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 L'enzyme MTH1

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Denis
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MessageSujet: Re: L'enzyme MTH1   Mer 2 Avr 2014 - 19:31

A team of researchers from five Swedish universities, led by Karolinska Institutet and the Science for Life Laboratory, have identified a new way of treating cancer. The concept is presented in the journal Nature and is based on inhibiting a specific enzyme called MTH1, which cancer cells, unlike normal cells, require for survival. Without this enzyme, oxidized nucleotides are incorporated into DNA, resulting in lethal DNA double-strand breaks in cancer cells.

"To accelerate the development of this treatment principle and to proceed with clinical trials in patients as quickly as possible, we are working with an open innovation model. Even before publication, we have sent out MTH1 inhibitors to a range of research groups worldwide," says Thomas Helleday, holder of the Söderberg Professorship at Karolinska Institutet, who heads the study.

In recent decades, the development of new anticancer agents has focused on targeting specific genetic defects in cancer cells. These are often effective initially, but are troubled with rapid resistance emerging. In the current study, the researchers present a general enzymatic activity that all cancers tested rely on and that seems to be independent of the genetic changes found in specific cancers. The research team shows that all the investigated cancer tumours need the MTH1 enzyme to survive. In this way, cancer cells differ from normal cells, which do not need this enzyme.

"The concept is built on that cancer cells have an altered metabolism, resulting in oxidation of nucleotide building blocks," says Thomas Helleday."MTH1 sanitises the oxidized building blocks, preventing the oxidative stress to be incorporated into DNA and becoming DNA damage. This allows replication in cancer cells so they can divide and multiply. With an MTH1 inhibitor, the enzyme is blocked and damaged nucleotides enter DNA, causing damage and kill cancer cells. Normal cells do not need MTH1 as they have regulated metabolism preventing damage of nucleotide building blocks. Finding a general enzymatic activity required only for cancer cells to survive opens up a whole new way of treating cancer,"

To take the treatment concept to towards a clinical application, the scientists have taken a multidisciplinary collaboration strategy with researchers from five Swedish universities. They have produced a potent MTH1 inhibitor that selectively kills cancer cells in the tumours that have been surgically removed from skin cancer patients. Dr Roger Olofsson Bagge is a surgeon at Sahlgrenska University Hospital, and also affiliated with the Sahlgrenska Academy at the University of Gothenburg:

"When we saw that the tumour from one of my melanoma patients who has developed resistance to all the current treatment actually responded very well to the treatment, we were extremely happy. It's rare that you get to experience and witness such a breakthrough," he says.

However, a lot of work remains to be done before it is time for clinical trials, which is likely to take at least one or two years, according to Thomas Helleday. In another article published in the same issue of Nature parts of the Swedish research team, together with collaborators in Austria and the UK present results showing that even previously identified substances that kill cancer cells work by inhibiting the MTH1 enzyme, something which has not been realised until now.

"That existing anticancer agents hit the MTH1 shows that the concept really works. Now that we understand the mechanism, we can develop very selective inhibitors," says Thomas Helleday.

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Une équipe de chercheurs de cinq universités suédoises , menés par l'Institut Karolinska et la science de laboratoire de vie , ont identifié une nouvelle façon de traiter le cancer . Le concept est présenté dans la revue Nature , et est basée sur l'inhibition d'une enzyme spécifique appelée MTH1 , dont les cellules cancéreuses , à la différence des cellules normales , ont besoin pour leur survie. Sans cette enzyme , des nucléotides oxydés sont incorporés dans l'ADN, ce qui entraîne des cassures létale des double-brins d'ADN dans les cellules cancéreuses .

" Pour accélérer le développement de ce principe de traitement et de procéder à des essais cliniques chez des patients le plus rapidement possible , nous travaillons avec un modèle d'innovation ouverte . Même avant la publication, nous avons envoyé des inhibiteurs MTH1 à une série de groupes de recherche dans le monde entier , " dit Thomas Helleday , titulaire de la chaire Söderberg à l'Institut Karolinska , qui dirige l'étude .

Au cours des dernières décennies , le développement de nouveaux agents anti-cancéreux a mis l'accent sur le ciblage des anomalies génétiques spécifiques dans les cellules cancéreuses. C'est souvent efficace au début, mais on est rapidement préoccupés par la résistance. Dans l'étude actuelle, les chercheurs présentent une activité enzymatique générale sur laquelle tous les cancers testés s'appuient et qui semble être indépendant des changements génétiques qui se trouvent dans les cancers spécifiques. L'équipe de recherche montre que toutes les tumeurs cancéreuses étudiées ont besoin de l'enzyme MTH1 pour survivre. De cette manière, les cellules cancéreuses diffèrent des cellules normales qui ne nécessitent pas cette enzyme.

"Le concept est basé sur ce que les cellules cancéreuses ont un métabolisme modifié , résultant de l'oxydation de blocs de construction nucléotidiques, " dit Thomas Helleday . " MTH1 désinfecte les blocs de construction oxydés , empêchant le stress oxydatif d'être incorporée dans l'ADN et de devenir dommageable à l'ADN. Cela permet la réplication dans les cellules cancéreuses de sorte qu'ils peuvent se diviser et se multiplier. avec un inhibiteur de l' MTH1 , l'enzyme est bloquée et les nucleotides endommagés entrent dans l'ADN , provoquant des dommages et tuant les cellules cancéreuses. Les cellules normales n'ont pas besoin de MTH1 parce qu'elles ont un métabolisme régulé qui prévient les dommages de la construction des blocs de nucléotides. Trouver une activité enzymatique générale requise uniquement pour les cellules cancéreuses pour survivre ouvre une toute nouvelle façon de traiter le cancer."

Pour faire avancer le concept de traitement versune application clinique, les scientifiques ont pris une stratégie de collaboration multidisciplinaire avec des chercheurs de cinq universités suédoises. Ils ont produit un puissant inhibiteur de MTH1 qui tue sélectivement les cellules cancéreuses dans les tumeurs qui ont été enlevés chirurgicalement chez des patients atteints de cancer de la  . Dr Roger Olofsson Bagge est un chirurgien à l'hôpital universitaire Sahlgrenska , et également affilié à l'Académie Sahlgrenska de l'Université de Göteborg:

" Quand nous avons vu que la tumeur d'un de mes patients atteints de mélanome qui avait développé une résistance à tous les traitements en cours a effectivement très bien répondu au traitement , nous avons été très heureux. C'est rare que vous obtenez d'une expérience et que vous assistiez à une telle percée ." a-t-il dit.

Cependant , beaucoup de travail reste à faire avant les essais cliniques, c'est susceptible de prendre au moins un ou deux ans, selon Thomas Helleday . Dans un autre article publié dans le même numéro des pièces Nature de l'équipe de recherche suédois , avec des collaborateurs en Autriche et les résultats actuels du Royaume-Uni montrent que même les substances précédemment identifiées qui tuent les cellules cancéreuses agissent en inhibant l'enzyme MTH1 , quelque chose qui n'a pas été réalisé jusqu'à maintenant .

" Ces agents anticancéreux existants qui frappent le MTH1 montre que le concept fonctionne vraiment . Maintenant que nous comprenons le mécanisme , nous pouvons développer des inhibiteurs sélectifs », explique Thomas Helleday.

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Denis
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MessageSujet: L'enzyme MTH1   Dim 3 Juin 2007 - 13:42

The discovery of how some abnormal cells can avoid a biochemical program of self-destruction by increasing their energy level and repairing the damage, is giving investigators at St. Jude Children's Research Hospital insights into a key strategy cancer cells use to survive and thrive.

La découverte sur comment certaines cellules qui sont en train de devenir anormales peuvent éviter un programme biochimique en augmentant leur degré d'énergie et en réparant les dommages ont fourni des insights à l'équipe de recherche de St-Jude pour comprendre la stratégie des cellules cancéreuses pour survivre et prospérer.

The finding offers an explanation of how abnormal cells that have cheated death once by disabling the main suicide pathway called apoptosis can also foil a backup self-destruct program, which allows them to survive and become cancerous.

La découverte offre une explication sur comment ces cellules sur le point de devenir cancéreuses qui ont tromper la mort et désactiver le programmme de l'apoptose peuver aussi éviter un programme d'auto-destruction qui leur permets de survivre et de devenir dangeureuses.

The St. Jude study also suggests that a drug that disrupts a cancer cell's ability to block this backup program would allow that program to kill the cell. Such a specifically targeted drug might be more effective and less toxic than standard chemotherapy. Apoptosis is triggered by a variety of factors, including gene mutations that can make the cell become cancerous. During apoptosis, the membrane covering the cell's mitochondria develop holes and leak a molecule called cytochrome c, which triggers the activity of enzymes called caspases. In turn, caspases trigger a series of events that kills the cell. Mitochondria are tiny structures that act as power plants to supply the cell with energy, but also hold the keys to the cells' life and death.

L'étude du st-Jude suggère aussi qu'un médicament qui interrompt une capacité d'arrêter ce programme de relève permettrait au programme de tuer les cellules. Un tel médicament ciblé pourrait se révéler plus efficace et moins dommageable que les habituelles chimios. L'apoptose est initié par une variété de facteurs, incluant des mutations génétiques qui peuvent faire que la cellule devienne dangeureuse. Durant l'apoptose, la membrane couvrant les mithonchondries developpe des trous et affaiblit une molécule appelé cytochrome c. qui initie l'activité d'enzymes appelés caspases. En retrour, les caspases initient une série d,évênements qui tue la cellule. La mithochondrie sont des petites structures qui fournissent le pouvoir pour alimenter la cellule mais qui détiennent aussi la clé de la mort et de la vie de la cellule.

The process by which the membranes develop holes--mitochondrial outer membrane permeability (MOMP)--is often the "point of no return" for self-destruction, said Douglas Green, Ph.D., chair of the St. Jude Immunology department and the study's senior author. MOMP triggers apoptosis, but if apoptosis fails because there is no caspase available, the backup program called caspase-independent cell death (CICD) takes over the process.

Ce proccessus par lequel les membranes développent des trous (le Momp) est souvent le point de non-retour pour l'auto-destruction dit Green Douglas. Le Momp initie l'apoptose, mais si l'apoptose faillit à cause d'un manque de caspases te programme de relève appelé la mort cellulaire indépendante de caspase (CICD) reprend le processus.

Previous research has shown that cells that become cancerous lack caspase and other proteins needed to support apoptosis after MOMP releases cytochrome c. But this victory over death is short-lived if CICD is activated. However, some cancerous cells not only dodge death from apoptosis by eliminating caspase activation, but they also foil CIDC. "Our study sought to understand how a cancer cell without caspase activation bypasses CICD as well," Green said.

Une recherche précécdente a montré que les cellules qui deviennent cancéreuses par manque de caspase et d'autres protéines après le Momp relâche de la cytochrome c.. MAis cette victoire n'Est de courte durée si le programmme CICD est activée. toutefois certaines cellules canécreuses réusissent aussi à troper le CIDC  "notre étude a essayé de savoir comment une cellule sans l'activation de caspase peut bypasser le CICD aussi" a dit Green.

The St. Jude team discovered that a cell that lacks caspase activation and cannot undergo apoptosis increases the levels of an enzyme called GAPDH in order to counteract CICD. GAPDH appears to prevent CICD by supporting the functioning of the mitochondria and triggering the activity of certain genes that prevent or repair cell damage. The findings also suggest that the increase in GAPDH provides energy to increase autophagy--the process by which a cell "chews up" debris and broken components, such as damaged mitochondria. After disposing of damaged mitochondria the cell can replace these vital components.

L'équipe de St-Jude a découvert qu'une cellule qui manque de l'activation caspase et ne peut aller en apoptose augmente le degré d'une enzyme appelé GAPDH pour contrecarrer CICD. GAPDH semble prévenir le CICD en suportant le fonctionnement des mithochondries et en initaint l'activité de certains gènes qui prévienennt et réparent les dommages de la cellule. Les découvertes suggèrent aussi que l'augmentationd e GAPDH fournit de l'énergie et augmente l'autophagie - le processu par lequel une cellule mangent les débris et les morceaux de molécules comme les mitochondries endommagées. Après avoir disposé des mitochondries endommagées, la cellule peut remplacer ces composés vitaux.

"We found that in the absence of caspase activation, cells that avoided CICD took about a week or so to begin multiplying again," Green said. "This might represent the time it takes for the cell to restore enough mitochondria to allow the cell to function normally."

"nous avons trouvé qu'en l'absence d'activation de caspase, les cellules qui évitent le CICD prennent à epu près 1 semaine pour recommencer à se multiplier" dit Green " cela peut représenter le temps que cela prend pour les cellules pour restaurer assez de mitochondries pour permettre aux cellules de fonctionner nornalement.

The discovery that GAPDH appears to save cells from CICD suggests that blocking this enzyme would kill abnormal cells that lack caspase activation and cannot undergo apoptosis. That strategy would be the basis of novel anti-cancer drugs.

La découverte que le GAPDH semble épargner les cellules du CICD suggèrent que bloquer cette enzyme tuerait les cellules anormales qui manquent de l'activation caspases et qui ne peuvent aller vers l,apoptose. Cette stratégie ferait l'objet d'un nouveau médicament.

The St. Jude study was conducted in culture dishes in which normal cells were exposed to cancer drugs or other agents that triggered apoptosis. The researchers then blocked apoptosis in order to study CICD. "The GAPDH response appears to represent a basic, reproducible event. But in order to verify that hypothesis, we'll need to study it in the body, especially as we try to develop ways to force cancer cells without caspase to undergo CICD," Green said. "Our goal is to find better ways to treat these diseases."

L'étude du St-jude a été conduite en laboratoire ou des cellules normales ont été exposées à des médicament anti-cancer ou à d'autres agents qui initie l'appoptose. Les chercheurs ont alors bloqué l'apoptose pour étudier le CICD "La réponse de l'enzyme GAPDH représente un évênement de base reproductible. Mais pour vérifier cette hypothèse nous aurons besoin d'étudier cela dans le corps humain spécialement la partie ou nous forçons les cellules cancéreuses sans caspase à aller sous le CICD" dit Green " Notre but est de trouver de meilleur moyen de traiter cette maladie."


Dernière édition par Denis le Lun 7 Avr 2014 - 15:21, édité 2 fois
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