ixabepilone (+ avastin)

In patients with recurrent/persistent uterine or ovarian/primary peritoneal/fallopian tube cancers, ixabepilone (Ixempra), especially with the addition of biweekly bevacizumab (Avastin), appears to be safe and effective, according to a study by Roque et al in Gynecologic Oncology. Further evaluation of this combination treatment is warranted to establish the optimal dose and schedule.

Despite improvements in first-line treatment approaches, ovarian and uterine cancers remain resistant to platinum and taxane-based therapies such as carboplatin and paclitaxel. New effective therapeutic approaches are needed for patients with advanced ovarian and uterine cancers. Growing interest lies in novel combinations of cytotoxic and antiangiogenic therapies. One potential therapeutic partnership is ixabepilone and bevacizumab. This regimen has been under investigation in other cancers such as advanced renal carcinoma but not in gynecologic cancers.

Thus, Roque and colleagues conducted a retrospective study examining the efficacy and safety of ixabepilone and bevacizumab in patients with ovarian/primary peritoneal/fallopian tube cancers. They also analyzed ixabepilone as a single agent in this patient population.

Study Details

Included in the study were 60 patients, 24 with uterine cancer and 36 with ovarian/fallopian tube/primary peritoneal cancer. Serous tumors represented the most common ovarian histology (50%) and were equally as common (37.5%) as endometrioid tumors among uterine tumors. Of the stage I uterine cancers, six were of endometrioid histology (two grade 1 tumors, one grade 2 tumor, and three grade 3 tumors), three were uterine serous cancers, and one was a heterologous carcinosarcoma. Prior to receiving ixabepilone with or without bevacizumab, patients had received a median of 3.5 (range = 1–10) prior lines of chemotherapy.

Patients completed a mean of 4.7 ± 2.9 cycles of ixabepilone; 66.7% (16/24) and 91.7% (33/36) of patients with uterine and ovarian cancers, respectively, received concurrent bevacizumab. The initial ixabepilone dose was 16 mg/m2 in most patients and 20 mg/m2 in some patients with uterine cancer and ovarian cancer. The median follow-up since diagnosis within this entire cohort was 3.66 years (range = 0.59–16.19).

Objective Response Rate of 41.7%

The objective response rate in patients with uterine cancers was 41.7%, with 12.5% achieving complete response and 29.2% achieving partial response. Disease stabilization occurred in an additional 20.3% of patients, and the median duration of response or disease stabilization was 7 months. The median progression-free and overall survival rates were 5.2 and 9.63 months, respectively. Progression-free survival was improved in patients who received concurrent bevacizumab (6.5 vs 3.0 months, respectively; P = .01; hazard ratio

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= 0.2; 95% confidence interval [CI] = 0.05–0.77), and overall survival was also longer (9.6 vs 4.2 months, respectively; P = .02, HR = 0.19, 95% CI = 0.05–0.74).

The overall response rate for ovarian cancers was 47.2%, with 11.1% of patients achieving complete response and 36.1% achieving partial response, and disease stabilization occurred in an additional 25%. There were insufficient numbers of ovarian cancer patients who received ixabepilone monotherapy to perform comparative analyses to ixabepilone with or without bevacizumab.

Toxicity associated with ixabepilone therapy that resulted in dose reduction included neuropathy (three patients). Toxicity associated with bevacizumab therapy that resulted in dose reduction included mucositis (one patient). Due to the acceptable level of toxicity associated with bevacizumab, consistent with previous studies, the investigators indicate that bevacizumab may have a role in the prolongation of progression-free survival in combination with cytotoxic therapy.

The investigators concluded, “We have shown that weekly ixabepilone, especially with the addition of biweekly bevacizumab, has promising activity and acceptable toxicity in patients with platinum- and taxane-resistant uterine and ovarian cancers. This regimen may warrant further prospective study for use in persistent or recurrent disease.”

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Chez les patientes présentant une récidive / utérine persistante ou cancers / primaires péritonéale / Fallope tube de l'ovaire, ixabépilone (Ixempra), surtout avec l'adjonction de bevacizumab toutes les deux semaines (Avastin), semble être sûr et efficace, selon une étude réalisée par Roque et al en oncologie gynécologique . Une évaluation plus poussée de ce traitement d'association est justifiée pour établir la dose optimale et le calendrier.

Malgré des améliorations dans les méthodes de traitement de première ligne, les cancers de l'ovaire et de l'utérus demeurent résistants aux thérapies à base de platine et de taxane tels que le carboplatine et le paclitaxel. De nouvelles approches thérapeutiques efficaces sont nécessaires pour les patients atteintes de cancers de l'ovaire et de l'utérus avancé. Un intérêt croissant réside dans de nouvelles combinaisons de traitements cytotoxiques et anti-angiogéniques. Un partenariat potentiel thérapeutique est l'ixabepilone et le bevacizumab. Ce régime a été mis en examen dans d'autres cancers tels que le carcinome rénal avancé, mais pas dans les cancers gynécologiques.

Ainsi, Roque et ses collègues ont mené une étude rétrospective portant sur l'efficacité et la sécurité de l'ixabépilone et bevacizumab chez des patients atteints de cancers de l'ovaire / primaire péritonéale / des trompes de Fallope. Ils ont également analysé ixabepilone en tant qu'agent unique dans cette population de patients.

Détails de l'étude

Inclus dans l'étude étaient 60 patients, 24 avec le cancer de l'utérus et 36 avec le tube / Fallope / cancer péritonéal primaire de l'ovaire. Les tumeurs séreuses représentaient l'histologie de l'ovaire le plus fréquent (50%) et étaient tout aussi commun (37,5%) que les tumeurs de endométrioïdes entre tumeurs utérines. Du groupe, 1 cancer de l'utérus, six étaient des endométrioïde histologie (deux tumeurs de grade 1, un grade 2 tumeur, et trois tumeurs de grade 3), trois étaient des cancers séreux de l'utérus, et un était un carcinosarcome hétérologue. Avant de recevoir l'ixabepilone avec ou sans bevacizumab, les patients avaient reçu une médiane de 3,5 (intervalle = 1-10) des lignes antérieures de la chimiothérapie.

Les patients ont complété une moyenne de 4,7 ± 2,9 cycles de ixabepilone; 66,7% (16/24) et 91,7% (33/36) des patientes atteintes de cancers de l'utérus et de l'ovaire, respectivement, ont reçu en même temps le bevacizumab. La dose initiale était de l'ixabépilone 16 mg / m2 dans la plupart des patients et 20 mg / m2 chez certains patients atteints d'un cancer de l'utérus et le cancer de l'ovaire. Le suivi médian depuis le diagnostic dans l'ensemble de cette cohorte était 3,66 années (gamme = 0,59 à 16,19).

Taux de réponse objective de 41,7%

Le taux de réponse objective chez les patients atteints de cancers de l'utérus était de 41,7%, avec 12,5% obtention d'une réponse complète et 29,2% obtention d'une réponse partielle. La stabilisation de la maladie a eu lieu dans un supplément de 20,3% des patients, et la durée médiane de la stabilisation de la réponse ou de la maladie était de 7 mois. Les taux de survie sans progression et globale médiane était de 5,2 et de 9,63 mois, respectivement. La survie sans progression a été améliorée chez les patients qui ont reçu le bevacizumab en même temps (6,5 vs 3,0 mois, respectivement, p = 0,01; risque relatif [RR] = 0,2; 95% intervalle de confiance [IC] = 0,05 à 0,77), et la survie globale était aussi plus longtemps (9,6 vs 4,2 mois, respectivement; p = 0,02, HR = 0,19, IC à 95% = 0,05 à 0,74).

Le taux de réponse global pour les cancers de l'ovaire était de 47,2%, avec 11,1% de patients ayant obtenu une réponse complète et de 36,1% atteignant réponse partielle, et la stabilisation de la maladie a eu lieu dans un supplément de 25%. Il y avait un nombre insuffisant de patients atteints de cancer de l'ovaire qui ont reçu ixabepilone monothérapie pour effectuer des analyses comparatives pour ixabepilone avec ou sans bevacizumab.

La toxicité associée à la thérapie de ixabepilone qui a abouti à la réduction de la dose inclus la neuropathie (trois patientes). La toxicité associée à la thérapie bevacizumab qui a abouti à la réduction de la dose inclus mucite (un patient). En raison du niveau acceptable de toxicité associé avec le bevacizumab, en accord avec des études précédentes, les chercheurs indiquent que le bevacizumab peut avoir un rôle dans la prolongation de la survie sans progression, en combinaison avec un traitement cytotoxique.

Les enquêteurs ont conclu, "Nous avons montré que l'ixabepilone hebdomadaire, surtout avec l'ajout de bevacizumab toutes les deux semaines, a une activité prometteuse et une toxicité acceptable chez les patientes atteintes avec un cancer utérin et des ovaires résistant au platine et au taxane . Ce régime peu t justifier la poursuite d'une étude prospective pour une utilisation dans la maladie persistante ou récurrente ".

Damage to the spinal cord rarely heals because the injured nerve cells fail to regenerate. The regrowth of their long nerve fibers is hindered by scar tissue and molecular processes inside the nerves. An international team of researchers led by DZNE scientists in Bonn now reports in Science that help might be on the way from an unexpected quarter: in animal studies, the cancer drug epothilone reduced the formation of scar tissue in injuries to the spinal cord and stimulated growth in damaged nerve cells. Both promoted neuronal regeneration and improved the animals' motor skills.

Nerve cells are wire-like conductors that transmit and receive signals in the form of electrical impulses. This function can be impaired by accidents or disease. Whether or not the affected nerves can recover largely depends on their location: for instance nerve cells in the limbs, torso and nose can regenerate to some degree and regain some or all of their function.

In contrast, the neurons in the brain and spinal cord do not have this ability. If they are damaged by accident or disease, the patient is likely to suffer long-term paralysis or other disabilities. But why is regeneration of these neurons and their long nerve fibers impeded? It is already known that inhibiting factors in newly formed scar tissue and other cellular processes block axon regrowth.

Seeking the ideal treatment

"The ideal treatment for promoting axon regeneration after spinal cord injury would inhibit the formation of scar tissue," says Professor Frank Bradke, who leads a working group at the DZNE's site in Bonn and who conducted the study. "However, it is also important that the growth-inhibiting factors are neutralized while reactivating the poor axons' regenerative potential." A feasible administration of a potential treatment is also essential for clinical application.

In cooperation with international researchers, Bradke and his team have now managed to take another step towards the development of a future treatment. From their previous research, it was already known that stabilizing microtubules would reduce the formation of scar tissue and promote axonal growth. Microtubules are long, tubular filaments inside the cell that can grow and shrink dynamically. They are part of the cell's supportive skeleton, which also controls cell growth and movement.

The substance epothilone can stabilize microtubules and is already licensed on the American market -- as a cancer treatment. "It all depends on the dose," says Dr. Jörg Ruschel, the study's lead author. "In higher doses, epothilone inhibits the growth of cancer cells, while low doses have been shown to stimulate axonal growth in animals without the severe side-effects of cancer treatment." Epothilone is superior to other cancer drugs with a similar effect because it can penetrate the blood-brain barrier into the central nervous system, thus reaching the damaged axons directly.

One substance -- many effects

Experiments have shown epothilone works on several levels. Epothilone reduces the growth of scar tissue by inhibiting the formation of microtubules in the cells that form the scar tissue. Therefore they cannot migrate to the spinal cord lesion and cause wound scarring. At the same time, epothilone promotes growth and regeneration in the nerve cells by causing microtubules to grow into the damaged axon tips.

In short: through the same effect, namely microtubule stabilization, epothilone is able to inhibit directional movement in scar-forming cells while stimulating active growth in nerve cell axons. The animals treated with epothilone after spinal cord injury walked better than those that received no treatment, due to improved balance and coordination. The next goal of Bradke and his team is to test the effect of epothilone on various types of lesion.

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Les dommages à la moelle épinière guérissent rarement car les cellules nerveuses lésées ne parviennent pas à se régénérer. La repousse de leurs fibres nerveuses longues est entravée par du tissu cicatriciel et des processus moléculaires à l'intérieur des nerfs. Une équipe internationale de chercheurs dirigée par des scientifiques de DZNE à Bonn relève maintenant en sciences que l'aide pourrait être sur le chemin d'un côté inattendu: dans les études animales, l'épothilone ce médicament contre le cancer réduit la formation de tissu cicatriciel dans les blessures à la moelle épinière et stimule la croissance dans les cellules nerveuses endommagées. Les deux promeuvent la régénération neuronale et améliore la motricité des animaux.

Les cellules nerveuses sont des conducteurs filiformes qui transmettent et reçoivent des signaux sous forme d'impulsions électriques. Cette fonction peut être affectée par des accidents ou des maladies. Si oui ou non les nerfs touchés peuvent récupérer dépend largement de leur emplacement: pour les cellules nerveuses comme par exemple qui se situent dans les membres, le torse et le nez Ils peuvent régénérer dans une certaine mesure et de retrouver en tout ou en partie leur fonction.

En revanche, les neurones dans le cerveau et la moelle épinière n'ont pas cette capacité. S'ils sont endommagés par accident ou de maladie, le patient est susceptible de souffrir de paralysie à long terme ou d'autres handicaps. Mais pourquoi la régénération de ces neurones et de leurs fibres nerveuses longues est-elle entravée? Il est déjà connu que des facteurs inhibiteurs de tissu cicatriciel nouvellement formée et d'autres processus cellulaires bloquent la repousse axonale.

Cherchant le traitement idéal

"Le traitement idéal pour la promotion de la régénération axonale après une lésion de la moelle épinière pourrait inhiber la formation de tissu cicatriciel," explique le professeur Frank Bradke, qui dirige un groupe de travail sur le site de la DZNE à Bonn et qui a mené l'étude. "Cependant, il est également important que les facteurs inhibant la croissance soient neutralisées pendant la réactivation potentiel de régénération des axones pauvres". Une administration possible d'un traitement potentiel est également essentiel pour une application clinique.

En coopération avec des chercheurs internationaux, Bradke et son équipe ont réussi à franchir une autre étape vers le développement d'un futur traitement. De leur recherche précédente, il était déjà connu que la stabilisation des microtubules permettrait de réduire la formation de tissu cicatriciel et de promouvoir la croissance axonale. Les microtubules sont des filaments longs tubulaires intérieur de la cellule qui peut grandir et rétrécir dynamiquement. Ils font partie du squelette de la cellule de soutien, qui contrôle également la croissance cellulaire et le mouvement.

La substance dite épothilone peut stabiliser les microtubules et est déjà autorisé sur le marché américain - en tant que traitement du cancer. "Tout dépend de la dose," explique le Dr Jörg Ruschel, auteur principal de l'étude. "Pour des doses plus élevées, l'épothilone inhibe la croissance de cellules cancéreuses, tandis qu'a été démontré que de faibles doses peuvent stimuler la croissance axonale dans les animaux sans effets secondaires graves de traitement du cancer." Épothilone est supérieure à d'autres médicaments anticancéreux avec un effet similaire, car il peut traverser la barrière hémato-encéphalique dans le système nerveux central, atteignant ainsi les axones endommagés directement.

Une substance - de nombreux effets

Des expériences ont montré l'action de l'épothilone à plusieurs niveaux. L'épothilone réduit la croissance de tissu cicatriciel en inhibant la formation de microtubules dans les cellules qui forment le tissu cicatriciel. Par conséquent, ils ne peuvent pas migrer vers la lésion de la moelle épinière et causer le marquage de la plaie. Dans le même temps, l'épothilone favorise la croissance et la régénération dans les cellules nerveuses en provoquant le développer des microtubules dans les bouts d'axones endommagés.

En bref: à travers le même effet, à savoir la stabilisation des microtubules, l'épothilone est capable d'inhiber le mouvement directionnel dans les cellules de cicatrice formant tout en stimulant la croissance active dans les axones des cellules nerveuses. Les animaux traités avec épothilone après une blessure de la moelle épinière marchaient mieux que ceux qui ont reçu aucun traitement, en raison de l'amélioration de l'équilibre et la coordination. Le prochain objectif de Bradke et son équipe est de tester l'effet de l'épothilone sur différents types de lésion.

Ainsi, une équipe américaine a-t-elle présenté une étude de phase III réalisée avec l’ixabepilone (BMS). Ce médicament chargé de tuer les cellules cancéreuses « contourne les mécanismes de résistances » aux chimiothérapies actuellement considérées les plus efficaces. Dans le groupe traité par une association de capecitabine (Xeloda) et d’ixabepilone, le taux de réponse au traitement a été multiplié par 2,5 en regard du groupe témoin (capecitabine seule). Et le taux de survie sans progression de la maladie augmenté de 40%. Les auteurs considèrent ces résultats comme « extrêmement prometteurs. Ce produit pourrait constituer une nouvelle étape décisive dans la lutte contre le cancer ».

A new and experimental breast cancer drug, ixabepilone, has passed initial health regulator scrutiny and from all reports, an approval (or not) could come later this year, perhaps in October.

Un nouveau médicament expérimental pour le cancer du sein, le ixabepilone a passé les tests initiaux.

The FDA's decision on this new drug will be given with a "priority review," which means the regular 10 to 12 months review period will be bypassed in favor of a six-month review period. This new Bristol-Myers Squibb product is made for breast cancer patients who have not responded to other traditional treatments, including chemotherapy.

According to the manufacturer, 35% of those taking ixabepilone (in concert with chemotherapy) experienced at least a 50% reduction in breast tumor size -- compared with only 14% of those taking only chemotherapy treatment.

Selon le manufacturier, 35% de celles qui prennent ixabepilone (avec la chimio) connaissent une rduction de 50% de leur tumeur comparée à une réduction de 14% avec seulement la chimio.

L’Epothilone : un nouveau composé anti-cancéreux à l’étude    

News 09-09-05


L’Epothilone est un composé naturel extrait de micro-organismes présents dans le sol (les myxobactéries). Tout comme le Taxol (médicament de la famille des taxanes), avec qui il partage certaines similitudes d’action, l’Epothilone a montré une activité anticancéreuse en culture de cellules mais également chez des animaux atteints de divers types de cancers et résistant à d’autres chimiothérapies (taxanes et anthracyclines, notamment). Au vu de ces résultats encourageants, la molécule est actuellement testée chez un petit nombre de patients atteints de cancer colorectal, du sein ou du poumon.

Source : De Tijd, 08-09-05

Commentaire de la Fondation contre le Cancer

Le point commun entre les deux molécules, Epothilone et Taxol, est qu’elles agissent toutes les deux au niveau des faisceaux de microtubules cellulaires. Ces derniers sont des sortes de rails microscopiques, le long desquels se répartissent les chromosomes juste avant la division cellulaire. En se fixant sur le réseau de microtubules, l’Epothilone et leTaxol perturbent la multiplication des cellules cancéreuses.

Au vu des premiers résultats des études cliniques en cours, l’Epothilone n’est pas dépourvu d’effets secondaires (nausées notamment), mais ils sont nettement moindres que ceux provoqués par le Taxol. Plus intéressant, l’Epothilone semble exercer une activité anticancéreuse auprès de patients qui sont devenus résistants à d’autres chimiothérapies (notamment celle à base de Taxol).

Dés lors, certains pensent que l’Epothilone pourrait à terme détrôner le Taxol, une molécule largement utilisée actuellement en chimiothérapie ! Il est encore bien trop tôt pour se prononcer à ce sujet mais il est clair que les chercheurs ont dans les mains une nouvelle molécule porteuse d’espoir.



source


avril 2007

BMS-310705, a water-soluble semi-synthetic analogue of epothilone B, was selected for clinical development because of its in vivo anti-tumour activity and toxicity profile similar to that of ixabepilone, currently the most extensively evaluated and promising epothilone B analogue. The improved solubility of BMS-310705 allowed a cremophore-free formulation that avoided the need for pre-medication.