Les miRs ( miR-125a-5p,miR-19, miR-34a, miR-223, miR-193b, miR-155, ▶️ miR-27b...etc.)

Research led by Suresh Alahari, PhD, Professor of Biochemistry and Molecular Biology at LSU Health New Orleans School of Medicine, has shown for the first time that a tiny piece of RNA deregulates energy metabolism, an emerging hallmark of cancer. The finding identifies a new target for therapeutic intervention in breast cancer. The research is published in Molecular Cancer.

MicroRNAs are a class of small, single-stranded RNA molecules that play an important regulatory role in cell biology. They bind to target genes and decrease their function. MicroRNAs may act as oncogenes (a gene that contributes to cancer development) or tumor suppressors.

The LSU Health New Orleans research team has shown that miR-27b, a novel microRNA, acts as a breast cancer oncogene. It is found in abundance in breast tumors. In this study working with a line of human breast cancer cells, they demonstrated that it suppresses the production of a protein called PDHX. PDHX is involved in cell metabolism, which among other things affects cell proliferation. Its absence allows the rapid creation of new cells, promoting tumor growth and cancer progression. The team found a significant decrease in PDHX levels in breast cancer cells.

"Based on this data, we believe suppression of miR-27b is a novel approach for breast cancer therapies," notes Dr. Alahari. "Suppression of miR-27b enhances PDHX expression, which helps in suppressing tumor progression through fixing several metabolic cascades."

According to the National Cancer Institute, there will be more cases of breast cancer diagnosed in the US in 2018 than other cancers. NCI estimates there will be 266, 120 new cases of breast cancer diagnosed and 40,920 deaths.

"Using microRNA mimics or anti-miRNAs can counteract and therapeutically reverse oncogene metabolism would signify a truly unique unprecedented approach to cancer treatment," Alahari adds. "The potential clinical uses of miRNA include utilization in diagnostic testing and disease prevention as well as prognostic markers making miRNAs unique and attractive options in the effort to reduce cancer morbidity and mortality."

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La recherche menée par Suresh Alahari, Ph.D., professeur de biochimie et de biologie moléculaire à l'École de médecine LSU de la Nouvelle-Orléans, a montré pour la première fois qu'un minuscule fragment d'ARN dérégule le métabolisme énergétique, une caractéristique émergente du cancer. La découverte identifie une nouvelle cible pour l'intervention thérapeutique dans le cancer du sein. La recherche est publiée dans Molecular Cancer.

Les microARN sont une classe de petites molécules d'ARN monocaténaire qui jouent un rôle régulateur important dans la biologie cellulaire. Ils se lient aux gènes cibles et diminuent leur fonction. Les microARN peuvent agir comme des oncogènes (un gène qui contribue au développement du cancer) ou des suppresseurs de tumeurs.

L'équipe de recherche LSU Health New Orleans a montré que miR-27b, un nouveau microARN, agit comme un oncogène du cancer du sein. On le trouve en abondance dans les tumeurs du sein. Dans cette étude, en travaillant avec une lignée de cellules de cancer du sein humain, ils ont démontré qu'il supprime la production d'une protéine appelée PDHX. PDHX est impliqué dans le métabolisme cellulaire, qui entre autres choses affecte la prolifération cellulaire. Son absence permet la création rapide de nouvelles cellules, favorisant la croissance tumorale et la progression du cancer. L'équipe a constaté une diminution significative des taux de PDHX dans les cellules cancéreuses du sein.

"Sur la base de ces données, nous croyons que la suppression de miR-27b est une nouvelle approche pour les thérapies contre le cancer du ", note le Dr Alahari. "Suppression de miR-27b améliore l'expression de PDHX, ce qui aide à supprimer la progression de la tumeur en fixant plusieurs cascades métaboliques."

Selon le National Cancer Institute, il y aura plus de cas de cancer du sein diagnostiqués aux États-Unis en 2018 que d'autres cancers. NCI estime qu'il y aura 266,120 nouveaux cas de cancer du sein diagnostiqués et 40 920 décès.

"L'utilisation d'imitateurs de micro-ARN ou d'anti-miARN peut contrer et inverser thérapeutiquement le métabolisme de l'oncogène signifierait une approche unique et sans précédent du traitement du cancer", ajoute Alahari. "Les utilisations cliniques potentielles de miARN comprennent l'utilisation dans les tests diagnostiques et la prévention des maladies ainsi que des marqueurs pronostiques faisant des miARN des options uniques et attrayantes dans l'effort de réduire la morbidité et la mortalité par cancer."

Des chercheurs de l’Institut de Chimie de Nice (CNRS-Université Côte d’Azur) et du Laboratoire ARNA (CNRS-INSERM-Université de Bordeaux) ont criblé une partie de la Chimiothèque Nationale, appelée Chimiothèque Essentielle, constituée de 640 composés, et ont découvert que certaines molécules inhibent la production de microARN oncogènes au niveau du cancer gastrique de manière sélective et induisent ainsi une inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses.

Une des découvertes majeures des dernières décennies dans le domaine de la génétique du cancer est que ce type de pathologie est lié non seulement à la modification des gènes codant pour des protéines, mais aussi à des changements dans l’expression de petits ARN non codants appelés microARN (ou miARN ou miR).

Les miARN sont de courtes séquences d’ARN constituées de 18 à 25 nucléotides qui agissent en tant que régulateurs post-transcriptionnels de l’expression de gènes en se fixant sur les régions 3' non traduites (3'-UTR) d’ARN messagers (ARNm) spécifiques. La fixation sur la cible ARNm conduit à une inhibition de la traduction et une accélération de la dégradation de l’ARNm.

Des modifications dans le profil d’expression des miARN (la surexpression de miARN oncogènes ou la répression de miARN suppresseurs de tumeur) ont été identifiées dans toutes les étapes du développement cancéreux telles que l’initiation, la progression et le développement de métastases.

Sur la base de ces découvertes, il est maintenant clairement établi que l’inhibition de miARN oncogènes (définie comme l’inhibition de leur production ou de leur fonction) trouverait une application dans la thérapie de plusieurs types de cancers. L’objectif des recherches du groupe coordonné par le Docteur Maria Duca est la découverte de nouvelles petites molécules capables de cibler spécifiquement la production de miARN oncogènes qui se trouvent surexprimés dans les cellules cancéreuses et sont responsables du développement tumoral.

Au cours des dernières années, ces activités de recherche ont été menées en collaboration avec le groupe du Docteur Fabien Darfeuille et le Docteur Cathy Staedel du Laboratoire ARNA de Bordeaux et ont visé l’inhibition de deux miARN (miARN-372 et 373) impliqués dans la tumorogenèse du cancer de l’estomac.

Ce dernier est le quatrième type de cancer le plus diffus et la deuxième cause de mortalité dérivant d’un cancer dans le monde. Les miARN-372 et 373 sont surexprimés à partir de leurs précurseurs (les pri-miARN et les pre-miARN) possédant des régions « simple-brin » associées à des régions « double-brin » qui génèrent une structure tridimensionnelle susceptible d’être une cible sélective pour des molécules ligands d’ARN.

Dans le but de découvrir de nouveaux inhibiteurs de la production de miARN oncogènes, le groupe de recherche a effectué la synthèse de plusieurs séries de ligands capables d’inhiber de manière sélective la production des miARN ciblés et la prolifération des cellules tumorales.

Le développement à l’Institut de Chimie de Nice d’un test de criblage à haut-débit a ainsi permis l’étude de l’activité d’une librairie de 640 composés faisant partie de la Chimiothèque Nationale. Des polyamines conjuguées à des composés hétéroaromatiques provenant du groupe du Professeur Philippe Uriac à l’Institut de Sciences Chimiques de Rennes ont ainsi été identifiées comme étant d’excellents ligands des précurseurs de miARN oncogènes avec une activité sélective pour les cellules du cancer gastrique qui surexpriment certains miARN.

Une analyse du miRnome a permis de mettre en évidence les miARN qui étaient inhibés de manière sélective et une cible commune à ces miARN, la protéine suppresseur de tumeur LATS2, dont la traduction est restaurée en présence du composé. L’activité d’inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses a été validée aussi sur des cultures primaires issues de patients et l’étude du mécanisme d’action a permis de cerner les interactions formées avec les ARN cibles.

Ces travaux mettent en évidence le potentiel des composés « polyamine » en tant qu’inhibiteurs de la production de miARN oncogènes et les perspectives d’application pour leur activité antiproliférative sur les cellules tumorales.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

A microRNA that regulates inflammation shows promise as a treatment for inflammatory diseases such as asthma and cancer, according to research published in Cell Reports.

The microRNA, known as miR-223, is highly expressed in blood cells that cause inflammation (neutrophils). When they're working correctly, those blood cells help protect the human body against infections, but sometimes they damage host tissue instead of microbes, causing chronic inflammation and disease.

To uncover the link between miR-223 and inflammation, a Purdue University research team created a zebrafish totally deficient of miR-223. Then they cut off a small chunk of its fin.

"The inflammation was really robust," said Qing Deng, a professor of biological sciences at Purdue and corresponding author of the paper. "Neutrophils accumulated at the wound and they just kept coming. This is consistent with the literature, but we wanted to understand why."

Extensive gene expression analysis led them to pathway NF-kB, a protein complex found in nearly all animal cell types that regulates inflammation and cell proliferation. Heightened activation of this pathway is the cause of increased inflammation, although it's limited to the deeper, or basal, layer of the epithelium. This means any therapeutics would need to reach the basal layer to work.

The same pathway plays an important role in human bronchial epithelial cells, which are critical in the development of asthma, according to the study. MiR-223 suppresses the pathway, which means supplementing it to epithelial cells could help control inflammatory disease.

"We don't have human trials yet, but we think it's promising," Deng said. "Instead of using steroids to drive away the immune cells, maybe this microRNA could be given."

Deng is also a researcher in the Institute of Inflammation, Immunology and Infectious Disease in Purdue's Discovery Park.

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Un microARN qui régule l'inflammation est prometteur en tant que traitement pour les maladies inflammatoires telles que l'asthme et le cancer, selon une étude publiée dans Cell Reports.

Le microARN, connu sous le nom de miR-223, est fortement exprimé dans les cellules sanguines qui provoquent l'inflammation (neutrophiles). Quand ils fonctionnent correctement, ces cellules sanguines aident à protéger le corps humain contre les infections, mais parfois ils endommagent les tissus de l'hôte au lieu des microbes, provoquant une inflammation chronique et une maladie.

Pour découvrir le lien entre miR-223 et l'inflammation, une équipe de recherche de l'Université Purdue a créé un poisson-zèbre totalement déficient en miR-223. Puis ils ont coupé un petit morceau de sa nageoire.

"L'inflammation était vraiment robuste", a déclaré Qing Deng, professeur de sciences biologiques à Purdue et auteur de l'article correspondant. «Les neutrophiles se sont accumulés au niveau de la plaie et ils ont continué à arriver, ce qui est conforme à la littérature, mais nous voulions comprendre pourquoi.

Une analyse extensive de l'expression des gènes les a conduits à la voie NF-kB, un complexe protéique trouvé dans presque tous les types de cellules animales qui régulent l'inflammation et la prolifération cellulaire. Une activation accrue de cette voie est la cause d'une inflammation accrue, bien qu'elle soit limitée à la couche plus profonde ou basale de l'épithélium. Cela signifie que toute thérapeutique devrait atteindre la couche basale pour fonctionner.

La même voie joue un rôle important dans les cellules épithéliales bronchiques humaines, qui sont critiques dans le développement de l'asthme, selon l'étude. MiR-223 supprime la voie, ce qui signifie que la compléter aux cellules épithéliales pourrait aider à contrôler la maladie inflammatoire.

"Nous n'avons pas encore d'essais humains, mais nous pensons que c'est prometteur", a déclaré Deng. "Au lieu d'utiliser des stéroïdes pour chasser les cellules immunitaires, peut-être que ce micro-ARN pourrait être administré."

Deng est également chercheur à l'Institut d'Inflammation, d'Immunologie et d'Infectiologie du Parc de la découverte de Purdue.

One small molecule that helps regulate gene expression plays a big role in keeping us safe from the machinations of cancer, scientists report.

In human lung cancer cells, they have shown low levels of the microRNA, miR-125a-5p, which enables the death of aberrant cells like cancer cells, correlates with high levels of the protein TIMP-1, which is already associated with a poor prognosis in patients with cancer.

Conversely, when they decrease TIMP-1 levels in these highly lethal cancer cells, tumor spread goes down while rates of cell death go up along with expression of miR-125a-5p, says Dr. Mumtaz V. Rojiani, cancer biologist in the Department of Medicine at the Medical College of Georgia and a member of the Molecular Oncology and Biomarkers Program at the Georgia Cancer Center at Augusta University.

While increasing microRNA levels is technically difficult, further delineating how cancer hijacks these normal body systems may help identify new treatment targets, says Rojiani, corresponding author of the study in the journal Oncotarget.

TIMP-1 has a positive role in a healthy body to help balance levels of enzymes the body makes to ease cell movement for things like wound healing or reproduction. The healthy body and cancer make these enzymes, matrix metalloproteinases, or MMPs, to break down the surrounding matrix that helps keep cells stable. While it's critical to positives like wound healing, when the matrix breakdown is usurped by cancer, it also gives cancer cells this freedom to move.

Dr. Amyn M. Rojiani, a study coauthor, likens the cancer cells to blueberries and the matrix to the pancake. "In order for these blueberries to move or become closer to each other, they secrete enzymes, matrix metalloproteinases, that break up the pancake, the matrix," says the chair of the MCG Department of Pathology and Georgia Research Alliance Distinguished Cancer Scientist.

But in cancer, TIMP-1 levels rise dramatically and it has a distinctive role enabling both growth of new blood vessels and inhibition of apoptosis, a cell's natural inclination to die if something unfixable is wrong.

"In cancer, what the tumor cells do is start secreting a lot more of these enzymes so they can break down the matrix and start migrating and metastasizing," Mumtaz Rojiani says.

Classically, TIMP-1 should be inhibiting MMPs but over the years it has been found to have other functions that actually increase tumor aggressiveness.

In their studies of TIMP-1 expression in human lung cancer cells, they saw this aggressive response. It turned out that TIMP-1 is like a two-faced individual smiling at cancer sometimes and other times cutting it off.

Increased levels of two-faced TIMP-1 have been found in increased tumor spread and poor prognosis in breast, gastric and colorectal cancers as well as the non-small cell lung cancer the MCG scientists studied, which accounts for about 85 percent of all lung cancers and has a five-year survival rate of under 20 percent.

TIMP-1 overexpression also is associated with increased upregulation of Bcl-2, a protein which can prevent apoptosis, or cell death. To make bad matters worse, a key way chemotherapy works is by inducing apoptosis and TIMP-1 has been associated with potentially deadly drug resistance.

However, with high expression of miR-125a-5p, TIMP-1 becomes the target. One result is increased expression of the gene p53, a known tumor suppressor, which enables cell death, says Dr. Sampa Ghoshal-Gupta, MCG postdoctoral fellow and the study's first author. In fact, knocking TIMP-1 down also increases p53 levels.

They wanted to learn more about how, and Ghoshal-Gupta suspected there was more involved besides just protein-protein interactions. So they started also looking at microRNAs and found knocking down TIMP-1 in cancer cells affected a lot of them.

"At that moment, we were not sure if it was good or bad change, just change," Mumtaz Rojiani says.

When they looked again at exactly what microRNAs were changing, they found miR-125a-5p, which was known to promote cell death, go up in the face of less TIMP-1. They knew they had something.

They would also find a site on the TIMP-1 gene for miR-125a-5p to bind, says Mumtaz Rojiani, and the binding results in less TIMP-1 being produced.

When they knocked down TIMP-1 expression, it significantly increased expression of miR-125a-5p. Conversely, when they restored higher levels of TIMP-1, miR-125a-5p expression went down.

The look of the cancer cells even changed with the level of TIMP-1. At high levels they looked more like cells unshackled from their current location and able to migrate and invade. When they decreased TIMP-1 levels, the cells pretty much stayed put. They theorized that this benefit could be at least partially attributed to miR-125a-5p. So they added more synthetic miR-125a-5p to the cancer cells, and the lung cancer cells moved even more toward a stationary normal look and cell death increased. When they inhibited miR-125a-5p, the cells were even more ready to roam.

When they looked at the biopsies of lung cancer patients at Augusta University Health, they found as expected TIMP-1 expression much higher in the lung cancer tissue than nearby healthy tissue. But they also saw an inverse relationship between high levels of TIMP-1 and miR-125a-5p levels. In fact, tumor cells had almost no miR-125a-5p.

Some previous studies have shown a relationship between microRNAs and TIMP-1 function. More than 35 studies have shown that if TIMP-1 levels are high, a patient's cancer prognosis is poor, says Ghoshal-Gupta, but the MCG team figured it was good since they were knocking down TIMP-1. And they were right; they saw more apoptosis, the postdoc says. The exact opposite happened when they overexpressed TIMP-1.

Next steps include determining if there are other microRNA and TIMP-1 interactions that lead to decreased apoptosis. They also want to look more closely at the mechanism of suppression of miroRNAs that impacts TIMP-1 levels. They all agree that as tumors prepare remote locations for spread -- like to the brain in the case of lung cancer -- that includes adjustments that enable the production of more TIMP-1.

"There must be different gene mutations of the cancer that must be affecting TIMP-1," Mumtaz Rojiani says. One of the early adjustments in this tumor progression must be miRNA level modulation, Amyn Rojiani says. They also want to know if cancer also sends some extra TIMP-1 to those remote sites via exosomes, little traveling sacs by which cells swap messages and content.

Despite the clear association between high TIMP-1 levels and poor prognosis, TIMP-1 levels in the blood have not yet been used clinically as a prognostic indicator, the scientists say.

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Une petite molécule qui aide à réguler l'expression des gènes joue un grand rôle pour nous protéger des machinations du cancer, rapportent les scientifiques.

Dans les cellules cancéreuses du poumon humain, ils ont montré de faibles niveaux de microARN, miR-125a-5p, qui permettent la mort de cellules aberrantes comme les cellules cancéreuses, corrélés avec des niveaux élevés de la protéine TIMP-1, déjà associée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de cancer.

Inversement, quand ils diminuent les niveaux de TIMP-1 dans ces cellules cancéreuses hautement létales, la propagation des tumeurs diminue tandis que les taux de mort cellulaire augmentent avec l'expression de miR-125a-5p, dit le Dr Mumtaz V. Rojiani, biologiste du cancer dans le département de médecine au Medical College of Georgia et membre du programme d'oncologie moléculaire et de biomarqueurs au Georgia Cancer Center de l'université Augusta.

Alors que l'augmentation des niveaux de micro-ARN est techniquement difficile, délimiter plus précisément comment le cancer détourne ces systèmes corporels normaux peut aider à identifier de nouvelles cibles de traitement, explique Rojiani, auteur correspondant de l'étude dans la revue Oncotarget.

TIMP-1 a un rôle positif dans un corps sain pour aider à équilibrer les niveaux d'enzymes que le corps fabrique pour faciliter le mouvement cellulaire pour des choses comme la cicatrisation ou la reproduction. Le corps en bonne santé et le cancer font de ces enzymes, métalloprotéinases matricielles, ou MMPs, pour décomposer la matrice environnante qui aide à garder les cellules stables. Bien qu'il soit essentiel pour les aspects positifs comme la cicatrisation des plaies, lorsque la dégradation de la matrice est usurpée par le cancer, elle donne également aux cellules cancéreuses cette liberté de mouvement.

Le Dr Amyn M. Rojiani, un co-auteur de l'étude, compare les cellules cancéreuses aux bleuets et la matrice à la crêpe. «Pour que ces myrtilles se déplacent ou se rapprochent, elles sécrètent des enzymes, des métalloprotéinases matricielles, qui décomposent la crêpe, la matrice», explique le président du Département de pathologie MCG et du Distinguished Cancer Scientist de la Georgia Research Alliance.

Mais dans le cancer, les niveaux de TIMP-1 augmentent considérablement et il a un rôle distinctif permettant à la fois la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins et l'inhibition de l'apoptose, l'inclinaison naturelle d'une cellule à mourir si quelque chose va irrémédiablement mal pour elle.

«Dans le cancer, les cellules tumorales commencent à sécréter beaucoup plus de ces enzymes afin qu'elles puissent décomposer la matrice et commencer à migrer et à se métastaser», explique Mumtaz Rojiani.

Classiquement, le TIMP-1 devrait inhiber les MMP, mais au fil des ans, il a été démontré qu'il avait d'autres fonctions qui augmentent l'agressivité de la tumeur.

Dans leurs études d'expression de TIMP-1 dans les cellules cancéreuses pulmonaires humaines, ils ont vu cette réponse agressive. Il s'est avéré que TIMP-1 est comme un individu à deux visages qui sourit au cancer parfois et d'autres fois l'arrête.

Des taux accrus de TIMP-1 double face ont été observés dans la propagation accrue des tumeurs et le mauvais pronostic des cancers du , gastriques et du ainsi que dans le cancer du non à petites cellules étudié par les scientifiques du MCG. cancers et a un taux de survie à cinq ans inférieur à 20%.

La surexpression de TIMP-1 est également associée à une augmentation de la régulation à la hausse de Bcl-2, une protéine qui peut prévenir l'apoptose ou la mort cellulaire. Pour aggraver les mauvaises choses, la chimiothérapie fonctionne en induisant l'apoptose et le TIMP-1 a été associé à une pharmacorésistance potentiellement mortelle.

Cependant, avec une expression élevée de miR-125a-5p, TIMP-1 devient la cible. Un résultat est l'expression accrue du gène p53, un suppresseur de tumeur connu, qui permet la mort cellulaire, explique le Dr Sampa Ghoshal-Gupta, boursier postdoctoral MCG et premier auteur de l'étude. En fait, en abaissant TIMP-1 augmente également les niveaux de p53.

Ils voulaient en savoir plus sur la façon et Ghoshal-Gupta soupçonnait qu'il y avait plus d'autres interactions impliquées que des interactions protéine-protéine. Ils ont donc commencé à regarder les microARN et ont découvert que renverser TIMP-1 dans les cellules cancéreuses en affectait beaucoup.

"A ce moment-là, nous n'étions pas sûrs si c'était un bon ou un mauvais changement, ou simplement un changement", dit Mumtaz Rojiani.

Quand ils ont regardé exactement ce que les microARN changeaient, ils ont trouvé que miR-125a-5p, qui était connu pour favoriser la mort cellulaire, montait en présence de moins de TIMP-1. Ils savaient qu'ils avaient quelque chose.

Ils ont trouvé également un site sur le gène TIMP-1 pour que miR-125a-5p puisse se lier, dit Mumtaz Rojiani, et les résultats des liaisons faisaient que moins TIMP-1 était produit.

Quand ils ont abaissé l'expression de TIMP-1, ils ont significativement augmenté l'expression de miR-125a-5p. Inversement, quand ils ont restauré des niveaux plus élevés de TIMP-1, l'expression de miR-125a-5p a diminué.

L'apparence des cellules cancéreuses a même changé avec le niveau de TIMP-1. À des niveaux élevés, ils ressemblaient plus à des cellules non bloquées à partir de leur emplacement actuel et capables de migrer et d'envahir. Quand ils ont diminué les niveaux de TIMP-1, les cellules sont restées à peu près en place. Ils ont théorisé que ce bénéfice pourrait être au moins partiellement attribué à miR-125a-5p. Ainsi, ils ont ajouté plus de miR-125a-5p synthétique aux cellules cancéreuses, et les cellules cancéreuses du se sont déplacées encore plus vers une apparence normale stationnaire et la mort cellulaire a augmenté. Quand ils ont inhibé miR-125a-5p, les cellules étaient encore plus prêtes à se déplacer.

Quand ils ont regardé les biopsies de patients atteints de cancer du poumon à Augusta University Health, ils ont trouvé que l'expression TIMP-1 comme ils l'avaient prévu, était beaucoup plus élevée dans le tissu du cancer du poumon que dans les tissus sains à proximité. Mais ils ont également observé une relation inverse entre les niveaux élevés de TIMP-1 et les niveaux de miR-125a-5p. En fait, les cellules tumorales n'avaient presque pas de miR-125a-5p.

Certaines études antérieures ont montré une relation entre les microARN et la fonction TIMP-1. Plus de 35 études ont montré que si les niveaux de TIMP-1 sont élevés, le pronostic du cancer d'un patient est faible, dit Ghoshal-Gupta, mais l'équipe de MCG a estimé que c'était bon car ils renversaient TIMP-1. Et ils avaient raison; ils ont vu plus d'apoptose, dit le postdoc. Le contraire est arrivé quand ils ont surexprimé TIMP-1.

Les prochaines étapes comprennent la détermination s'il existe d'autres interactions microARN et TIMP-1 qui conduisent à une diminution de l'apoptose. Ils veulent également examiner de plus près le mécanisme de suppression des miroARN qui a un impact sur les niveaux de TIMP-1. Ils sont tous d'accord sur le fait que les tumeurs préparent les endroits éloignés pour la propagation - comme le cerveau dans le cas du cancer du poumon - qui comprend des ajustements qui permettent la production de plus de TIMP-1.

"Il doit y avoir différentes mutations génétiques du cancer qui doivent affecter le TIMP-1", explique Mumtaz Rojiani. L'un des premiers ajustements dans cette progression de la tumeur doit être la modulation du niveau de miRNA, dit Amyn Rojiani. Ils veulent également savoir si le cancer envoie également un peu de TIMP-1 à ces sites distants via des exosomes, de petits sacs de voyage par lesquels les cellules échangent des messages et du contenu.

Malgré l'association claire entre des niveaux élevés de TIMP-1 et un mauvais pronostic, les taux de TIMP-1 dans le sang n'ont pas encore été utilisés cliniquement comme un indicateur pronostique, selon les scientifiques.

The low oxygen concentrations that prevail in many tumors enhance their propensity to metastasize to other tissues. Researchers at Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) in Munich led by Professor Heiko Hermeking have now uncovered the molecular mechanism that links the two phenomena.

Many actively growing tumors are poorly supplied with blood, which limits the concentration of oxygen available within the tumor, a condition known as hypoxia. Tumor hypoxia has several significant consequences: The relative lack of oxygen partly accounts for the fact that such solid tumors are comparatively resistant to radiation and chemotherapy, and it also promotes the formation of satellite tumors in other tissues. Now researchers led by LMU professor Heiko Hermeking have dissected the mechanisms responsible for the association between tumor hypoxia and metastasis. Their results reveal how hypoxia leads to inhibition of the synthesis of a short RNA molecule that normally suppresses tumorigenesis. The new findings appear in the journal Gastroenterology.

Cancers can only develop if the biochemical circuits that control cell proliferation and behavior are inactivated. These safe-guarding mechanisms are mediated by so-called tumor-suppressor proteins, one of which is known as p53. The gene encoding p53 is inactivated in more than half of all tumors. In previous studies Hermeking had shown that p53 induces the transcription of a short RNA -- referred to as microRNA-34a (miR-34a) -- which plays a central role in tumor suppression. "We observed that, in patients with colon carcinomas, the gene for miR-34a is very frequently inactivated in metastasizing tumors, which are often characterized by relative oxygen deficiency," Hermeking says.

He and his colleagues have now shown that, in tumor cells in which the p53 function is compromised, complete loss of miR-34a expression is a direct consequence of hypoxia. In response to low oxygen levels, the tumor cells trigger the synthesis of hypoxia-inducible factor 1a (HIF1a), a protein that directly represses the transcription of miR-34a. Furthermore, this down-regulation of the microRNA is a prerequisite for hypoxia-induced epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). In this process, HIF1a activates a genetic program that results in the transformation of non-invasive cells (which grow in a regulated fashion in epithelial sheets) into invasive, migratory cells that can seed new tumors elsewhere. EMTs play important roles in embryonic development and organogenesis, as well as in wound healing, but must be tightly regulated.

Among the proteins involved in orchestrating the EMT is PPP1R11. Hermeking's team found that especially high levels of this protein are synthesized in the cells that form the leading edge of an invasive tumor -- where the oxygen concentration is expected to be particularly low. In normal cells, on the other hand, the production of PPP1R11 is repressed directly by miR-34a and thus indirectly by the tumor suppressor p53. This ensures that cells divide in a coordinated manner and prevents formation of metastases. "The regulatory antagonism is presumably the reason why metastasizing tumor cells are selected for loss of the p53 gene, which is required for the expression of miR-34a," Hermeking explains.

The new findings also have therapeutic implications, for they suggest that metastasizing colon tumors could perhaps be treated with drugs that inhibit the functions of proteins that promote the EMT. Such inhibitors would also be expected to permit reactivation of the expression of miR-34a. "In fact, molecules that act as functional substitutes for miR-34a are now being tested in clinical trials," says Hermeking. This miRNA is of particular interest as a drug target, because it is involved in the control of many regulatory processes. For instance, reintroduction of miR-34a into tumor cells also activates the patient's immune system to attack the tumor. Hermeking's results suggest that hypoxic tumors might be especially susceptible to this approach.

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Les faibles concentrations d'oxygène qui prévalent dans de nombreuses tumeurs augmentent leur propension à se métastaser vers d'autres tissus. Les chercheurs de Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) à Munich dirigé par le professeur Heiko Hermeking ont maintenant découvert le mécanisme moléculaire qui relie les deux phénomènes.

Beaucoup de tumeurs en croissance active sont mal approvisionnées en sang, ce qui limite la concentration d'oxygène disponible dans la tumeur, une condition connue sous le nom d'hypoxie. L'hypoxie tumorale a plusieurs conséquences importantes: le manque relatif d'oxygène explique en partie le fait que de telles tumeurs solides sont comparativement résistantes aux rayonnements et à la chimiothérapie et favorisent également la formation de tumeurs satellites dans d'autres tissus. Maintenant, les chercheurs menés par le professeur de LMU Heiko Hermeking ont disséqué les mécanismes responsables de l'association entre l'hypoxie tumorale et la métastase. Leurs résultats révèlent comment l'hypoxie conduit à l'inhibition de la synthèse d'une molécule d'ARN faible qui supprime habituellement la tumorigénèse. Les nouvelles découvertes apparaissent dans la revue gastro-entérologie.

Les cancers ne peuvent se développer que si les circuits biochimiques qui contrôlent la prolifération et le comportement des cellules sont inactivés. Ces mécanismes de sécurité sont médiés par les protéines dites suppresseurs de tumeur, dont l'une est connue sous le nom de p53. Le gène codant p53 est inactivé dans plus de la moitié de toutes les tumeurs. Dans des études antérieures, Hermeking a montré que la p53 induit la transcription d'un court ARN - appelé microARN-34a (miR-34a) - qui joue un rôle central dans la suppression des tumeurs. "Nous avons observé que, chez les patients atteints de carcinomes du , le gène du miR-34a est très souvent inactivé dans les tumeurs métastasées, qui sont souvent caractérisées par une insuffisance relative d'oxygène", dit Hermeking.

Lui et ses collègues ont maintenant montré que, dans les cellules tumorales dans lesquelles la fonction p53 est compromise, la perte complète de l'expression de miR-34a est une conséquence directe de l'hypoxie. En réponse aux faibles niveaux d'oxygène, les cellules tumorales déclenchent la synthèse du facteur 1a (HIF1a) inducible à l'hypoxie, une protéine qui réprime directement la transcription du miR-34a. En outre, cette régulation négative du microRNA est une condition préalable à la transition épithéliale-mésenchymateuse induite par l'hypoxie (EMT). Dans ce processus, HIF1a active un programme génétique qui entraîne la transformation de cellules non invasives (qui poussent de manière réglementée dans des feuilles épithéliales) en cellules migratrices envahissantes qui peuvent semer de nouvelles tumeurs ailleurs. Les EMT jouent un rôle important dans le développement embryonnaire et l'organogenèse, ainsi que dans la guérison des plaies, mais doivent être étroitement réglementés.

Parmi les protéines impliquées dans l'orchestration de l'EMT est PPP1R11. L'équipe de Hermeking a constaté que des niveaux particulièrement élevés de cette protéine sont synthétisés dans les cellules qui forment le bord d'attaque d'une tumeur invasive, où la concentration d'oxygène devrait être particulièrement faible. Dans les cellules normales, d'autre part, la production de PPP1R11 est réprimée directement par miR-34a et donc indirectement par le suppresseur de tumeur p53. Cela garantit que les cellules se divisent de manière coordonnée et empêchent la formation de métastases. "L'antagonisme réglementaire est probablement la raison pour laquelle les cellules tumorales métastasées sont sélectionnées pour la perte du gène p53, ce qui est nécessaire pour l'expression de miR-34a", explique Hermeking.

Les nouveaux résultats ont également des implications thérapeutiques, car ils suggèrent que les métastases des tumeurs du côlon pourraient éventuellement être traitées avec des médicaments qui inhibent les fonctions des protéines qui favorisent l'EMT. De tels inhibiteurs devraient également permettre la réactivation de l'expression de miR-34a. "En fait, les molécules qui agissent comme des substituts fonctionnels pour le miR-34a sont maintenant testées dans les essais cliniques", explique Hermeking. Ce miRNA est particulièrement intéressant en tant que cible de médicament, car il est impliqué dans le contrôle de nombreux processus de réglementation. Par exemple, la réintroduction du miR-34a dans les cellules tumorales active également le système immunitaire du patient pour attaquer la tumeur. Les résultats de Hermeking suggèrent que les tumeurs hypoxiques pourraient être particulièrement sensibles à cette approche.

The new study suggests that the expression of two miRNAs in this cluster, called miR-17 and miR-19, are key to healthy B cell development.

By "knocking out" (disabling) expression of these select miRNAs in mouse models, the researchers found that miR-17 steps in early in B cell development, making it possible for B cells to progress through this stage and produce the receptors they need to fight infections later on. Although the pathway for this action is not yet known, the researchers found that B cells without miR-17 cannot develop effectively -- thus weakening the immune system.

miR-19 expression is important later on in B cell development, helping to regulate the quality control "checkpoint" system that stops harmful B cells from escaping the bone marrow and causing disease.

The researchers found that overexpression of miR-19 led to a reduced expression of a gene called Pten, allowing potentially autoimmune disease-causing cells to survive longer and get past the checkpoint.

"Pten has been the focus of oncology studies, so it's interesting to see that this gene is also involved in tolerance checkpoints," said Lai.

Other miRNAs from the cluster are involved during both of these processes, but they appear to have minor roles.

The researchers plan to continue their investigation into the roles of different miRNAs at the tolerance checkpoint stage and their roles in autoimmunity, with the goal of figuring out which might be the best to target with future therapeutics.

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La nouvelle étude suggère que l'expression de deux miARN dans ce groupe, appelé miR-17 et miR-19, sont essentiels pour le développement sain des cellules B.

En "assommant" (désactivant) l'expression de ces miARN sélectionnés dans les modèles de souris, les chercheurs ont découvert que miR-17 arrive au début dans le développement des cellules B, ce qui rend possible pour les cellules B de progresser à ce stade et de produire les récepteurs dont elles ont besoin pour lutter contre les infections plus tard. Bien que la voie de cette action ne soit pas encore connue, les chercheurs ont constaté que les cellules B sans miR-17 ne peuvent pas se développer efficacement - ce qui affaiblit le système immunitaire.

L'expression de miR-19 est importante plus tard dans le développement des cellules B, en aidant à réguler le contrôle de la qualité du système "point de contrôle" il empêche les cellules nocives B d'échapper à la moelle osseuse et de causer des maladies.

Les chercheurs ont découvert que la surexpression de miR-19 a conduit à une expression réduite d'un gène appelé PTEN, qui permet aux cellules pathogènes potentiellement auto-immunes de survivre plus longtemps et franchir le checkpoint.

"Pten a fait l'objet d'études en oncologie, il est donc intéressant de voir que ce gène est également impliqué dans des points de contrôle de tolérance", a déclaré Lai.

D'autres miARN du cluster sont impliqués au cours de ces deux processus, mais ils semblent avoir des rôles mineurs.

Les chercheurs prévoient de poursuivre leur enquête sur les rôles des différents miARN au stade de la tolérance du point de contrôle et leur rôle dans l'auto-immunité, dans le but de déterminer ce qui pourrait être le meilleur à cibler avec des thérapeutiques futures.

Over a century of research has shined light on the once-murky innards of our cells, from the genes that serve as our "blueprints" to the proteins and other molecules that are our cellular taskmasters.

Building on this basic knowledge, the search is underway for cellular mechanisms that could serve as gateways for new therapies. These could lead to precise treatments for disease -- targeting a specific cellular function or gene with fewer unintended side effects. Ideally, these effects would also be temporary, returning cells to normal operation once the underlying condition has been treated.

A team of researchers from the University of Washington and the University of Trento in Italy announced findings that could pave the way for these therapies. In a paper published July 18 in Nature Chemical Biology, they unveiled an engineered protein that they designed to repress a specific cancer-promoting message within cells.

And that approach to protein design could be modified to target other cellular messages and functions, said senior author and UW chemistry professor Gabriele Varani.

"What we show here is a proving ground -- a process to determine how to make the correct changes to proteins," he said.

For their approach, Varani and his team modified a human protein called Rbfox2, which occurs naturally in cells and binds to microRNAs. These aptly named small RNA molecules adjust gene expression levels in cells like a dimmer switch. Varani's group sought to engineer Rbfox2 to bind itself to a specific microRNA called miR-21, which is present in high levels in many tumors, increases the expression of cancer-promoting genes and decreases cancer suppressors. If a protein like Rbfox2 could bind to miR-21, the researchers hypothesized, it could repress miR-21's tumor growth effects.

But for this approach to be successful, the protein must bind to miR-21 and no other microRNA. Luckily, all RNA molecules, including microRNAs, have an inherent property that imbues them with specificity. They consist of a chain of chemical "letters," each with a unique order or sequence. To date, no other research team had ever successfully altered a protein to bind to microRNAs.

"That is because our knowledge of protein structure is much better than our knowledge of RNA structure," said Varani. "We historically lacked key information about how RNA folds up and how proteins bind RNA at the atomic level."

UW researchers relied on high-quality data on Rbfox2's structure to understand, down to single atoms, how it binds to the unique sequence of "letters" in its natural RNA targets. Then they predicted how Rbfox2's sequence would have to change to make it bind to miR-21 instead. Elegantly, altering just four carefully selected amino acids made Rbfox2 shift its attachment preference to miR-21, preventing the microRNA from passing along its tumor-promoting message.

The UW team spent several years proving this, since they had to test each change individually and in combination. They also had to make sure that the modified Rbfox2 protein would bind strongly to miR-21 but not other microRNAs. Since microRNAs have many functions in cells, it would be counterproductive to repress miR-21 while disrupting other normal microRNA-mediated functions.

The researchers also engineered a second protein that should clear miR-21 from cells entirely. They did this by grafting the regions of Rbfox2 that bound to miR-21 onto a separate protein called Dicer. Dicer normally chops RNAs into small chunks and generates functional microRNAs. But the hybrid Rbfox2-Dicer protein displayed a specific affinity to slice miR-21 into oblivion.

Varani and his team believe that Rbfox2 could be redesigned to bind to microRNA targets other than miR-21. There are thousands of microRNAs to choose from, and many have been implicated in diseases. The key to realizing this potential would be in streamlining and automating the painstaking methods the team used to model Rbfox2's atomic-level interactions with RNA.

"This method relies on knowledge of high-quality structures," said Varani. "That allowed us to see which alterations would change binding to the microRNA target."

Not only would these be useful laboratory tools to study microRNA functions, but they could -- in time -- form the basis of new therapies to treat disease.

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Plus d'un siècle de recherche a fait briller la lumière sur les entrailles parfois sombres de nos cellules, des gènes qui servent de «bleus» aux protéines et autres molécules qui sont nos esclaves cellulaires.

Fort de cette connaissance de base, la recherche est en cours pour  les mécanismes cellulaires qui pourraient servir de passerelles pour de nouvelles thérapies. Celles-ci pourraient conduire à des traitements précis pour la maladie - ciblant une fonction cellulaire spécifique ou un gène avec moins d'effets secondaires indésirables. Idéalement, ces effets seraient également temporaire, le retour à un fonctionnement normal des cellules une fois que la condition sous-jacente a été traitée.

Une équipe de chercheurs de l'Université de Washington et de l'Université de Trento en Italie a annoncé des résultats qui pourraient ouvrir la voie à ces thérapies. Dans un article publié le 18 Juillet à Nature Chemical Biology, ils ont dévoilé une protéine modifiée qu'ils ont conçu pour réprimer un message favorisant un cancer spécifique à l'intérieur des cellules.

Et cette approche de la conception des protéines pourrait être modifié pour cibler d'autres messages cellulaires et fonctions, a déclaré l'auteur principal et UW professeur de chimie Gabriele Varani.

«Ce que nous montrons ici est un terrain d'essai - un processus pour déterminer comment faire les bons changements aux protéines," at-il dit.

Pour leur approche, Varani et son équipe ont modifié une protéine humaine appelée Rbfox2, qui se produit naturellement dans les cellules et se lie aux microARNs. Ces petites molécules d'ARN  ajustent les niveaux d'expression des gènes dans les cellules comme un gradateur. Le groupe Varani a cherché à concevoir Rbfox2 pour qu'elle se lie à un micro-ARN spécifique celui de miR-21, qui est présent à des niveaux élevés dans de nombreuses tumeurs, qui augmente l'expression de gènes favorisant le cancer et diminue les suppresseurs de cancer. Si une protéine comme Rbfox2 pouvait se lier à miR-21, les chercheurs ont émis l'hypothèse, il pourrait réprimer les effets de la croissance tumorale de miR-21.

Mais pour que cette approche soit efficace, la protéine doit se lier à miR-21 et aucun autre microARN. Heureusement, toutes les molécules d'ARN, y compris les microARN, ont une propriété inhérente qui les imprègne avec une spécificité. Ils se composent d'une chaîne de «lettres» chimiques chacune avec un ordre ou d'une séquence unique. À ce jour, aucune autre équipe de recherche n'a modifié jamais avec succès une protéine pour se lier à un microARN.

"C'est parce que notre connaissance de la structure des protéines est beaucoup mieux que notre connaissance de la structure de l'ARN", a déclaré Varani. «Nous manquons historiquement des informations clés sur la façon dont l'ARN se replie et comment les protéines se lient sur l'ARN à l'échelle atomique."

Les chercheurs de l'UW comptaient sur des données de haute qualité sur la structure de Rbfox2 pour comprendre, jusqu'aux atomes simples, comment il se lie à la séquence unique de "lettres" dans ses cibles d'ARN naturel. Puis ils ont prédit la façon dont la séquence de Rbfox2 devrait changer pour qu'elle lie Rbfox2 à miR-21. Elégamment, en altérant seulement quatre acides aminés soigneusement sélectionnés cela fait que Rbfox2 décale sa préférence de fixation à miR-21, ce qui empêche la microRNA de passer son message de promotion tumorale.

L'équipe UW passé plusieurs années à prouver cela, car ils devaient tester chaque changement individuellement et en combinaison. Ils devaient aussi faire en sorte que la protéine Rbfox2 modifiée se liera fortement à miR-21, mais pas à d'autres microARN. Depuis microARN ont de nombreuses fonctions dans les cellules, ce serait contre-productif de réprimer miR-21 tout en perturbant les autres fonctions de microARN médiée normales.

Les chercheurs ont également conçu une seconde protéine qui devrait effacer miR-21 entièrement à partir de cellules. Ils l'ont fait par greffage des régions de Rbfox2 liées à miR-21 sur une protéine séparée appelée Dicer. Dicer coupe normalement les ARNs en petits morceaux et génère des microARNs fonctionnels. Mais la protéine Rbfox2-Dicer hybride affiche une affinité spécifique pour trancher miR-21 dans oblivion.

Varani et son équipe croient que Rbfox2 pourrait être repensé pour se lier à des cibles microARN autres que miR-21. Il y a des milliers de microARN à choisir, et beaucoup ont été impliqués dans des maladies. La clé de la réalisation de ce potentiel serait en rationalisant et en automatisant les méthodes laborieuses que l'équipe a utilisé pour modéliser les interactions au niveau atomique Rbfox2 avec de l'ARN.

"Cette méthode repose sur la connaissance des structures de haute qualité», a déclaré Varani. "Cela nous a permis de voir quelles sont les modifications qui changerait la liaison à la cible de microARN."

Non seulement ceux-ci sont des outils de laboratoire utiles pour étudier les fonctions de microARN, mais ils pourraient - dans le temps - constituer la base de nouvelles thérapies pour traiter la maladie.

MicroRNA molecules were discovered only relatively recently in humans, but have been shown to play a pivotal role in how a cell responds to injury or stress, such as radiation therapy. With radiation treatment currently used in over two-thirds of cancer patients, there remains a critical need for researchers and clinicians to better understand the genetics behind the radiation response and develop more personalized therapies for patients.

A UCLA-led study has for the first time shown that microRNAs, specifically the microRNA known as miR-34, can sit silently in an inactive state in a cell waiting for a signal to turn it on. The discovery turns on its head the long-held notion that a microRNA when made is always already activated and ready to work, and shows for the first time that microRNAs can be controlled in a way similar to proteins, waiting for stress signals to turn them on.

The study will be published online March 21 in the journal Nature Communications.

Dr. Joanne Weidhaas, the study's lead author and a UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center member, investigated numerous human cell lines. Her team found that there was an abundance of miR-34 in cells before radiation treatment, but that these molecules were inactive, or not functioning. It was only after radiation that the miR-34 sitting in the cells was activated, they discovered, and that a major radiation response protein called ATM was responsible.

It has been previously known that microRNA levels change immediately following radiation (often within the initial three to six-hour window), and that the level of miR-34 grows over time through the creation of new miR-34. However, the activation of an existing pool of miR-34 after radiation is an entirely new mechanism not previously discovered for any microRNA.

The research highlights the importance of miR-34 in the response to stress, and cancer treatment, Weidhaas said.

"This is a significant new insight into how we are wired for this response," said Weidhaas, a professor of radiation oncology at UCLA. "These findings have the potential to allow us to harness this mechanism to better treat patients with radiation, targeting tumors but protecting normal tissues. Or, we may in fact find that there are differences in how well this mechanism works in some people versus others, explaining why some are more radiosensitive or radio resistant from the start."

Weidhaas' team plans to further examine how miR-34 is created in a "deactivated" state in cells. The scientists also will assess the differences from patients receiving radiation therapy to help identify patient populations that are more likely to respond better to traditional therapy.


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Les molécules de microARN n'ont été découvertes que récemment chez l'homme, mais on a démontré qu'elles jouaient un rôle central dans la façon dont une cellule répond à des blessures ou du stress, tels que la radiothérapie. Avec un traitement de rayonnement actuellement utilisé dans plus de deux tiers des patients atteints de cancer, il reste un besoin critique pour les chercheurs et les cliniciens pour mieux comprendre la génétique derrière la réponse au rayonnement et pour développer des thérapies plus personnalisées pour les patients.

Une étude de l'UCLA a conduit pour la première fois à démontrer que les microARNs, en particulier le microARN connu comme miR-34, peut rester en silence dans un état inactif dans une cellule en attente d'un signal pour l'allumer. La découverte renverse la notion de longue date que le microRNA lorsqu'il est fait est toujours déjà activé et prêt à fonctionner, et montre pour la première fois que les microARN peuvent être contrôlés d'une manière similaire à des protéines, en attendant des signaux de stress pour les allumer.

L'étude sera publiée en ligne le 21 Mars dans la revue Nature Communications.

La dr Joanne Weidhaas, auteur principal de l'étude et membre du UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, a étudié de nombreuses lignées cellulaires humaines. Son équipe a constaté qu'il y avait une abondance de miR-34 dans les cellules avant le traitement de rayonnement, mais que ces molécules étaient inactives, ou ne fonctionnaient pas. C'est seulement après le rayonnement que le miR-34 dans les cellules est activé, selon ce que les chercheurs ont découvert, et qu'une protéine majeure au réponse de rayonnement appelé ATM est responsable.

Il a été précédemment connu que les niveaux de microARN changent immédiatement après le rayonnement (souvent dans la fenêtre initiale de trois à six heures), et que le niveau de miR-34 se développe au fil du temps grâce à la création de nouveaux miR-34. Cependant, l'activation d'un groupe existant de miR-34 après l'irradiation est un mécanisme entièrement nouveau pas découvert précédemment pour toute microARN.

La recherche met en évidence l'importance de miR-34 dans la réponse au stress, et le traitement du cancer, Weidhaas dit.

"Ceci est un nouvel aperçu significatif dans la façon dont nous sommes câblés pour cette réponse", a déclaré Weidhaas, professeur de radio-oncologie à l'UCLA. "Ces résultats ont le potentiel pour nous permettre d'exploiter ce mécanisme pour mieux traiter les patients avec le rayonnement, le ciblage des tumeurs, tout en protégeant des tissus normaux. Or, nous pouvons en effet trouver qu'il existe des différences dans la façon dont ce mécanisme fonctionne chez certaines personnes par rapport à d'autres, expliquant pourquoi certains sont plus radiosensibles ou résistant dès le début de la radio ".

L'équipe de Weidhaas prévoit d'examiner plus en détail comment le miR-34 est créé dans un état "désactivé" dans les cellules. Les scientifiques vont également évaluer les différences de patients recevant une radiothérapie pour aider à identifier les populations de patients qui sont plus susceptibles de mieux répondre à la thérapie traditionnelle.

Dec. 21, 2012 — Over the past couple of years research into miRNAs has become increasingly diversified and attracted a great number of research articles across genetics and medicine. This should hardly come as a surprise to any scientist in the field, especially since it has become clear that miRNAs, a recently discovered class of non-coding RNAS, are represented in nearly all cellular functions and molecular pathways. A growing list of reports demonstrates that microRNAs play a critical role in cancer initiation and progression, and that miRNA alterations are ubiquitous in human cancers.

Depuis une couple d'années, la recherche sur les miARNs est devenue de plus en plus diversifiée et produit plusieurs articles sur la génétique et la médecine. Cela n'est pas une surprise parce que que les miARNs, une classe des ARNs non-codants nouvellement découverte sont représentés dans presque toutes les fonctions cellulaire et les chemins moléculaires. Une liste croissante d'articles démontre que les miARNs joue un rôle important dans l'initiation du cancer et sa progression, et que les altérations des miARNs sont à deux sens sans les cancers humains.

In fact, several studies have shown that miRNAs can act either as tumor suppressors or as oncogenes, and that measurement of miRNA expression in malignancies may have diagnostic implications or otherwise lead to novel treatments of breast cancer.

En fait, plusieurs études démontrent que les miARNs peuvent soit agire comme supresseurs de tumeurs ou soit aider le cancer, et que l'expression des miARNs peut soit avoir des implications sur le diagnostic ou conduire à de nouveaux traitements du cancer du

In the article "Mir-205 modulates acinar size and morphology of transformed breast epithelial cells" which will be released later this week in OncomiRs -- an open access journal published by Versita, molecular biologists from CEA Saclay and Université Paris-Sud, led by Prof. Annick Harel-Bellan, studied the microRNAs expression potentially responsible for the abnormal acini formation of breast cancer cells. They observed that the overexpression of the miR-205 influences the morphology of acini, linking this miRNA to breast epithelial cell transformation.

Dans cet article : Le miARN-205 module la grosseur acinar et la lmorphologie des cellules épithéliales du cancer du " les biologistes moléculaires ont étudié l'expression des microARN potentiellement responsables pour la formation anormal des acinis (?) des cellules cancéreuses du sein.

A genome-wide microRNA expression screen comparing non-transformed and tumorigenic MCF10A cell lines identified miR-205 as a potential modifier of acinus size. Forced expression of miR-205 in non-transformed MCF10A cells increased the size of acini, whereas miR-205 antisense oligonucleotides restored a normal morphology. MiR-205 did not modify cell proliferation, but rather inhibited cell death by apoptosis. Moreover, miR-205 targets ZEB1, an inhibitor of E-cadherin. Downregulating E-cadherin restored normal acinar morphology in miR-205 expressing cells, consistent with E-cadherin being involved in the miR-205-dependent acini phenotype.

The researchers further examined critical cellular formation in breast cancer. It has been demonstrated that normal breast epithelial cells form highly organized multi-cellular structures -- the breast lobules, terminating in acinar structures called alveoli, which can be mimicked in vitro in three-dimensional (3D) cultures. Moreover, breast epithelial cells self-organize to form "acini." The size and morphology of acini is highly dependent on the degree of cancerous transformation of breast epithelial cells. Transformed cell lines form larger acini than normal cells, and cancer cells do not form normal acini, but instead form much larger aggregates of cells with no well-defined lumen.

Commenting on the research results, Prof. Annick Harel-Bellan notes: ' miR-205 is definitely not a simple tumor-suppressor miRNA in breast as previously believed, but it can be overexpressed in transformed cells and can be responsible for the abnormally large morphology of acini.'

Commentant sur les résultats de la récehrche, le Prof Harel-Bellan dit "le mir-205 n'est définitivement pas un simple supresseur de tumeur miARN dans le sein comme cru auparavant, mais il peut être sur-exprimé en cellules transformées et peut être responsable pour l'anormalité des acini.

The research highlights the complexity of miR-205 function in breast epithelial cells: miR-205 can act not only as a tumor suppressor, as formerly proposed, but also as an oncogene that favors cell proliferation or represses cell death. "Consequently, the use of miR-205 as a curative miRNA in cancer, as previously suggested by others, should be approached with great caution" observes Harel-Bellan in her article. Without doubt, continuous efforts to identify and describe miRNAs will provide novel insights into breast cancer biology, and will eventually arrange for a new molecular target for alternative treatments.

conséquemment l'usage de miR-205 comme cure pour le cancer, tel que suggéré par d'autres, devrait être sujet à caution.


Définition du mot Acini :
Terme anatomique désignant une cavité se déversant dans un canal et entourée d'autres cavités identiques formant une structure en grappe de raisin.

On trouve des acini, masses arrondies de quelques cellules sécrétrices s'ouvrant sur un canal excréteur, dans le pancréas. Ils sécrètent des enzymes digestives.

(Aug. 9, 2012) — Breast cancers that depend on the hormones estrogen and progesterone are susceptible to treatments targeting these hormones. Take away this dependence and you lose a valuable treatment option.

Les cancers du qui dépendent les hormones oestrogène et la progestérone sont sensibles aux traitements ciblant ces hormones. Otez cette dépendance et vous perdez une option de traitement précieuse.

A University of Colorado Cancer Center study published as a featured article in the journal Oncogene shows how progesterone does just this -- by suppressing a key microRNA, progestins return breast cancer cells to a stem-cell-like state in which they haven't yet differentiated, and are thus more resistant to chemotherapies and more likely to carry a poor prognosis.

En supprimant un microARN-clé, les "progestins" retournent les cellules du cancer du sein à un état approchant les cellules souches dans lequel elles ne sont pas encore différenciées, et sont donc plus résistantes aux chimiothérapies et plus susceptibles d'avoir un mauvais pronostic.

"The reason we were looking into the possible role of microRNAs in the dedifferentiation of breast cancer cells into this aggressive, chemo-resistant phenotype is that microRNAs tend to be good, druggable targets. Because one microRNA may regulate many genes involved in a cancerous signaling pathway, we hoped to find one target with many beneficial effects," says Diana Cittelly, PhD, postdoctoral fellow at the CU Cancer Center and the paper's first author. The study was a collaboration between the CU Cancer Center labs of Jennifer Richer, PhD, and Carol Sartorius, PhD.

La raison pour laquelle nous faisions de la recherche sur le rôle possible des microARN dans la dédifférenciation des cellules du cancer du sein est que les microARN ont tendance à être de bonnes cibles pour les médicaments. Parce qu'un microARN peut régir de nombreux gènes impliqués dans une signalisation cancéreuse , nous espérions trouver une cible avec de nombreux effets bénéfiques », dit Diane Cittelly.


Specifically, the study shows that progestins regulate miRNA-29 -- a molecule that helps to decide which of a cell's genes are and are not turned into proteins. This regulation of miRNA-29 creates a cascade that stimulates breast cancer cells to revert back to a stem-like state, marked by proteins CD44 and CK5. In animal models, these stem-like cells helped breast cancer evolve around the blockages of current treatments..

Plus spécifiquement, l'étude montre que les "progestins" régulent le miARN-29 une molécule qui aide à décider lequels des gènes de la cellule sont ou ne sont pas transformés en protéines. Cette régulation du miARN-29 créé une cascade de conséquences qui stimulent les cellules cancéreuses pour qu'elles reviennent à l'état de cellule souche, caractérisé par les protéines CD-44 et CK5. Dans les modèles animaux, ces cellules souches aident le cancer du à contourner les traitements courants.

"We can manipulate this miRNA-29 in cell lines," Cittelly says, "and we hope technology isn't too far in the future that will allow us to deliver miRNA-29 in human cancers as well."

"Nous pouvons manipuler le miARN-29 dans les cellules" dit Cittely " et nous espérons qu'une technologie dans un futur proche nous permettra de livrer le miARN-29 dans les cancers humains aussi."

Turn off the role of miRNA-29 and the hope is that breast cancers won't be able to gain stem cell-like traits and lose their hormone dependence.

En fermant la fonction du miARN-29, l'espoir est que le cancer du sein ne sera pas capable de regagner l'état de presque cellule souche et ainsi de perdre sa dépendance aux hormones.

Nouveaux espoirs pour le développement du traitement du cancer ATL


Le 18 janvier 2012 · Laisser un commentaire ....Une équipe de chercheurs japonais a découvert une partie du mécanisme conduisant à une augmentation des cellules cancéreuses chez les patients avec une leucémie des cellules T adultes (ATL), offrant un espoir pour le développement de nouvelles méthodes de traitement.

Le professeur Toshiki Watanabe de l’Université de Tokyo et d’autres chercheurs axés sur de petites molécules connues sous le nom de micro acide ribonucléique (miARN), qui se trouvent dans les cellules cancéreuses des patients. Ces molécules régulent le type et la quantité de protéines qui se forment dans les cellules.

Lorsqu’ils ont examiné les miARN dans le sang de 40 patients avec une ALT, ils ont constaté que la quantité de miR-31 – l’un des quelques 1000 types de miARN – était 250 fois plus faible que chez les personnes saines.

Les protéines qui favorisent la multiplication des cellules cancéreuses sont connues pour être anormalement actives chez les patients cancéreux. Toutefois, lorsque les chercheurs ont inséré miR-31 dans les cellules cancéreuses des patients, celles ci sont mortes. Cela les a conduit à conclure que la diminution de miR-31 permet aux protéines de devenir actives.

« Je veux étudier comment nous pouvons envoyer miR-31 dans les cellules, et élaborer de nouvelles méthodes de traitement », a déclaré Watanabe.

l’ALT est l’un des types de leucémie à traiter les plus durs à traiter, et même sous traitement médicamenteux, environ la moitié des personnes qui contractent ce cancer décèdent en moins d’un an. l’ALT est causée par un virus appelé HTLV-1. Le nombre de personnes atteintes du virus au Japon s’élève à environ 1,1 millions. Il a une longue période d’incubation, qui se développe en cancer dans environ 5 pour cent des cas, ce qui provoque environ 1100 décès par an.

Les résultats de recherche de l’équipe japonaise ont été publiés dans l’édition du 17 janvier de la revue scientifique américaine Cancer Cell.

(Dec. 16, 2011) — Scientists of the German Cancer Research Center (DKFZ) have discovered a tiny RNA molecule, called miR-520, which at once blocks two important pathways in the development of cancer in cells. In estrogen receptor-negative breast cancer, the production of this microRNA is often reduced and this is correlated with malignant behavior of tumor cells. The DKFZ team has found out that tumors with low levels of miR-520 have a particularly strong tendency to metastasize.

Des scientifiques ont découvert une petite molécule appelé miR-520 qui bloque 2 importants chemins celllulaires dans le développement du cancer dans les cellules. Dans le cancer du sans récepteur d'oestrogène (ER-), la production de ce microARN est souvent réduite et c'est en corrélation avec le comportement cancéreux des cellules. Les tumeurs avec de bas niveaux de miR-520 ont une tendance prononcée et particulière à métastaser.

(...)

However, miR-520 does not only act like a cancer brake by suppressing NFkappaB. In addition, Wiemann's team discovered that this microRNA also blocks another cancer-promoting signaling pathway that is triggered by growth factor TGF-beta. TGF-beta signals cause malignant cells to be less firmly anchored in the tissue and, thus, better able to invade surrounding organs -- a characteristic feature of cancer cells.

Toutefois, miR-520 n'agit pas seulement comme un frein pour NFkappaB (qui est une molécule qui provoque l'inflammation et d'autres dommages...) mais aussi bloque TGF-beta qui fait que les cellules canécreuses se détachent de leurs tissus initiaux et envahissent d'autres parties du corps.

(...)

"Our findings clearly demonstrate that miR-520 is a genuine cancer brake that suppresses the malignant behavior of tumor cells in two different ways at once," said Stefan Wiemann, commenting on the findings reported in his now published work. "This cancer brake appears to fail in many ER-negative breast tumors -- and also in cells of other types of cancer, as colleagues have now demonstrated."

Notre découverte démontre clairement que le miR-520 est un frein général sur le cancer qui supprime des comportements délétères de deux façons différentes chez les cellules cancéreuses. Ce frein apparait manquer dans plusieurs cas de cancer du ER-négatif mais aussi dans d'autres types de cancer.

(July 11, 2011) — Researchers at the NYU Cancer Institute, an NCI-designated cancer center at NYU Langone Medical Center, identified for the first time the key role specific microRNAs (miRNAs) play in melanoma metastasis to simultaneously cause cancer cells to invade and immunosuppress the human body's ability to fight abnormal cells.

Les chercheurs ont identifié pour la première fois le rôle-clé de microsARN dans le mélanome métastasé pour simultanément causer l'invasion des cellules cancéreuses et immunosupprimer la capacité du corps à se défendre des cellules anormales.

The new study is published in the July 11, 2011 issue of the journal Cancer Cell.

Researchers performed a miRNA analysis of human melanoma tissues, including primary and metastatic tumors. They found in both sets of tumor cells significantly high levels of a cluster of two miRNAs called miR-30b and miR-30d (miR-30b/30d). Higher levels of miR-30b/30d in melanoma tumor cells were linked to advanced stages of cancer, tumor progression, potential metastasis and reduced overall patient survival.

Les chercheurs ont fait l'analyse du point de vue des micros ARNs des tissus de mélanomes humains incluants les métastases et les tumeurs primiares. Ils ont trouvé dans les deux sortes de cellules des niveaux significativement hauts d'un ensemble de deux miARNs appelé miR30b/30d dans les cellules cancéreuses du mélanome. Et cet ensemble de micros ARN était lié avec des stages avancés du cancer, la progression de la tumeur, des métastases et la réduction de la survie du patient.

"Melanoma patients with higher levels of these miRNAs in their tumor cells are at greater risk for melanoma metastasis from their primary tumor," said Eva Hernando, PhD, senior author of the study and assistant professor in the Department of Pathology at NYU Langone Medical Center.

Les patients avec de hauts niveaux de ces micros ARN sont plus à risque de voir leur tumeur premi;re métastaser.

In the study, the benefit of silencing miRNAs in melanoma tumor cells was tested. This experiment led to the successful suppression of cell invasion, migration and metastatic melanoma. In addition, the study shows the over expression of miRNAs in tumor cells suppresses the normal function of GALNT7, an enzyme that modifies proteins on the surface of cells to control cell communication, cell migration and immune system surveillance. These miRNAs inhibit the role of GALNT7 in tumor cells leading to the spread of cancer.

Dans cette étude, le bénifice d'éliminer ces micros ARNs ( de les rendre inopérants...) a été testé. L'expérience a conduit au succès et cela a supprimer la capacité d'invasion et de migration des cellules cancéreuse. En plus, l'étude montre que la surexpression de ces microsARNs supprime la fonction normale la GALNT7, un enzyme qui modifie les protéines en surface des cellules pour controler la communication de la cellule, la migration de la cellulle et le système de surveillance immunitaire. Ces micros ARNs inhibe le rôle de GALNT7 ce qui conduit les cellules canécreuses à se répandre.


"Our study results may have a direct clinical implication on the management of melanoma patients since these miRNAs can potentially serve as a new biomarker of a more aggressive tumor," said Avital Gaziel-Sovran, lead author of the study and NYU graduate student who conducted many of the experiments.

Melanoma is the deadliest form of skin cancer and one of the most invasive and aggressive tumor types. In the study, miRNAs were identified as strong promoters of the metastatic behavior of melanoma cells. miRNAs are the short pieces of RNA that regulate gene and cellular activities and are known to be linked to cancers like melanoma. However, this new research shows how these miRNAs increase melanoma cells' capacity to migrate, spread and metastasize.

"This study adds another piece to the melanoma puzzle showing how a few millimeter lesion on the skin's surface can quickly metastasize by invading other parts of the body like the lungs and brain so aggressively," said Dr. Hernando, a member of the Melanoma Program at the NYU Cancer Institute and the Center of Excellence on Cancers of the Skin at NYU Langone. "This study helps us better understand exactly why melanoma is so metastatic and suggests how miRNAs are a new potential therapeutic target for battling the disease."

The study was a collaboration between the Departments of Pathology, Dermatology, Environmental Medicine and Medicine, the Interdisciplinary Melanoma Cooperative Group and the NYU Center for Health Informatics and Bioinformatics at NYU Langone Medical Center and the Department of Chemistry at New York University.

A tiny molecule that spurs the progression of non-small-cell lung cancer could become a player in fighting the disease, say researchers at UT Southwestern Medical Center, who published a study on how the molecule behaves in mice in the Sept. 14 issue of Cancer Cell.

Une petite molécule qui stimule la progression du cancer du pourrait devenir un joueur pour combattre cette même maladie, disent des chercheurs qui publient une étude sur le comportement de ces molécules chez les souris.

Scientists have known that the molecule microRNA-21, or miR-21, is present in overabundant quantities in human tumors, including non-small-cell lung cancer (NSCLC). Until now, however, it was unclear whether miR-21 contributed to the development of lung cancer, or whether it was simply an indicator of the presence of the disease.


Les scientifiques ont découvert que la molécule microARN-21 ou miR-21 est présente en trop grande quantité dans les tumeurs humaines incluant les tumeurs du cancer du non à petites cellules (NSCLC) Jusqu'à maintenant toutefois ce n'était pas clair si le miR-21 contribait au développement du cancer du poumon ou si c'était seulement un indicateur de sa présence.


To find out, lead study author Dr. Mark Hatley, an instructor of pediatric hematology/oncology, and UT Southwestern colleagues used mice that had been altered specifically to harbor non-small-cell lung cancer. In some of these mice, they genetically engineered the animals to produce too much miR-21. In another group, they deleted the miR-21 gene altogether, which eliminated the molecule in the rodents.

Pour découvrir ce qu'il en était réellement, les chercheurs ont utilisé des souris génétiquement modifiées pour avoir le cancer du poumon. Dans un groupe de souris, les chercheurs ont fait des souris qui produisent trop de miR-21 et dans un autre groupe, des souris qui n'ont pas le gène qui produit mir-21.


In animals with cancer, the results showed that too much miR-21, or overexpression, promotes the formation, growth and survival of new tumors by turning off certain genes that normally allow cancer cells to die. In fact, at 18 weeks of age, the study group with overexpressed miR-21 had significantly more tumors than their lung-cancer-carrying littermates with normal levels of miR-21. Healthy rodents engineered to overexpress miR-21 did not develop cancer.

Dans les animaux avec le cancer, les résultats montrent que trop de mir-21 promeut la formation, la croissance et la survie de nouvelles tumeurs en rendant inopérants certains gènes qui normalement permettent aux cellules cancéreuses de mourir. En fait, à 18 semaines, le groupe de souris avec le miR-21 surexprimé avaient significativement plus de tumeurs que le groupe de souris avec des niveaux normaux de miR-21. Les souris sans cancer modifé pour surexprimé le mir-21 n'ont pas développé de cancer.


"These results indicate that overexpression of miR-21 alone is not enough to initiate tumors in a healthy animal. Instead, it appears that miR-21 enhances the growth and survival of existing lung cancer," said Dr. Hatley, a Pediatric Scientist Development Program Fellow sponsored by the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development.

Ces résultats indiquent que la surexpression de miR-21 seul n'est pas assez pour initier les tumeurs dans un animal sain. Mais il semble que miR-21 augmente la croissance et la survie des tumeurs déja existantes.


Dr. Eric Olson, chairman of molecular biology at UT Southwestern and the study's senior author, said the experiments also show that deleting miR-21 sensitizes the animals' cancer cells to a certain kind of chemotherapy, suggesting that inhibiting miR-21 in lung-cancer patients could be of therapeutic value.

L'expérience a aussi demontré que supprimer le miR-21 sensibilise les cellules cancéreuses des animaux à une certain chimiothérapie suggérant qu'inhiber le miR-21 chez les patients atteints de cancer du poumon pourrait avoir une valeur thérapeuthique.

"Methods currently exist to pharmacologically manipulate molecules like miR-21," said Dr. Olson, who directs the Nancy B. and Jake L. Hamon Center for Basic Research in Cancer and the Nearburg Family Center for Basic and Clinical Research in Pediatric Oncology. "More research will be needed before we know whether this is applicable to humans, but it's possible that a drug designed to inhibit miR-21 could help keep cancer at bay."

Des recherches sont nécessaires pour savoir si c'est applicable sur l'humain mais c'est possible qu'un médicament qui inhiberait miR-21 pourrait prévenir le cancer.


MiR-21 is a type of molecule called a microRNA. These small snippets of RNA -- the chemical cousin of DNA -- normally help coordinate and regulate the production of specific proteins in cells. When miRNAs go awry, however, diseases such as cancer can result.

Le miR-21 est un type de molécule appelé micro ARN. ces petits bouts d'ARN , cousin de l'ADN normalement aide à coordiner et réguler la production de protéines spécifiques dans les cellules. Quand les miARN vont de travers toutefois le cancer peut survenir.

Other UT Southwestern researchers involved with the study were David Patrick, graduate student; Matthew Garcia, research technician; Dr. James Richardson, professor of pathology, molecular biology and plastic surgery; Dr. Rhonda Bassel-Duby, professor of molecular biology; and Dr. Eva Van Rooj, adjunct instructor in molecular biology.

The study was funded by the National Institutes of Health, the Robert A. Welch Foundation, the Leducq Foundation and the American Heart Association.

Nos voisins anglophones aiment à le souligner : le régime alimentaire des Français, notamment du Sud-Ouest, riche en graisses et en vin, ne correspond pas à leur état de santé global, leur risque de maladies cardiovasculaires étant faible. Cette contradiction soulève plusieurs hypothèses ; la plus étudiée est l'effet protecteur d'une consommation modérée de vin rouge. En effet, ce dernier contient différents polyphénols. Plusieurs études ont montré que l'un d'eux, le resvératrol, protégeait des maladies cardiovasculaires et de certains cancers. Mais comment agit-il ?

L'équipe française de Norbert Latruffe (INSERM-UB UMR 866), à Dijon, et celle de Carlo Croce, de l'Université Ohio à Columbus, apportent un élément de réponse : dans les cellules immunitaires humaines, le resvératrol augmente l'expresssion d'un microARN (une séquence non codante de l'ARN), nommé miR-663, ce qui diminue l'expression d'un autre microARN, le miR-155. Or ce dernier favorise la réaction inflammatoire – impliquée notamment dans les maladies cardiovasculaires – et la prolifération de certaines tumeurs. Voilà une nouvelle piste de recherche suggérant que les polyphénols auraient des effets bénéfiques via la modulation d'une partie du génome, les microARN.

New research from Queen's University in Canada has shown that the growth of melanoma, one of the most deadly forms of skin cancer, can be slowed when a little known gene called MicroRNA 193b is added.

Une nouvelle recherche au canada a montré que la croissance du mélanome peut être ralenti quand un petit gène appelé microARN 193b est ajouté

The work by Fisher's group indicates that showering the cell with the hPNPaseold-35 enzyme preferentially degrades microRNA-221, a microRNA that is elevated in multiple cancers including melanoma and which regulates gene expression that promotes the cancer cells' ability to thrive and spread. MicroRNA-221 also endows melanoma and other cancers with the capacity to resist chemotherapy.


Le travail de l'équipe de Fisher montre qu'arroser la cellule avec l'enzyme hPnPaseold-35 dégrade de façon préférentiel le micro ARN 221, un micro ARN qui est élévé dans de multiples cancers comme le mélanome et qui régule l'expression de gènes qui promeuvent la capacité du cancer d'être initié et de se répandre

(Mar. 12, 2010) — Scientists may have uncovered a mechanism for resistance to paclitaxel in ovarian cancer, microRNA-31, suggesting a possible therapeutic target for overcoming chemotherapy resistance.

Les scientifiques ont découverts un mécanisme de résistance au paclitaxel dans le cancer de l'ovaire, le microARN-31 suggérant que cela peut être une cible pour surmonter la résistance à la chimio thérapie.

"MicroRNAs do not code protein, but they regulate other proteins' expression," said Hassan. "So identifying any microRNA as responsible for chemoresistance is, in fact, introducing a real reason for the mechanism."

Les micro ARN ne codent pas les protéines mais ils en contrôlent l'expression. Identifier un micro ARN comme responsable de la chimiorésistance correspond, dans les faits, à introduire une raison véritable pour ce mécanisme.

Ovarian cancer is typically responsive to chemotherapy with paclitaxel, but sometimes cancer cell lines become resistant, which renders chemotherapy useless. Hassan's research team analyzed a set of microRNAs and identified microRNA-31 as being responsible for this chemoresistance. MicroRNA-31 regulates the protein IFITM-1.

Le cancer de l'ovaire répond typiquement à la chimio avec le paclitaxel mais quelquefois les cellules cancéreuses deviennent résistantes ce qui rend la chimio inutile. L'équipe de recherche a analysé des microARN et identifié le microARN 31 comme responsable de la résistance à la chimio. Le microARN-31 régule la protéine IFITM-1

"We need to further verify this observation in clinical ovarian cancer samples and find a way to inhibit this target protein to improve the effect of paclitaxel and prevent the risk of recurrence," he said.

Nous devons maintenant vérifier cette observation et trouver un moyen d'inhiber cette cible pour améliorer les effets du paclitaxel et prévenir la récurence.

"These findings indicate that the loss of miR-328 is probably essential for progression from the chronic phase of the disease to the blast crisis stage," says principal investigator Danilo Perrotti, associate professor of molecular virology, immunology and medical genetics and a member of the OSUCCC-James.

Les découvertes indiquent que la perte de miR-328 est probablement essentiel pour la progression de la maladie chronique de base vers la crise blastique

"Our findings also suggest that maintaining the level of this microRNA might represent a new therapeutic strategy for CML blast crisis patients who do not benefit from targeted agents such as imatinib (Gleevec) and dasatinib (Sprycel)," Perrotti says

Maintenir le niveau de ce micro-ARN pourrait être une nouvelle thérapie pour les crises blastiques de CML pour le spatients qui ne bénificie pas de Glivec ou Sprycel.

The study also revealed a new function for microRNA. Researchers have known for some time that these molecules help regulate the kinds of proteins that cells make. But this study shows for the first time that microRNA molecules can also attach directly to protein molecules and alter their function.

Ces micro ARN peuvent e lier directement avec les protéines et altérer leur fonctions.

Les petirs ARNs, ne sont pas seulements des protéines mais détiennent le pouvoir d'arrêter le cancer.

Les chercheurs de Cold spring ont identifié une famille de micro ARNs qui active un réseau de suppresseur de tumeur appelé chemin cellulaire p53 qui lutte contre la croissance du cancer " À Cold spring, nous étudions simunaltanément plusieurs choses pour comprendre le chemin cellulaire p53 parce que des dommages à ce chemin est quelque choses que tous les cancers ont en commun. Dit Scott Lowe


"La collabarotion entre les différents laboratoire de Cold Spring a non seulement découvert que le p53 peut arrêter la croissance et même éradiquer certains cancers mais nous avons trouver quelque chose de très surprenant à propos de ce qui rend ce chemin cellulaire si puissant"
dit Hannon. une recherche du CSHL publié plus tôt par Nature conclu même que réparer le chemin cellulaire p53 endommagé de cancers très avancés a causé l'arrêt de la croissance des tumeurs et même éliminé celles-ci en activant une réponse immunitaire des cellules saines. Beaucoup supposaient que ces protéines ( les ARNs )seraient la clé du pouvoir de p53 mais dans le dernier numéro de NAture, la receherche publiée identifie maintenant les mi ARNs comme la force critique contre la prolifération de p53.



L'expression de la plupart des micro-arn est réduite dans les tumeurs, suggérant que quelque micro-arn agissent pour prévenir la formation des tumeurs. En comparant les niveaux de miARN dans les cellules avec une variété de lésions pré-cancéreuses, les chercheurs de CSHL ont trouvé une connection entre les changements dans le chemin cellulaire p53 et la perte d'une famille spécifiques de miARNs connu sous le nom de miR-34. Le fait que le p53 utilise les microARNs pour arrêter la tumeur de croitre a révéler une nouvelle dimension de ce chemin cellulaire qui combat le cancer et sa capacité de provoquer la mort des cellules cancéreuses. "Nos découvertes vont certainement conduire à une compréhension plus grande d'un mÉcanisme suppresseur de tumeur mais aussi elles peuvent fournir des insights sur comment initier le chemin cellulaire p53 pour traiter le cancer et tuer les celllules cancéreuses.

"A microRNA component of the p53 tumour suppressor network" was published on-line by Nature ahead of print publication