Les nouveaux agents antisarcomes

Adding a novel monoclonal antibody therapy to traditional chemotherapy increased median survival by nearly a year in patients with advanced sarcoma, a lethal soft-tissue cancer. Findings from a multicenter clinical trial of the combination therapy, led by researchers at Columbia University Medical Center and NewYork-Presbyterian, represent the first appreciable improvement in sarcoma outcomes in decades.

The study was published online earlier this month in The Lancet.

"We estimated from preclinical data that the new drug -- olaratumab -- might improve survival in these patients by a few months, but the extent of the improvement exceeded everybody's expectations," said study leader Gary K. Schwartz, MD, professor of medicine at Columbia University Medical Center and chief of the division of hematology and oncology at NewYork-Presbyterian/Columbia. "While sarcoma remains a fatal disease, we're encouraged that we're on the right track and hope to build on this progress."

Soft-tissue sarcomas are a group of cancers that arise in fat, muscle, nerves, joint linings, blood vessels, and other tissues that connect, support, and surround various body structures. There are more than 50 different types of soft-tissue sarcomas.

If caught early, sarcomas can be treated effectively with surgery. However, if the disease spreads, or metastasizes, treatment with chemotherapy does relatively little to slow disease progression or improve survival. The median survival time after diagnosis of advanced disease is 12 to 16 months. In 2015, 12,000 people were diagnosed with soft-tissue sarcomas and 5,000 died of the disease, according to the American Cancer Society.

Several years ago, Dr. Schwartz (then at Memorial Sloan Kettering Cancer Center) reported that a cell-surface receptor called platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFR-alpha) -- found in many people with soft-tissue sarcoma -- appeared to play a key role in tumor growth in specific sub-types of soft-tissue sarcoma. By inhibiting this receptor, he was able to get the sarcoma cells to stop growing in his laboratory.

Working in close association with scientists at ImClone, since acquired by Eli Lilly and Company, he developed the clinical trial with the agent olaratumab, a human monoclonal antibody that blocks PDGFR-alpha and disrupts this signaling pathway, which is critical for sarcoma growth. The drug was also shown to enhance the effects of a standard chemotherapy called doxorubicin, which is routinely used in the treatment of sarcoma.

In a phase 2 clinical trial, 133 patients with metastatic soft-tissue sarcoma were given either doxorubicin or doxorubicin plus olaratumab. The median overall survival of patients in the doxorubicin group was 14.7 months, compared to 26.5 months in the doxorubicin-olaratumab group. Adding olaratumab to standard chemotherapy did not significantly increase treatment side effects.

"As an oncologist, I am ecstatic that the drug worked as well as it did," said Dr. Schwartz. "As a physician-scientist, however, I remain frustrated because we still don't know exactly why it worked as well as it did. It might be directly affecting the tumor cells, the tumor microenvironment (cells immediately around the tumor cells), or even the immune cells. The future development of this drug will be helped by figuring this out."

Dr. Schwartz and his colleagues are currently studying other potential drug targets for arresting the progression of soft-tissue sarcomas. "Sarcomas are complex. There are, in fact, multiple receptors on the cell surface. PDGFR-alpha is just one of the receptors that are overexpressed on sarcoma cells. We now have some ideas about how to combine drugs that block multiple types of these receptors, which will probably be more effective that targeting a single type of receptor," he said.

Eli Lilly recently completed a larger, phase 3 clinical trial of olaratumab, which included some of Dr. Schwartz's patients at Columbia/NewYork-Presbyterian. Results of the study have not yet been published. In the meantime, the FDA has granted the drug priority review as a potential treatment for advanced soft-tissue sarcoma.

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L'ajout d'une nouvelle thérapie d'anticorps monoclonal à la chimiothérapie traditionnelle a augmenté la survie médiane de près d'un an chez les patients atteints de sarcomes avancés, un cancer des tissus mous létal. Les résultats d'un essai clinique multicentrique de la thérapie combinée, menée par des chercheurs de l'Université de Columbia Medical Center et NewYork-Presbyterian, représentent la première amélioration sensible des résultats de sarcome depuis des décennies.

L'étude a été publiée en ligne ce mois-ci dans The Lancet.

"Nous avons estimé à partir des données précliniques que le nouveau médicament - olaratumab - pourrait améliorer la survie chez ces patients de quelques mois, mais l'ampleur de l'amélioration a dépassé les attentes de tout le monde», a déclaré chef de l'étude Gary K. Schwartz, MD, professeur de médecine à la Columbia University Medical Center et chef de la division de l'hématologie et de l'oncologie au NewYork-Presbyterian / Columbia. "Alors que le sarcome reste une maladie mortelle, nous sommes encouragés que nous sommes sur la bonne voie et nous espérons bâtir sur ces progrès."

Les sarcomes des tissus mous sont un groupe de cancers qui se posent dans la graisse, les muscles, les nerfs, les revêtements communs, les vaisseaux sanguins, et d'autres tissus qui relient, de soutien, et entourent les différentes structures du corps. Il y a plus de 50 types de sarcomes des tissus mous différents.

Si pris tôt, les sarcomes peuvent être traités efficacement par la chirurgie. Toutefois, si la maladie se propage, ou métastase, un traitement par chimiothérapie fait relativement peu pour ralentir la progression de la maladie ou d'améliorer la survie. La durée médiane de survie après le diagnostic de la maladie avancée est de 12 à 16 mois. En 2015, 12.000 personnes ont été diagnostiquées avec sarcomes des tissus mous et 5000 sont morts de la maladie, selon l'American Cancer Society.

Il y a plusieurs années, le Dr Schwartz (puis au Memorial Sloan Kettering Cancer Center) a rapporté qu'un récepteur de surface cellulaire appelée croissance dérivé des plaquettes récepteur du facteur alpha (PDGFR-alpha) - trouvé dans de nombreuses personnes atteintes de sarcome des tissus mous - est apparu pour jouer un rôle clé dans la croissance tumorale dans des sous-types spécifiques de sarcomes des tissus mous. En inhibant ce récepteur, il a été en mesure d'obtenir que les cellules de sarcome cessent de croître dans son laboratoire.

Travaillant en étroite collaboration avec des scientifiques de ImClone, depuis acquise par Eli Lilly and Company, il a développé l'essai clinique avec l'agent, un anticorps monoclonal humain qui bloque PDGFR-alpha et perturbe cette voie de signalisation qui est essentiel pour la croissance du sarcome. Le médicament a été également montré pour améliorer les effets d'une chimiothérapie standard appelé doxorubicine, qui est couramment utilisée dans le traitement du sarcome.

Dans un essai clinique de phase 2, 133 patients atteints de métastases sarcome des tissus mous ont reçu soit la doxorubicine ou la doxorubicine, plus olaratumab. La médiane de survie globale des patients dans le groupe doxorubicine était de 14,7 mois, comparativement à 26,5 mois dans le groupe doxorubicine-olaratumab. L'ajout olaratumab à la chimiothérapie standard n'a pas augmenté de manière significative les effets secondaires du traitement.

"Comme oncologue, je suis extatique que le médicament ait fonctionné aussi bien qu'il l'a fait", a déclaré le Dr Schwartz. "En tant que médecin-scientifique, cependant, je reste frustré parce que nous ne savons toujours pas exactement pourquoi cela a fonctionné aussi bien qu'il l'a fait. Il pourrait avoir une incidence directe des cellules tumorales, le micro-environnement de la tumeur (cellules immédiatement autour des cellules tumorales), ou même les cellules immunitaires. Le développement futur de ce médicament sera aidé en essayant de comprendre les points mentionnés ".

Le Dr Schwartz et ses collègues étudient actuellement d'autres cibles potentielles de médicaments pour arrêter la progression de sarcomes des tissus mous. "Les sarcomes sont complexes. Il est, en fait, plusieurs récepteurs à la surface cellulaire. PDGFR-alpha est juste l'un des récepteurs qui sont surexprimés sur les cellules de sarcome. Nous avons maintenant quelques idées sur la façon de combiner des médicaments qui bloquent plusieurs types de ceux-ci récepteurs, qui seront probablement plus efficace que le ciblage d'un seul type de récepteur ", a-t-il dit.

Eli Lilly a récemment terminé une plus grande phase 3 des essais cliniques de olaratumab, qui comprenait certains des patients du Dr Schwartz à Columbia / NewYork-Presbyterian. Les résultats de l'étude n'a pas encore été publié. Entre-temps, la FDA a accordé l'examen prioritaire des médicaments comme un traitement potentiel pour les sarcomes des tissus mous avancés.

PharmaMar est la filiale biotechnologique de Grupo Zeltia ; elle est un leader mondial dans la découverte, la mise au point et la vente de médicaments d'origine marine destinés au traitement du cancer. Yondelis(R) est le premier médicament anticancéreux en Espagne. Celui-ci est présentement approuvé pour le sarcome des tissus mous (STM) dans 33 pays situés en dehors de l'Espace économique européen (EEE), ainsi que dans 10 de ces pays pour le cancer ovarien récurrent (COR) sensible à l'action du platine (y compris au Brésil et au Canada). Yondelis(R) est approuvé pour le STM et le COR sensible à l'action du platine dans les 30 pays de l'EEE ; en Suisse, il est approuvé pour le STM. Des essais cliniques de phase II sur Yondelis(R) sont également en cours pour les cancers de la , du , du et pédiatrique. PharmaMar dispose de cinq autres composés en cours de développement clinique: Aplidin(R), Irvalec(R), Zalypsis(R), PM01183 et PM060184. PharmaMar possède aussi plusieurs candidats qui sont en phase préclinique, de même qu'un important programme de recherche et développement.

Denis a écrit:

Juste pour dire que l'imatinib c'est le Glivec (ou Gleevec)

C'est Gleevec en Amérique du Nord et Glivec en Europe-Asie.

Le Gleevec est disponible au Québec, mais sur requête spéciale. Par contre, je ne sais pas s'il est approuvé pour d'autres maladies que la leucémie myéloïde chronique.

Merci pour la mise à jour!!! Il y a tellement de traitement qu'on y vient à s'y perdre!!!

soleil26

Juste pour dire que l'imatinib c'est le Glivec (ou Gleevec). On avait déja parlé de ce médicament avec Marie et j'avais trouvé ce bout de texte que je n'ai pas de scrupule à recopier ici parce qu'il me parait propre à entretenir l'espoir :

Citation :

A l'origine, capable de guérir certaines formes rares de leucémie, ce médicament fait actuellement ces preuves contre d'autres formes rares de cancer du tube digestif. Les résultats obtenus avec cette molécule sont spectaculaires. Notamment, certains patients dont la vie semblait limitée à quelques années, ont pu reprendre une vie normale. Grâce au Glivec (laboratoires Novartis), on observe désormais un taux de 95% de survie. Les performances de cette molécule vient du fait qu'elle arrête spécifiquement la multiplication des cellules cancéreuses, sans toucher les cellules saines.

Les nouveaux agents antisarcomes





Depuis une vingtaine d'années, aucun nouvel agent n'a démontré une efficacité notable contre les sarcomes des tissus mous avancés (métastasés, inopérables ou chimiorésistants). Ils sont traités surtout avec des anthracyclines (doxorubicine en tête) et l'ifosfamide à hautes doses (un alkylant). Plus rarement avec du Gemzar et du Taxotère (Gem/Tax) ou bien encore de l'etoposide. Mais ces derniers donnent des résultats plus aléatoires. Depuis peu, de nouveaux agents ont changé la donne : l'ET-743 et un médicament antiangiogénique contre le GIST : l'imatinib. Il est encore trop tôt pour tirer des conclusions sur l'efficacité des traitements antiangiogéniques sur l'ensemble des sarcomes des tissus mous et osseux mais des essais cliniques sont en cours de réalisation dans le monde. En effet, les médicaments antiangiogéniques  ont montré des résultats encourageants dans d'autres cancers (poumon, sein, rein...).


Les médicaments antiangiogéniques


Le principe de l'angiogenèse est expliqué dans la rubrique "Traitements contre le cancer".

L'anti-angiogenèse cible les facteurs de croissance afin d'empêcher la vascularisation des tumeurs. Leurs sources d'énergie et de développement sont donc coupées ou fortement atténuées, ce qui conduit à leurs morts, à leurs stabilisations ou à leurs ralentissements. Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) est particulièrement visé car il prédomine dans l'angiogenèse. Il existe deux stratégies pour l'enrayer  :

-    Soit par un anti-corps monoclonal qui va empêcher la capture VEGF par les récepteurs ; ce mécanisme se produit donc  en dehors de la cellule,
-    Soit par un enzyme qui va bloquer à l'intérieur de la cellule les tyrosines kinases des récepteurs de facteurs de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF-R).

L'anti-corps monoclonal a souvent un nom qui finit par "mab" et la molécule enzymatique par "nib". L'imatinib a montré une grande efficacité contre les GIST:





(src : British Journal of Cancer, GIST)


Contre les sarcomes, les essais thérapeutiques de médicaments antiangiogéniques deviennent de plus en plus nombreux.




Un nouvel agent de chimiothérapie contre les sarcomes des tissus mous : ET-743



(Traduit d'un article de Margaret von Mehren, MD. Fox Chase Cancer Center, Philadelphia du site liddyshriver)

L'ecteinascidin-743 (ET-743, Yondelis™, Pharma Mar/Johnson & Johnson) est un nouvel agent de chimiothérapie provenant d'organismes marins.





Ecteinascidia turbinata se développe dans son habitat naturel : la mer. L' ET-743 est isolé de cet organisme. Photo utilisée avec la permission de Pharma Mar USA.


Cet agent est dérivé d'un organisme marin appelé Ecteinascidia turbinata. C'est un alcaloïde tetrahydroisoquinoline. Les agents alkylants (comme l'ifosfamide) se lient à l'ADN et interrompent ses fonctions. L' agent ET-743 a une méthode d'action unique  qui est différente des autres alkylants (comme l'ifosfamide par exemple). Il se lie à l'hélice de l'ADN le long du sillon mineur et provoque une courbure de la structure [261]. L' ET-743 s'attache à des séquences de l'ADN qui contiennent de la guanine, un des composants de construction de l'ADN [262]. Cela bloque la cellule dans son processus de division [263], perturbe l'organisation des microtubules des cellules [264] et inhibe la fonction des topo-isomérases I, des enzymes importantes dans le processus de reproduction de l'ADN [265]. L' ET-743 perturbe aussi la liaison normale des protéines à l'ADN dont la fonction est d'activer des gènes [266]. Le gène MDR1 est un des gènes que l' ET-743 peut bloquer. Lorsque le gène MDR1 est activé, il produit une protéine qui évacue une partie des agents de la chimiothérapie en dehors de la cellule. Cela diminue la capacité des agents de chimiothérapie à tuer la cellule cancéreuse. Lorsque la pompe MDR1 est présente dans de larges proportions, elle amène des résistances à la chimiothérapie [267]. Par conséquent, l' ET-743 peut empêcher le développement de chimio résistance parce qu'il freine la production des protéines MDR1. Toutefois, une autre étude suggère que le MDR1  est une des méthodes avec laquelle les cellules cancéreuses deviennent résistantes à l'ET-743 [268]. Des tests supplémentaires ont montré que les cellules résistantes à l'ET-743 n'avaient pas toutes des niveaux élevés de MDR1 et que les cellules avec des niveaux élevés de MDR1 n'étaient pas toutes résistantes à l'ET-743 [269].

Les premières études sur l'ET-743 étaient compliquées avec des fortes toxicités et quelques morts. Les toxicités comprenaient des neutropénies et des toxicités hépatiques (au niveau des transaminases), mais, avec en plus des cas de rhabdomyolyses. Des épisodes graves de rhabdomyolyse étaient vus en conjonction avec des septicémies donnant des décès. Dans les essais cliniques de phase II au centre Dana Farber, une analyse a été faite pour comprendre le lien entre les toxicités et les caractéristiques des patients. Des élévations de phosphatases alcalines étaient associées à des toxicités excessives [270]. A la suite de ceci, des études ont fait passer des tests de dépistage à des patients pour s'assurer du lien entre des valeurs normales de phosphates alcalines et des toxicités sévères diminuées. Par ailleurs, les dosages d' ET-743 doivent être adaptés en fonction du nombre de neutrophiles, de plaquettes et des indicateurs du foie (transaminases...).