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 Le traitement sur mesure

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Denis
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MessageSujet: Re: Le traitement sur mesure   Mer 2 Aoû 2017 - 15:47

The average metastatic cancer has more genetic mutations than are seen in early stage tumors, a new study finds.

What that means: To make precision medicine a reality in cancer care, you need a real-time, comprehensive approach that looks at the metastatic tumors and sequences to a level of detail beyond most commercial tests.

In one of the largest and most comprehensive efforts to examine the genetic and molecular landscape of advanced cancer, researchers at the University of Michigan Comprehensive Cancer Center sequenced the DNA and RNA of 500 patients with metastatic cancer. The results are published in Nature.

Three things make this analysis unique:

Researchers obtained fresh biopsies for most patients, extracting samples from the metastatic tumors, rather than the primary tumor.
They sequenced both DNA and RNA.
They compared the cancerous tissue to the patient's normal DNA.

"This is a more comprehensive approach than most commercially available clinical sequencing programs. Our results suggest value on several levels to this more detailed approach," says senior study author Arul Chinnaiyan, M.D., Ph.D., director of the Michigan Center for Translational Pathology.

The data reflects the first 500 patients with solid tumors to enroll in the Michigan Oncology Sequencing Program, a research protocol that began in 2010, sequencing the DNA and RNA of metastatic cancers and normal tissue to identify alterations that could help drive treatment. The program includes a precision medicine tumor board in which experts discuss each case. Mi-ONCOSEQ was among the first comprehensive clinical sequencing programs offered for cancer patients.

The patients represented in the Nature paper spanned more than 30 types of cancer, with metastases in 22 different organs. It includes only adults with solid tumors, although Mi-ONCOSEQ is available to patients with blood cancers and to children.

Biopsy the metastasis, not archived tumor

Researchers found a significant increase in the number and type of mutations between patients' metastatic cancer and primary cancer. Nearly every case of metastatic cancer had more mutations, they found. This likely reflects that metastatic cancers are more aggressive: they've had more time to develop additional mutations, and treatments designed to kill the cancer have caused more mutations.

"Our findings emphasize the importance of getting a fresh biopsy of the metastatic tumor," Chinnaiyan says. "Tumors are evolving as part of metastasis and under therapy. We need to biopsy the metastatic tumors and then suggest therapies, rather than using archival tissue from the primary tumor."

RNA sequencing reveals more targets

The other key component is sequencing the RNA as well as the DNA. This more extensive approach revealed a host of molecular factors that play a role in the tumor microenvironment, fostering and allowing the cancer to continue to grow, spread or evade treatment.

Generally, most clinical sequencing efforts focus on DNA sequencing only. While DNA sequencing reveals genetic alterations involved in metastatic cancer, researchers found RNA sequencing shed light on the underlying mechanisms that either turn on cancer-causing genes or turn off the genes meant to stop cancer. Their findings could help identify potential targets for treatment.

In addition, by looking at RNA, researchers could examine the immune cells in the tumor microenvironment, which offered clues to why immunotherapy might work for some patients but not for others.

"Understanding the immune microenvironment -- the types of cells infiltrating the tumor and what they are expressing -- is important. It gives us a picture of the immuno-phenotype. Our hypothesis is that we could use this to help determine who is likely to respond to immunotherapy," Chinnaiyan says, noting that more research is needed in this area.

Another key finding is that metastatic tumors exhibited one of two mutually exclusive signatures. One version was highly proliferative, meaning it multiplied aggressively. In the other version, cells lost their differentiation, a state called epithelial to mesenchymal transition.

"Not all metastases are the same. Different pathways are driving them to be quite different -- highly proliferative versus those that are differentiating more. This mutually exclusive aspect was a striking finding that could guide us in developing new types of therapies," Chinnaiyan says.

Inherited mutations uncovered

Another striking finding was that 12 percent of the metastatic cancer patients harbored an inherited mutation. This is roughly quadruple what might be expected among all cancer patients. These mutations were identified by comparing the tumor DNA to the normal DNA.

About three-quarters of these mutations were related to the process of DNA repair, which several existing therapies are designed to target.

"There is a high percentage of inherited mutations in metastatic cancer. Once these mutations are identified, it's possible others in the family may also carry that gene and be at higher risk of cancer," Chinnaiyan says.

Family members might seek genetic counseling or additional screening, if appropriate. Patients in Mi-ONCOSEQ received genetic counseling, which was also extended to their families in cases of inherited mutation.

The researchers are currently analyzing patient outcomes from this initial group. Preliminary data presented earlier this year at the American Society of Clinical Oncology annual meeting suggested that three-quarters of patients whose tumors were sequenced had an "actionable mutation," meaning treatments exist to target that specific aberration. In total, nearly 2,300 patients have enrolled in Mi-ONCOSEQ to date.

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Le cancer métastatique moyen a plus de mutations génétiques que celles observées dans les tumeurs de stade précoce, selon une nouvelle étude.

Qu'est-ce que cela signifie: Pour faire de la médecine de précision, vous aurez besoin d'une approche globale en temps réel qui examine les tumeurs métastatiques et les séquences à un niveau de détail au-delà de la plupart des tests commerciaux.

Dans l'un des efforts les plus importants et les plus complets pour examiner le paysage génétique et moléculaire du cancer avancé, les chercheurs de l'Université du Michigan Comprehensive Cancer Center ont séquencé l'ADN et l'ARN de 500 patients atteints de cancer métastatique. Les résultats sont publiés dans Nature.

Trois choses rendent cette analyse unique:

- Les chercheurs ont obtenu des biopsies fraîches pour la plupart des patients, extrayant des échantillons des tumeurs métastatiques, plutôt que la tumeur primaire.
- Ils ont séquencé l'ADN et l'ARN.
- Ils ont comparé le tissu cancéreux à l'ADN normal du patient.

«Cette approche est plus complète que la plupart des programmes de séquençage clinique disponibles dans le commerce. Nos résultats suggèrent une valeur ajoutée à plusieurs niveaux à cette approche plus détaillée», a déclaré Arul Chinnaiyan, MD, Ph.D., directeur principal du Michigan Center for Translational Pathologie.

Les données reflètent les 500 premiers patients atteints de tumeurs solides à s'inscrire au Michigan Oncology Sequencing Program, un protocole de recherche qui a commencé en 2010, séquençant l'ADN et l'ARN des cancers métastatiques et des tissus normaux pour identifier les altérations qui pourraient aider à diriger le traitement. Le programme comprend un tableau de la tumeur de la médecine de précision dans lequel les experts discutent de chaque cas. Mi-ONCOSEQ faisait partie des premiers programmes complets de séquençage clinique offerts aux patients atteints de cancer.

Les patients représentés dans le document Nature couvraient plus de 30 types de cancer, avec des métastases dans 22 organes différents. Il comprend uniquement des adultes atteints de tumeurs solides, bien que Mi-ONCOSEQ soit disponible pour les patients atteints de cancers du sang et des enfants.

Biopsie de la métastase, tumeur non archivée

Les chercheurs ont constaté une augmentation significative du nombre et du type de mutations entre le cancer métastatique des patients et le cancer primaire. Ils ont trouvé que presque tous les cas de cancer métastatique ont eu plus de mutations. Cela reflète probablement le fait que les cancers métastatiques sont plus agressifs: ils ont eu plus de temps pour développer des mutations supplémentaires, et les traitements conçus pour tuer le cancer ont causé plus de mutations.

"Nos résultats soulignent l'importance d'obtenir une nouvelle biopsie de la tumeur métastatique", dit Chinnaiyan. "Les tumeurs évoluent dans le cadre de la métastase et de la thérapie. Nous devons biopser les tumeurs métastatiques et suggérer des thérapies plutôt que d'utiliser des tissus archivistiques à partir de la tumeur primaire".

Le séquençage de l'ARN révèle plus de cibles

L'autre élément clé consiste à séquencer l'ARN ainsi que l'ADN. Cette approche plus étendue a révélé une foule de facteurs moléculaires qui jouent un rôle dans le microenvironnement de la tumeur, favorisant et permettant au cancer de continuer à se développer, à se propager ou à échapper au traitement.

Généralement, la plupart des efforts cliniques de séquençage se concentrent uniquement sur le séquençage de l'ADN. Alors que le séquençage de l'ADN révèle des altérations génétiques impliquées dans le cancer métastatique, les chercheurs ont trouvé un séquençage de l'ARN sur les mécanismes sous-jacents qui provoquent des gènes cancérigènes ou éliminent les gènes destinés à empêcher le cancer. Leurs résultats pourraient aider à cerner les cibles potentielles pour le traitement.

De plus, en examinant l'ARN, les chercheurs pouvaient examiner les cellules immunitaires dans le micro-environnement de la tumeur, ce qui offrait des indices pour lesquels l'immunothérapie pourrait fonctionner chez certains patients mais pas pour d'autres.

«Comprendre le microenvironnement immunitaire - les types de cellules qui s'infiltrent dans la tumeur et ce qu'ils expriment - est important. Cela nous donne une image de l'immuno-phénotype. Notre hypothèse est que nous pourrions l'utiliser pour déterminer qui est susceptible de Répondre à l'immunothérapie ", dit Chinnaiyan, notant que d'autres recherches sont nécessaires dans ce domaine.

Une autre constatation clé est que les tumeurs métastatiques ont présenté l'une des deux signatures mutuellement exclusives. Une version était hautement proliférative, ce qui signifie qu'elle s'est multipliée de manière agressive. Dans l'autre version, les cellules ont perdu leur différenciation, un état appelé épithélium à la transition mésenchymateuse.

"Pas toutes les métastases sont les mêmes. Différentes voies les conduisent à être très différentes - très prolifératives par rapport à celles qui se différencient davantage. Cet aspect mutuellement exclusif a été une découverte frappante qui pourrait nous guider dans le développement de nouveaux types de thérapies", dit Chinnaiyan. .

Des mutations héritées ont été découvertes

Une autre conclusion frappante était que 12 pour cent des patients atteints de cancer métastatique présentaient une mutation héréditaire. C'est à peu près quadruple ce qu'on peut attendre de tous les patients cancéreux. Ces mutations ont été identifiées en comparant l'ADN de la tumeur à l'ADN normal.

Environ les trois quarts de ces mutations étaient liées au processus de réparation de l'ADN, que plusieurs thérapies existantes sont conçues pour cibler.

"Il existe un pourcentage élevé de mutations héréditaires dans le cancer métastatique. Une fois que ces mutations sont identifiées, il est possible que d'autres personnes de la famille puissent également transporter ce gène et subir un risque plus élevé de cancer", dit Chinnaiyan.

Les membres de la famille peuvent chercher un conseil génétique ou un dépistage supplémentaire, le cas échéant. Les patients de Mi-ONCOSEQ ont reçu un conseil génétique, qui a également été étendu à leur famille en cas de mutation héréditaire.

Les chercheurs analysent actuellement les résultats des patients à partir de ce groupe initial. Les données préliminaires présentées plus tôt cette année lors de la réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology ont suggéré que les trois quarts des patients dont les tumeurs étaient séquencées avaient une «mutation gérable», ce qui signifie que des traitements existent pour cibler cette aberration spécifique. Au total, près de 2 300 patients se sont inscrits à Mi-ONCOSEQ à ce jour.

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MessageSujet: Re: Le traitement sur mesure   Mar 7 Juin 2016 - 8:41

In a meta-analysis of hundreds of clinical trials involving thousands of patients, researchers at University of California San Diego School of Medicine report that therapeutic approaches using precision medicine, which emphasizes the use of individual genetics to refine cancer treatment, showed improved response and longer periods of disease remission, even in phase I trials.

The findings are published in the June 6, 2016 issue of JAMA Oncology.

After reviewing 346 phase I clinical trials involving 13,203 patients, the authors found that in precision medicine treatment arms more than 30 percent of patients responded to treatment compared to 4.9 percent of patients enrolled in non-personalized arms. Patients treated with precision medicine also benefited from longer progression-free survival with a median of 5.7 months before their disease worsened compared to 2.95 months for the others.

"Our analysis shows that in the era of precision medicine, phase I clinical trials using personalized therapy with a biomarker-based approach can do more than assessing the toxicity and side effects," said Maria Schwaederlé, PharmD, lead author and UC San Diego Moores Cancer Center researcher at the Center for Personalized Cancer Therapy. "These early trials can result in improved outcomes for patients, even among people whose disease is resistant to standard treatments, by selecting patients who will respond best using a personalized approach from the start."

The study involved 58 precision medicine treatment arms and 293 that did not. Personalized arms led to improved outcomes across tumor types. The use of a personalized approach was associated with higher response rate of 24.5 percent in patients with solid tumors compared to 4.5 percent in non-personalized strategies. Similarly, blood cancers had a 24.5 percent response rate compared to 13.5 percent. In both tumor types, using precision medicine gave patients a longer progression-free survival (4.1 versus 2.8 months in solid tumors and 13.6 versus 4 months in hematologic tumors).

In a sub-analysis of 234 arms testing targeted drugs, the authors found that using biomarkers to assign patients to treatments led to response rates of 31.1 percent compared to 5.1 percent for those that did not. This shows the importance of pairing targeted therapy with a biomarker.

Another sub-analysis of the precision medicine trials showed that while the use of both genomic and protein biomarkers improved outcomes, genomic biomarkers performed better. Targeting genomic alterations resulted in a 42 percent response rate compared to a 22.4 percent response if the biomarker was directed at a protein overexpression.

"What we observed is that phase I trials can serve both to inform us on the effectiveness of new therapies as well as identify patients likely to benefit most if a personalized approach is employed," said Razelle Kurzrock, MD, director of the Center for Personalized Therapy and Clinical Trials Office at Moores Cancer Center and senior author of the paper. "Another important point is that targeted drugs in and of themselves are often quite useless if not combined with a patient's individual tumor biomarkers to determine whether they are likely to benefit from a particular therapy."

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Dans une méta-analyse de centaines d'essais cliniques portant sur des milliers de patients, des chercheurs de l'Université de Californie à San Diego School of Medicine rapportent que les approches thérapeutiques utilisant la médecine de précision, qui met l'accent sur l'utilisation de la génétique individuelle pour affiner le traitement du cancer, a montré une meilleure réponse et plus périodes de rémission de la maladie, même dans les essais de phase I.

Les résultats sont publiés dans le Juin 6, 2016 dans un numéro du JAMA Oncologie.

Après avoir examiné 346 essais cliniques de phase 1 impliquant 13,203 patients, les auteurs ont constaté que, dans le bras de la  médecine de précision, plus de 30 pour cent des patients ont répondu au traitement, comparativement à 4,9 pour cent des patients inscrits dans le bras non personnalisé. Les patients traités avec la médecine de précision ont également bénéficié de plus la survie sans progression avec une médiane de 5,7 mois avant que leur maladie empire par rapport à 2,95 mois pour les autres.

"Notre analyse montre que, dans l'ère de la médecine précision,  des essais cliniques de phase 1 en utilisant la thérapie personnalisée avec une approche basée sur les biomarqueurs qui peuvent faire plus que l'évaluation des effets de la toxicité et les effets secondaires», a déclaré Maria Schwaederlé, PharmD, auteur principal et UC San Diego Moores Cancer Center chercheur au Center for Cancer Therapy personnalisé. "Ces premiers essais peuvent se traduire par de meilleurs résultats pour les patients, même chez les personnes dont la maladie est résistante aux traitements standards, en sélectionnant les patients qui répondront le mieux en utilisant à une approche personnalisée dès le début."

L'étude a porté sur 58 traitements de précision et 293 qui ne sont pas. Le bras de traitements personnalisés a conduit à de meilleurs résultats à travers différents types de tumeurs. L'utilisation d'une approche personnalisée a été associée à un taux de réponse plus élevé de 24,5 pour cent chez les patients atteints de tumeurs solides par rapport à 4,5 pour cent dans les stratégies non personnalisés. De même, les cancers du sang ont eu un taux de réponse de 24,5 pour cent par rapport à 13,5 pour cent. Dans les deux types de tumeurs, en utilisant la médecine de précision on a donné aux patients une survie sans progression plus longue (4,1 contre 2,8 mois dans les tumeurs solides et 13,6 contre 4 mois dans les tumeurs hématologiques).

Dans une sous-analyse testant 234 médicaments ciblés, les auteurs ont constaté que l'utilisation de biomarqueurs pour assigner les patients à des traitements conduit à des taux de réponse de 31,1 pour cent par rapport à 5,1 pour cent quand il n'y a pas de biomarqueurs. Cela montre l'importance de l'appariement de la thérapie ciblée avec un biomarqueur.

Un autre sous-analyse des essais de médecine de précision a montré que les résultats, lorsqu'on a utilisé les biomarqueurs génomiques et protéiques pour améliorer les résultats, les biomarqueurs génomiques ont eu de meilleurs résultats. Le ciblage des altérations génomiques ont donné lieu à un taux de réponse de 42 pour cent par rapport à une réponse de 22,4 pour cent si le biomarqueur a été réalisé par une surexpression de la protéine.

"Ce que nous avons observé est que les essais de phase I peuvent servir à la fois pour nous informer sur l'efficacité de nouvelles thérapies, ainsi que d'identifier les patients susceptibles de bénéficier le plus, si une approche personnalisée est utilisée", a déclaré Razelle Kurzrock, MD, directeur du Center for Personalized Thérapie et clinique Bureau des essais chez Moores Cancer Center et auteur principal du document. "Un autre point important est que les médicaments ciblés en eux-mêmes sont souvent tout à fait inutile s'ils ne correspondent pas avec des biomarqueurs de tumeurs individuels d'un patient afin de déterminer si elles sont susceptibles de bénéficier d'un traitement particulier."

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MessageSujet: Re: Le traitement sur mesure   Mer 21 Jan 2009 - 4:15

Cancer du sein : l'espoir de la chimiothérapie "sur mesure"


Optimiser les chances des femmes atteintes d'un cancer du sein de préserver leur poitrine : tel est l'objectif de l'essai clinique lancé conjointement par l'Institut de cancérologie Gustave Roussy (Villejuif), le Centre René Huguenin (Saint-Cloud) et l'Institut Curie (Paris). Baptisé Remagus 04, l'essai qui sera lancé vendredi proposera une chimiothérapie préopératoire "sur mesure", déterminée en fonction de l'analyse biologique des gènes de la tumeur.

Les scientifiques devront aller vite, l'analyse biologique devant être réalisée en moins de 15 jours afin d'être "compatible avec une prise en charge clinique", précisent les centres dans un communiqué. Pour les femmes atteintes d'un cancer du sein n'exprimant pas le récepteur HER2 et de taille supérieure à 3 cm, le traitement standard consiste en une chimiothérapie préopératoire - dite "néo-adjuvante" - suivie d'une chirurgie. La chimiothérapie néo-adjuvante "permet de réduire la taille de la tumeur et d'accroître ainsi le nombre de patientes bénéficiant d'une chirurgie conservant leur sein", rappelle le communiqué.

Jusqu'à maintenant, toutes les femmes concernées recevaient la même chimiothérapie néo-adjuvante : 3 à 4 cycles à base d'anthracyclines suivis de 3 à 4 cycles à base de taxanes. L'essai "vise à confirmer le rôle dans les tumeurs du sein de profils d'expression particuliers de gènes tumoraux prédisant une meilleure sensibilité à certains médicaments, et ainsi une chimiothérapie néo-adjuvante plus adaptée". "L'objectif principal est de proposer aux patientes "une chimiothérapie sur mesure plus efficace et donc d'accroître le nombre de femmes bénéficiant de la préservation de leur sein." Ces travaux de recherche sont soutenus financièrement par l'Institut national du cancer. Dans cet essai coordonné par le Dr Fabrice André de l'Institut Gustave Roussy, le choix de la chimiothérapie préopératoire sera déterminé en fonction de l'analyse.

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MessageSujet: Le traitement sur mesure   Jeu 7 Juin 2007 - 14:54

CHICAGO (Reuters) - Doctors are closer to predicting which cancer patients can skip chemotherapy and avoid the side effects of that staple of cancer care, doctors at a major medical meeting said on Tuesday.

Les docteurs sont près de prédire quels patients vont pouvoir éviter la chimio et les effets secondaires de celle-ci.

The move toward helping patients avoid chemotherapy -- and perhaps the nausea, hair loss and weakened immune system that are its hallmarks -- is a positive side effect of the individualization of cancer treatment, doctors at the American Society of Clinical Oncology's annual meeting said.


"Chemotherapy is clearly effective for patients -- on average. But can it be spared?" Dr. Aron Goldhirsch, of the Oncology Institute of Southern Switzerland, said at a panel at the meeting, which wrapped up here.


"La chimio est clairement efficace pour les patients -en moyenne- mais peut-elle être évitée ?"  dit Aron Goldhirsch.


Patients with breast cancer having high levels of estrogen receptors -- cancer cells containing special proteins that bind to the hormone estrogen -- are among the patient subsets that may not benefit from chemotherapy, experts said.

Les patientes avec un cancer du sein ayant un haut degré de récepteurs d'oestrogène contenant des protéines spéciales qui se lient à l'hormone oestrogène sont parmi celles qui pourraient éviter la chimio.


More research is needed to determine the best regimes and to define the particular subgroups, said Dr. Kathy Albain, director of the breast clinical research program at Loyola University Medical Center in Illinois.

But it is coming, probably in a few years, she said. "We have entered the tailored therapy era," Albain said.

Ça s'en vient dans quelques années, nous entrons dans l'ère du traitement sur mesure

Breast cancer is in the forefront in this area, but experts said others are following, including lung cancer, which is the leading cause of cancer deaths in the world.

D'autres cancers vont suivre, incluant celui du qui est le cancer le plus meurtrier.

Now, predictive factors for lung cancer are coming down the pike, rather than just blindly assigning patients to treatments A, B or C," said Dr. Gregory Otterson, who specializes in lung cancer at Ohio State University Medical Center.

So-called targeted cancer treatments -- drugs that attack or bind to a specific molecule or part of a molecule such as one that triggers tumor growth or controls blood flow -- have been around for several years.

What emerged as a theme at this year's meeting is these drugs' effectiveness in more types of the disease, experts said.

"Ten years ago it was all about chemo," said Dr. Kim Lyerly, director of the Duke University Comprehensive Cancer Center. "This time you walk down the convention center and it's all about new targets. And we can get more mileage out these drugs if we can predict who will respond."


Dernière édition par Denis le Mar 7 Juin 2016 - 8:38, édité 1 fois
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