féline, ou la version du SIDA pour le chat, pour voir si ses capacités de lutte contre le virus peuvent avoir un effet contre cette infection.


The study was supported by the National Institutes of Health and the Mari Lowe Center for Comparative Oncology Research at the University of Pennsylvania.

janvier 2012

Menée in vitro et sur des échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer de la , cette étude identifie un mécanisme impliquant le récepteur des androgènes et l'enzyme PTP1B dans la croissance tumorale





PTP1B est impliqué aussi dans le cancer du sein comme en témoigne ce texte qui date :

2007


Une équipe de scientifiques canadiens affirme avoir trouvé le moyen de bloquer une enzyme qui favorise le développement du cancer du sein. Les chercheurs de l’Université Mc Gill indiquent dans leur article, publié dans Nature Genetics, que l’enzyme PTP1B semble être le promoteur d’une croissance cellulaire incontrôlée au niveau du sein, qui peut produire des tumeurs cancéreuses. Les tests ont porté sur des souris de laboratoire, auxquelles a été administré un médicament développé par la firme pharmaceutique Merck & Co. sensé bloqué l’enzyme PTP1B.

Les chercheurs affirment que cette méthode pourrait prévenir plus de 40 pour cent des cancers du sein. Selon Michel Tremblay, professeur au département de biologie médicale à l’Université Mc Gill, et principal auteur de cette étude, l’efficacité de ce traitement pourrait être renforcée en l’alliant à la Herceptine, une autre substance traitant le cancer du sein. « C’est ici un autre outil pour lutter contre le cancer (…) toutefois il ne peut pas guérir à lui seul cette maladie » a déclaré le professeur Tremblay à nos confrères de la BBC.

Des médicaments couramment en usage pour l'obésité et le diabète pourrait être bientôt utilisé pour lutter contre le cancer HAbituellement cela peut prendre plusieurs années pour faire les recherches et développer un médicament mais ces médicaments déja en usage pourrait atteindre le marché plus rapidement.


Les médicaments fonctionnent en bloquant l'enzyme PTP1B, et pourraient aider les patientes atteintes de cancer du sein parce cet enzyme est trouvé à un haut degré dans leurs corps pour 40% d'entre elles.


Des études sur des souris montrent que le blocage de l'enzyme ralentit significativement le développement de la tumeur. Dans certains cas, cela arrête même les métastases et peut arrêter la formation de certaines tumeurs.