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 Le myélome multiple.

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Denis
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MessageSujet: Re: Le myélome multiple.   Mer 6 Déc 2017 - 19:49

Multiple myeloma is the second most common blood cancer in the United States. Thirty to 50 percent of multiple myeloma patients have extra copies of the gene that encodes the enzyme ADAR1. Using a database of multiple myeloma patient samples and information, researchers at University of California San Diego School of Medicine found that high ADAR1 levels correlate with reduced survival rates. They also determined that blocking the enzyme reduces multiple myeloma regeneration in experimental models derived from patient cancer cells.

The study, published December 4 in Nature Communications, also suggests that a class of commercially available drugs could be used to dampen ADAR1 activity, and ultimately prevent progression or relapse in multiple myeloma.

"Despite new therapies, it's virtually inevitable that a patient with multiple myeloma will experience relapse of the disease at some point," said senior author Catriona Jamieson, MD, PhD, professor of medicine, Koman Family Presidential Endowed Chair in Cancer Research and chief of the Division of Regenerative Medicine at UC San Diego School of Medicine. "That's why it's exciting that this discovery may allow us to detect the disease earlier, and address the root cause."

The enzyme at the center of this study, ADAR1, is normally expressed during fetal development to help blood cells form. ADAR1 edits the sequence of RNA, a type of genetic material related to DNA. By swapping out just one RNA building block for another, ADAR1 alters the carefully orchestrated system cells use to control which genes are turned on or off at which times.

ADAR1 is known to promote cancer progression and resistance to therapy. In previous studies, Jamieson's team described ADAR1's contributions to leukemia. The enzyme's RNA-editing activity boosts cancer stem cells -- a special population of cells that can self-renew, giving rise to cancer, increasing recurrence and allowing some cancers to resist treatment.

In their current study, the team investigated ADAR1's role in multiple myeloma. Analyzing a database of nearly 800 multiple myeloma patient samples, they discovered that 162 patients with low ADAR1 levels in their tumor cells survived significantly longer over a three-year period compared to 159 patients with high ADAR1 levels. While more than 90 percent of patients with low ADAR1 levels survived longer than two years after their initial diagnosis, fewer than 70 percent of patients with high ADAR1 levels were alive after the same period of time.

To unravel exactly how ADAR1 is connected to disease severity at a molecular level, the researchers transferred multiple myeloma patient tissue to mice, creating what's known as a xenograft or "humanized" model.

"This is a difficult disease to model in animals -- there isn't a single gene we can manipulate to mimic multiple myeloma," said co-senior author Leslie A. Crews, PhD, assistant professor at UC San Diego School of Medicine. "This study is important, in part because we now have a new xenograft model that will for the first time allow us to apply new biomarkers to better predict disease progression and test new therapeutics."

Using their new model, Jamieson, Crews and team found that two events converge to activate ADAR1 in multiple myeloma -- a genetic abnormality and inflammatory cues from the surrounding bone marrow tissue. Together, these signals activate ADAR1, which edits specific RNA in a way that stabilizes a gene that can make cancer stem cells more aggressive.

They also found that silencing the ADAR1 gene in the xenograft model reduced multiple myeloma regeneration. Five to 10-fold fewer tumor cells were able to self-renew in mice lacking ADAR1, suggesting a new therapeutic target.

Clinical trials that specifically test ADAR1-targeted therapeutics for their safety and efficacy against multiple myeloma are still necessary before this approach could become available to patients. To advance their initial findings, Jamieson and Crews are exploring ways to leverage ADAR1 to detect multiple myeloma progression as early as possible. They are also testing inhibitors of JAK2, a molecule that influences ADAR1 activity, for their ability to eliminate cancer stem cells in multiple myeloma models. Several JAK2 inhibitors have already been approved by the FDA or are currently in clinical trials for the treatment of other cancers.

"Several major advances in recent years have been good news for multiple myeloma patients, but those new drugs only target terminally differentiated cancer cells and thus can only reduce the bulk of the tumor," said Jamieson, who is also deputy director of the Sanford Stem Cell Clinical Center, director of the CIRM Alpha Stem Cell Clinic at UC San Diego and director of stem cell research at Moores Cancer Center at UC San Diego Health. "They don't get to the root cause of disease development, progression and relapse -- cancer stem cells -- the way inhibiting ADAR1 does. I like to call our approach 'precision regenerative medicine.'"

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Le myélome multiple est le deuxième cancer du sang le plus répandu aux États-Unis. Trente à 50% des patients atteints de myélome multiple ont des copies supplémentaires du gène qui code pour l'enzyme ADAR1. À l'aide d'une base de données d'échantillons de patients atteints de myélome multiple et d'informations, des chercheurs de l'École de médecine de l'Université de Californie à San Diego ont constaté que les taux élevés d'ADAR1 étaient corrélés à des taux de survie réduits. Ils ont également déterminé que le blocage de l'enzyme réduit la régénération du myélome multiple dans des modèles expérimentaux dérivés de cellules cancéreuses de patients.

L'étude, publiée le 4 décembre dans Nature Communications, suggère également qu'une classe de médicaments disponibles dans le commerce pourrait être utilisée pour amortir l'activité de l'ADAR1, et finalement prévenir la progression ou la rechute dans le myélome multiple.

"En dépit de nouvelles thérapies, il est pratiquement inévitable qu'un patient avec un myélome multiple connaisse la rechute de la maladie à un moment donné", a déclaré l'auteur principal Catriona Jamieson, MD, PhD, professeur de médecine, Koman Family Presidential Chair Chair la Division de Médecine Régénérative de l'École de Médecine UC San Diego. "C'est pourquoi il est excitant que cette découverte nous permette de détecter la maladie plus tôt et de s'attaquer à la cause profonde."

L'enzyme au centre de cette étude, ADAR1, est normalement exprimée pendant le développement fœtal pour aider à la formation des cellules sanguines. ADAR1 édite la séquence d'ARN, un type de matériel génétique lié à l'ADN. En échangeant un seul bloc de construction RNA contre un autre, ADAR1 modifie le système soigneusement orchestré que les cellules utilisent pour contrôler quels gènes sont activés ou désactivés à quel moment.

ADAR1 est connu pour promouvoir la progression du cancer et la résistance à la thérapie. Dans des études antérieures, l'équipe de Jamieson a décrit les contributions d'ADAR1 à la leucémie. L'activité d'édition de l'ARN de l'enzyme stimule les cellules souches cancéreuses - une population spéciale de cellules qui peut s'auto-renouveler, donnant naissance à un cancer, augmentant la récurrence et permettant à certains cancers de résister au traitement.

Dans leur étude actuelle, l'équipe a étudié le rôle d'ADAR1 dans le myélome multiple. En analysant une base de données de près de 800 échantillons de patients atteints de myélome multiple, ils ont découvert que 162 patients avec de faibles taux d'ADAR1 dans leurs cellules tumorales survivent significativement plus longtemps sur une période de trois ans comparés à 159 patients avec des niveaux élevés d'ADAR1. Alors que plus de 90% des patients ayant un faible taux d'ADAR1 ont survécu plus de deux ans après leur diagnostic initial, moins de 70% des patients ayant des taux élevés d'ADAR1 étaient en vie après la même période.

Pour découvrir comment ADAR1 est relié à la gravité de la maladie au niveau moléculaire, les chercheurs ont transféré des tissus de patients atteints de myélome multiple à des souris, créant ce qu'on appelle un xénogreffe ou un modèle «humanisé».

"C'est une maladie difficile à modéliser chez les animaux - il n'y a pas un seul gène que nous pouvons manipuler pour imiter le myélome multiple", a déclaré l'auteur co-senior Leslie A. Crews, PhD, professeur adjoint à l'UC San Diego School of Medicine. "Cette étude est importante, en partie parce que nous avons maintenant un nouveau modèle de xénogreffe qui nous permettra pour la première fois d'appliquer de nouveaux biomarqueurs pour mieux prédire la progression de la maladie et tester de nouvelles thérapeutiques."

Utilisant leur nouveau modèle, Jamieson, Crews et l'équipe ont découvert que deux événements convergent pour activer ADAR1 dans le myélome multiple - une anomalie génétique et des signaux inflammatoires provenant du tissu de moelle osseuse environnant. Ensemble, ces signaux activent ADAR1, qui modifie l'ARN spécifique d'une manière qui stabilise un gène qui peut rendre les cellules souches cancéreuses plus agressives.

Ils ont également découvert que l'inactivation du gène ADAR1 dans le modèle de xénogreffe réduisait la régénération du myélome multiple. Cinq à dix fois moins de cellules tumorales ont pu s'auto-renouveler chez des souris dépourvues d'ADAR1, ce qui suggère une nouvelle cible thérapeutique.

Les essais cliniques qui testent spécifiquement les thérapeutiques ciblées par ADAR1 pour leur innocuité et leur efficacité contre le myélome multiple sont encore nécessaires avant que cette approche puisse devenir disponible pour les patients. Pour faire avancer leurs conclusions initiales, Jamieson et Crews explorent des moyens d'utiliser ADAR1 pour détecter la progression du myélome multiple le plus tôt possible. Ils testent également les inhibiteurs de JAK2, une molécule qui influence l'activité de l'ADAR1, pour leur capacité à éliminer les cellules souches cancéreuses dans les modèles de myélome multiple. Plusieurs inhibiteurs de JAK2 ont déjà été approuvés par la FDA ou sont actuellement en cours d'essais cliniques pour le traitement d'autres cancers.

«Plusieurs progrès majeurs ont été une bonne nouvelle pour les patients atteints de myélome multiple, mais ces nouveaux médicaments ciblent uniquement les cellules cancéreuses à différenciation terminale et ne peuvent donc que réduire la masse tumorale», a déclaré Jamieson «Ils n'atteignent pas la cause première du développement, de la progression et de la rechute de la maladie - les cellules souches cancéreuses - de la façon dont le fait d'inhiber ADAR1 le fait.

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MessageSujet: Re: Le myélome multiple.   Jeu 31 Aoû 2017 - 13:29

Phase III ALCYONE Study of Daratumumab in Front-Line Treatment of Multiple Myeloma

By The ASCO Post
Posted: 8/30/2017 10:39:21 AM
Last Updated: 8/31/2017 9:44:39 AM
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On August 24, positive topline results were announced from the phase III ALCYONE study of daratumumab (Darzalex) in combination with bortezomib (Velcade), melphalan, and prednisone (VMP) vs VMP alone as front-line treatment for newly diagnosed patients who are not considered candidates for autologous stem cell transplantation. The study met the primary endpoint of improving progression-free survival at a preplanned interim analysis (hazard ratio = 0.50, 95% confidence interval = 0.38–0.65; P < .0001).

Treatment with daratumumab reduced the risk of disease progression or death by 50%, as compared to those who did not receive daratumumab. The median progression-free survival for patients treated with daratumumab in combination with VMP has not been reached, compared to an estimated median progression-free survival of 18.1 months for patients who received VMP alone.

Overall, the safety profile of daratumumab in combination with VMP is consistent with the known safety profile of the VMP regimen and the known safety profile of daratumumab.

Based on the results at the preplanned interim analysis conducted by an independent data monitoring committee, it was recommended that the data be unblinded. All patients will continue to be monitored for safety and overall survival. Further analysis of the safety and efficacy data is underway, and Janssen Biotech, Inc, which licensed daratumumab from Genmab in 2012, will discuss with health authorities the potential for a regulatory submission for this indication. The data are expected to be submitted for presentation at an upcoming medical conference and for publication in a peer-reviewed journal.

“The interim results of the ALCYONE study yet again illustrate the potential of daratumumab in multiple myeloma in combination with existing treatment regimens, this time with VMP in the front-line setting. We are very pleased with the outcome of the preplanned interim analysis in this study, which adds further to our hope that daratumumab could potentially become the critical driver redefining combination treatment in multiple myeloma,” said Jan van de Winkel, PhD, Chief Executive Officer of Genmab.

About the Study

The phase III ALCYONE study is a randomized, open-label, multicenter study that includes 706 newly diagnosed patients with multiple myeloma who are ineligible for autologous stem cell transplantation. Patients were randomized to receive 9 cycles of either daratumumab combined with VMP and prednisone or VMP alone. In the daratumumab treatment arm, patients received 16 mg/kg of daratumumab once weekly for 6 weeks (cycle 1), followed by once every 3 weeks (cycles 2–9). Following the 9 cycles, patients in the daratumumab treatment arm continued to receive 16 mg/kg of daratumumab once every 4 weeks until disease progression. The primary endpoint of the study is progression-free survival.

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Phase III ALCYONE Étude du Daratumumab dans le traitement en ligne de front du myélome multiple

Par The ASCO Post
Publié: 30/08/2017 10:39:21 AM
Dernière mise à jour: 31/08/2017 9:44:39 AM
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Le 24 août, les résultats positifs de la ligne supérieure ont été annoncés à partir de l'étude ALCYONE de phase III de daratumumab (Darzalex) en association avec le bortezomib (Velcade), le melphalan et la prednisone (VMP) vs VMP seul comme traitement de première intention pour les patients nouvellement diagnostiqués qui ne sont pas Ont examiné les candidats à la transplantation de cellules souches autologues. L'étude a rencontré le critère d'évaluation primaire pour améliorer la survie sans progression à une analyse provisoire préétablie (ratio de risque = 0,50, intervalle de confiance de 95% = 0,38-0,65, P <.0001).

Le traitement par daratumumab a réduit de 50% le risque de progression de la maladie ou de décès par rapport à ceux qui n'ont pas reçu de daratumumab. La survie médiane sans progression pour les patients traités par daratumumab en association avec VMP n'a pas été atteinte, par rapport à une survie médiane sans progression médiane de 18,1 mois pour les patients ayant reçu une VMP seule.

Dans l'ensemble, le profil de sécurité du daratumumab en combinaison avec VMP est conforme au profil de sécurité connu du régime VMP et au profil de sécurité connu du daratumumab.

Sur la base des résultats de l'analyse provisoire préalablement effectuée par un comité indépendant de surveillance des données, il a été recommandé que les données soient connnues. Tous les patients continueront d'être surveillés pour la sécurité et la survie globale. Une analyse plus approfondie des données sur l'innocuité et l'efficacité est en cours, et Janssen Biotech, Inc, qui a licencié le daratumumab de Genmab en 2012, discutera avec les autorités sanitaires du potentiel pour une soumission réglementaire pour cette indication. Les données devraient être soumises pour présentation lors d'une prochaine conférence médicale et pour publication dans un journal évalué par des pairs.

"Les résultats intermédiaires de l'étude ALCYONE illustrent à nouveau le potentiel du daratumumab dans le myélome multiple en combinaison avec des schémas de traitement existants, cette fois avec VMP dans le cadre de la ligne de front. Nous sommes très satisfaits du résultat de l'analyse provisoire préconisée dans cette étude, ce qui ajoute à l'espoir que le daratumumab pourrait devenir le moteur essentiel de la redéfinition du traitement combiné au myélome multiple ", a déclaré Jan van de Winkel, Ph.D., Directeur Général de Genmab.

À propos de l'étude

L'étude ALCYONE de phase III est une étude multicentrique aléatoire et ouverte qui comprend 706 patients nouvellement diagnostiqués atteints de myélome multiple qui ne sont pas admissibles à la transplantation de cellules souches autologues. Les patients ont été randomisés pour recevoir 9 cycles de daratumumab combinés avec VMP et prednisone ou VMP seul. Dans le bras de traitement de daratumumab, les patients ont reçu 16 mg / kg de daratumumab une fois par semaine pendant 6 semaines (cycle 1), suivi d'une fois toutes les 3 semaines (cycles 2-9). Après les 9 cycles, les patients du groupe de traitement de daratumumab ont continué à recevoir 16 mg / kg de daratumumab une fois toutes les 4 semaines jusqu'à la progression de la maladie. Le critère d'évaluation principal de l'étude est la survie sans progression.

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MessageSujet: Re: Le myélome multiple.   Lun 21 Aoû 2017 - 17:06

A German retrospective study has found that pretransplantation vitamin D deficiency is associated with an increased risk of relapse in patients undergoing allogeneic stem cell transplantation (SCT) for myeloid malignancies. These findings were reported by Radujkovic et al in the Journal of Clinical Oncology.

Study Details

The retrospective study involved a training cohort of 492 patients undergoing allogeneic SCT for myeloid and lymphoid malignancies at the University Hospital Heidelberg between 2002 and 2013. Vitamin D deficiency was defined as a serum level of 25-hydroxyvitamin D3 < 20 ng/mL (equivalent to < 50 nM) before transplantation and was assessed using a standard chemiluminescent immunoassay. Results were validated in an independent cohort of 398 patients diagnosed with myeloid malignancies who underwent allogeneic SCT at the University Hospital Essen between 2009 and 2013 and had serum samples available for measurement of vitamin D levels.

Association With Relapse

A total of 396 patients (80%) in the training cohort and 348 patients (87%) in the validation cohort had pretransplantation vitamin D deficiency. In a multivariate analysis, deficiency was significantly associated with inferior overall survival in the training cohort (hazard ratio
= 1.78, P = .007), with the decreased survival reflecting a higher risk of relapse (HR = 1.96, P = .006) rather than nonrelapse mortality (HR = 1.72, P = .088). The association of deficiency with relapse was significant among patients with myeloid (HR = 2.55, P = .014) but not lymphoid disease (HR = 1.60, P = .147).

In the validation cohort of patients with myeloid malignancies, vitamin D deficiency was associated with a significantly increased risk of relapse (HR = 2.60, P = .017), with no significant increase in overall mortality (HR = 1.19, P = .420) or nonrelapse mortality (HR = 0.90, P = .663).

The investigators concluded: “Pretransplant [vitamin D] deficiency was associated with a higher risk of relapse in patients allografted for myeloid malignancies. Prospective studies on [vitamin D] status and correction of [vitamin D] deficiency in the setting of [allogeneic] SCT are highly warranted.”

The study was supported by B.L.U.T. e.V. (Weingarten) and a grant from the European Union’s Seventh Framework Programme.

Thomas Luft, MD, PhD, of the University Hospital Heidelberg, is the corresponding author of the Journal of Clinical Oncology article.

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Une étude rétrospective allemande a révélé que la carence en vitamine D pré-implantation est associée à un risque accru de rechute chez les patients subissant une transplantation de cellules souches allogéniques (SCT) pour les tumeurs malignes myéloïdes. Ces résultats ont été rapportés par Radujkovic et al dans le Journal of Clinical Oncology.

Détails de l'étude

L'étude rétrospective a consisté en une cohorte de formation de 492 patients subissant une SCT allogénique pour les tumeurs myéloïdes et lymphoïdes à l'hôpital universitaire Heidelberg entre 2002 et 2013. La carence en vitamine D a été définie comme un taux sérique de 25-hydroxyvitamine D3 <20 ng / mL (équivalent à <50 nM) avant la transplantation et a été évaluée en utilisant un dosage immunologique chimioluminescent standard. Les résultats ont été validés dans une cohorte indépendante de 398 patients diagnostiqués avec des tumeurs malignes myéloïdes qui ont subi SCT allogénique à l'hôpital universitaire d'Essen entre 2009 et 2013 et avaient des échantillons de sérum disponibles pour la mesure des niveaux de vitamine D.

Association avec rechute

Au total, 396 patients (80%) dans la cohorte de formation et 348 patients (87%) dans la cohorte de validation présentaient une déficience en vitamine D pré-implantation. Dans une analyse multivariée, la carence était significativement associée à une survie globale inférieure dans la cohorte de formation (ratio de risque
= 1,78, P = 0,007), avec une diminution de la survie reflétant un risque de rechute plus élevé (HR = 1,96, P =. 006) plutôt que la mortalité non reliée (HR = 1,72, P = 0,088). L'association de déficit avec la rechute était significative chez les patients atteints de myéloïde (HR = 2,55, P = 0,014) mais pas de maladie lymphoïde (HR = 1,60, P = 0,147).

Dans la cohorte de validation des patients atteints de malignité myéloïde, la carence en vitamine D a été associée à un risque de rechute significativement augmenté (HR = 2,60, P = 0,017), sans augmentation significative de la mortalité globale (HR = 1,19, P = 0,420) Ou mortalité non corrigée (HR = 0,90, P = 0,663).

Les chercheurs ont conclu: «La déficience en prétransplante [vitamine D] était associée à un risque plus élevé de rechute chez les patients allogreux pour les tumeurs malignes myéloïdes. Les études prospectives sur le statut [de la vitamine D] et la correction de la carence en vitamine D dans le cadre du SCT [allogénique] sont hautement justifiées.

L'étude a été soutenue par B.L.U.T. E.V. (Weingarten) et une subvention du septième programme-cadre de l'Union européenne.

Thomas Luft, MD, Ph.D., de l'Hôpital universitaire Heidelberg, est l'auteur correspondant de l'article Journal of Clinical Oncology.

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MessageSujet: Re: Le myélome multiple.   Lun 24 Juil 2017 - 20:19

Chinese investigators reported that 100% of patients with relapsed or refractory multiple myeloma responded to autologous chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy, and 14 of 19 (74%) who were followed for a median of 4 months achieved a stringent complete response and have not recurred.1

Des chercheurs chinois rapportent que 100% des patients avec une rechûte du myélome multiple ou un MM réfractaire ont répondu à une thérapie CAR t-cell d'un récepteur antigène chimérique et que 14 sur 19 soit 74% qui ont été suivi pour une période médiane de 4 mois sont parvenus à une réponse complète et n'ont pas rechûtés.

“We now have 5 patients with more than 12 months of follow-up who continue to demonstrate durable complete remission, which raises hope of cure,” said Wanhong Zhao, MD, PhD, Associate Director of Hematology at Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University in Xi’an, China.

"Nous avons maintenant 5 patients qui ont 12 mois de suivi et qui continuent à démontrer une rémission durable, ce qui fondent quelques espoirs de guérison.

At the 2017 ASCO Annual Meeting, Dr. Zhao presented the results of treatment with a novel and proprietary CAR T product, LCAR-B38M, that targets B-cell maturation antigen (BCMA). He was joined at a press briefing by coauthor Frank (Xiaohu) Fan, MD, PhD, Interim Chief Scientific Officer and Founder of Nanjing Legend Biotech, Inc, the manufacturer of LCAR-B38M.

BCMA is almost universally expressed on the surface of myeloma cells, and it signals the cancer cells to grow. Several other BCMA–targeted constructs, as well as CTL019, which targets CD19, have also shown promise in early studies.

LCAR-B38M Developed in China

LCAR-B38M est développé en Chine

LCAR-B38M is based on a bispecific antibody platform with potent target selectivity. It was engineered to optimize the CAR target–binding mechanism and subsequent CAR signal transduction. LCAR-B38M enables the collaborative binding of two key BCMA epitopes and thus “firmly locks in the target antigen,” Dr. Zhao said.

LCAR-B38M est basé sur un anticorps bispécifique qui cible d'une façon puissamment sélective.

“It’s like we place a GPS on the immune cells, and we have a professional killer who never misses his target,” he explained.

"C'est comme si nous placions un GPS sur les cellules immunitaires et que nous avions un tueur professionnel qui ne manquait jamais sa cible" a-t-il expliqué.

Dr. Fan further described to journalists how the unique multidomain product has advantages. “A single-specific CAR T is like holding a target with a single hand—but this target is so big, it’s not like holding a ping pong ball but a basketball. If you are holding a basketball with both hands rather than one, you have more strength, or in this case, high avidity. It’s also important to have potent binding, so the locked cancer cells do not escape.”

Le docteur Fan Futher a décrit aux jounalistes comme le produit a des avantages "Un CAR T avec une seule spécificité est comme de tenir une cible avec une simple main. mais la cible est trop grosse, ce n'est pas comme tenir une balle de ping pong dans une main mais plutôt un ballon de basketball. SI vous devez tenir un ballon de basketball avec les deux mains, plutôt qu'avec une, vous avez plus de pouvoir , ou dans ce cas plus d'avidité. C'st important d'avoir aussi une bonne grippe pour les cellules cancéreuses ne s'échappent pas.

“We believe this [structure] can also reduce or avoid the high incidence of disease relapse seen in other CAR T-cell clinical trials due to antigen escape,” Dr. Fan said. “We also believe this scheme can significantly improve the potency of immunotherapy and can contribute to its safety.”

"Nous croyons que cette structure peut aussi réduire ou éviter la grande incidence de la rechûte de la maladie vu dans d'autres essais clinique due à l'évasion de l'antigène, dit le docteur Fan, Nous croyons aussi que ce schéma peut améliorer significativement l'immunothérapie et contribuer à sa sécurité.

Study Details

The investigators treated 35 patients who received at least 3 prior lines of therapy and had more than 10% BCMA expression on malignant plasma cells. Of the 35 patients, 19 have been followed for a median of 4 months and were the subject of this report.

After a conditioning chemotherapy regimen, patients received three infusions of LCAR-B38M over 6 days. The dose range was 1.2 million to 7.1 million cells/kg, with the majority of patients receiving 2 to 3 million cells/kg. “We have found this dose works well…. But whatever dose we inject, it works. There’s no clear dose dependence,” Dr. Fan said.

“Our data show very clearly that with increasing follow-up, the therapeutic efficacy improves progressively.”
— Wanhong Zhao, MD, PhD

Of the 19 patients, 14 (74%) had a stringent complete response, 4 (21%) achieved a very good partial response, and 1 (5%) had a partial response, for an overall response rate of 100%. Depth of response deepened over time, and disease markers began to normalize. Patients achieving stringent complete responses have not relapsed.

“Our data show very clearly that with increasing follow-up, the therapeutic efficacy improves progressively,” Dr. Zhao said.

The treatment was well tolerated. “Unlike what’s seen with other CAR T cells, we saw no signs of neurotoxicity, including cerebral edema, and less cytokine-release syndrome than seen with other constructs,” he added.

Cytokine-release syndrome was seen in 83% of 35 patients. This was grade 1 in 17 patients, grade 2 in 10 patients, and grade 3 in 2 patients with no grade 4 events. All episodes were well controlled, and 40% of patients received tocilizumab (Actemra). “So far we’ve seen no detrimental effect of using it and no evidence that it compromises efficacy. We encourage its use, so patients get over cytokine-release syndrome earlier,” Dr. Fan said.

The data reported at the ASCO Meeting were from patients treated in China, but investigators are planning a U.S. trial. Dr. Fan commented that for all the myeloma “key opinion leaders” he contacted, “almost all without exception are interested in participating [in this U.S. trial].”

Another BCMA-Based Construct: bb2121

Phase I first-in-human data for a different BCMA-targeted CAR T-cell construct, bluebird bio’s bb2121, were presented at the ASCO Meeting by Jesus G. Berdeja, MD, of Sarah Cannon Research Institute, Nashville.2 In a study of 21 patients with a median of 7 prior regimens, the overall response rate was 89%, rising to 100% for patients receiving the optimal dose.

“Once we get to 150 million cells, which we know is therapeutic, there’s a 100% response rate.”
— Jesus G. Berdeja, MD

“Once we get to 150 million cells, which we know is therapeutic, there’s a 100% response rate, a 73% rate of very good partial responses or better, and a 27% complete response rate,” Dr. Berdeja reported.

All four patients evaluable for minimal residual disease were minimal residual disease–negative. Durable responses were observed in all evaluable patients dosed at > 50 106 cells. “One patient with 80% bone marrow involvement was completely devoid of myeloma cells by day 14. These responses happen quickly,” he told The ASCO Post. “The results seen thus far are very impressive, especially given such a heavily pretreated population with a median of 7 prior therapies, 71% prior daratumumab use, and 29% ‘penta-refractory’ [ie, refractory to 5 standard therapies].”

“Another exciting thing is the lack of toxicity,” added Dr. Berdeja. Cytokine-release syndrome occurred in 71% of patients, but events were mostly grade 1/2, and no grade 3/4 neurotoxicity was observed. A dose-expansion cohort will be initiated soon. ■

DISCLOSURE: Dr. Berdeja has received research funding from Bluebird.

REFERENCES

1. Fan F, Zhao W, Liu J, et al: Durable remissions with BCMA-specific chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells in patients with refractory/relapsed multiple myeloma. 2017 ASCO Annual Meeting. Abstract LBA3001. Presented June 5, 2017.

2. Berdeja JG, Lin Y, Raje NS, et al: First-in-human multicenter study of bb2121 anti-BCMA CAR T-cell therapy for relapsed/refractory multiple myeloma: Updated results. 2017 ASCO Annual Meeting. Abstract 3010. Presented June 5, 2017.

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MessageSujet: Re: Le myélome multiple.   Lun 3 Juil 2017 - 19:13

An Australian-led research team has demonstrated a new therapeutic approach that can re-build and strengthen bone, offering hope for individuals with the debilitating bone cancer, multiple myeloma.

The findings were published in the medical journal Blood, and were presented at an international meeting of bone biology experts in Brisbane earlier this month.

The researchers tested a new type of treatment that specifically targets a protein called sclerostin, which in healthy bones is an important regulator of bone formation. Sclerostin halts bone formation, and the researchers speculated that if they could inhibit the action of sclerostin, they could reverse the devastating bone disease that occurs with multiple myeloma.

Dr Michelle McDonald and Professor Peter Croucher, of the Bone Biology Division of the Garvan Institute of Medical Research in Sydney, led the study.

"Multiple myeloma is a cancer that grows in bone, and in most patients it is associated with widespread bone loss, and recurrent bone fractures, which can be extremely painful and debilitating," says Dr McDonald.

"The current treatment for myeloma-associated bone disease with bisphosphonate drugs prevents further bone loss, but it doesn't fix damaged bones, so patients continue to fracture. We wanted to re-stimulate bone formation, and increase bone strength and resistance to fracture."

The new therapeutic approach is an antibody that targets and neutralises sclerostin, and in previous clinical studies of osteoporosis, such antibodies have been shown to increase bone mass and reduce fracture incidence in patients.

The researchers tested the anti-sclerostin antibody in mouse models of multiple myeloma, and found that not only did it prevent further bone loss, it doubled bone volume in some of the mice.

Dr McDonald says, "When we looked at the bones before and after treatment, the difference was remarkable -- we saw less lesions or 'holes' in the bones after anti-sclerostin treatment.

"These lesions are the primary cause of bone pain, so this is an extremely important result."

The researchers have a biomechanical method to test bone strength and resistance to fracture, and found that the treatment also made the bones substantially stronger, with more than double the resistance to fracture observed in many of the tests.

They then combined the new antibody with zoledronic acid, a type of bisphosphonate drug, the current standard therapy for myeloma bone disease.

"Bisphosphonates work by preventing bone breakdown, so we combined zoledronic acid with the new anti-sclerostin antibody, that re-builds bone. Together, the impact on bone thickness, strength and resistance to fracture was greater than either treatment alone," says Dr McDonald.

The findings provide a potential new clinical strategy for myeloma. While this disease is relatively rare, with approximately 1700 Australians diagnosed every year, the prognosis is extremely poor, with less than half of those diagnosed expected to survive for more than five years.

Prof Croucher, Head of the Bone Biology Division at Garvan, says that preventing the devastating bone disease of myeloma is critical to improve the prognosis for these people.

"Importantly, myelomas, like other cancers, vary from individual to individual and can therefore be difficult to target. By targeting sclerostin, we are blocking a protein that is active in every person's bones, and not something unique to a person's cancer. Therefore, in the future, when we test this antibody in humans, we are hopeful to see a response in most, if not all, patients," Prof Croucher says.

"We are now looking towards clinical trials for this antibody, and in the future, development of this type of therapy for the clinical treatment of multiple myeloma.

"This therapeutic approach has the potential to transform the prognosis for myeloma patients, enhancing quality of life, and ultimately reducing mortality.

"It also has clinical implications for the treatment of other cancers that develop in the skeleton."

---

Une équipe de recherche dirigée par l'Australie a démontré une nouvelle approche thérapeutique qui peut reconstruire et renforcer l'os, offrant des espoirs aux individus atteints du cancer des os débilitants, du myélome multiple.

Les résultats ont été publiés dans la revue médicale Blood, et ont été présentés lors d'une réunion internationale d'experts en biologie osseuse à Brisbane au début du mois.

Les chercheurs ont testé un nouveau type de traitement qui vise spécifiquement une protéine appelée sclérostine, qui, dans les os sains, est un régulateur important de la formation des os. La sclérostine arrête la formation de l'os et les chercheurs ont spéculé que s'ils pouvaient inhiber l'action de la sclérostine, ils pourraient inverser la maladie osseuse dévastatrice qui survient avec le myélome multiple.

Dr Michelle McDonald et le professeur Peter Croucher, de la Division de la biologie osseuse de l'Institut Garvan de recherche médicale à Sydney, ont dirigé l'étude.

«Le myélome multiple est un cancer qui se développe dans l'os et, dans la plupart des patients, il est associé à une perte osseuse généralisée et à des fractures osseuses récurrentes, qui peuvent être extrêmement douloureuses et débilitantes», explique le Dr McDonald.

"Le traitement actuel pour la maladie osseuse associée au myélome avec des médicaments bisphosphonates empêche une perte osseuse supplémentaire, mais il ne résout pas les os endommagés, de sorte que les patients continuent à se fractura. Nous voulions stimuler la formation des os et augmenter la résistance et la résistance des os à la fracture . "

La nouvelle approche thérapeutique est un anticorps qui cible et neutralise la sclérostine et, dans des études cliniques antérieures sur l'ostéoporose, ces anticorps ont montré une augmentation de la masse osseuse et une réduction de l'incidence des fractures chez les patients.

Les chercheurs ont testé l'anticorps anti-sclérostine chez les modèles de souris du myélome multiple et ont constaté que non seulement il prévenait une perte osseuse supplémentaire, mais il a doublé le volume de l'os chez certaines souris.

Le Dr McDonald a dit: «Lorsque nous avons regardé les os avant et après le traitement, la différence était remarquable - nous avons vu moins de lésions ou de« trous »dans les os après un traitement anti-sclérostine.

"Ces lésions sont la principale cause de la douleur osseuse, donc c'est un résultat extrêmement important".

Les chercheurs ont une méthode biomécanique pour tester la résistance des os et la résistance aux fractures, et a constaté que le traitement a également rendu les os plus solides, avec plus du double de la résistance aux fractures observées dans de nombreux tests.

Ils ont ensuite combiné le nouvel anticorps avec l'acide zoledronique, un type de médicament bisphosphonate, le traitement standard actuel pour la maladie osseuse du myélome.

"Les bisphosphonates fonctionnent en prévoyant la rupture des os, donc nous avons combiné l'acide zolédronique avec le nouvel anticorps anti-sclérostine, qui reconstruit l'os. Ensemble, l'impact sur l'épaisseur, la résistance et la résistance des os à la fracture était plus grand que le seul traitement", explique le Dr McDonald.

Les résultats fournissent une nouvelle stratégie clinique potentielle pour le myélome.

Prof Croucher, responsable de la division biologie des os chez Garvan, affirme que la prévention de la maladie osseuse du myélome est essentielle pour améliorer le pronostic pour ces personnes.

"Il est important de noter que les myélomes, comme d'autres cancers, varient d'un individu à l'autre et peuvent donc être difficiles à cibler. En ciblant la sclérostine, nous bloquons une protéine active dans les os de chaque personne et pas quelque chose d'unique au cancer d'une personne. Par conséquent, À l'avenir, lorsque nous testons cet anticorps chez les humains, nous espérons voir une réponse dans la plupart des patients, sinon tous, "a déclaré le professeur Croucher.

"Nous recherchons maintenant des essais cliniques pour cet anticorps et, à l'avenir, le développement de ce type de thérapie pour le traitement clinique du myélome multiple.

"Cette approche thérapeutique a le potentiel de transformer le pronostic pour les patients atteints de myélome, d'améliorer la qualité de vie et, en fin de compte, de réduire la mortalité.

"Il a également des implications cliniques pour le traitement d'autres cancers qui se développent dans le squelette".



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MessageSujet: Re: Le myélome multiple.   Lun 5 Juin 2017 - 16:16

In an early clinical trial, 33 out of 35 (94%) patients had clinical remission of multiple myeloma upon receiving a new type of immunotherapy ? chimeric antigen receptor (CAR) T cells targeting B-cell maturation protein or BCMA. Most patients had only mild side effects.

The study will be featured in a press briefing today and presented at the 2017 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting.

"Although recent advances in chemotherapy have prolonged life expectancy in multiple myeloma, this cancer remains incurable," said study author Wanhong Zhao, MD, PhD, an associate director of hematology at The Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University in Xi'an, China. "It appears that with this novel immunotherapy there may be a chance for cure in multiple myeloma, but we will need to follow patients much longer to confirm that."

CAR T-cell therapy is custom-made for each patient. The patient's own T cells are collected, genetically reprogrammed in a lab, and injected back into the patient. The reprogramming involves inserting an artificially designed gene into the T-cell genome, which helps the genetically reprogrammed cells find and destroy cancer cells throughout the body.

Over the past few years, CAR T-cell therapy targeting a B-cell biomarker called CD19 proved very effective in initial trials for acute lymphoblastic leukemia (ALL) and some types of lymphoma, but until now, there has been little success with CAR T-cell therapies targeting other biomarkers in other types of cancer. This is one of the first clinical trials of CAR T cells targeting BCMA, which was discovered to play a role in progression of multiple myeloma in 2004.

Key Findings

The authors report results from the first 35 patients with relapsed or treatment-resistant (refractory) multiple myeloma enrolled in this ongoing phase I clinical trial in China. First signs of treatment efficacy appeared as early as 10 days after initial injection of CAR T cells (patients received three split doses of cells over a week). Overall, the objective response rate was 100%, and 33 (94%) patients had an evident clinical remission of myeloma (complete response or very good partial response) within two months of receiving CAR T cells.

To date, 19 patients have been followed for more than four months, a pre-set time for full efficacy assessment by the International Myeloma Working Group (IMWG) consensus. Of the 19 patients, 14 have reached stringent complete response (sCR) criteria, one patient has reached partial response, and four patients have achieved very good partial remission (VgPR) criteria in efficacy.

There has been only a single case of disease progression from VgPR; an extramedullary lesion of the VgPR patient reappeared three months after disappearing on CT scans. There has not been a single case of relapse among patients who reached sCR criteria. The five patients who have been followed for over a year (12-14 months) all remain in sCR status and are free of minimal residual disease as well (have no detectable cancer cells in the bone marrow).

Cytokine release syndrome or CRS, a common and potentially dangerous side effect of CAR T-cell therapy, occurred in 85% of patients, but it was only transient. In the majority of patients symptoms were mild and manageable. CRS is associated with symptoms such as fever, low blood pressure, difficulty breathing, and problems with multiple organs. Only two patients on this study experienced severe CRS (grade 3) but recovered upon receiving tocilizumab (Actemra, an inflammation-reducing treatment commonly used to manage CRS in clinical trials of CAR T-cell therapy). No patients experienced neurologic side effects, another common and serious complication from CAR T-cell therapy.

Next Steps

The researchers plan to enroll a total of 100 patients in this clinical trial, at four participating hospitals in China. "In early 2018 we also plan to launch a similar clinical trial in the United States. Looking ahead, we would also like to explore whether BCMA CAR T-cell therapy benefits patients who are newly diagnosed with multiple myeloma," said Dr. Zhao.

About Multiple Myeloma

Multiple myeloma is a cancer of plasma cells, which make antibodies to fight infections. Abnormal plasma cells can crowd out or suppress the growth of other cells in the bone marrow. This suppression may result in anemia, excessive bleeding, and a decreased ability to fight infection.

Multiple myeloma is a relatively uncommon cancer. This year, an estimated 30,300 people1 in the United States will be diagnosed with multiple myeloma, and 114,2502 were diagnosed with this cancer worldwide in 2012. In the United States, only about half of patients survive five years after being diagnosed with multiple myeloma.

---

Dans un essai clinique précoce, 33 patients sur 35 (94%) avaient une rémission clinique du myélome multiple après avoir reçu un nouveau type d'immunothérapie? Des cellules T de récepteur d'antigène chimérique (CAR) ciblant la protéine de maturation des cellules B ou BCMA. La plupart des patients n'avaient que des effets secondaires légers.

L'étude sera présentée dans une conférence de presse aujourd'hui et présentée lors de la réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2017.

"Bien que les progrès récents dans la chimiothérapie ont prologé l'espérance de vie dans le myélome multiple, ce cancer reste incurable", a déclaré l'auteur de l'étude Wanhong Zhao, MD, Ph.D., directeur associé de l'hématologie au Second Hôpital Affilié de l'Université Xi'an Jiaotong à Xi'an , Chine. "Il semble qu'avec cette nouvelle immunothérapie, il puisse y avoir une chance de guérir le myélome multiple, mais nous devrons suivre les patients beaucoup plus longtemps pour confirmer cela".

La thérapie par les cellules T de RAC est faite sur mesure pour chaque patient. Les cellules T du patient sont collectées, reprogrammées génétiquement dans un laboratoire et injectées dans le patient. La reprogrammation implique l'insertion d'un gène artificiellement conçu dans le génome de la cellule T, ce qui aide les cellules génétiquement reprogramées à trouver et à détruire les cellules cancéreuses dans tout le corps.

Au cours des dernières années, la thérapie par cellule T de CAR ciblant un biomarqueur de cellules B appelée CD19 s'est révélée très efficace dans les essais initiaux de leucémie lymphoblastique aiguë (ALL) et de certains types de lymphome, mais jusqu'à maintenant, il y a eu peu de succès avec CAR T - thérapies cellulaires ciblant d'autres biomarqueurs dans d'autres types de cancer. Il s'agit d'un des premiers essais cliniques de cellules CAR T ciblant BCMA, qui a été découverte pour jouer un rôle dans la progression du myélome multiple en 2004.

Principales conclusions

Les auteurs rapportent les résultats des 35 premiers patients atteints d'un myélome multiple récidivant ou résistant au traitement (réfractaire) inscrit dans cet essai clinique de phase I en cours en Chine. Les premiers signes d'efficacité du traitement sont apparus dès 10 jours après l'injection initiale de cellules CAR T (les patients ont reçu trois doses fractionnées de cellules sur une semaine). Dans l'ensemble, le taux de réponse objectif était de 100% et 33 (94%) des patients avaient une rémission clinique évidente du myélome (réponse complète ou très bonne réponse partielle) dans les deux mois suivant la réception des cellules CAR T.

À ce jour, 19 patients ont été suivis pendant plus de quatre mois, un temps préétabli pour une évaluation complète de l'efficacité par le consensus du Groupe international de travail sur le myélome (IMWG). Sur les 19 patients, 14 ont atteint des critères de réponse complète rigoureuse (SCR), un patient a atteint une réponse partielle et quatre patients ont obtenu de très bons critères de rémission partielle (VgPR) en efficacité.

Il n'y a eu qu'un seul cas de progression de la maladie de VgPR; Une lésion extramédullaire du patient VgPR réapparut trois mois après avoir disparu sur les tomodensitogrammes. Il n'y a eu aucun cas de rechute chez les patients qui ont atteint les critères de la SCR. Les cinq patients qui ont été suivis pendant plus d'un an (12-14 mois) restent dans le statut de la SCR et ne comportent pas de maladie résiduelle minimale (n'ont pas de cellules cancéreuses détectables dans la moelle osseuse).

Le syndrome de libération de cytokine ou le SRC, un effet secondaire commun et potentiellement dangereux de la thérapie par cellules T de CAR, s'est produit chez 85% des patients, mais ce n'est que transitoire. Dans la majorité des patients, les symptômes étaient légers et faciles à gérer. Le SRC est associé à des symptômes tels que la fièvre, la pression artérielle basse, la difficulté à respirer et les problèmes d'organes multiples. Seuls deux patients de cette étude ont connu une SRC sévère (grade 3), mais ont été récupérés lors de la prise de tocilizumab (Actemra, un traitement réduisant l'inflammation couramment utilisé pour gérer le SRC dans les essais cliniques de la thérapie cellulaire à base de TCR). Aucun patient n'a subi d'effets secondaires neurologiques, une autre complication commune et grave de la thérapie par les cellules T CAR.

Prochaines étapes

Les chercheurs prévoient d'inscrire un total de 100 patients dans cet essai clinique, dans quatre hôpitaux participants en Chine. "Au début de 2018, nous prévoyons également de lancer un essai clinique similaire aux États-Unis. Dans l'avenir, nous souhaitons également étudier si la thérapie par cellule T BC de la BCMA profite aux patients nouvellement diagnostiqués avec un myélome multiple", a déclaré le Dr Zhao.


voir aussi : http://espoirs.forumactif.com/post?p=8707&mode=editpost

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MessageSujet: Re: Le myélome multiple.   Ven 2 Juin 2017 - 16:08

Researchers from Belgium led by Prof. Dirk Elewaut of the VIB-UGent Center for Inflammation Research and the team of Prof. Vanderkerken and Prof. Menu at the Hematology and Immunology lab of the VUB uncovered a new way to enhance the function of a specific type of immune cell that destroys tumors in multiple myeloma, a form of bone marrow cancer considered incurable. In their study, the scientists blocked a hormone-related mechanism that suppresses these immune cells, restoring their ability to battle tumor growth. The results are groundbreaking in the fight against cancer, as they reveal a new form of cancer immunotherapy. The research team's findings are published in leading scientific journal Leukemia.

As we get older, more fat accumulates in our bone marrow. This increase in bone marrow fat coincides with an elevated risk of developing multiple myeloma. This phenomenon was the starting point of a study led by Dirk Elewaut (VIB-Ghent University, University Hospital Ghent), which sheds light on the role of leptin, a hormone produced by fat cells, in reducing the effectiveness of cancer-fighting immune cells called natural killer T cells (NKT cells) and increasing the risk of cancer. The scientists were able to successfully block the leptin receptor to augment protection against cancer. This was a collaborative project with the Hematology and Immunology group of Prof. Karin Vanderkerken and Prof Eline Menu at VUB.

Keeping immune cells responsive

NKT cell-stimulating immune therapies used today to fight cancer are limited due to the fact that after the initial stimulation, the cells go into a state called 'anergy', which makes them dormant and unresponsive for a period of time. This undermines their normal function to protect against harmful pathogens and mutated cells. As a result, if additional treatments are needed, NKT cells no longer respond as they normally do.

Prof. Dirk Elewaut (VIB-Ghent University, University Hospital Ghent): "What makes our findings so important to the development of new cancer treatments is that we were able to restore the function of NKT cells under conditions when they would normally be in a state of anergy."

New tech leads to new observations

To learn more about what happens when NKT cells go into anergy, the scientists used a form of microscopy for the first time in this application that gives them an in-depth look at processes in vivo. As a result, they were able to make valuable observations leading to new insights into immune response mechanisms.

Prof. Dirk Elewaut (VIB-Ghent University, University Hospital Ghent): "NKT cells normally move around in our tissues, patrolling constantly for danger signals. We saw that when they are stimulated, they rapidly stop migrating and start to produce very potent mediators that protect against many diseases, such as cancer. By contrast, NKT cells in anergy were unable to stop and continued to move around. By blocking leptin receptors, we observed that we could modulate this movement."

Translating results to other tumors

Cancer immunotherapy is a rapidly evolving area of medicine that has important and hopeful prospects for cancer patients. Following up on the study, future research could investigate whether the same mechanisms are at work in other types of tumors, especially in more aggressive cancers with currently limited treatment options.

Prof. Dirk Elewaut (VIB-Ghent University, University Hospital Ghent): "Our goal is to further evaluate this principle in both hematological -- or blood-related -- tumors and non-hematological tumors, potentially shining a light on future therapeutic avenues for other types of cancer as well."

---

Des chercheurs de Belgique dirigés par le Prof. Dirk Elewaut du VIB-UGent Centre for Inflammation Research et l'équipe du Prof. Vanderkerken et Prof. Menu au Laboratoire d'Hématologie et Immunologie de la VUB ont découvert une nouvelle façon d'améliorer la fonction d'un type spécifique d'une cellule immunitaire qui détruit les tumeurs dans le myélome multiple, une forme de cancer de la moelle osseuse est considérée comme incurable.
Dans leur étude, les scientifiques ont bloqué un mécanisme lié aux hormones qui supprime ces cellules immunitaires, ce qui leur permet de lutter contre la croissance tumorale. Les résultats sont novateurs dans la lutte contre le cancer, car ils révèlent une nouvelle forme d'immunothérapie contre le cancer. Les résultats de l'équipe de recherche sont publiés dans le journal scientifique Leukemia.

À mesure que nous vieillissons, plus de graisse s'accumule dans notre moelle osseuse. Cette augmentation de la graisse de la moelle osseuse coïncide avec un risque élevé de développer un myélome multiple. Ce phénomène a été le point de départ d'une étude menée par Dirk Elewaut (Université VIB-Ghent, Hôpital universitaire de Gand), qui met en lumière le rôle de la leptine, une hormone produite par les cellules adipeuses, dans la réduction de l'efficacité des cellules immunitaires contre le cancer Appelés cellules T tueuses naturelles (cellules NKT) et augmentation du risque de cancer. Les scientifiques ont pu bloquer avec succès le récepteur de la leptine pour augmenter la protection contre le cancer. Il s'agissait d'un projet collaboratif avec le groupe Hématologie et Immunologie de Prof. Karin Vanderkerken et Prof Eline Menu à VUB.

Garder les cellules immunitaires sensibles

Les thérapies immunitaires stimulant les cellules NKT utilisées aujourd'hui pour lutter contre le cancer sont limitées du fait qu'après la stimulation initiale, les cellules entrent dans un état appelé «anergie», ce qui les rend inactives et ne répondant pas pendant un certain temps. Cela nuit à leur fonction normale de protection contre les agents pathogènes nuisibles et les cellules mutées. En conséquence, si des traitements supplémentaires sont nécessaires, les cellules NKT ne répondent plus comme elles le font habituellement.

Prof. Dirk Elewaut (Université VIB-Ghent, Hôpital universitaire de Gand): «Ce qui rend nos résultats si importants pour le développement de nouveaux traitements contre le cancer, c'est que nous avons pu restaurer la fonction des cellules NKT dans des conditions où elles seraient normalement en état d'anergie ".

La nouvelle technologie mène à de nouvelles observations

Pour en savoir plus sur ce qui se passe lorsque les cellules NKT entrent dans l'anergie, les scientifiques ont utilisé une forme de microscopie pour la première fois dans cette application, ce qui leur donne un regard approfondi sur les processus in vivo. En conséquence, ils ont pu faire des observations précieuses conduisant à de nouvelles idées sur les mécanismes de réponse immunitaire.

Prof. Dirk Elewaut (Université VIB-Ghent, hôpital universitaire de Gand): "Les cellules NKT se déplacent normalement dans nos tissus, patronnent constamment pour les signaux de danger. Nous avons vu que lorsqu'elles sont stimulées, elles arrêtent rapidement de migrer et commencent à produire des médiateurs très puissants qui protègent contre de nombreuses maladies, comme le cancer. En revanche, les cellules NKT en anergie ont été incapables de s'arrêter et ont continué à se déplacer. En bloquant les récepteurs de la leptine, nous avons observé que nous pourrions moduler ce mouvement ".

Traduire les résultats à d'autres tumeurs

L'immunothérapie contre le cancer est un domaine de la médecine en évolution rapide qui a des perspectives importantes et optimistes pour les patients atteints de cancer. Suite à l'étude, les recherches futures pourraient déterminer si les mêmes mécanismes fonctionnent dans d'autres types de tumeurs, en particulier dans les cancers plus agressifs avec des options de traitement actuellement limitées.

Prof. Dirk Elewaut (Université VIB-Ghent, Hôpital universitaire de Gand): "Notre objectif est d'évaluer davantage ce principe dans les tumeurs hématologiques ou liées au sang et les tumeurs non hématologiques, ce qui pourrait alumer une lumière sur les avenues thérapeutiques futures pour d'autres types de cancer aussi. "


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MessageSujet: Re: Le myélome multiple.   Lun 13 Mar 2017 - 16:14

CAR T-Cell Therapy in Myeloma

    Early-phase studies are underway for CAR T-cell therapy in multiple myeloma. Most available data are for anti-CD19 and anti–B-cell maturation antigen approaches.
    In a study of the anti–B-cell maturation antigen product 11D5-3-CD828Z, responses were consistently observed in the 6 patients treated at the highest dose level.
    Another anti–B-cell maturation antigen product, bb2121, completely eradicated tumors in mice and produced robust responses in early
    human trials.
    Similar activity was observed for the anti-CD19 product, CTL019, in a study in which 8 of 10 patients responded (6 with very good partial responses).
    Efforts are underway to produce more robust, less toxic CAR T-cell products.

---

CAR T-Cell Thérapie dans le myélome

     -Des études de phases précoces sont en cours pour la thérapie à cellules T CAR dans le myélome multiple. La plupart des données disponibles concernent les approches antigéniques anti-CD19 et anti-B-cell.
     -Dans une étude de l'antigène anti-maturation des cellules B, produit 11D5-3-CD828Z, les réponses ont été constamment observées chez les 6 patients traités à la dose la plus élevée.
     -Un autre antigène de maturation des cellules B, bb2121, a complètement éradiqué les tumeurs chez la souris et a produit des réponses robustes aux essais humains.
     -Une activité similaire a été observée pour le produit anti-CD19, CTL019, dans une étude dans laquelle 8 des 10 patients ont répondu (6 avec de très bonnes réponses partielles).
     -Des efforts sont en cours pour produire des produits de cellules T CAR plus robustes et moins toxiques.

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MessageSujet: Re: Le myélome multiple.   Mar 21 Fév 2017 - 19:48

Treating multiple myeloma (MM) with myxoma virus (MYXV) eliminated a majority of malignant cells in preclinical studies, report investigators at the Medical University of South Carolina (MUSC) and elsewhere in an article published online on December 7, 2016 by Molecular Therapy -- Oncolytics. Furthermore, introduction of MYXV elicited a strong immune response that eradicated disease in some animals.

Multiple myeloma is a cancer of plasma B cells, a cell type within the body's immune system. MM is the second most common blood cancer and, unfortunately, remains difficult to treat. Even with the introduction of new chemotherapy regimens, most patients still succumb to disease relapse either from reinfusion of cancerous cells during stem cell transplant or expansion of drug-resistant disease after chemotherapy

In the recent study, Eric C. Bartee, Ph.D., an assistant professor of Microbiology and Immunology at MUSC, and his colleagues at MUSC and the University of Oslo took a novel approach to treating MM: using viral oncolytics to specifically target and destroy cancer cells.

"What I thought was really interesting here was that we could actually get rid of disease and it didn't appear to ever come back," said Bartee.

For the past several years, Bartee has been using myxoma virus to treat MM in cell culture. MYXV exclusively infects rabbits and is therefore noninfectious to humans. However, previous work from the Bartee laboratory showed the MYXV was able to kill human MM cells.

Currently, stem cell transplants, using a patient's own stem cells, are used as a treatment for MM, but patients often relapse from residual cancer cells within the transplant sample. Bartee showed that treatment with MYXV was successful in eradicating MM cells in patients' stem cell samples prior to re-engraftment, thereby preventing relapse of MM.

In the recent study, they took this one step further by assessing whether treatment with MYXV also has a benefit on disease outside the context of transplantation. Using a preclinical mouse model, Bartee showed that systemic treatment with MYXV reduced tumor burden and led to a modest decrease in disease progression in 66% of mice. More impressively, in 25% of mice, there was a complete eradication of disease with no evidence of relapse.

Since MYXV does not replicate in MM cells, it was postulated that eradication of disease was caused by the host's immune system. Investigation of the bone marrow, a compartment that helps produce red and white blood cells, showed that it was unaffected by treatment with MYXV. This suggested that the immune system remained functional and could combat the cancer cells. Indeed, treatment with MYXV led to an increase in CD8+ ¬T cells, a type of white blood cell, within the bone marrow compartment, indicating a strong anti-tumor response.

While this preclinical work suggests that MYXV has the potential to cure some patients of MM, there are many hurdles that need to be overcome before this option is available in the clinic. One significant barrier is large-scale production of clinical-grade virus. Another considerable hurdle when moving from preclinical studies in mice to clinical trials in humans is demonstrating a high response rate.

"I think the major next question is 'How do you get that response rate from 25% to 50% to 80% to 100%?'" said Bartee. "How do you define the patients in which it works?"

One unique advantage of treating MM with MYXV is that the response rate observed in this study is not mediated by the virus. It is actually mediated by the patient's own immune system. Combining MYXV treatment with other immunomodulatory therapies that have been shown to boost anti-tumor response could provide a novel treatment regimen that significantly improves patient outcome compared to the current treatment model.

Another advantage is that it is extremely difficult for myeloma to develop resistance to killing by MYXV. One of the challenges with standard chemotherapeutic agents is that many tumors often develop resistance through small changes in the cell, leading to relapse of disease. Because MYXV has evolved for thousands of years to override anything the cell can do, there is no real evidence that tumors can develop resistance to oncolytic infections.

"I think what our findings, and oncolytics in general, really highlight is that some of these non-traditional therapies can really offer the benefit of complete disease eradication," said Bartee. "You're not just moving the curve to the right a little bit; you're bending the survival curve up. And you're really fundamentally changing how you can look at cancer treatment."

---

Le traitement du myélome multiple (MM) avec le virus du myxome (MYXV) a éliminé la majorité des cellules malignes dans les études précliniques, rapportent des chercheurs à l'Université médicale de Caroline du Sud (MUSC) et ailleurs dans un article publié en ligne le 7 décembre 2016 par Molecular Therapy - - Oncolytique. En outre, l'introduction de MYXV a suscité une forte réponse immunitaire qui a éradiqué la maladie chez certains animaux.

Le myélome multiple est un cancer des cellules B plasmatiques, un type cellulaire dans le système immunitaire du corps.

Dans la récente étude, Eric C. Bartee, Ph.D., professeur adjoint de microbiologie et d'immunologie à MUSC, et ses collègues à MUSC et à l'université d'Oslo a pris une nouvelle approche pour traiter le MM: en utilisant oncolytics virale pour cibler spécifiquement et détruire les cellules cancéreuses.

«Ce que j'ai trouvé vraiment intéressant, c'est que nous pouvions effectivement nous débarrasser de la maladie et que cela ne semblait jamais revenir», a déclaré Bartee.

Depuis quelques années, Bartee utilise le myxome pour traiter le MM en culture cellulaire. MYXV infecte exclusivement les lapins et est donc non infectieux pour les humains. Cependant, des travaux antérieurs du laboratoire de Bartee ont montré que le MYXV pouvait tuer des cellules humaines de MM.

Actuellement, les greffes de cellules souches, en utilisant les propres cellules souches d'un patient, sont utilisées comme traitement pour le MM, mais les patients relancent souvent des cellules cancéreuses résiduelles dans l'échantillon de transplantation. Bartee a montré que le traitement avec MYXV a réussi à éradiquer les cellules MM dans les échantillons de cellules souches des patients avant le re-greffe, ce qui empêche la rechute de MM.

Dans la récente étude, ils ont fait un pas de plus en évaluant si le traitement avec MYXV a également un avantage sur la maladie en dehors du contexte de transplantation. En utilisant un modèle de souris préclinique, Bartee a montré que le traitement systémique avec MYXV réduit le fardeau tumoral et conduit à une modeste diminution de la progression de la maladie chez 66% des souris. Plus impressionnant, chez 25% des souris, il y avait une éradication complète de la maladie sans aucune évidence de rechute.

Puisque MYXV ne se réplique pas dans les cellules MM, on a postulé que l'éradication de la maladie était causée par le système immunitaire de l'hôte. L'étude de la moelle osseuse, un compartiment qui aide à produire des globules rouges et blancs, a montré qu'elle n'était pas affectée par le traitement avec MYXV. Cela suggère que le système immunitaire reste fonctionnel et pourrait lutter contre les cellules cancéreuses. En effet, le traitement par MYXV a conduit à une augmentation des cellules CD8 + ¬T, un type de globules blancs, dans le compartiment de la moelle osseuse, indiquant une forte réponse antitumorale.

Bien que ce travail préclinique suggère que MYXV a le potentiel de guérir certains patients de MM, il y a beaucoup d'obstacles qui doivent être surmontés avant que cette option soit disponible dans la clinique. Un obstacle important est la production à grande échelle de virus de grade clinique. Un autre obstacle important le passage des études précliniques chez la souris à des essais cliniques chez l'homme est de démontrer un taux de réponse élevé.

"Je pense que la question suivante majeure est:" Comment obtenez-vous ce taux de réponse de 25% à 50% à 80% à 100%? ", A déclaré Bartee. "Comment définissez-vous les patients dans lesquels il fonctionne?"

Un avantage unique du traitement du MM par le MYXV est que le taux de réponse observé dans cette étude n'est pas médié par le virus. Il est en fait médié par le système immunitaire du patient. La combinaison du traitement MYXV avec d'autres thérapies immunomodulatrices qui ont été montrées pour stimuler la réponse antitumorale pourrait fournir un nouveau régime de traitement qui améliorerait significativement le résultat du patient par rapport au modèle de traitement actuel.

Un autre avantage est qu'il est extrêmement difficile pour le myélome de développer une résistance à la mort par MYXV. Un des défis avec les agents chimiothérapeutiques standard est que de nombreuses tumeurs développent souvent une résistance par de petits changements dans la cellule, conduisant à une rechute de la maladie. Parce que MYXV a évolué pendant des milliers d'années pour vaincre tout ce que la cellule peut faire, il n'y a aucune preuve réelle que les tumeurs peuvent développer une résistance aux infections oncolytiques.

«Je pense que ce que nos résultats et oncolytics en général, mettent vraiment en évidence c'est que certaines de ces thérapies non traditionnelles peuvent vraiment offrir l'avantage de l'éradication complète de la maladie», a déclaré Bartee. «Vous ne déplacez pas seulement un peu la courbe vers la droite, vous allez changer la courbe de survie et vous modifiez radicalement la façon dont vous pouvez envisager le traitement du cancer.

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MessageSujet: Re: Le myélome multiple.   Sam 10 Déc 2016 - 15:08

20 to 40 percent of the patients with multiple myeloma -- a type of leukemia -- have a defect in the ribosome, the protein factory of the cell. These patients have a poorer prognosis than patients with intact ribosomes. At the same time, they respond better to a drug that already exists. These are the findings of a study by the Laboratory for Disease Mechanisms in Cancer at KU Leuven (University of Leuven), Belgium.

Multiple myeloma (MM, also known as Kahler's disease) is a blood cancer whereby the plasma cells in the bone marrow start proliferating malignantly. MM cannot be cured and is most common among older people. Various treatments exist to temporarily suppress the disease, but the challenge is determining to which treatment the patient will respond best.

Doctoral student Isabel Hofman (KU Leuven) discovered defects in the ribosome of MM patients. "The ribosome is the protein factory of a cell. In MM patients, one part of the ribosome is produced less in 20 to 40 percent of the patients, depending on how aggressive the cancer is. We suspect that their cells are still producing protein, but that the balance is somewhat disrupted. In any case, we found that these people have a poorer prognosis than MM patients with an intact ribosome," explains Professor Kim De Keersmaecker, head of the KU Leuven Laboratory for Disease Mechanisms in Cancer.

One possible treatment for MM is the use of proteasome inhibitors. "The proteasome is the protein demolition machine in a cell. There's a type of drugs, including Bortezomib, that inhibits its functioning. How the defects in the ribosome influence the proteasome is not quite clear yet. But we discovered that patients with a defective ribosome respond better to Bortezomib. In other words, their poorer prognosis can be offset by this treatment. On the basis of these findings, we can now develop tests to identify defects in the ribosome and thus determine which therapy will have most effect in a specific patient."

The notion that cancer is related to ribosome defects is a relatively new concept in science. "A few years ago, we discovered defects in the ribosome of patients with acute lymphatic leukemia. Now we know that the same applies to MM. In all likelihood, this will also hold true for other types of cancer. Our next research goal is finding out for which cancers this is the case, how the link between ribosome and proteasome works, and what the possibilities are of drugs that target the ribosome itself."

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20 à 40 pour cent des patients atteints de myélome multiple - un type de leucémie - ont un défaut dans le ribosome, l'usine de protéines de la cellule. Ces patients ont un plus mauvais pronostic que les patients avec des ribosomes intacts. Dans le même temps, ils répondent mieux à un médicament qui existe déjà. Tels sont les résultats d'une étude réalisée par le Laboratoire des Mécanismes de Maladie du Cancer à KU Leuven (Université de Louvain), en Belgique.

Le myélome multiple (MM, également connu sous le nom de maladie de Kahler) est un cancer du sang par lequel les cellules plasmiques dans la moelle osseuse commencent à proliférer malicieusement. MM ne peut pas être soigné et est plus fréquent chez les personnes âgées. Différents traitements existent pour supprimer temporairement la maladie, mais le défi est de déterminer à quel traitement le patient répondra le mieux.

L'étudiante au doctorat Isabel Hofman (KU Leuven) a découvert des défauts dans le ribosome des patients MM. «Le ribosome est l'usine de protéine d'une cellule.» Chez les patients MM, une partie du ribosome est produite dans moins de 20 à 40 pour cent des patients, dépendamment de l'agressivité du cancer.Nous suspectons que leurs cellules sont encore à produire des protéines, Mais que l'équilibre est quelque peu perturbé. En tout cas, nous avons constaté que ces personnes ont un pronostic plus pauvre que les patients MM avec un ribosome intact », explique le professeur Kim De Keersmaecker, chef du laboratoire KU Leuven pour les mécanismes de la maladie dans le cancer.

Un traitement possible pour MM est l'utilisation d'inhibiteurs de protéasome. «Le protéasome est la machine de démolition de protéines dans une cellule.Il y a un type de médicaments, qui comprend le bortezomib, qui inhibe son fonctionnement.Comment les défauts dans le ribosome influencent le protéasome n'est pas encore assez clair. Mais nous avons découvert que les patients avec un ribosome défectueux Répondent mieux au Bortezomib, c'est-à-dire que leur mauvais pronostic peut être contrebalancé par ce traitement.À partir de ces résultats, nous pouvons maintenant développer des tests pour identifier les défauts du ribosome et ainsi déterminer quelle thérapie aura le plus d'effet chez un patient spécifique . "

La notion que le cancer est lié aux défauts ribosomiques est un concept relativement nouveau dans la science. «Il y a quelques années, nous avons découvert des défauts dans le ribosome des patients atteints de leucémie lymphatique aiguë. Nous savons maintenant que la même chose s'applique au MM. Cela sera vraisemblablement vraie pour d'autres types de cancer. Pour quels cancers ce sera le cas ? Comment fonctionne le lien entre le ribosome et le protéasome ? et quelles sont les possibilités de médicaments ciblant le ribosome lui-même ?

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MessageSujet: Re: Le myélome multiple.   Lun 4 Juil 2016 - 11:44

Des chercheurs de l’hôpital Maisonneuve-Rosemont, à Montréal, ont fait une avancée dans le traitement d’un cancer de la moelle osseuse, le myélome multiple, jugé incurable. L’équipe du Dr Jean Roy a traité 92 patients grâce à une greffe de cellules souches provenant du malade, suivie d’une seconde greffe, où le donneur était cette fois un membre de la famille. Ces deux interventions, qui permettent au système immunitaire d’orchestrer deux attaques complémentaires contre la tumeur, ont permis d’obtenir un taux de guérison de 41 %, inégalé pour ce type de cancer.

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MessageSujet: Re: Le myélome multiple.   Sam 25 Juin 2016 - 12:22

Although high-dose chemotherapy plus autologous transplantation has been a standard of care in the treatment of younger patients with newly diagnosed multiple myeloma, the advent of effective novel agents for the cancer over the past 15 years has raised the question of whether transplantation, with its myriad toxicities, is still necessary. The findings from a phase III study1 presented at the 2015 American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition suggest that it probably is—at least for now.

The randomized study, a joint effort between the Intergroupe Francophone du Myelome (IFM) trialists group and Dana-Farber Cancer Institute (DFCI), compared a triplet combination of lenalidomide (Revlimid), bortezomib (Velcade), and dexamethasone (RVD) with the triplet plus transplantation conditioned with melphalan in 700 previously untreated French and Belgian patients with a median age of 58 years. Patients in both arms of the study also received 1 year of maintenance therapy with lenalidomide.

The results showed that although significantly more patients in the transplant arm achieved complete response than did patients in the triplet-only arm (58% vs 46%, respectively) and there was a progression-free survival advantage of 8.8 months, the 3-year post-randomization overall survival rate of 88% was similar between the two groups. Further, there were five deaths due to toxicities in the transplant arm, and more transplant patients than patients in the RVD arm experienced second primary malignancies, 23 vs 18, respectively, including secondary acute myeloid leukemia.
Paul G. Richardson, MD

Paul G. Richardson, MD

A parallel trial2 using a similar design but includes continuous administration of maintenance lenalidomide until disease progression in both arms is being conducted in the United States and is being led by Paul G. Richardson, MD, Clinical Program Leader and Director of Clinical Research, Jerome Lipper Multiple Myeloma Center, Dana-Farber Cancer Institute; and R.J. Corman Professor of Medicine, Harvard Medical School. Currently, the study has accrued more than 560 patients and is moving closer to the target number of 660 randomized patients.

The ASCO Post talked with Dr. Richardson about the results so far from the two studies, what clues are emerging about the future use of transplantation compared with novel therapies and which patients might benefit most from either approach, and the potential of turning myeloma into a chronic disease.

‘Unique Opportunity to Compare Data’

The purpose of the IFM/DFCI trial is to determine whether autologous transplantation is still required in the initial management of myeloma in younger patients in the era of effective targeted drugs. Please talk about the findings thus far from both the French and American trials.

In essence, both our study and the French trial are exploring the advantage of early vs late transplant in healthy patients aged 65 and younger and asking where transplantation belongs in the new therapeutic paradigm for multiple myeloma. To do this, we wanted to evaluate the use of RVD-based treatment both as induction and consolidation as well as the role of lenalidomide maintenance therapy.

A key point is that the French trial stopped lenalidomide maintenance after just 1 year as a regulatory requirement from the French authorities. However, in the United States, we pursued a trial design that was driven by data from the Alliance/CALGB 100-104 study, which showed a survival benefit with the use of continuous lenalidomide maintenance in the post-transplant setting. The U.S. trial is thus importantly different from that of our French partners.

The French study has shown an 8.8-month progression-free survival advantage in favor of the transplant arm vs the triplet arm with transplant kept in reserve, but no overall survival difference is seen. An important point of context to consider is that if maintenance therapy is given until disease progression, the progression-free survival benefit seen is of the order of 2.5 years; so if transplant generates 8.8 months of benefit, and continuous maintenance derives 2.5 years in other studies, answering the question in the U.S. trial of continuous maintenance therapy until disease progression becomes critically important.

Another important question is whether transplant is worth the potential toxicities. In the French study, there were both acute and long-term treatment-related toxicities that lead to death, which were numerically higher in the transplant arm than in the nontransplant arm, including a number of patients in the transplant arm who died of secondary leukemia. The numbers were fortunately very small overall, but they give us clues about why answering this question is so important for our patients in the longer term.

The U.S. trial is running parallel to the French study, and so far, our study has not shown any significant difference in outcome between the two arms, with a low event rate overall and excellent safety, which is very good news for our patients.

We know that the use of continuous therapy with effective immunomodulatory drugs has been shown repeatedly to be positive in terms of clinical benefit. So, answering the question of continuous therapy is vital, and Michel Attal, MD [of the Institut Universitaire du Cancer de Toulouse-Oncopole, in Toulouse, France, and lead author of the French study] was very clear at the ASH Annual Meeting about the necessity of this, and these two studies actually provide us with a unique opportunity to compare data from the two parallel experiences.

Transplantation for Younger Patients

With more targeted drugs for myeloma being developed, do you envision a time when transplantation might become obsolete?

Transplant provides a platform for rebooting the immune system, and the question is now how best to achieve it. Do you need high-dose melphalan for transplant conditioning, with its toxicity and side effects, which can be both short- and long-term, or can we achieve the same immunologic platform with fewer side effects and less risk in a different way?

I think transplantation is clearly an important option for younger patients, but I do not believe that one size fits all. In other words, does every myeloma patient need a transplant, and in whom should it be given early, rather than later? These are key questions for which we do not yet have answers.

Do we think every younger patient needs a transplant at some point in his or her disease course? Probably in the majority of cases, yes, but there are a number of patients who may not need a transplant, and then the question that arises is, if patients are living 10, 15, or 20 years with their disease, why would we accept an early toxicity risk if we don’t need to?

The importance of the U.S. trial is also that it is the first of its kind on this scale and reflects a new model, where we are trying to answer as many reasonable questions as we can within a large cooperative group trial setting to improve clinical practice. It also reflects a remarkable degree of collaboration among academia, the intergroups—specifically the National Cancer Institute Clinical Trials Network and the Alliance for Clinical Trials— our pharma partners, and the U.S. Food and Drug Administration.

A Chronic Illness for Many

The newer therapies are probably allowing myeloma to be converted into a chronic disease but still not a curable one. Is that correct?

For an increasing proportion of patients, the disease is becoming a chronic illness, in which we are able to control their myeloma for up to 10 or 15 years, whereas in the past, survivorship was measured at a median of 2 to 3 years in older patients and 3 to 5 years in younger patients. So this reflects truly dramatic progress.

It is in this context that the results from the French and American studies matter so much, because, obviously, we want to provide patients with treatment that has the best long-term maximum benefit against their disease, but without potential toxicities that could possibly affect them for many years beyond treatment. Moreover, we have a wealth of new agents and emerging immuno-oncologic options that will make yet further improvements in outcome a reality. ■

Disclosure: Dr. Richardson has served on advisory committees for Celgene, Johnson & Johnson, Millennium, Takeda, Bristol-Myers Squibb, and Novartis.

---

Bien que la chimiothérapie à haute dose, plus la transplantation autologue a été une norme de diligence dans le traitement des patients plus jeunes atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué, l'avènement de nouveaux agents efficaces pour le cancer au cours des 15 dernières années, a soulevé la question de savoir si la transplantation, avec sa myriade de toxicités est encore nécessaire. Les résultats d'une étude de phase III présenté à la réunion annuelle de l'American Society of Hematology suggèrent qu'elle l'est probablement moins pour l'instant.

L'étude randomisée, un effort conjoint entre l'Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) trialists groupe et Dana-Farber Cancer Institute (DFCI), ont comparé une combinaison de trois médicaments : le lénalidomide (Revlimid), le bortezomib (Velcade), et la dexaméthasone (DRV) avec ce triplet + la transplantation conditionnée avec le melphalan dans 700 patients non traités antérieurement français et belges avec un âge médian de 58 ans. Les patients dans les deux bras de l'étude ont également reçu 1 an de traitement d'entretien avec lénalidomide.

Les résultats ont montré que, bien que beaucoup plus de patients dans le bras de greffe ont obtenu une réponse complète que les patients dans le bras de triplet seulement (58% vs 46%, respectivement) et il y avait un avantage de survie sans progression de 8,8 mois, le taux de survie de 88% de 3 ans post-randomisationqui était similaire entre les deux groupes. En outre, il y avait cinq décès dus à des toxicités dans le bras de greffe, et plus de patients transplantés que de patients dans le bras DRV qui ont connu des deuxièmes malignités primaires, 23 vs 18, respectivement, y compris la leucémie myéloïde aiguë secondaire.


Paul G. Richardson, MD

Un essai parallèle en utilisant une conception similaire, mais incluant l'administration d'entretien en continue du lénalidomide jusqu'à la progression de la maladie dans les deux bras est menée aux Etats-Unis et est dirigé par Paul G. Richardson, MD, Actuellement, l'étude a accumulé plus de 560 patients et se rapproche du nombre cible de 660 patients randomisés.

Le Dr Richardson, dans son résumé à L'ASCO, a parlé des résultats obtenus jusqu'à présent dans les deux études, quels indices émergent sur l'utilisation future de la transplantation par rapport à de nouvelles thérapies et lesquels les patients pourraient bénéficier le plus de ces deux approches, ainsi que le potentiel de transformer le myélome en une maladie chronique.

'Occasion unique de comparer les données'

Le but de l'essai / DFCI IFM est de déterminer si la transplantation autologue est toujours nécessaire dans la prise en charge initiale du myélome chez les patients plus jeunes à l'ère de médicaments ciblés efficaces.

En substance, à la fois notre étude et de l'essai français explorent l'avantage d'une greffe précoce vs une greffe tardive chez les patients en bonne santé âgés de 65 ans et plus jeune en se demandant où la transplantation peut être le plus bénéfique dans le nouveau paradigme thérapeutique pour le myélome multiple. Pour ce faire, nous avons voulu évaluer l'utilisation d'un traitement à base de RVD à la fois dans l'induction et la consolidation, ainsi que le rôle de la thérapie d'entretien lénalidomide.

Un point essentiel est que le test français arrête la lénalidomide après seulement 1 an d'après une exigence réglementaire des autorités françaises. Cependant, aux États-Unis, nous avons poursuivi une conception d'essai qui a été tirée par les données de l'étude de l'Alliance / CALGB 100-104, qui a montré un bénéfice de survie avec l'utilisation d'un entretien continu de lénalidomide dans un cadre post-transplantation. Le test américain a donc une importante différente de celui de nos partenaires français.

L'étude française a montré un avantage de survie sans progression  de 8,8 mois en faveur du bras de greffe vs le bras de triplet avec la greffe gardé en réserve, mais aucune différence de survie globale n'a été vu. Un point de contexte à considérer important est que si le traitement d'entretien est donnée jusqu'à la progression de la maladie, la prestation de survie sans progression vu est de l'ordre de 2,5 ans; donc si la greffe génère 8,8 mois de prestations, et l'entretien continu est de 2,5 ans dans d'autres études, répondre à la question dans le test américain du traitement d'entretien continu jusqu'à progression de la maladie devient d'une importance cruciale.

Une autre question importante est de savoir si la greffe vaut les toxicités potentielles. Dans l'étude française, il y avait deux toxicités liées au traitement, des toxicités aigues et à long terme qui conduisent à la mort, qui étaient numériquement plus élevées dans le bras de greffe que dans le bras non transplantés, y compris un certain nombre de patients dans le bras de greffe qui sont morts de leucémie secondaire . Les chiffres étaient heureusement très faible dans l'ensemble, mais ils nous donnent des indices sur les raisons de répondre à cette question est si importante pour nos patients à plus long terme.

Le test américain est en cours d'exécution parallèle à l'étude française, et jusqu'à présent, notre étude n'a pas montré de différence significative dans les résultats entre les deux bras, avec un faible taux global d'événements et une excellente sécurité, ce qui est de très bonnes nouvelles pour nos patients.

Nous savons que l'utilisation de la thérapie continue avec des médicaments immunomodulateurs efficaces a été démontré à plusieurs reprises comme être positive en termes de bénéfice clinique. Ainsi, répondre à la question de la thérapie continue est vitale, et Michel Attal, MD [de l'Institut Universitaire du Cancer de Toulouse-Oncopole, à Toulouse, en France, et auteur principal de l'étude française a été très clair lors de la réunion ASH annuel sur  la nécessité de cela, et ces deux études effectivement nous fournissent une occasion unique de comparer les données des deux expériences parallèles.

Transplantation pour les plus jeunes patients

Avec des médicaments plus ciblés pour le myélome en cours d'élaboration, envisagez-vous un moment où la transplantation pourrait devenir obsolète?

La transplantation fournit une plate-forme pour redémarrer le système immunitaire, et la question est maintenant de savoir comment mieux y parvenir. Avez-vous besoin de melphalan à haute dose pour la transplantation conditionné, avec sa toxicité et les effets secondaires, qui peuvent être à la fois à court et à long terme, ou pouvons-nous obtenir la même plate-forme immunologique avec moins d'effets secondaires et moins de risques d'une manière différente?

Je pense que la transplantation est clairement une option importante pour les patients plus jeunes, mais je ne crois pas que one size fits all. En d'autres termes, tous les patients avec le myélome n'ont pas besoin d'une greffe, et à qui doit-il être donné ?  plutôt que plus tard? Ce sont des questions clés dont nous ne disposons pas encore de réponses.

Pensons-nous chaque patient plus jeune a besoin d'une greffe à un moment de son évolution de la maladie? -Probablement dans la majorité des cas, oui, mais il y a un certain nombre de patients qui  peuvent ne pas avoir besoin d'une greffe, puis la question qui se pose est, si les patients vivent 10, 15, ou 20 ans avec leur maladie, pourquoi accepterions-nous un risque de toxicité précoce si nous ne devons pas?

L'importance du test américain est aussi qu'il est le premier de son genre à cette échelle et reflète un nouveau modèle, où nous essayons de répondre à autant de questions raisonnables que nous pouvons dans un grand cadre d'un essai de groupe coopératif pour améliorer la pratique clinique. Elle reflète également un remarquable degré de collaboration entre les universités, les intergroupes, spécifiquement l'Institut national du cancer, le  réseau d'essais cliniques et l'Alliance pour les essais -nos partenaires pharmaceutiques cliniques et aux États-Unis la Food and Drug Administration.

La maladie chronique pour de nombreux

Les nouvelles thérapies vont probablement permettre de convertir  le myélome en une maladie chronique mais pas une curable. Est-ce correct?

Pour une proportion croissante de patients, la maladie devient une maladie chronique, dans laquelle nous sommes en mesure de contrôler leur myélome jusqu'à 10 ou 15 ans, alors que dans le passé, le taux de survie a été mesurée à une médiane de 2 à 3 ans dans les anciens patients et 3 à 5 ans chez les patients plus jeunes. Donc, ce qui reflète des progrès vraiment importantss.

C'est dans ce contexte que les résultats des études françaises et américaines d'importance tant, parce que, évidemment, nous voulons offrir aux patients un traitement qui a le meilleur avantage maximal à long terme contre la maladie, mais sans les toxicités potentielles qui pourraient éventuellement les affecter pendant de nombreuses années au-delà du traitement. De plus, nous avons une richesse de nouveaux agents et d'options immuno-oncologique émergentes qui feront encore d'autres améliorations dans les résultats. ■


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MessageSujet: Re: Le myélome multiple.   Sam 16 Avr 2016 - 18:44

An experimental antibody treatment decreased by half the number of cancer stem cells that drive the growth of tumors in nearly all patients with multiple myeloma, a cancer of the bone marrow and bone tissue, according to results of a preliminary clinical trial led by Johns Hopkins Kimmel Cancer Center scientists.

The antibody, called Medi-551, was tested in 15 newly diagnosed patients with multiple myeloma who also received a monthly regimen of lenalidomide and dexamethasone -- already approved chemotherapy drugs that are often prescribed to treat multiple myeloma. The scientists are expected to present their findings April 19 at the American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2016 in New Orleans (abstract CT102).

The researchers, led by myeloma experts William Matsui, M.D., and Carol Ann Huff, M.D., measured the impact of the drugs on cancer stem cells by counting the stem cells in bone marrow and blood samples drawn from the patients at several points throughout the seven-month study, which ended in March 2016.

Bone marrow-derived cancer stem cells at first increased by an average of 2.5-fold in the patients after two cycles of lenalidomide and dexamethasone alone. After MEDI-551 was added in the third and fourth months of treatment, the number of cancer stem cells decreased by half, on average, in 14 of the 15 patients.

By contrast, five newly diagnosed multiple myeloma patients who did not receive the extra antibody treatment had their cancer stem cell numbers swell 9.3-fold after an average of four months' treatment with the other two drugs. There were no serious adverse side effects among the patients in the study of the antibody.

Matsui and Huff are part of the Johns Hopkins research team that in 2002 was among the first to identify and isolate cancer stem cells in multiple myeloma, which is diagnosed in approximately 30,000 people in the U.S. annually. Their subsequent research showed how these cancer stem cells contribute to relapse in patients with multiple myeloma, and the scientists have been looking for new ways to target these cells with treatments that can halt their ability to create mature tumor cells and trigger relapse.

The antibody MEDI-551 targets a specific protein called CD19 found on the surface of multiple myeloma cancer stem cells, explains Matsui. "We chose to carry out this clinical trial in newly diagnosed patients because our original data showed that CD19 was almost always expressed by myeloma stem cells in these patients, whereas we don't know if that is the case in more advanced patients," he says.

The researchers also tested two different ways to measure cancer stem cells in patients: in tissue samples aspirated from bone marrow and in blood drawn from the patients throughout the study. "We wanted to see if these two assays gave similar results, and in this clinical trial, they were almost identical," Huff says. "Since it is much easier to draw blood than bone marrow from our patients, we think that we can primarily use blood to track multiple myeloma stem cells in the future."

Although most of the patients experienced a decrease in multiple myeloma cancer stem cells after three doses of MEDI-551, these stem cells increased in two of the patients, each of who had their cancer grow or spread during the course of the study.

Matsui, Huff and their colleagues plan to conduct further studies to determine the long-term impact of the antibody treatment in patients with multiple myeloma and to find out how the antibody might work in combination with other treatments.

"In other studies at Johns Hopkins, we have found that antibody therapies can work much better after a bone marrow transplant, especially allogeneic transplants, where patients receive bone marrow cells donated from a relative," says Matsui.

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Funding for the study was provided by MedImmune Inc., the developers of MEDI-551. Matsui and Huff have received research funding and honoraria from MedImmune.

Funding and drugs for the study described in this presentation were provided by MedImmune Inc., the developers of MEDI-551. Huff and Matsui respectively served as a paid scientific advisory board member and consultant to MedImmune Inc. These arrangements have been reviewed and approved by The Johns Hopkins University in accordance with its conflict of interest policies.

Other Johns Hopkins researchers who contributed to the study include Douglas Gladstone, Ivan Borrello, Qiuju Wang and Christian Gocke. Their co-researchers include Shannon Marshall, Parthiv Mahadevia, Boyd Mudenda and Ronald Herbst of MedImmune Inc.


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Un traitement par un anticorps expérimental a diminué de moitié le nombre de cellules souches cancéreuses qui stimulent la croissance des tumeurs chez presque tous les patients atteints d'un myélome multiple, un cancer de la moelle osseuse et du tissu osseux, selon les résultats d'un essai clinique préliminaire menée par la Johns Hopkins Kimmel scientifiques Cancer Center.

L'anticorps, appelé Medi-551, a été testé chez 15 patients nouvellement diagnostiqués avec le myélome multiple qui ont également reçu un traitement mensuel de lénalidomide et de dexaméthasone - des médicaments de chimiothérapie déjà approuvés qui sont souvent prescrits pour traiter le myélome multiple. Les scientifiques devraient présenter leurs conclusions 19 Avril à l'American Association for Cancer Research (AACR) Réunion annuelle 2016 à la Nouvelle Orléans (abstract CT102).

Les chercheurs, dirigés par des experts du myélome William Matsui, MD, et Carol Ann Huff, MD, ont mesuré l'impact des médicaments sur les cellules souches du cancer en comptant les cellules souches dans la moelle osseuse et des échantillons de sang prélevés sur les patients en plusieurs points tout au long des sept étude -mois, qui a pris fin en Mars 2016.

Les cellules souches cancéreuses dérivées de la moelle des os ont d'abord augmenté en moyenne de 2,5 fois chez les patients après deux cycles de lénalidomide et la dexaméthasone seule. Après que MEDI-551 ait été ajouté dans les troisième et quatrième mois de traitement, le nombre de cellules souches cancéreuses ont diminué de moitié, en moyenne, chez 14 des 15 patients.

En revanche, cinq nouveaux patients atteints de myélome multiple qui ne reçoivent pas le traitement d'anticorps supplémentaires ont vu leur nombre de cellules souches du cancer gonfler de 9,3 fois en moyenne après un de traitement de quatre mois avec les deux autres médicaments. Il n'y avait pas d'effets secondaires indésirables graves chez les patients dans l'étude de l'anticorps.

Matsui et Huff font partie de l'équipe de recherche Johns Hopkins qui en 2002 a été parmi les premiers à identifier et isoler les cellules souches cancéreuses dans le myélome multiple, qui est diagnostiqué chez environ 30 000 personnes aux États-Unis chaque année. Leur recherche ultérieure a montré comment ces cellules souches du cancer contribuent à la rechute chez les patients atteints de myélome multiple, et les scientifiques ont été à la recherche de nouvelles façons de cibler ces cellules avec des traitements qui peuvent mettre fin à leur capacité à créer des cellules tumorales matures et déclencher une rechute.

L'anticorps MEDI-551 cible une protéine spécifique appelée CD19 trouvé sur la surface de plusieurs cellules souches du cancer du myélome, explique Matsui. «Nous avons choisi de réaliser cet essai clinique chez les patients nouvellement diagnostiqués parce que nos données d'origine a montré que CD19 était presque toujours exprimé par les cellules souches myélome chez ces patients, alors que nous ne savons pas si tel est le cas chez les patients les plus avancés," il dit.

Les chercheurs ont également testé deux façons de mesurer les cellules souches du cancer chez les patients: dans des échantillons de tissus à aspiration de la moelle osseuse et dans le sang tiré des patients tout au long de l'étude. "Nous voulions voir si ces deux essais ont donné des résultats similaires, et dans cet essai clinique, ils étaient presque identiques», dit Huff. "Comme il est beaucoup plus facile de prélever du sang que la moelle osseuse de nos patients, nous pensons que nous pouvons utiliser principalement le sang pour le suivi de plusieurs cellules souches de myélome dans l'avenir."

Bien que la plupart des patients ont connu une diminution de multiples cellules souches cancéreuses de myélome après trois doses de MEDI-551, ces cellules souches a augmenté dans deux des patients, chacun ayant eu leur cancer pousser ou se propager au cours de l'étude.

Matsui, Huff et leurs collègues projettent de mener d'autres études pour déterminer l'impact à long terme du traitement d'anticorps chez les patients atteints de myélome multiple et pour savoir comment l'anticorps pourrait fonctionner en combinaison avec d'autres traitements.

"Dans d'autres études à Johns Hopkins, nous avons trouvé que les thérapies d'anticorps peuvent travailler beaucoup mieux après une greffe de moelle osseuse, en particulier les greffes allogéniques, où les patients reçoivent des cellules de moelle osseuse donnés par un parent», dit Matsui.


Voir aussi au sujet du gène TJP1  : http://espoirs.forumactif.com/t2131-protease-et-inhibiteur-de-proteases-ou-de-proteasomes
et http://espoirs.forumactif.com/t2131-protease-et-inhibiteur-de-proteases-ou-de-proteasomes#35838

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MessageSujet: Re: Le myélome multiple.   Mar 8 Mar 2016 - 12:19

Despite new therapies, Multiple Myeloma (MM) remains incurable causing most patients to ultimately develop drug resistance and succumb to the disease. The pursuit of drugs that inhibit cell cycle regulators especially cyclin-dependent kinases (CDKs), has been an intense focus of research in cancer. A new study by researchers at The Tisch Cancer Institute at the Icahn School of Medicine at Mount Sinai has shown that targeting both CDK4 and ARK5, proteins responsible for maintaining energy balance within the cell, was extremely effective in causing cell death in myeloma. Their research, published in the March issue of the journal Cancer Research, identifies new targets for myeloma drug development.

Multiple myeloma (MM) is a fatal blood cancer accounting for over 10,000 deaths in the United States each year. Better understanding of the molecular basis of myeloma has led to a growing list of treatments for this challenging disease. Despite recent advances in new therapies, this disease remains incurable with a median survival of 7 to 8 years.

"Even in the era of great drug development, there is an urgent need an urgent need to develop drugs that are less toxic and achieve longer remissions for all patients," said Samir Parekh, MD, Associate Professor of Medicine, Hematology and Medical Oncology, and Oncological Sciences at Icahn School of Medicine at Mount Sinai and co-author of the study.

The team along with Onconova Therapeutics, Inc. USA developed a compound, ON123300 that included multi-targeted inhibitors ARK5 and CDK4. The researchers treated both primary myeloma cells and cells line with ARK5/CDK4 inhibitor ON123300 which resulted in tumor cell death, and halted cancer cell growth in vitro and in vivo mouse models.

"ARK5 is critical for myeloma survival and this study suggests a novel function for ARK5 in bridging the mTOR and MYC pathways," said Deepak Perumal, PhD, lead author of the study and post-doctoral scientist, Hematology and Medical Oncology at Icahn School of Medicine at Mount Sinai. "Given that MYC is critically over expressed in myeloma, we sought to determine whether selective inhibition of ARK5 and CDK4 could be an effective way to target MYC-driven proliferation in myeloma."

Researchers evaluated the effect of ARK5/CDK4 inhibitor ON123300 against myeloma cell lines and primary samples from patients with recurring myeloma. Myeloma cells were sensitive to ON123300 while normal peripheral blood cells were spared from the effects of the compound confirming a potent and specific anti-cancer effect of ON123300.

"Our study results show that ON123300 induces cell death and negatively regulates key oncogenic pathways in multiple myeloma cells," said Dr. Parekh. "This is the first report showing potent cytotoxicity of CDK4/ARK5 inhibition in MM and provides the foundation for further clinical trials using CDK4/ARK5 inhibitors to improve outcomes for MM patients."


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Malgré de nouvelles thérapies, le myélome multiple (MM) reste une maladie incurable et la plupart des patients développe une résistance aux médicaments. La recherche de médicaments qui inhibent les régulateurs du cycle cellulaire kinase dépendante de la cycline (CDK), a été un foyer intense de recherche sur le cancer. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Institut Tisch Cancer à l'École Icahn de médecine de Mount Sinai a montré que le ciblage à la fois CDK4 et ARK5, les protéines responsables du maintien de l'équilibre énergétique au sein de la cellule, était extrêmement efficace pour provoquer la mort cellulaire dans le myélome. Leur recherche, publiée dans le numéro de Mars de la revue Cancer Research, identifie de nouvelles cibles pour le développement de médicaments contre le myélome .

Le myélome multiple (MM) est un cancer du sang mortel qui représente plus de 10.000 décès aux Etats-Unis chaque année. Une meilleure compréhension de la base moléculaire du myélome a conduit à une liste croissante de traitements pour cette maladie difficile. Malgré les progrès récents dans les nouvelles thérapies, cette maladie reste incurable avec une médiane de survie de 7 à 8 ans.

«Même à une époque de grand développement de médicaments, il y a un besoin urgent de développer des médicaments qui sont moins toxiques et de réaliser plus de rémissions pour tous les patients», a déclaré Samir Parekh, MD, professeur agrégé de médecine, d'hématologie et d'oncologie médicale, et sciences oncologiques au Mount Sinai School of Medicine et co-auteur de l'étude.

L'équipe avec Onconova Therapeutics, Inc. USA a développé un composé, ON123300 qui comprenait des inhibiteurs à cibles multiples ARK5 et CDK4. Les chercheurs les cellules de myélome primaires avec l'inhibiteur ON123300 contre  ARK5 / CDK4 ce qui a entraîné la mort des cellules tumorales et stoppé la croissance des cellules cancéreuses in vitro et dans des modèles murins in vivo.

"ARK5 est essentiel pour la survie de myélome et cette étude suggère une nouvelle fonction pour ARK5 pour combler les voies mTOR et MYC», a déclaré Deepak Perumal, PhD, auteur principal de l'étude et chercheur post-doctoral, d'hématologie et d'oncologie médicale à Icahn School of Médecine du Mont Sinaï. «Étant donné que MYC est critique et surexprimé dans le myélome, nous avons cherché à déterminer si l'inhibition sélective de ARK5 et CDK4 pourrait être un moyen efficace de cibler la prolifération entraînée par MYC dans le myélome."

Les chercheurs ont évalué l'effet de l'inhibiteur de  ARK5 / CDK4,
ON123300, contre des lignées cellulaires de myélome et des échantillons primaires provenant de patients atteints d'un myélome récurrent. Les cellules myélomateuses étaient sensibles à ON123300 tandis que les cellules sanguines périphériques normales ont été épargnés par les effets du composé confirmant un effet anti-cancer puissant et spécifique de ON123300.

"Nos résultats de l'étude montrent que ON123300 induit la mort cellulaire et régule négativement les voies oncogéniques clés dans les cellules du myélome multiple », a déclaré le Dr Parekh. "Ceci est le premier rapport montrant la cytotoxicité puissante d'inhibition CDK4 / ARK5 MM et fournit la base pour d'autres essais cliniques utilisant des inhibiteurs CDK4 / ARK5 pour améliorer les résultats pour les patients atteints de MM."

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Dernière édition par Denis le Mer 1 Juin 2016 - 7:32, édité 1 fois
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MessageSujet: Re: Le myélome multiple.   Mar 20 Jan 2015 - 13:27

Multiple myeloma is a malignant disease characterised by proliferation of clonal plasma cells in the bone marrow and typically accompanied by the secretion of monoclonal immunoglobulins that are detectable in the serum or urine. Increased understanding of the microenvironmental interactions between malignant plasma cells and the bone marrow niche, and their role in disease progression and acquisition of therapy resistance, has helped the development of novel therapeutic drugs for use in combination with cytostatic therapy.

Together with autologous stem cell transplantation and advances in supportive care, the use of novel drugs such as proteasome inhibitors and immunomodulatory drugs has increased response rates and survival substantially in the past several years. Present clinical research focuses on the balance between treatment efficacy and quality of life, the optimum sequencing of treatment options, the question of long-term remission and potential cure by multimodal treatment, the pre-emptive treatment of high-risk smouldering myeloma, and the role of maintenance. Upcoming results of ongoing clinical trials, together with a pipeline of promising new treatments, raise the hope for continuous improvements in the prognosis of patients with myeloma in the future.

Professor Martin Bornhäuser and Doctor Christoph Röllig, both experts in the field of blood cancer at the Carl Gustav Carus Medical Faculty of the TU Dresden, have now turned their long-term clinical and research experience in treatment of multiple myeloma into an instructive review for other physicians. The review has just been electronically published ahead of print in the medical journal The Lancet. After a short introduction into the current understanding of myeloma disease biology, the authors then describe the standard diagnostic work-up and provide a clear overview on the best available treatment options. These include established drugs such as melphalan or steroids, novel substances such as bortezomib and lenalidomide and also therapies using stem cell transplantation.

Multiple Myeloma is one of the most common blood cancers, mainly diagnosed in elderly patients. As life expectancy increases, the frequency of the disease has therefore increased during the last decades. Both deeper insights into disease biology including interactions between malignant plasma cells and their bone marrow environment, and the design and clinical testing of new drugs have led to a considerable improvement in the prognosis of this mostly incurable disease during the last years. The right timing and the choice of the best treatment match for the particular myeloma stage and the needs of the individual patient are essential for optimal disease control.

Bornhäuser and Röllig present a structured guidance when and how which treatment should be used and introduce new ways to paralyze the cell cycle of cancer cells or to attack malignant cells by transfusing specific immune bodies. These new therapy approaches will help to further increase the prognosis of myeloma patients in the near future.

Myeloma patients can get individual treatment advice and information on participation in clinical trials in the myeloma outpatient clinic at the Medizinische Klinik und Poliklinik I of the university hospital Dresden.


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Le myélome multiple est une maladie caractérisée par une prolifération maligne des cellules plasmatiques clonales de la moelle osseuse et généralement accompagnée par la sécrétion d'immunoglobulines monoclonales qui sont détectables dans le sérum ou l'urine. Une meilleure compréhension des interactions entre les cellules plamatiques cancéreuses dans le microenvironnement et la moelle osseuse, et leur rôle dans la progression de la maladie et l'acquisition de la résistance à la thérapie, a permis le développement de nouveaux médicaments thérapeutiques pour une utilisation en combinaison avec la thérapie cytostatique.

Avec la greffe autologue de cellules souches et les progrès dans les soins de soutien , l'utilisation de nouveaux médicaments comme les inhibiteurs du protéasome et médicaments immunomodulateurs ont augmenté les taux de réponse et la survie sensiblement dans les dernières années. La recherche clinique actuelle met l'accent sur l'équilibre entre l'efficacité du traitement et la qualité de vie, le séquençage optimal des options de traitement, la question de rémission à long terme et la guérison potentielle par traitement multimodal, le traitement préventif à haut risque de myélome asymptomatique, et du rôle de maintenance. Les prochains résultats des essais cliniques en cours, avec un pipeline de nouveaux traitements prometteurs, laissent espérer des améliorations continues dans le pronostic des patients atteints de myélome dans l'avenir.

Professeur Martin Bornhauser et le docteur Christoph Röllig, les deux experts dans le domaine du cancer du sang à la Faculté de médecine Carl Gustav Carus de la TU Dresden, ont maintenant tourné leur expérience clinique et la recherche à long terme dans le traitement du myélome multiple en un résumé instructif pour les autres médecins. Le résumé vient d'être publié par voie électronique avant impression dans la revue médicale The Lancet. Après une courte introduction dans la compréhension actuelle de la biologie de la maladie myélome, les auteurs décrivent ensuite la démarche diagnostique standard et offrent un aperçu clair sur les meilleures options de traitement disponibles. Il s'agit notamment de médicaments existants tels que le melphalan ou des stéroïdes, de nouvelles substances telles que le bortézomib et lénalidomide et les thérapies utilisant également la transplantation de cellules souches.

Le myélome multiple est un des cancers du les plus communs, principalement diagnostiqués chez les patients âgés. Comme l'espérance de vie augmente, la fréquence de la maladie a donc augmenté au cours des dernières décennies. Les deux aperçus plus profonds dans la biologie de la maladie, y compris les interactions entre les cellules malignes de plasma et leur environnement de la moelle osseuse, et la conception et les essais cliniques de nouveaux médicaments ont conduit à une amélioration considérable dans le pronostic de cette maladie incurable surtout pendant les dernières années. Le bon timing et le choix de la meilleure correspondance de traitement pour la phase de myélome particulière et les besoins de chaque patient sont essentielles pour le contrôle optimale de la maladie.

Bornhauser et Röllig présentent un guide "quand et comment" structuré dont le traitement devrait être utilisé pour introduire de nouvelles façons de paralyser le cycle cellulaire des cellules cancéreuses ou d'attaquer les cellules malignes par des transfusions organes immunitaires spécifiques. Ces nouvelles approches de thérapie aideront à augmenter encore le pronostic des patients atteints de myélome dans un proche avenir.

Les patients atteints de myélome peuvent obtenir des conseils de traitement individuel et de l'information sur la participation à des essais cliniques dans la clinique ambulatoire myélome au Medizinische Klinik und Poliklinik I de l'hôpital universitaire de Dresde.

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MessageSujet: Re: Le myélome multiple.   Lun 9 Sep 2013 - 18:02

Sep. 9, 2013 — Clinical researchers at Princess Margaret Cancer Centre have discovered why multiple myeloma, an incurable cancer of the bone marrow, persistently escapes cure by an initially effective treatment that can keep the disease at bay for up to several years.


The reason, explains research published online today in Cancer Cell, is intrinsic resistance found in immature progenitor cells that are the root cause of the disease -- and relapse -- says principal investigator Dr. Rodger Tiedemann, a hematologist specializing in multiple myeloma and lymphoma at the Princess Margaret, University Health Network (UHN). Dr. Tiedemann is also an Assistant Professor in the Faculty of Medicine, University of Toronto.

The research demonstrates that the progenitor cells are untouched by mainstay therapy that uses a proteasome inhibitor drug ("Velcade") to kill the plasma cells that make up most of the tumour. The progenitor cells then proliferate and mature to reboot the disease process, even in patients who appeared to be in complete remission.

"Our findings reveal a way forward toward a cure for multiple myeloma, which involves targeting both the progenitor cells and the plasma cells at the same time," says Dr. Tiedemann. "Now that we know that progenitor cells persist and lead to relapse after treatment, we can move quickly into clinical trials, measure this residual disease in patients, and attempt to target it with new drugs or with drugs that may already exist. Dr. Tiedemann talks about his findings: click here to watch.

In tackling the dilemma of treatment failure, the researchers identified a cancer cell maturation hierarchy within multiple myeloma tumors and demonstrated the critical role of myeloma cell maturation in proteasome inhibitor sensitivity. The implication is clear for current drug research focused on developing new proteasome inhibitors: targeting this route alone will never cure multiple myeloma.

Dr. Tiedemann says: "If you think of multiple myeloma as a weed, then proteasome inhibitors such as Velcade are like a persnickety goat that eats the mature foliage above ground, producing a remission, but doesn't eat the roots, so that one day the weed returns."

The research team initially analyzed high-throughput screening assays of 7,500 genes in multiple myeloma cells to identify effectors of drug response, and then studied bone marrow biopsies from patients to further understand their results. The process identified two genes (IRE1 and XBP1) that modulate response to the proteasome inhibitor Velcade and the mechanism underlying the drug resistance that is the barrier to cure.

Dr. Tiedemann is part of the latest generation of cancer researchers at UHN building on the international legacy of Drs. James Till and the late Ernest McCulloch, who pioneered a new field of science in 1961 with their discovery that some cells ("stem cells") can self-renew repeatedly.

The science has continued to advance unabated ever since, and notably with key discoveries by Dr. John Dick of cancer stem cells first in leukemia and next in colon cancer. Dr. Tiedemann's new findings underscore the clinical importance of understanding how cells are organized in the disease process.

---

Des chercheurs cliniques du Princess Margaret Cancer Centre ont découvert pourquoi le myélome multiple, un cancer incurable de la moelle osseuse , échappe constamment aux traitements initialement efficaces qui peuvent tenir la maladie en échec pendant plusieurs années.


La raison, expliquée par la recherche publiée aujourd'hui en ligne dans Cancer Cell , est une résistance intrinsèque découverte dans les cellules progénitrices immatures qui sont la cause de la maladie - et de la rechute - dit le chercheur principal, le Dr Rodger Tiedemann, un hématologue spécialisé dans le myélome multiple et le lymphome. le Dr. Tiedemann est également professeur adjoint à la Faculté de médecine, Université de Toronto.

La recherche démontre que les cellules souches ne sont pas touchées par la thérapie principale qui utilise un médicament inhibiteur du protéasome ( " Velcade " ) pour tuer les cellules plasmatiques qui constituent la majorité de la tumeur. Les cellules souches prolifèrent alors et maturent pour redémarrer le processus de la maladie , même chez les patients qui semblaient être en rémission complète .

"Nos résultats révèlent un moyen d'avancer vers un traitement pour le myélome multiple, qui consiste à cibler à la fois les cellules souches et les cellules plasmatiques dans le même temps , " explique le Dr Tiedemann . " Maintenant que nous savons que les cellules progénitrices persistent et conduisent à une rechute après le traitement, nous pouvons nous déplacer rapidement dans les essais cliniques, mesurer cette maladie résiduelle chez les patients , et tenter de cibler de nouveaux médicaments ou des médicaments qui peuvent déjà exister.

En abordant le dilemme de l'échec du traitement , les chercheurs ont identifié une hiérarchie de maturation des cellules cancéreuses dans les tumeurs multiples de myélome et ont démontré le rôle crucial de la maturation des cellules de myélome dans la sensibilité à l'inhibiteur du protéasome . L'implication est claire pour la recherche pharmaceutique actuelle axée sur le développement de nouveaux inhibiteurs du protéasome : cibler cette voie seule ne pourra jamais guérir le myélome multiple.

Dr. Tiedemann dit: «Si vous pensez au myélome multiple comme une mauvaise herbe , les inhibiteurs du protéasome comme Velcade sont comme une chèvre pointilleuse qui mange les feuilles matures dessus du sol , produisant une rémission , mais ne mange pas les racines , de sorte que un jour, les mauvaises herbes reviennent " .

L'équipe de recherche a analysé initialement par essais de criblage à haut débit 7.500 gènes dans les cellules du myélome multiple pour identifier les effecteurs de la réponse aux médicaments , et a ensuite étudié des biopsies de moelle osseuse de patients afin de mieux comprendre leurs résultats. Le processus a identifié deux gènes ( IRE1 et XBP1 ) qui modulent la réponse à Velcade, l' inhibiteur du protéasome, et au mécanisme sous-jacent de la résistance aux médicaments qui est la barrière à guérir.





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MessageSujet: Re: Le myélome multiple.   Lun 18 Juin 2012 - 11:49

(June 15, 2012) — Researchers from the University of Notre Dame have engineered nanoparticles that show great promise for the treatment of multiple myeloma (MM), an incurable cancer of the plasma cells in bone marrow.

Les chercheurs ont fait des nanoparticules qui montrent de grandes promesses dans le traitement du myélome multiple.

One of the difficulties doctors face in treating MM comes from the fact that cancer cells of this type start to develop resistance to the leading chemotherapeutic treatment, doxorubicin, when they adhere to tissue in bone marrow.

Une des difficultés auquelles font face les médecins en traitant le myélome multiple vient du fait que les cellules cancéreuses commencent à faire de la résistance à la doxorubicine quand elles adhèrent aux tissus dans la moelle osseuse.

"The nanoparticles we have designed accomplish many things at once," says Başar Bilgiçer, assistant professor of chemical and biomolecular engineering and chemistry and biochemistry, and an investigator in Notre Dame's Advanced Diagnostics and Therapeutics (AD&T) initiative.

Les nanoparticules que nous avons ingénirées accomplissent plusieurs tâches à la fois.

"First, they reduce the development of resistance to doxorubicin. Second, they actually get the cancer cells to actively consume the drug-loaded nanoparticles. Third, they reduce the toxic effect the drug has on healthy organs."

1) les nanoparticules réduisent la résistance au médicament doxorubicine. 2) elles enocurages les cellules cancéreuses à gober le médicaments dans les nanoparticules 3) ils réduisent les effets toxiques du médicament sur les organes sains.

The nanoparticles are coated with a special peptide that targets a specific receptor on the outside of multiple myeloma cells. These receptors cause the cells to adhere to bone marrow tissue and turn on the drug resistance mechanisms. But through the use of the newly developed peptide, the nanoparticles are able to bind to the receptors instead and prevent the cancer cells from adhering to the bone marrow in the first place.

Les nanoparticules sont enduits avec un peptide spécial qui cible un récepteur spécifique sur l'extérieur des cellules du myélome multiple. Ces récepteurs font que les cellules adhèrent à la moelle des os et initie l arésitance au médicament. Mais par l'usage du peptide, les nanopraticules peuvent se lier aux récepteurs et empêcher les cellules cancéreuses d'adhérer aux tissus de la moelle des os.

The particles also carry the chemotherapeutic drug with them. When a particle attaches itself to an MM cell, the cell rapidly takes up the nanoparticle, and only then is the drug released, causing the DNA of cancer cell to break apart and the cell to die.

Les particules tranportent aussi le médicament avec elles. Quand une nanoparticule s'attachent aux cellules MM, la cellules gobe rapidement la nanoparticule et seulement alors le médicament est relâché causant la mort de la cellule.

"Our research on mice shows that the nanoparticle formulation reduces the toxic effect doxorubicin has on other tissues, such as the kidneys and liver," adds Tanyel Kiziltepe, a research assistant professor with the Department of Chemical and Biomolecular Engineering and AD&T.

Notre recherche sur le souris montre que la formulation des nanoparticules réduit les effets toxiques sur les autres tissus aussi comme les reins et le foie.

"We believe further research will show that the heart is less affected as well. This could greatly reduce the harmful side-effects of this chemotherapy."

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MessageSujet: Re: Le myélome multiple.   Ven 3 Fév 2012 - 15:07

Selon le Dr Batuman, professeur de médecine et de biologie cellulaire à Downstate , actuellement, le myélome multiple reste une maladie incurable, malgré l’utilisation de greffes de cellules souches, chimiothérapie à haute dose, et le rayonnement, de nouvelles modalités de traitement sont nécessaires d’urgence.

Or, une nouvelle étude de SUNY Downstate Medical Center à Brooklyn, New York, montre que le MAL3-101, un inhibiteur de la protéine de choc thermique 70 (Hsp70), semble avoir de puissants effets anti-tumoraux sur le myélome multiple.

«Les résultats de notre étude sont très encourageants», déclare le Dr Batuman. « Si ce n’est pas un remède et il faudra attendre quelques temps avant que le composé soit développé comme un médicament, nous croyons que MAL3-101, lorsqu’il est utilisé en synergie avec les thérapies existantes, pourrait réduire les concentrations de médicament et éviter les résistance au traitement. »


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MessageSujet: Re: Le myélome multiple.   Jeu 2 Fév 2012 - 21:46

Le Pr Dumontet travaille avec son équipe "Anticorps et Cancer" à la mise au point de nouveaux traitements destinés aux patients atteints d'hémopathies malignes, tels que le myélome multiple. Ils se concentrent sur l'utilisation d'un facteur de croissance, administré conjointement à la chimiothérapie qui augmenterait l'efficacité de ce traitement.

Augmenter l'efficacité d'un tel traitement a pour obectif de pouvoir en diminuer la dose à administrer ! Les études cliniques sur ce traitement innovant sont prévues dans les années à venir... D'aute part, l'équipe du Pr Dumontet travaille sur le concept d'anticorps anti-cancer, tant utilisables en hématologie qu'en cancérologie générale, anticorps dont on ne connaît pas encore toutes les ressources, mais qui pourraient permettre de mieux traiter et d'adopter de meilleures stratégies face au cancer.

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MessageSujet: Re: Le myélome multiple.   Ven 2 Déc 2011 - 11:22

Ces anomalies génétiques, identifiées par des scientifiques de l'Institut britannique de recherche sur le cancer et d’autres institutions de recherche au Royaume-Uni, en Allemagne et en Suède pourraient être à l’origine de 30% des myélomes multiples ou cancers de la moelle osseuse. C’est la première étude à identifier des mutations génétiques associées au développement de ce cancer rare et mortel. Des conclusions publiées dans l’édition du 27 novembre de la revue Nature Genetics.

L’étude a été menée auprès de personnes atteintes de myélome multiple, un type relativement rare de cancer qui se développe dans la moelle osseuse et peut ensuite attaquer et provoquer une réduction des os (voir visuel ci-contre). Ce cancer de la moelle osseuse est caractérisé par la multiplication dans la moelle osseuse d’un plasmocyte anormal. Cette maladie touche environ 4.000 personnes en France, soit environ 5 cas pour 100.000 habitants.

Les chercheurs ont comparé le patrimoine génétique soit le génome de 1.675 personnes souffrant de myélome multiple avec celui de 5.903 individus sains, résidents au Royaume-Uni et en Allemagne. Les chercheurs ont ensuite identifié les variations les plus fréquemment présentes chez les personnes atteintes de la maladie. Une fois ces variations identifiées, les chercheurs ont ensuite tenté de reproduire leurs résultats sur un autre échantillon de 169 patients atteints et auprès de 927 témoins.

2 variations identifiées associées à une augmentation de 30% du risque global de développer le myélome multiple : Une variante à une augmentation de 32% du risque de myélome multiple, l'autre à une augmentation de 38%. Dans le code de l'ADN, à chaque séquence spécifique correspond des fonctions spécifiques.

Quels gènes ? Les chercheurs ont donc enfin étudié les régions où les variations identifiées étaient situées pour voir si ces régions étaient situées à l’intérieur ou à proximité de gènes.

· L'une des variantes (appelée rs1052501) résidait dans le gène ULK4, responsable de la production d'une protéine mais les chercheurs n’ont pu expliquer si ce changement pouvait contribuer directement au développement du myélome multiple. La même variation a également été identifiée à proximité du gène TRAK1, qui code pour une «protéine du trafic », un type de protéine utilisée pour déplacer d'autres protéines. Il est possible que la mutation puisse affecter le transport des protéines et soit ainsi responsable du développement de la maladie.
· La seconde variante (rs4487645) est présente dans un autre gène appelé DNAH11 et proche d'un autre gène, CDCA7L. Mais là encore, les chercheurs ne savent expliquer.

Bien qu'il soit entendu que la composante génétique participe au risque de myélome multiple, c’est la première étude à identifier les variations génétiques qui lui sont liées. Il reste néanmoins difficile de comprendre comment ces variations participent au développement de ce cancer. En particulier, parce que tous les patients atteints ne sont pas porteurs des mutations génétiques identifiées. Cependant ces résultats conduisent déjà à une meilleure compréhension des causes de la maladie et apportent une première piste de recherche pour de nouveaux médicaments.

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MessageSujet: Le myélome multiple.   Mar 5 Juin 2007 - 13:39

A study, lead by Dr. Laura Rosiñol, researcher of the Haematooncology Group of Hospital Clínic-IDIBAPS (Barcelona) in collaboration with Dr Joan Blade, researcher in the same group, administered alternately two drugs (Bortezomid and Dexamethasone) before conducting autologous bone marrow transplantations. The aim of this second phase trial was to assess the treatment's overall response rate, its toxicity in patients, the possibility of recovery of innate stem cells, and the response kinetics which is calculated by measuring M-protein concentrations in serum and urine. M-protein is associated with myeloma presence.

Une étude, conduite par les docteures Laura Rosinol et Joan Blade, chercheuses à Barcelone, a consisté a adminitrer alternativement 2 médicaments (bortezomib et dexamethasone) avant de procéder à la transplantation de la moelle épinière. Le but de cette essai de phase II a été de vérifier la réponse totale, la toxicité chez les patients, certaines possibilités des cellules souches et la réponse kinétique qui est mesurée d'après les concentrations de la protéine M dans le sérum et les urines. La protéine M est associée avec la présence du  myélome.


This research work, conducted in the frame of the PETHEMA network, has been coordinated by Hospital Clínic de Barcelona and had the participation of eight more Spanish hospitals: Hospital Germans Trias i Pujol, Hospital Clínico Salamanca, Hospital de Sant Pau, Hospital Clínico de Madrid, Hospital La Princesa, Hospital 12 de Octubre and Hospital La Fe. A total of 40 patients between 41 and 65 years with newly diagnosed multiple myeloma participated in this study. All of them underwent six treatment cycles with a 10-day break between each, and were administered Bortezomid or Dexamethasone alternately.


This study has showed very relevant facts. The first notable fact is that there was a global reduction of M-protein concentration in both urine and plasma, reflecting a global reduction of tumour cells. Thus, a highly efficient anti-myeloma effect was observed, and the post autologous transplantation response index was favourable: a 94% response, one third of which (33%) was of complete response (CR) and 22% was a very good partial response (VGPR).

Ainsi un grand effet anti-myélome a été observé et la réponse post auto-tranplant a été favorable : 33% des patient avaient une répnse complète (une rémission complète) 22% ont eu une très bonne réponse partielle.

Another surprising result was the speed at which the effect was achieved -- i.e. the highest reduction in M-protein was detected within the first four treatment cycles. It should be mentioned that the first two cycles already caused an 82% reduction. These results set the base for further clinical trials in order to reduce the total number of previous medication cycles. A change like this in the therapeutic guidelines would not only anticipate transplantation but would also result in reduction of both economical costs and medication.

Last but not least, the observed good treatment tolerance and the ample recovery of bone marrow stem cells reinforce this therapy as the best option against multiple myeloma before autologous transplantation.

About multiple myeloma

Multiple myeloma is a type of bone marrow cancer, consisting in abnormal proliferation of plasma cells --blood cells producing antibodies that help the body's immune system fight disease. The treatment for this kind of cancer consists of a therapy provoking a decrease in tumour cells previous to successful autologous bone marrow stem cells transplantation.

The pre-transplantation therapy used until now made patients undergo chemotherapy. This treatment form did not assure the posterior recovery of the patients' own stem cells, while causing significantly increased toxicity levels. For this reason, a number of studies alternating drugs have been conducted during the last years, being less toxic for the patient, highly aggressive against myeloma and allowing optimal recovery of stem cells.

An example is the study that used Thalidomide and Bortezomid. In the first place the US FDA approved the use of Thalidomide combined with Dexamethasone (Rajkumar SV et al ) but the treatment only gave a slightly elevated total remission and no overall improvement was observed after transplantation. In a second case, Bortezomid was administered together with Dexamethasone (Jagannath et al ). The total remission results were notable, but toxicity levels in patients was still too high.


Dernière édition par Denis le Mer 6 Déc 2017 - 19:51, édité 6 fois
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