Comprendre la résistance aux médicaments anti-cancer

Estrogens are responsible for the survival and proliferation of tumor cells in 70% of all breast cancer cases. The most frequently used treatment to fight this variety of tumors relies on anti-estrogens such as tamoxifen. However, nearly a third of the patients develop a resistance to this type of therapy after a few years. In a study published in the journal Nucleic Acids Research, biologists from the University of Geneva (UNIGE), Switzerland, reveal how tumor cells become refractory to the drug. They succeeded in identifying eight factors involved in the process of resistance to the treatment. The researchers also suggest various approaches for developing new therapies.

Receptor proteins that bind estrogens regulate the expression of genes that are necessary to the survival and proliferation of certain types of mammary cells. When breast cancer cells possess estrogen receptors of the α type (ERα), that is 70% of the time, these receptors constitute a motor of cancerous growth. Treatments with anti-estrogens such as tamoxifen block malignant cell growth precisely by inhibiting the activity of ERα. However, the cancer eventually becomes refractory to these hormonal therapies in more than one third of the patients.

No less than eight factors involved

Didier Picard, professor at the Department of Cell Biology of the Faculty of Sciences of UNIGE, studies the functioning of ERα and its involvement in the resistance to tamoxifen. 'A few years ago, we had shown that ERα could be activated in an indirect way, in the absence of estrogen, by a specific biochemical signaling pathway, in which a protein called CARM1 takes part'. However, the binding of this protein to ERα was, by itself, insufficient to activate the receptor. The biologists then looked for the other cellular factors involved and discovered seven additional molecules.

'Several enzymes, including the so-called LSD1, come into play to allow the receptor to access the genes necessary for cell growth. Diverse protein complexes and cofactors are also at work to activate ERα or to regulate these genes', explains Marcela Bennesch, first author of the study. Until then, none of these elements had been reported as performing such functions. The same applies to the chaperone protein Hsp90, which, besides its usual roles of assistance to other proteins, participates in the assembly of factors involved in the mechanism of resistance to tamoxifen. 'The discovery of a range of factors with unexpected functions prompted us to test them as potential therapeutic targets', specifies the researcher.

Implications for antitumoral treatment

The biologists tested various compounds in vitro on mammary cancer cells having become refractory to tamoxifen. 'The inhibitors of LSD1, Hsp90 or HDAC, one of the other factors discovered during this study, hamper the proliferation of cancer cells. Furthermore, these drugs restore tamoxifen sensitivity to the malignant cells', says Didier Picard.

The pharmacological equivalents of these compounds are currently being used in various human clinical trials. 'The inhibitor of LSD1, tested against certain forms of leukemia and lung cancers, and that of Hsp90 could be seriously considered for breast cancer therapy', notes Marcela Bennesch. As for treatments blocking HDAC, they are currently being tested in several clinical trials targeting this type of tumor. The mode of action of this inhibitor is now revealed by the researchers from UNIGE. 'With these studies of basic research in molecular biology, we unexpectedly opened the way to new therapeutic approaches', concludes Didier Picard.

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Les oestrogènes sont responsables de la survie et la prolifération des cellules tumorales dans 70% des cas de cancer du sein. Le traitement le plus fréquemment utilisé pour lutter contre cette variété de tumeurs repose sur les anti-œstrogènes tels que le tamoxifène. Cependant, près d'un tiers des patients développent une résistance à ce type de thérapie après quelques années. Dans une étude publiée dans la revue Nucleic Acids Research, les biologistes de l'Université de Genève (UNIGE), Suisse, révèlent comment les cellules tumorales deviennent réfractaires à la drogue. Ils ont réussi à identifier huit facteurs impliqués dans le processus de résistance au traitement. Les chercheurs suggèrent également diverses approches pour le développement de nouvelles thérapies.

Des protéines qui se lient aux récepteurs des oestrogènes régulent l'expression de gènes qui sont nécessaires pour la survie et la prolifération de certains types de cellules mammaires. Lorsque les cellules cancéreuses du sein possèdent des récepteurs d'oestrogène de type α (ERa), soit 70% du temps, ces récepteurs constituent un moteur de la croissance cancéreuse. Les traitements avec des anti-oestrogènes tels que le tamoxifène qui bloque la croissance des cellules malignes précisément en inhibant l'activité de ERa. Cependant, le cancer devient finalement réfractaire à ces thérapies hormonales chez plus d'un tiers des patients.

Pas moins de huit facteurs impliqués

Didier Picard, professeur au Département de biologie cellulaire de la Faculté des sciences de l'UNIGE, a étudié le fonctionnement du ERa et son implication dans la résistance au tamoxifène. «Il y a quelques années, nous avions montré que ERa pourrait être activé d'une manière indirecte, en l'absence de l'oestrogène, par une voie de signalisation biochimique spécifique, dans lequel une protéine appelée CARM1 participe '. Cependant, la liaison de cette protéine ERa est par elle-même insuffisante pour activer le récepteur. Les biologistes ont ensuite examiné les autres facteurs cellulaires impliqués et ont découvert sept molécules supplémentaires.

«Plusieurs enzymes, y compris LSD1, entrent en jeu pour permettre au récepteur d'accéder aux gènes nécessaires à la croissance cellulaire. Divers complexes et cofacteurs protéiques sont également à l'œuvre pour activer ERa ou pour réglementer ces gènes », explique Marcela Bennesch, premier auteur de l'étude. Jusque-là, aucun de ces éléments a été rapporté comme l'exercice de ces fonctions. Cela vaut également pour la protéine chaperon Hsp90, qui, outre ses fonctions habituelles d'assistance à d'autres protéines, participe à l'assemblage des facteurs impliqués dans le mécanisme de la résistance au tamoxifène. «La découverte d'une série de facteurs ayant des fonctions inattendues nous a incités à les tester en tant que cibles thérapeutiques potentielles», précise le chercheur.

Implications pour le traitement antitumoral

Les biologistes ont testé divers composés in vitro sur des cellules cancéreuses mammaires étant devenus réfractaires au tamoxifène. 'Les inhibiteurs de LSD1, de Hsp90 ou de HDAC, ou de l'un des autres facteurs découverts au cours de cette étude, empêchent la prolifération des cellules cancéreuses. En outre, ces médicaments rétablissent la sensibilité du tamoxifène aux cellules malignes », explique Didier Picard.

Les équivalents pharmacologiques de ces composés sont actuellement utilisés dans les différents essais cliniques humains. «L'inhibiteur de LSD1, testé contre certaines formes de cancers de la leucémie et du poumon, et que des inhibiteurs de Hsp90 pourraient être sérieusement pris en considération pour le traitement du cancer du sein», note Marcela Bennesch. En ce qui concerne les traitements de blocage d'HDAC, ils sont actuellement testés dans plusieurs essais cliniques ciblant ce type de tumeur. Le mode d'action de cet inhibiteur est maintenant révélé par les chercheurs de l'UNIGE. «Avec ces études de la recherche fondamentale en biologie moléculaire, nous avons ouvert de façon inattendue la voie à de nouvelles approches thérapeutiques», conclut Didier Picard.

Cancer drugs are no longer limited to toxic chemicals that can cause significant side effects. Many are specially designed targeted therapies that seek out and destroy cancer cells while sparing normal cells in the body. Currently, patients often receive a combination of these two approaches to ensure the best chance of treatment success.

Many targeted therapies in development act on the PI3K/AKT pathway, one of the most frequently aberrantly activated signaling pathways in human cancer cells. The pathway is involved in both tumor development and progression. In their new research, BIDMC's Alex Toker, PhD, Harvard Medical School (HMS) student Evan Lien and colleagues found that in breast cancer cells, abnormal signaling through the PI3K/AKT pathway drives the production of glutathione, a major cellular antioxidant.

This adaptation can allow cancer cells to survive even in the face of toxic chemotherapy. Therefore, the investigators decided to test the effectiveness of standard chemotherapy in combination with a drug that blocks glutathione production. This combination caused significant regression of breast cancer with PI3K/AKT pathway mutations, both in laboratory dishes and in mice.

"Our work has uncovered a vulnerability in human breast cancer that is used by tumor cells to escape the lethal effects of conventional chemotherapy and that leads to resistance to such therapies," explained Toker, Chief of the Division of Signal Transduction in the Departments of Medicine and Pathology and the Cancer Center at BIDMC. "By targeting this vulnerability with specific drug combinations, the hope is that efficient therapeutic responses will be observed and with reduced toxicity."

Pier Paolo Pandolfi, MD, PhD, Director of the Cancer Center at BIDMC and George C. Reisman Professor of Medicine at HMS, added, "These findings are important as they further highlight how targeting the specific metabolic requirements of cancer cells can prove effective in their selective eradication."

Toker, who is also Professor of Pathology at Harvard Medical School, noted that several questions remain, including whether a specific inhibitor of glutathione production can be developed that is safe to use in human patients. Further research is also needed to determine if enhanced glutathione production is also observed in tumors that harbor mutations other than those in the PI3K/AKT pathway. Moreover, because glutathione is only one of several antioxidants within cells, the researchers wonder whether there are other antioxidant pathways in tumor cells that are hijacked by the PI3K/AKT pathway to drive cancer.


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Les médicaments anticancéreux ne sont plus limités à des produits chimiques toxiques qui peuvent causer des effets secondaires importants. Beaucoup sont spécialement conçus comme des thérapies ciblées qui recherchent et détruisent les cellules cancéreuses tout en épargnant les cellules normales dans le corps. Actuellement, les patients reçoivent souvent une combinaison de ces deux approches afin d'assurer les meilleures chances de succès du traitement.

Beaucoup de thérapies ciblées dans le développement agissent sur la voie PI3K / AKT, l'une des voies de signalisation les plus fréquemment activées de façon aberrante dans les cellules cancéreuses humaines. La voie est impliquée à la fois le développement et la progression tumorale. Dans leur nouvelle étude, BIDMC Alex Toker, PhD, Harvard Medical School (HMS) étudiant Evan Lien et ses collègues ont constaté que dans les cellules de cancer du , la signalisation anormale par la voie PI3K / AKT entraîne la production de glutathion, un antioxydant cellulaire majeur.

Cette adaptation peut permettre aux cellules cancéreuses de survivre même avec de la chimiothérapie toxique. Par conséquent, les chercheurs ont décidé de tester l'efficacité de la chimiothérapie standard, en combinaison avec un médicament qui bloque la production de glutathion. Cette combinaison a provoqué une régression significative du cancer du avec des mutations de la voie PI3K / AKT, à la fois dans des boîtes de laboratoire et chez la souris.

«Notre travail a découvert une vulnérabilité dans le cancer du sein humain qui est utilisé par les cellules tumorales pour échapper aux effets létaux de la chimiothérapie conventionnelle et qui conduit à une résistance à ces traitements», a expliqué Toker, chef de la Division de transduction du signal dans les départements de médecine et la pathologie et le Centre du cancer au BIDMC. «En ciblant cette vulnérabilité avec des combinaisons spécifiques du médicament, l'espoir est que les réponses thérapeutiques efficaces seront observés et avec une toxicité réduite."

Pier Paolo Pandolfi, MD, Ph.D., directeur du Centre du cancer au BIDMC et George C. Professeur Reisman de médecine à HMS, a ajouté: «Ces résultats sont importants car ils mettent en évidence davantage comment cibler les besoins métaboliques spécifiques des cellules cancéreuses peut se révéler efficace dans leur élimination sélective. "

Toker, qui est également professeur de pathologie à la Harvard Medical School, a noté que plusieurs questions demeurent, notamment si un inhibiteur spécifique de la production de glutathion peut être développée qui est sûr à utiliser chez les patients humains.

Des recherches supplémentaires sont également nécessaires pour déterminer si augmenter la production de glutathion est un fait également observée dans les tumeurs qui hébergent des mutations autres que celles de la voie PI3K / AKT. De plus, parce que le glutathion est seulement l'un des nombreux antioxydants dans les cellules, les chercheurs se demandent s'il y a d'autres voies d'antioxydants dans les cellules tumorales qui sont détournés par la voie PI3K / AKT pour conduire le cancer.

Date:
April 18, 2014
Source:
Sanford-Burnham Medical Research Institute
Summary:
The interaction between two proteins called BCAR1 and BCAR3 is responsible for resistance to antiestrogen drugs, paving the way for improved diagnostic and treatment strategies. “Drug resistance is one of the most serious obstacles to breast cancer eradication,” said the senior study author. “Our findings suggest that strategies to disrupt the BCAR1-BCAR3 complex and associated signaling networks could potentially overcome this obstacle and ultimately lead to more-effective breast cancer therapies.”


L'interaction entre 2 protéines appelées BCRA1 et BCRA3 est responsable pour la résistance aux médicaments antioestrogène ce qui pave la voie pour des diagnostiques améliorés et de nouvelles stratégies de traitement. La résistance aux médicament est l'un des plus sérieux obstacle à l'éradication du cancer. ces découvertes suggèrent que des stratégies pour interrompre BCRA1 et BCRA3 et les signaux asociés pourraient potentiellement vaincre cet obstacle et ultimement conduire à des thérapies contre le cancer du plus efficaces.

Apr. 1, 2013 — A team of international cancer researchers led by Dr. Mathieu Lupien at the Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, has identified the signalling pathway that is over-activated in estrogen receptor (ER)-positive breast cancer cells that are resistant to hormone therapies such as tamoxifen, aromatase inhibitors or fulvestrant.

Resistance to hormone therapy is reported in almost half of ER-positive breast cancer patients and no cure is currently available. The fact that the pathway, called Notch, is a drug target creates hope for a new therapy.

The findings, published online today in the Proceedings of the National Academy of Sciences, "provide a new therapeutic target against hormone therapy-resistant breast cancers and a companion test to identify tumours that would become resistant" says Dr. Lupien, a scientist at the Ontario Cancer Institute, the research arm of the cancer centre, and an Assistant Professor in the Department of Medial Biophysics, University of Toronto. He specializes in epigenetics of hormone-dependent cancers -- the study of non-genetic determinants of cellular identity that can also be altered to initiate or modify disease.

"In studying the epigenetics of hormone therapy resistance, we discovered that breast cancer cells behave like a chameleon. Indeed, as the chameleon changes its skin colour to camouflage itself and evade predators," says Dr. Lupien, "breast cancer cells change the appearance of their DNA through epigenetics to evade, in this case, hormone therapy." In so doing, hormone therapy-resistant breast cancer cells highlight regions of their DNA related to the Notch pathway.

At the molecular level, the research team characterized the epigenetic appearances of the DNA of drug-resistant and drug-responsive breast cancer cells. The team discovered that the Notch signaling pathway plays the predominant role in drug-resistant breast cancer cells even if cells remain positive for ER.

"This is a highly promising discovery that could rapidly translate in the clinic. Drugs against the Notch pathway are available." says Dr. Lupien. The key will be to test the efficacy of these drugs against hormone therapy resistance in breast cancer.

The research was funded by the National Cancer Institute, the American Cancer Society and the Ontario Institute for Cancer Research. Dr. Lupien's research is also supported by The Princess Margaret Cancer Foundation.


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1 avril 2013 - Une équipe de chercheurs sur le cancer internationales dirigée par le Dr Mathieu Lupien au Centre du cancer Princess Margaret, Réseau universitaire de santé, a identifié la voie de signalisation qui est sur-activée dans les cellules cancéreuses du sein avec récepteur des oestrogènes (ER)-positives qui sont résistants aux traitements hormonaux comme le tamoxifène, le fulvestrant ou inhibiteurs de l'aromatase.

La résistance à l'hormonothérapie est signalé dans presque la moitié des patientes atteintes de ce cancer du sein et aucun traitement n'est actuellement disponible. Le fait que la voie, appelé Notch, est une cible de médicament donne de l'espoir pour une nouvelle thérapie.

Les résultats, ont été publiés en ligne aujourd'hui dans les Actes de l'Académie nationale des sciences, «fournir une nouvelle cible thérapeutique contre les cancers du sein hormonaux résistants aux thérapies et un test compagnon pour identifier les tumeurs qui deviennent résistantes», explique la Dre Lupien, chercheuse au Cancer Institute de l'Ontario, l'institut de recherche du centre de cancérologie et professeur adjoint au Département de biophysique médicale, Université de Toronto. Elle se spécialise dans l'épigénétique des cancers hormono-dépendants - l'étude des déterminants non-génétiques de l'identité cellulaire qui peut également être modifié pour initier ou modifier la maladie.

«En étudiant les épigénétique de la résistance à la thérapie hormonale, nous avons découvert que les cellules cancéreuses du sein se comportent comme un caméléon. En effet, comme le caméléon change de couleur de peau pour se camoufler et échapper aux prédateurs», explique la Dre Lupien, "les cellules du cancer du sein modifient l'apparence de leur ADN grâce à l'épigénétique et échappent de cette façon à l'hormonothérapie. " Ce faisant, le cancer du sein résistant à l'hormono-thérapie mets en évidence les régions de leur ADN liés à la voie Notch.

Au niveau moléculaire, l'équipe de recherche a caractérisé les apparences épigénétiques de l'ADN des cellules cancereuses du : sein: résistantes aux médicaments et celui de celles qui répondent. L'équipe a découvert que la voie de signalisation Notch joue un rôle prédominant dans les résistantes aux médicaments de la part des cellules du sein, même si les cellules restent positives pour les ER.

"C'est une découverte très prometteuse qui pourrait traduire rapidement dans la clinique. Les médicaments contre la voie Notch sont disponibles." déclare la Dre Lupien. La clé sera de tester l'efficacité de ces médicaments contre la résistance à l'hormonothérapie dans le cancer du sein.

La recherche a été financée par le National Cancer Institute, l'American Cancer Society et de l'Institut ontarien de recherche sur le cancer. La recherche de la Dre Lupien est également soutenu par la Fondation Princess Margaret cancer.

In his paper, to be published in The EMBO Jorunal, Dr Surrallés describes how proteins of the Fanconi/BRCA pathway recognise the presence of genetic mutations in order to repair them. The researchers also found that alteration of this mechanism makes tumour cells much more sensitive to certain drugs. This discovery will make it possible to develop strategies to make tumours more vulnerable to chemotherapy.

Dans son article à être publié le docteur Surralès décrit comment les protéine du chemin cellulaire Fanconi/Brca reconnaisse la présence des mutations génétiques pour les réparer. Les chercheurs ont découvert  aussi que les altérations du mécanisme rendent les tumeurs beaucoup plus vulnéables à certains médicaments.

One of the main mechanisms responsible for repairing mutations in humans is the cancer-suppressing Fanconi anaemia/BRCA pathway. This mechanism makes it possible for the cells to identify genetic mutations in order to correct them.

Un des mécanismes responsables pour la réparation des mutations humaines est la suppression du chemin cellulaire Fanconi/anémie/BRCA. Ce mécanisme rend possible pour les cellules d'identifier les mutations génétiques pour les corriger.

If this mechanism does not function correctly, it leads to Fanconi anaemia, a rare genetic disorder characterised by progressive bone-marrow failure, various congenital malformations and a very high risk of cancer.

Si ce mécanisme ne fonctionne pas correctement, cela conduit à l'anémie Fanconi, une maladie rare génétique caractérisé par la rareté progressive de la moelle osseuse, des malformations congénitales et un très haut risque de cancer.

Furthermore, the proteins of this pathway are largely responsible for the resistance of tumours to many antitumour agents such as cisplatin and other chemotherapeutic agents that kill tumour cells by producing DNA interstrand crosslinks. That is, they identify cellular alterations induced by chemotherapy and correct them, "accidentally" helping the tumour.

De plus, les protéines de ce chemin cellulaire sont largement responsables pour la résistance des tumeurs à de nombreux agents anti-tumeurs comme la cisplatine et d'autres chimio-thérapies qui tuent les cellules cancéreuses  en faisant des liens entre les bout d'ADN. Les protéines donc identifient les altérations celllulaires et les réparent aidant "accidentellement" la tumeur.

Many tumours have molecular anomalies in this pathway. These defects mean the tumours can be treated efficiently using certain antitumour agents. There are at least 13 genes involved in the pathway. Three of these (BRCA2, BRIP1 and PALB2) are responsible for the high proportion of hereditary breast cancers (between 5 and 10% of all breast cancers).

Understanding how this DNA repair pathway works is of great interest to biomedicine, not only for Fanconi anaemia patients, but also for the general cancer population, since it determines the the efficacy of chemotherapy in treating many tumours. However, the involvement of 13 genes in the same pathway makes the study more complexed.

Comprendre comment cette réparation de l'ADN fonctionne est d'un grand intérêt pour la biomédecine, pas seulement pour les malades atteints d'Anémie Fanconi mais aussi pour la population générale des gens qui ont le cancer, parce que cela détermine l'efficacité du  traitement des tumeurs

A team of researchers from the UAB's Mutagenesis Group, led by Doctor Jordi Surralés, has identified one of the important unresolved questions regarding this pathway: how the Fanconi anaemia proteins detect the presence of mutations so they can repair them.

The researchers have found that the mutations block the DNA replication process, a process that is necessary, especially in tumour tissues, for the cells to be able to divide and proliferate. By blocking the replication process, the mutations activate a type of enzyme, the ATR kinase, which phosphorylates (introduces phosphate groups into) histone H2AX, a protein present in the chromatin that surrounds the damaged DNA. The phosphorylated histone H2AX indicates the location of the genetic damage to the Fanconi proteins and places them in exactly the right place to repair the DNA.

The researchers have shown that one of the 13 Fanconi proteins, the FANCD2, binds directly to the phosphorylated histone H2AX. The BRCA1 protein also plays a part in this process and, alongside the BRCA2, it is involved in most hereditary breast cancers. So these proteins cooperate in repairing the genetic damage, preserving the stability of the chromosomes and preventing the onset of tumours.

This research will have many implications on biomedicine. The increase in knowledge on this pathway will make it possible to design strategies for the chemosensitisation of tumour cells. Dr Jordi Surallés's team has also observed that many breast cancer cell lines are between two to three times more sensitive to chemotherapy if they have partially inhibited the Fanconi FANCD2 gene expression.

Cette recherche aura de multiples implications sur la biomédecine. L'augmentation de la connaissance sur ce chemin cellulaire rendra possible d'imaginer des stratégies pour la sensibilisation à la chimio des cellules cancéreuses. Le docteur Jordi Surallès a aussi observé que plusieurs cellulles cancéreuses du sein sont de 2 à 3 fois plus sensibles à la chimio si le gène FANCD2 a été partiellement inhibé.

The results of this study, carried out entirely within the UAB Department Of Genetics and Microbiology, will be published in The EMBO Journal. Most of the work was carried out by the post-doctoral researchers Massimo Bogliolo and Alex Lyakhovich. The group directed by Dr Jordi Surallés is funded by the EU commission, the FEDER fund, the Spanish Ministry of Education and Science, the Spanish Ministry of Health and Consumption, Fundación La Caixa, Genoma España and the Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras.

Note: This story has been adapted from a news release issued by Universitat Autonoma de Barcelona.

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