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 La panoplie des armes contre le cancer.

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Denis
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MessageSujet: Re: La panoplie des armes contre le cancer.   Lun 19 Sep 2016 - 20:52

Fat isn't just something we eat: it may also lie at the heart of a new approach to treating cancer.

Cells create their own fat molecules to build their plasma membranes and other critical structures. Now, researchers at the Salk Institute, along with academic and industry collaborators, have found a way to obstruct this instrumental process to stifle cancer's growth, detailed September 19, 2016 in Nature Medicine. Like halting the delivery of supplies to a construction site, the approach stalls the molecular building blocks cancer needs to grow.

"Cancer cells rewire their metabolism to support their rapid division," says Salk Professor Reuben Shaw, whose lab has made significant progress in establishing the ties between cancer and metabolic processes. "Because cancer cells are more reliant on lipid synthesis activity than normal cells, we thought there might be subsets of cancers sensitive to a drug that could interrupt this vital metabolic process."

Researchers had previously hypothesized that interrupting cells' lipid assembly line could disable cancer, but it was only recently that they were able to disrupt the process and test this theory. Shaw's team partnered with a Boston-based biotech, Nimbus Therapeutics, which discovers and develops small molecules in the hopes of treating a variety of diseases, who were developing a molecule to shut off a critical player in lipid synthesis, an enzyme called Acetyl-CoA Carboxylase, or ACC.

"This confirms that shutting down endogenous lipid synthesis could be beneficial in some cancers and that inhibitors of the ACC enzyme represent a feasible way to do it," said Rosana Kapeller, Chief Scientific Officer at Nimbus Therapeutics and a co-author of the paper. "We've taken a novel computational chemistry approach to designing high-potency allosteric inhibitors of this difficult enzyme, and we are very encouraged by the results."

In multiple and extensive large-scale tests in both animal models of cancer and in transplanted human lung cancer cells, the results of the novel ACC inhibitor, dubbed ND-646, were far more promising than expected: tumor mass shrank by roughly two-thirds compared to untreated animals. And when the researchers paired ND-646 with one of the common treatments for non-small lung cancer called carboplatin, the anti-tumor response was even greater: a dramatic 87 percent of tumors were suppressed, compared to 50 percent with the standard treatment of carboplatin alone.

This combination of carboplatin (which damages DNA, a problem for rapidly dividing cells) and ND-646 (knocking out ACC and halting lipid synthesis) didn't seem to impair normal cells even as it dramatically slowed cancer growth.

"We found surprisingly well-tolerated dosing with some of these novel ACC inhibitors that have broad bioavailability and should not be far away from what would be needed to initiate clinical trials," says first author Robert Svensson, a Salk research associate.

"This is the first time anyone has shown that this enzyme, ACC, is required for the growth of tumors and this represents compelling data validating the concept of being able to target fat synthesis as a novel anticancer approach," adds Shaw, who is the holder of the William R. Brody Chair. "The implications are that we have a very promising drug for clinical trials for subtypes of lung cancer as well as liver and other types of cancer. This represents a new weapon in the arsenal to fight cancer."


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La graisse n'est pas seulement quelque chose que nous mangeons: elle peut aussi être au cœur d'une nouvelle approche pour le traitement du cancer.

Les cellules créent leurs propres molécules de graisse pour construire leurs membranes plasmiques et d'autres structures critiques. Maintenant, les chercheurs de l'Institut Salk, avec des collaborateurs universitaires et de l'industrie, ont trouvé un moyen d'entraver ce processus instrumental pour étouffer la croissance du cancer, les détails sont dans la revue "Nature Medecine" du 19 Septembre, 2016. Comme l'arrêt de la livraison des fournitures à un chantier de construction, l'approche arrête la livraison des blocs de construction dont le cancer a besoin pour grandir.

"Les cellules cancéreuses "ReWirent" leur métabolisme pour soutenir leur division rapide», dit le professeur Reuben Shaw, dont le laboratoire a fait des progrès significatifs dans l'établissement des liens entre le cancer et les processus métaboliques. "Parce que les cellules cancéreuses sont plus dépendantes de l'activité de la synthèse des lipides que les cellules normales, nous avons pensé qu'il pourrait y avoir des sous-ensembles de cancers sensibles à un médicament qui pourraient interrompre ce processus métabolique essentiel."

Les chercheurs avaient déjà émis l'hypothèse que l'interruption des lipides de la ligne d'assemblage de cellules pourrait désactiver le cancer, mais c'est  seulement récemment qu'ils ont été en mesure de perturber le processus et de tester cette théorie. L'équipe de Shaw en partenariat avec une société de biotechnologie basée à Boston, Nimbus Therapeutics, qui découvre et développe des petites molécules dans l'espoir de traiter une variété de maladies, a développé une molécule pour fermer un joueur essentiel dans la synthèse des lipides, une enzyme appelée acétyl-CoA carboxylase, ou ACC.

"Cela confirme que la fermeture de la synthèse des lipides endogènes pourrait être bénéfique dans certains cancers et que les inhibiteurs de l'enzyme ACC représentent un moyen possible de le faire», a déclaré Rosana Kapeller, directeur scientifique de Nimbus Therapeutics et un co-auteur du papier. «Nous avons adopté une nouvelle approche de la chimie à l'ordinateur pour concevoir des inhibiteurs allostériques de haute puissance de cette enzyme difficile, et nous sommes très encouragés par les résultats."

Dans de multiples et de nombreux tests à grande échelle dans les deux modèles animaux de cancer et dans les cellules cancéreuses du poumon humaines transplantées, les résultats du nouvel inhibiteur de l'ACC, surnommé ND-646, ont été beaucoup plus prometteur que prévu: la masse tumorale a diminué de près des deux tiers par rapport aux animaux non traités. Et quand les chercheurs ont jumelé ND-646 avec l'un des traitements communs pour le cancer bronchique non à petites celllules appelé carboplatine, la réponse anti-tumorale était encore plus grande: un spectaculaire 87 pour cent des tumeurs ont été supprimées, par rapport à 50 pour cent avec le traitement standard de carboplatine seul.

Cette combinaison de carboplatine (qui endommage l'ADN, un problème pour les cellules en division rapide) et ND-646 (assommant ACC et la synthèse des lipides arrêt) ne semble pas altérer les cellules normales même si elle a ralenti considérablement la croissance du cancer.

"Nous avons trouvé que le dosage était étonnamment bien toléré avec certains de ces nouveaux inhibiteurs de l'ACC qui ont une large biodisponibilité et qui ne devraient pas être loin de ce qui serait nécessaire pour initier des essais cliniques», explique le premier auteur Robert Svensson, un associé de recherche Salk.

"Ceci est la première fois que quelqu'un a montré que cette enzyme, ACC, est nécessaire pour la croissance des tumeurs, ce qui représente des données convaincantes pour valider le concept pour être en mesure de cibler la synthèse des graisses comme une approche anticancéreuse nouvelle», ajoute Shaw, qui est le titulaire de la Chaire Brody R. William. "Les implications sont que nous avons un médicament très prometteur pour les essais cliniques pour des sous-types de cancer du , ainsi que le cancer du et d'autres types de cancer. Cela représente une nouvelle arme dans l'arsenal pour lutter contre le cancer."


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MessageSujet: Re: La panoplie des armes contre le cancer.   Mer 27 Juil 2016 - 13:42

A study conducted at Nationwide Children's Hospital has found that a new chemotherapy is effective against both pediatric and adult cancers, and that it allows other chemotherapies to more readily reach their targets. The study published online Monday, July 25, in the journal Pharmaceutical Research describes a novel class of antitumor amphiphilic amines (RCn) based on a tricyclic amine hydrophilic head and a hydrophobic linear alkyl tail of variable length.

The researchers evaluated RCn for cytotoxicity and mechanism of cell death in several cancer cell lines, antitumor efficacy in mouse tumor models and ability to encapsulate chemotherapy drugs. The results indicate that these amines constitute a promising new therapy for both pediatric and adult cancers.

"We tested RCn's tumor killing efficacy in cell lines of numerous cancers, including sarcomas, lymphoma and neuroblastoma," said Timothy Cripe, MD, PhD, principal investigator in the Center for Childhood Cancer and Blood Disease in The Research Institute at Nationwide Children's and senior author on the paper. "We observed anticancer activity of the RCn amines in all the cancer cell lines analyzed."

Researchers found that RCn, and RC16 in particular, is 10 times more effective in harming tumor cells than regular cells. That means the low dose needed to kill cancer will have minimal effect on normal cells.

"This is particularly important for proving the safety of a potential therapy," explained Dr. Cripe, who is also chief of the Division of Hematology, Oncology and Blood and Marrow Transplant at Nationwide Children's.

The drug was effective in shrinking human tumors implanted into mice and in a metastatic model of murine neuroblastoma when administered orally or intravenously.

Because of the amphiphilic molecular structure of RC16, it self-assembled into micelles in water. This chemical structure allowed complexation of cancer drugs doxorubicin, etoposide and paclitaxel. These micelles significantly improved the in vitro antitumor activity of these drugs by enhancing their solubility in water.

"The antitumor activity of lipophilic amines was interesting because of its action on the mitochondria and lysosomes of cells. Moreover, their amphiphilic character improves their bioavailability," said Isabella Orienti, PhD, professor of Pharmacy and Biotechnology at the University of Bologna, and lead scientist in the study. "We correctly hypothesized these amphiphilic amines would have high antitumor activity and high bioavailability."

"We are in the process of determining our next steps with testing this new drug," said Dr. Cripe, a professor of Pediatrics at The Ohio State University College of Medicine. "This is a promising new therapy for adult and pediatric cancers, and we look forward to further testing its merits."

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Une étude menée à l'Hôpital pour enfants Nationwide a trouvé qu'une nouvelle chimiothérapie est efficace contre les cancers pédiatriques et adultes, et qu'elle permet à d'autres chimiothérapies d'atteindre plus facilement leurs objectifs. L'étude publiée online Lundi, 25 Juillet dans la revue Pharmaceutical Research décrit une nouvelle classe de antitumoraux, les amines amphiphiles (MRC) sur la base d'une tête d'amine tricyclique hydrophile et une queue d'alkyle linéaire hydrophobe de longueur variable.

Les chercheurs ont évalué la cytotoxicité RCn et le mécanisme de mort cellulaire dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses, l'efficacité antitumorale dans des modèles de tumeur de souris et leur capacité d'encapsuler des médicaments de chimiothérapie. Les résultats indiquent que ces amines constituent une nouvelle thérapie prometteuse pour les deux cancers pédiatriques et adultes.

«Nous avons testé l'efficacité de RCn pour tuer les cellules cancéreuses dans des lignées cellulaires de nombreux cancers, y compris les sarcomes, les lymphomes et le neuroblastome», a déclaré Timothy Cripe, MD, PhD, chercheur principal au Centre de cancer chez les enfants et les maladies du sang dans l'Institut de recherche à l'échelle nationale pour l'enfance et la haute auteur sur le papier. «Nous avons observé une activité anticancéreuse des amines rcn dans toutes les lignées de cellules cancéreuses analysées."

Les chercheurs ont constaté que RCn et RC16 en particulier, est 10 fois plus efficace pour nuire aux cellules tumorales qu'aux cellules régulières. Cela signifie que la faible dose nécessaire pour tuer le cancer aura un effet minimal sur les cellules normales.

"Ceci est particulièrement important pour prouver l'innocuité d'un traitement potentiel», a expliqué le Dr Cripe, qui est également chef de la Division d'hématologie, d'oncologie et de sang et de moelle osseuse chez Nationwide enfants.

Le médicament a été efficace pour réduire la taille des tumeurs humaines implantées chez des souris et dans un modèle métastatique de neuroblastome de souris lorsqu'ils sont administrés par voie orale ou intraveineuse.

En raison de la structure moléculaire amphiphile RC16, il s'auto-assemble en micelles dans l'eau. Cette structure chimique a permis la complexation des médicaments anticancéreux doxorubicine, l'étoposide et le paclitaxel. Ces micelles ont amélioré de manière significative in vitro l'activité anti-tumorale de ces médicaments en améliorant leur solubilité dans l'eau.

"L'activité antitumorale des amines lipophiles était intéressant en raison de son action sur les mitochondries et les lysosomes des cellules. De plus, leur caractère amphiphile améliore leur biodisponibilité», a déclaré Isabelle Orienti, PhD, professeur de pharmacie et de la biotechnologie à l'Université de Bologne, et le  scientifique dans l'étude. "Nous avons émis l'hypothèse correctement : ces amines amphiphiles auraient une activité antitumorale élevée et une biodisponibilité élevée."

«Nous sommes en train de déterminer les prochaines étapes pour l'essai de ce nouveau médicament», a déclaré le Dr Cripe, professeur de pédiatrie au Collège Ohio State University of Medicine. "Ceci est une nouvelle thérapie prometteuse pour les cancers adultes et pédiatriques, et nous sommes impatients de tester davantage ses mérites."


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MessageSujet: Re: La panoplie des armes contre le cancer.   Mar 31 Mai 2016 - 14:45

A protein designed by researchers at Georgia State University can effectively target a cell surface receptor linked to a number of diseases, showing potential as a therapeutic treatment for an array of illnesses, including cancer, according to the research team.

ProAgio, which is created from a human protein, targets the cell surface receptor integrin v3 at a novel site that has not been targeted by other scientists. The researchers found ProAgio induces apoptosis, or programmed cell death, of cells that express integrin v3. This integrin has been a focus for drug development because abnormal expression of v3 is linked to the development and progression of a number of diseases.

The findings are reported in the journal Nature Communications.

"This integrin pair, v3, is not expressed in high levels in normal tissue," said Zhi-Ren Liu, lead author of the study and professor in the Department of Biology at Georgia State. "In most cases, it's associated with a number of different pathological conditions. Therefore, it constitutes a very good target for multiple disease treatment."

Integrins are cell surface receptors that play a critical role in cells being able to attach to the extracellular matrix. They are composed of different combinations of and subunits. Different types of cells have different pairs of subunits.

Integrin v3 has been studied by many scientists as a potential target for drugs that prevent inflammation and the growth of new blood vessels. This integrin is expressed in the cells of new blood vessels, activated macrophages (immune cells that are involved in the first defense against infection), some cancer cells that metastasize or spread to other parts of the body and bone cells that are critical to maintenance and repair. Previous approaches to targeting this integrin have focused on ligand binding, or attaching a molecule to the active site, which hasn't been effective. There is an urgent need to develop agents that target this integrin at sites other than the ligand-binding site, Liu said.

"We took a unique angle," Lui said. "We designed a protein that binds to a different site. Once the protein binds to the site, it directly triggers cell death. When we're able to kill pathological cells, then we're able to kill the disease."

In this study, researchers performed extensive cell and molecular testing that confirmed ProAgio interacts and binds well with integrin v3. They found ProAgio induces apoptosis by recruiting caspase 8, an enzyme that plays an essential role in programmed cell death, to the cytoplasmic area of integrin v3. ProAgio was much more effective in inducing cell death than other agents tested.

In addition, tests with mouse models of cancer showed ProAgio strongly inhibits tumor growth. Tissue analyses indicated the protein effectively prevents the growth of tumor blood vessels, while existing blood vessels were not affected. Toxicity tests also showed that ProAgio is not toxic to normal tissue and organs in mice.


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Une protéine conçue par des chercheurs de la Georgia State University peut efficacement cibler un récepteur de surface cellulaire liée à un certain nombre de maladies, montrant un potentiel comme traitement thérapeutique pour un éventail de maladies, y compris le cancer, selon l'équipe de recherche.

ProAgio, qui est créé à partir d'une protéine humaine, cible la surface cellulaire intégrine récepteur v3 sur un nouveau site qui n'a pas été ciblé par d'autres scientifiques. Les chercheurs ont découvert que ProAgio induit l'apoptose, ou mort cellulaire programmée des cellules qui expriment l'intégrine v3. Cette intégrine a été une priorité pour le développement de médicaments, car une expression anormale de v3 est liée au développement et à la progression d'un certain nombre de maladies.

Les résultats sont rapportés dans la revue Nature Communications.

"Cet intégrine, v3, n'est pas exprimée dans des concentrations élevées dans le tissu normal", a déclaré Zhi-Ren Liu, auteur principal de l'étude et professeur au Département de biologie de l'Etat de Géorgie. "Dans la plupart des cas, il est associé à un certain nombre de conditions pathologiques. Par conséquent, il constitue une très bonne cible pour le traitement de plusieurs maladies."

Les intégrines sont des récepteurs de surface cellulaire qui jouent un rôle crucial dans les cellules étant capables de se fixer à la matrice extracellulaire. Elles sont composées de différentes combinaisons de sous-unités et. Différents types de cellules, différentes paires ,de sous-unités.

L'intégrine v3 a été étudiée par de nombreux chercheurs en tant que cible potentielle pour des médicaments qui empêchent l'inflammation et la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins. Cette intégrine est exprimée dans les cellules de nouveaux vaisseaux sanguins et active les macrophages  (cellules immunitaires qui sont impliquées dans la première défense contre l'infection) dans certaines cellules cancéreuses qui produisent des métastases ou se propage à d'autres parties des cellules du corps et de l'os qui sont essentiels à l'entretien et réparation. Les approches précédentes pour cibler cette intégrine ont mis l'accent sur la liaison du ligand, ou la fixation d'une molécule au site actif, qui n'a pas été efficace. Il y a un besoin urgent de développer des agents qui ciblent cette intégrine sur des sites autres que le site de liaison de ligand, a dit Liu.

"Nous avons pris un angle unique», a déclaré Lui. «Nous avons conçu une protéine qui se lie à un site différent. Une fois que la protéine se lie au site, il déclenche directement la mort cellulaire. Quand nous sommes capables de tuer des cellules pathologiques, alors nous sommes en mesure de tuer la maladie."

Dans cette étude, les chercheurs ont effectué une vaste cellule et les tests moléculaires qui a confirmé que ProAgio
interagit et se lie bien avec intégrine v3. Ils ont trouvé que ProAgio induit l'apoptose par le recrutement de caspase 8, une enzyme qui joue un rôle essentiel dans la mort cellulaire programmée, à la zone cytoplasmique de l'intégrine v3. ProAgio était beaucoup plus efficace pour induire la mort cellulaire que d'autres agents à l'essai.

En outre, des essais avec des modèles murins de cancer ont montré ProAgio inhibe fortement la croissance tumorale. Des analyses de tissus ont indiqué que la protéine empêche efficacement la croissance des vaisseaux sanguins de la tumeur, alors que les vaisseaux sanguins existants ne sont pas affectés. Les tests de toxicité ont également montré que ProAgio est non toxique pour les tissus normaux et les organes chez la souris.

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MessageSujet: Re: La panoplie des armes contre le cancer.   Ven 29 Mai 2015 - 17:20

Je trouve cet article tellement porteur d'espoir que je ne peux m'empêcher de le mettre deux fois. Dans le fil sur les espoirs pour vaincre le mélanome et dans celui-ci qui concerne tous les cancers.


It's a new weapon in the arsenal of cancer fighting treatments: utilizing genetically modified viruses to invade cancer cells and destroy them from the inside.


University of Louisville researcher Jason Chesney, M.D., Ph.D., deputy director of the James Graham Brown Cancer Center (JGBCC), and a team of international scientists found that stage IIIb to IV melanoma patients treated with a modified cold sore (herpes) virus had improved survival. The results of the findings were published recently in the Journal of Clinical Oncology.

UofL was one of the major sites for the phase III clinical trial involving 436 patients who received the viral immunotherapy, talimogene laherparepvec (T-VEC). Scientists genetically engineered the herpes simplex I virus to be non-pathogenic, cancer-killing and immune-stimulating. The modified herpes virus does not harm healthy cells, but replicates when injected into lesions or tumors, and then stimulates the body's immune system to fight the cancer.

"The results from this study are amazing," Chesney said. "Patients given T-VEC at an early stage survived about 20 months longer than patients given a different type of treatment. For some, the therapy has lengthened their survival by years. "

Shari Wells from Ashland, Kentucky is one of those patients. She entered the trial in 2010 with stage IV, or metastatic, melanoma. Before entering the T-VEC trial, she had been through numerous procedures and major surgeries. According to Wells, nothing worked and she was facing a death sentence.

"When you hear that you may only have three to six months to live, it is very scary," Wells said. "I would not be alive today if I had not been accepted into the T-VEC trial. Dr. Chesney and the James Graham Brown Cancer Center saved my life."

Wells drove to Louisville every two weeks for about two and a half years to receive injections in each of the more than 60 lesions on her leg. The lesions eventually began to fade and finally disappeared. She has been in remission for almost three years.

"I want everyone to know they should never give up hope. With research there will always be something new tomorrow that wasn't here today," she said.

The U.S. Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency (EMA) are considering findings from the trial to make the treatments available to more patients with advanced melanoma.

More Research

The Journal of Clinical Oncology report comes on the heels of Chesney's findings from another study published this month in the New England Journal of Medicine. The article describes an immunotherapy for melanoma utilizing the checkpoint inhibitors, ipilimumab and nivolumab. In cell biology, their role is to reduce the effectiveness of two immune checkpoint proteins responsible for telling the immune system to turn off and not kill the cancer cells.

The study found that injection of the two inhibitors shrunk tumors in the majority of patients with advanced melanoma. The JGBCC was one of the top centers worldwide to enroll patients and find that ipilimumab combined with nivolumab resulted in the highest anti-cancer efficacy ever observed after treatment with a cancer immunotherapy.

Chesney and his team, working with the pharmaceutical company Amgen, are taking the success of their trials a step further -- combining T-VEC with the immune checkpoint inhibitor ipilimumab into a treatment regimen. The clinical trial is underway at the JGBCC and other sites in hopes of accelerating cancer immunity and curing patients.

"We finally understand how to activate the human immune system to clear cancer cells, having developed new classes of immunotherapies that dramatically improve the survival of cancer patients," Chesney said. "I believe T-VEC combined with immune checkpoint inhibitors will not only reduce cancer-related mortality in melanoma but in all cancer types, and we are moving quickly to develop these methods."


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C'est une nouvelle arme dans l'arsenal des traitements de lutte contre le cancer: utiliser des virus génétiquement modifiés pour envahir les cellules cancéreuses et les détruire de l'intérieur.


Des scientifiques internationaux ont conclu que le stade IIIb à IV patients atteints de mélanome traités avec un virus modifié (herpès) avait amélioré leur survie. Les résultats de ces découvertes ont été publiés récemment dans le Journal of Clinical Oncology.

UofL était l'un des principaux sites pour l'essai clinique de phase III impliquant 436 patients qui ont reçu l'immunothérapie virale, talimogene laherparepvec (T-VEC). Les scientifiques ont génétiquement modifié le simplex virus de l'herpès pour être non pathogène, pour la destruction du cancer et la stimulation immunitaire. Le virus de l'herpès modifiée ne nuit pas aux cellules saines, mais se reproduit lorsqu'il est injecté dans les tumeurs, puis stimule le système immunitaire du corps pour combattre le cancer.

"Les résultats de cette étude sont étonnants», a déclaré Chesney. «Les patients auquels ont a donné le T-VEC à un stade précoce ont survécu environ 20 mois de plus que les patients ayant reçu un autre type de traitement. Pour certains, la thérapie a rallongé leur survie par des années."

Shari Wells de Ashland, Kentucky est l'un de ces patients. Elle entra dans un test en 2010 avec un stade IV, ou métastatique, du mélanome. Avant d'entrer dans le test T-VEC, elle avait été à travers de nombreuses procédures et chirurgies majeures. Selon Wells, rien n'a fonctionné et elle était confrontée à une condamnation à mort.

«Quand vous entendez que vous ne pouvez avoir trois à six mois à vivre, c'est très effrayant", a déclaré Wells. «Je ne serais pas vivant aujourd'hui si je ne l'avais pas été accepté dans le test T-VEC. Le Dr Chesney et le centre James Graham Brown ont sauvé ma vie."

Wells s'est rendu à Louisville toutes les deux semaines pendant environ deux ans et demi pour recevoir des injections dans chacune des plus de 60 lésions sur sa jambe. Les lésions finalement commencé à se faner et enfin disparu. Elle a été en rémission pendant près de trois ans.

«Je veux que chacun sache qu'il ne devrait jamais perdre espoir. Avec la recherche il y aura toujours quelque chose de nouveau demain qui était pas ici aujourd'hui," dit-elle.

La Food and Drug Administration américaine (FDA) et l'Agence européenne des médicaments (EMA) attendent les conclusions de l'étude pour rendre les traitements disponibles pour plus de patients atteints de mélanome avancé.

Plus de recherche

Le Journal of Clinical Oncology rapport vient tout de suite après des conclusions de d'une autre étude publiée ce mois-ci dans le New England Journal of Medicine. L'article décrit une immunothérapie pour le mélanome en utilisant des inhibiteurs de points de contrôle, ipilimumab et nivolumab. En biologie cellulaire, leur rôle est de réduire l'efficacité de deux protéines de point de contrôle immunitaire chargées de dire au système immunitaire de s'éteindre et de ne pas tuer les cellules cancéreuses.

L'étude a révélé que l'injection des deux inhibiteurs rétrécit les tumeurs chez la majorité des patients atteints de mélanome avancé. Le JGBCC était l'un des meilleurs centres au monde à inscrire des patients et a trouvé que l'ipilimumab associé à nivolumab aboutit à l'efficacité la plus élevée anti-cancer jamais observée après traitement avec un immunothérapie.

Chesney et son équipe, en collaboration avec la société pharmaceutique Amgen, amènent la réussite de leurs études un peu plus loin - la combinaison T-VEC avec le système immunitaire inhibiteur de checkpoint ipilimumab dans un régime de traitement. L'essai clinique est en cours au JGBCC et d'autres sites dans l'espoir d'accélérer l'immunité du cancer et la guérison des malades.

"Nous comprenons enfin comment activer le système immunitaire humain pour effacer les cellules cancéreuses, ayant développé de nouvelles classes d'immunothérapies qui améliorent considérablement la survie des patients atteints de cancer», a déclaré Chesney. «Je crois que T-VEC combiné avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ne réduira pas seulement la mortalité liée au cancer dans le mélanome, mais dans tous les types de cancer, et nous agissons rapidement pour développer ces méthodes."






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MessageSujet: La panoplie des armes contre le cancer.   Sam 16 Juin 2007 - 1:51

La panoplie des armes contre le cancer comprend des agents cytotoxiques, la classique chimiothérapie qui détruit les cellules cancéreuses mais aussi des cellules saines, et des agents cytostatiques qui interrompent la croissance tumorale, celle-ci reprenant si le traitement est arrêté.

Il y a dix ans, on disposait d'une cinquantaine de molécules cytotoxiques et d'une ou deux molécules antihormonales, pour bloquer la croissance de la tumeur sans pour autant la détruire. Aujourd'hui, le nombre de cytotoxiques s'est accru et les molécules antihormonales se sont multipliées. Il y a eu des échecs, et il reste des domaines dans lesquels les progrès se font toujours attendre. Mais beaucoup des pistes dont les chercheurs disposaient il y a dix ans ont débouché sur des traitements et permis une amélioration de la survie des personnes concernées.



Les nouvelles générations de médicaments mis au point ou encore à l'étude agissent sur la participation des cellules normales à la croissance des cancers. Ils fonctionnent selon trois grands mécanismes : l'inhibition de ce qui favorise la croissance tumorale, la restauration du fonctionnement de certains gènes, le renforcement des défenses par le système immunitaire.

De nombreuses combinaisons de médicaments ayant des mécanismes d'action différents sont possibles. En particulier, l'étude des effets des molécules en fonction du moment où elles sont utilisées pourrait déboucher sur la mise au point de séquences optimisées : tel médicament, telle association, et dans tel ordre. Cette approche pourrait être encore améliorée en la combinant à une utilisation des molécules pour tel ou tel sous-type de cancer. Mais cela pose des problèmes, tant les études nécessaires sont lourdes à monter et nécessitent des effectifs importants.

Outre la caractérisation du profil génétique individuel, le traitement des cancers sera peut-être bouleversé, demain, si l'on parvient à bien caractériser les cellules souches d'une tumeur. C'est à partir d'elles que se produit la prolifération tumorale. En étudiant les gènes présents dans ces cellules, nous parviendrons peut-être à d'identifier ceux sur lesquels agir pour supprimer la programmation des cellules souches. Cela leur ferait perdre la capacité de se reproduire éternellement.


Il y a dix ans, quelles étaient les pistes pour de nouvelles armes thérapeutiques contre le cancer ?


A l'époque, en dehors de la chirurgie et de la radiothérapie, les traitements reposaient sur les médicaments cytotoxiques, qui détruisent les cellules, et antihormonaux. Nous connaissions un certain nombre de cibles pharmacologiques possibles, comme certains mécanismes qui s'emballent dans les cancers, avec lesquels il paraissait possible d'interférer.

Différentes catégories de cellules existent dans un cancer : des cellules tumorales, des cellules normales appartenant au tissu conjonctif, ainsi que celles des vaisseaux, qui sont indispensables à la croissance du cancer. Dès qu'une tumeur dépasse un volume de 1,3 mm, elle a besoin de nouveaux vaisseaux pour que son centre ne soit pas privé d'oxygène. C'est le phénomène d'angiogenèse.

Les cibles des traitements ont donc été les nouveaux vaisseaux, les interactions entre les cellules tumorales et celles du tissu sain, ou encore la combinaison de plusieurs cibles.


Comment a-t-on imaginé cibler les néo-vaisseaux, et pour quels cancers cette stratégie a-t-elle été appliquée ?


Ces néo-vaisseaux existent dans pratiquement tous les cancers. Deux pistes ont été suivies, qui ont toutes deux débouché sur des médicaments. D'une part, des anticorps dirigés contre les facteurs de croissance vasculaire impliqués dans la prolifération tumorale et, d'autre part, des molécules inhibant l'activation de ces facteurs de croissance en bloquant leurs récepteurs.

La catégorie de médicaments anti-angiogenèse la plus fournie est celle des anticorps dirigés contre les facteurs de croissance. Ils sont actifs dans les cancers du sein, du rein, de l'ovaire, et les cancers colo-rectaux et bronchiques. Il est probable qu'ils puissent s'appliquer à tous les cancers. Cependant, les anticorps stoppent la croissance tumorale sans faire régresser la tumeur. Ils sont donc utilisés en combinaison avec la chimiothérapie classique.

La tolérance des anticorps n'est pas mauvaise, mais ils donnent fréquemment de l'hypertension artérielle et peuvent entraîner un risque de thrombose ou d'hémorragie. On évite donc de les utiliser lorsque des gros vaisseaux participent à la vascularisation de la tumeur.


Qu'en est-il des autres médicaments anti-angiogenèse, les médicaments bloquant les récepteurs des facteurs de croissance ?


Cinq récepteurs ont été identifiés et quatre médicaments sont actuellement disponibles. Ils ont d'abord été utilisés avec succès sur le cancer du rein, au cours duquel la vascularisation joue un rôle majeur, puis sur le cancer primitif du foie. Des études sont menées sur les cancers du sein et broncho-pulmonaire, mais nous n'avons pas encore de résultats définitifs.

Nous ne savons pas encore si les anticorps seraient plus efficaces en combinaison avec des inhibiteurs de récepteur, ou s'ils donnent les mêmes résultats quels que soient les cytotoxiques auxquels on les associe.


Vous évoquiez une autre approche, ciblant l'interaction entre les cellules tumorales et le tissu normal...


Pour envahir le tissu normal, les tumeurs ont besoin d'enzymes qui vont détruire le tissu conjonctif, comme les métalloprotéinases. Leur expression est stimulée par des facteurs de croissance, des cytokines, des promoteurs de tumeurs, etc. Il s'agit, là encore, d'un phénomène général dans les cancers. D'où la piste de médicaments inhibant ces métalloprotéinases.

Cependant, ces molécules n'ont pratiquement pas démontré d'efficacité dans le cancer, sans que l'on en comprenne la raison. De nouvelles études sont en cours, notamment pour savoir si ces molécules seraient efficaces à un moment donné de la prolifération tumorale. L'utilisation en combinaison avec la chimiothérapie n'a pas montré d'effet synergique.


Une autre idée consistait à cibler les mécanismes déréglés dans les cellules cancéreuses. Qu'a donné cette piste ?


Les dérèglements se caractérisent soit par un excès, soit par un défaut de fonctionnement enzymatique. Les défauts sont plus difficiles à corriger. Dans l'excès de fonctionnement, certains gènes sont activés trop puissamment ou en permanence. Le rôle de ces gènes est très certainement à l'origine du cancer ou de son aggravation.




Une fois la cible activée, son blocage permet de diminuer la croissance tumorale. Cela a été montré pour les tumeurs stromales gastro-intestinales, qui sont une forme rare de cancer de l'estomac, sur le cancer du rein et certains sarcomes. Une partie des médicaments ayant cette action semblent avoir des effets dans la leucémie myéloïde chronique, et d'autres maladies génétiques peu fréquentes, comme le syndrome à éosinophiles ou les mastocytoses. Leur activité est plus décevante dans les cancers les plus fréquents.

Dans 10 % à 20 % des cancers bronchiques, on retrouve des mutations du gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Lorsque c'est le cas, ces cancers sont sensibles à l'action des inhibiteurs de l'activité d'une enzyme - la tyrosine kinase - de l'EGFR. Ces derniers ne sont pas efficaces sur les cancers n'ayant pas cette mutation. Il faut donc effectuer une sélection pour déterminer le traitement le plus efficace pour les cancers bronchiques. En dehors des cancers bronchiques, les anticorps anti-EGFR, associés à la chimiothérapie, ont une efficacité sur les cancers de la sphère ORL et sur les tumeurs se développant à partir des épithéliums.


Qu'ont donné les recherches visant à mettre au point des inhibiteurs ayant des cibles multiples ?


Il était tentant d'essayer d'avoir une action plus large qu'avec les thérapies très ciblées. Cela a fait tomber des pans entiers de cancers résistant à tout traitement. Des résultats positifs ont été obtenus sur les tumeurs stromales gastro-intestinales, certains cancers thyroïdiens ou des sarcomes, avec des médicaments développés de manière particulièrement rapide.


Le développement de certains cancers dépend de l'action d'hormones sexuelles. Comment cette caractéristique a-t-elle été exploitée ?


La quasi-totalité des cancers de la prostate et 60 % à 70 % de ceux du sein sont hormonodépendants. Cela a fait naître trois stratégies de suppression de la production hormonale : la castration chirurgicale, la castration chimique et l'utilisation d'anti-oestrogènes, dont le chef de file a été le tamoxifène. Ce médicament est utilisé avec succès dans les cancers du sein évolués ayant donné des métastases, ou en prévention de la récidive du cancer du sein.


Dernière édition par Denis le Mar 20 Sep 2016 - 7:59, édité 3 fois
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