La panoplie des armes contre le cancer.

Au lieu de s’attaquer frontalement aux tumeurs, une équipe internationale de chercheurs de l’Université de Genève (UNIGE) et du Amsterdam UMC, a choisi d’en réguler la vascularisation en intervenant sur un récepteur cellulaire surexprimé dans les cellules cancéreuses. En agissant sur le développement des vaisseaux sanguins au sein même de la tumeur, les scientifiques espèrent pouvoir délivrer les traitements de façon extrêmement précise, et même au besoin « couper les vivres » à la tumeur, un peu comme on fermerait un robinet.

Les chercheurs genevois et hollandais ont étudié le mécanisme qui permet la croissance des nouveaux vaisseaux sanguins à l’intérieur des tumeurs. Ils ont ainsi constaté qu’un récepteur de l’insuline était surexprimé dans la vascularisation de la tumeur, ouvrant la voie au développement d’un traitement très ciblé du cancer. « Sur la base d’une étude génomique, nous avons découvert le rôle joué par le récepteur de l’insuline INSR-A dans le processus de formation des vaisseaux sanguins. Une molécule ciblant précisément ce récepteur nous permet donc de moduler la croissance tumorale, voire de la bloquer complètement », s’enthousiasme Patrycja Nowak-Sliwinska, professeure assistante à la section des sciences pharmaceutiques de la Faculté des sciences de l’UNIGE et première auteure de l’étude.

Au terme de plusieurs années de recherche, les chercheurs ont pu confirmer cette découverte par des expériences menées tant in vitro qu’in vivo. Ils espèrent désormais développer une molécule spécifique avec l’aide d’un partenaire industriel.

L’un des points forts de cette recherche est donc bien sa capacité à cibler précisément l’endothélium des tumeurs, soit la couche la plus interne des vaisseaux sanguins en contact avec le sang, tout en épargnant les cellules saines. Pour s’en assurer, les chercheurs ont en effet comparé des coupes de tissus sains et malades pour onze différents types de tumeurs localisées dans des zones du corps ou des organes distincts, tels que reins, côlon ou seins.

En recourant à des techniques de colorisation, ils ont pu confirmer in vitro que le groupe de gènes considéré intervient dans le développement des vaisseaux à l’intérieur des tumeurs, mais pas dans les tissus sains. En ciblant le récepteur INSR-A qui en permet l’expression, ils se dotent donc d’un outil qui leur permet de réguler avec précision la vascularisation des tumeurs, sans déclencher les mêmes mécanismes dans les cellules saines.

L’importance des récepteur d’insuline INSR-A comme cible pour le traitement du cancer soulignée par cette recherche réside aussi dans l’approche indirecte de la maladie qu’elle permet. « Lorsqu’on s’attaque directement aux cellules cancéreuses, l’échec est fréquemment au rendez-vous, car chaque intervention peut entraîner un changement de comportement de la tumeur ; ces dernières sont génétiquement instables, elles peuvent muter et devenir résistantes aux traitements » ,explique Arjan W. Griffioen, directeur du laboratoire d’angiogenèse du Amsterdam UMC, location VUmc.

En intervenant sur les cellules endothéliales et en ciblant la vascularisation dont elles sont responsables, les chercheurs évitent d’attaquer frontalement la tumeur. « On n’agit pas directement sur le cancer, mais on a trouvé le robinet qui régule la vascularisation des cellules cancéreuses », concluent les chercheurs.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

In the 1980s, thalidomide gained a second life when it was found to be a powerful anti-angiogenic drug, inhibiting the growth of blood vessels in tumors. As such, it has come into wide use as a cancer drug, primarily in the treatment of multiple myeloma.

Knowing the mechanism by which thalidomide produces birth defects will be critical as drug developers devise and test new drugs that use the same structural "scaffold" as thalidomide, Fischer remarks. "As new derivatives are tested, we'll be able to explore whether they have the same potentially damaging effects as thalidomide. We know that the therapeutic effect of these drugs is based on their ability to degrade specific proteins. Our findings will help drug developers distinguish between proteins whose degradation is likely to be beneficial and whose may be harmful."

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Dans les années 1980, la thalidomide a connu une seconde vie lorsqu'elle s'est avérée être un puissant médicament anti-angiogénique, inhibant la croissance des vaisseaux sanguins dans les tumeurs. En tant que tel, il est devenu largement utilisé comme médicament contre le cancer, principalement dans le traitement du myélome multiple.

Connaître le mécanisme par lequel la thalidomide produit des malformations congénitales sera critique que les développeurs de médicaments conçoivent et testent de nouveaux médicaments qui utilisent le même «échafaudage» structurel que la thalidomide, remarque Fischer. «Au fur et à mesure que de nouveaux dérivés seront testés, nous pourrons déterminer s'ils ont les mêmes effets potentiellement dommageables que la thalidomide.Nous savons que l'effet thérapeutique de ces médicaments repose sur leur capacité à dégrader des protéines spécifiques. distinguer les protéines dont la dégradation est susceptible d'être bénéfique et celles qui peuvent être nocives. "

Researchers at Oregon State University have solved a longstanding puzzle concerning the design of molecular motors, paving the way toward new cancer therapies.

Findings were published today in Current Biology.

The research involved kinesins: tiny, protein-based motors that interact with microtubules inside cells. The motors convert chemical energy into mechanical energy to generate the directional movements and forces necessary to sustain life.

Microtubules are microscopic tubular structures that have two distinct ends: a fast-growing plus end and a slow-growing minus ends. Microtubules help make up a cell's skeleton.

Most kinesins only interact with just one microtubule, but a subgroup of kinesins called kinesin-14s preferentially bind to two different microtubules: one with the protein's feet, and one with its tail.

Scientists had known little about what drives that preference, but researchers in the OSU College of Science revealed that some kinesin-14s have a stiff rather than a flexible waist separating the feet from the tail -- that's the reason these motor proteins prefer a two-microtubule track.

The findings are important because certain cancer cells depend on kinesin-14 to proliferate, and now there's way to halt those cells: with drugs that make that stiff waist more elastic, thus grinding the molecular motor to a halt and killing the cell.

"Kinesin-14s contribute to the assembly of an oval-shaped superstructure called the spindle," said the study's corresponding author Weihong Qiu, assistant professor of physics at OSU. "The spindle functions to ensure chromosomes are accurately separated between daughter cells during cell division."

Qiu and collaborators at the College of Science, Henan University and Nankai University in China, and the University of Michigan looked at kinesin-14s from two sources: a fungus and a fruit fly.

"We cut open the waist part to insert a flexible polypeptide linker," Qiu said.

The results were dramatic. The fungal kinesin-14 motor changed its direction, moving toward the minus end of the microtubules rather than the plus end, and the fly's kinesin-14 motor shifted from being non-processive -- i.e., it would only step one way, then the other -- to also being a processive, minus-end-directed motor.

But the ability of the fruit fly kinesin-14 to bind to two microtubules was severely compromised by having a flexible waist rather than a stiff one.

"Nature through evolution came up with a remarkable plan in terms of the design of the motor protein," Qiu said. "Most kinesin-14 motors function inside the spindle and need to interact with two different microtubules rather than one. Our research reveals that to accommodate that functional need, these kinesin-14s have evolved to have a rigid middle piece."

Altering that design via drug intervention would kill cancer cells that rely on kinesin-14 to spread.

"Our results imply a novel therapeutic approach, which is to target the waist region of the motor protein," Qiu said. "If the kinesin-14 motor can bend at the waist like a gymnast, then its ability to interact with two microtubules is lost, and so is its function. Now drugs can be identified that modify the rigidity of the waist region."

Collaborators included Pan Wang, Kuo-Fu Tseng, Yuan Gao, Michael Cianfrocco and Lijun Guo.

The National Science Foundation as well as the National Science Foundation Committee of China supported this research.

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Des chercheurs de l'Oregon State University ont résolu un casse-tête de longue date concernant la conception de moteurs moléculaires, ouvrant la voie à de nouvelles thérapies contre le cancer.

Les résultats ont été publiés aujourd'hui dans Current Biology.

La recherche a impliqué des kinésines: de minuscules moteurs à base de protéines qui interagissent avec les microtubules à l'intérieur des cellules. Les moteurs convertissent l'énergie chimique en énergie mécanique pour générer les mouvements directionnels et les forces nécessaires pour maintenir la vie.

Les microtubules sont des structures tubulaires microscopiques qui ont deux extrémités distinctes: une extrémité plus à croissance rapide et une extrémité à croissance lente. Les microtubules aident à constituer le squelette d'une cellule.

La plupart des kinésines n'interagissent qu'avec un seul microtubule, mais un sous-groupe de kinésines appelé kinésine-14 se lie préférentiellement à deux microtubules différents: l'un avec les pieds de la protéine et l'autre avec sa queue.

Les scientifiques savaient peu de choses sur ce qui motive cette préférence, mais les chercheurs de l'OSU College of Science ont révélé que certains kinesin-14 ont une taille rigide plutôt que flexible séparant les pieds de la queue - c'est la raison pour laquelle ces protéines motrices préfèrent les microtubules à deux voies.

Ces découvertes sont importantes parce que certaines cellules cancéreuses dépendent de la kinésine-14 pour proliférer, et maintenant il y a moyen d'arrêter ces cellules: avec des médicaments qui rendent cette taille plus élastique, arrêtant ainsi le moteur moléculaire et stoppant la cellule.

Les "Kinesin-14s contribuent à l'assemblage d'une superstructure de forme ovale appelée le fuseau", a déclaré Weihong Qiu, l'auteur de l'étude correspondante, professeur adjoint de physique à l'OSU. "Les fonctions de la division pour assurer que les chromosomes sont séparés avec précision entre les cellules filles au cours de la division cellulaire."

Qiu et ses collaborateurs du College of Science, de l'Université du Henan et de l'Université de Nankai en Chine, et l'Université du Michigan ont étudié les kinésines 14 à partir de deux sources: un champignon et une mouche des fruits.

"Nous avons coupé la partie de la taille pour insérer un lieur de polypeptide flexible", a déclaré Qiu.

Les résultats étaient spectaculaires. Le moteur de la kinésine-14 fongique a changé de direction, se déplaçant vers l'extrémité négative des microtubules plutôt que vers l'extrémité positive, et le moteur de la kinésine-14 de la mouche est passé de non-processif, c'est-à-dire qu'il se dirige seulement d'un coté, vers être aussi un moteur processif qui se dirige vers le petit bout.

Mais la capacité de la mouche des fruits kinesin-14 à se lier à deux microtubules a été sévèrement compromise en ayant une taille flexible plutôt qu'une taille rigide.

"La nature à travers l'évolution est venu avec un plan remarquable en termes de conception de la protéine du moteur", a déclaré Qiu. "La plupart des moteurs kinésine-14 fonctionnent à l'intérieur de la division et doivent interagir avec deux microtubules différents plutôt qu'un seul.Notre recherche révèle que pour répondre à ce besoin fonctionnel, ces kinésines-14 ont évolué pour avoir une pièce intermédiaire rigide."

Modifier cette conception par l'intermédiaire d'une intervention médicamenteuse tuerait les cellules cancéreuses qui dépendent de la kinésine-14 pour se propager.

"Nos résultats impliquent une nouvelle approche thérapeutique, qui est de cibler la région de la taille de la protéine du moteur", a déclaré Qiu. "Si le moteur de la kinésine-14 peut se courber à la taille comme un gymnaste, alors sa capacité à interagir avec deux microtubules est perdue, ainsi que sa fonction.On peut maintenant identifier des médicaments qui modifient la rigidité de la région de la taille."

Collaborateurs inclus Pan Wang, Kuo-Fu Tseng, Yuan Gao, Michael Cianfrocco et Lijun Guo.

La National Science Foundation ainsi que le Comité de la National Science Foundation de Chine ont soutenu cette recherche.

Une équipe de scientifiques polonais dirigée par Jacek Jemielity, Joanna Kowalska et Edward Darzynkiewicz, travaille sur de nouvelles thérapies contre le cancer qui reposent sur la localisation des parties spécifiques de l'ADN qui en sont la cause.

Leur procédé permet de corriger le système d'information génétique sans risque d'altérer l'ADN du patient. Une technique jusqu'alors onéreuse, difficile mais également risquée. L'ADN compte environ vingt mille gènes qui fournissent les instructions pour la production des protéines, des enzymes et d'autres molécules. Cette information est transmise aux ribosomes de la cellule.

Ce sont des molécules spécifiques appelées ARNm (acide ribonucléique messager) qui transportent les consignes de l'ADN jusqu'à ces « usines à protéines ». Mais les ARNm étant des molécules très instables, elles sont souvent détruites par les enzymes et les protéines avant d'avoir transmis la moindre information aux ribosomes.

La thérapie proposée par l'équipe de chercheurs polonais repose sur la création d'une coiffe articielle de l'ARN messager. Pour stabiliser l'ARNm et lui permettre de jouer son rôle de messager, Jacek Jemielity et son équipe se sont concentrés sur les extrémités très fragiles de cette molécule, en les protégeant à l'aide de coiffes artificielles appelées coiffes 5'.

Pour cela, Ils ont enlevé un atome d'oxygène pour le remplacer par un atome de soufre, créant au passage cette fameuse coiffe synthétique. Un seul atome prélevé dans l'ARNm, qui en contient environ 80.000, ce qui a permis de le stabiliser. Il est ainsi devenu cinq fois plus efficace, tandis que sa durée de vie à l'intérieur de la cellule est trois fois plus longue. La clé pour développer des thérapies basées sur les ARN messagers.

Après avoir déposé son brevet en Europe en 2008, l'équipe forme un partenariat avec BioNTech, une entreprise spécialisée dans la thérapie génique, issue de l'Université de Mayence en Allemagne. Dès 2013, BioNTech commercialise la technologie basée sur l'ARNm stabilisé via des licences accordées à de grands acteurs de l'industrie pharmaceutique, comme le français Sanofi ou le californien Genentech. Depuis juillet 2017, BioNTech a lancé les premiers essais cliniques d'un vaccin anticancéreux personnalisé et basé sur l'ARNm.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

WASHINGTON | C’est une avancée majeure: de nombreux patients frappés par un cancer du ou du peuvent éviter la chimiothérapie et ses terribles effets secondaires, selon des études publiées dimanche qui devraient bouleverser la façon dont les cancers sont soignés.

La première bonne nouvelle concerne les femmes ayant eu un cancer du sein. Jusqu’à 70 % d’entre elles peuvent éviter la chimiothérapie, en fonction des résultats d’un test génétique existant, et se contenter des médicaments hormonaux habituellement prescrits après une opération pour retirer la tumeur.

Concernant les cancers du poumon, des études présentées également à la grande conférence annuelle sur le cancer à Chicago (ASCO) annoncent une prochaine ère où les patients verront leur tumeur analysée génétiquement. Si certaines mutations sont détectées, un médicament ciblant spécifiquement la tumeur pourra être prescrit. Autrement, le patient pourra dans la majorité des cas recevoir un traitement d’un nouveau type et en plein essor, l’immunothérapie.

La majorité des patients éviterait donc les nausées, perte de cheveux et autres maux provoqués par la très toxique chimiothérapie.

L’excitation était palpable parmi les participants. En quelques mois, grâce à une succession d’essais cliniques, c’est tout le modèle de traitement du cancer du poumon qui a été bouleversé, un changement « extraordinaire », selon un spécialiste.

A Brazilian study published April 26 in the journal Cancer Research shows for the first time in vivo that Zika virus can be used as a tool to treat aggressive human central nervous system (CNS) tumors.

After injecting small amounts of the pathogen into the brains of mice with an advanced stage of the disease, the scientists observed a significant reduction in tumor mass and an increase in survival. In some cases, the tumor was completely eliminated, even where the disease had metastasized to the spinal cord.

"We're excited about the possibility of testing the treatment in human patients, and we're already discussing this with oncologists. We've also applied for a patent for the therapeutic protocol used in rodents," said Mayana Zatz, a professor in the University of São Paulo's Bioscience Institute (IB-USP) in Brazil and director of the Human Genome & Stem Cell Research Center (HUG-CELL), one of the Research, Innovation and Dissemination Centers supported by the Sao Paulo Research Foundation -- FAPESP.

Zatz led the study alongside Oswaldo Keith Okamoto, also a professor at IB-USP and a member of HUG-CELL. The research team included scientists at Butantan Institute, Brazil's National Bioscience Laboratory (LNBio) and the Federal University of de São Paulo (UNIFESP).

"Our results suggest Zika has an even greater affinity with central nervous system tumor cells than with healthy neural stem cells [the virus's main targets in the brains of fetuses exposed during pregnancy]. When it infects tumor cells, it swiftly destroys them," Okamoto said.

In his laboratory at IB-USP, Okamoto has devoted the last few years to studying a group of genes which, when expressed in malignant tumors, endow tumor cells with properties similar to those of stem cells, making them more aggressive and treatment-resistant.

According to Okamoto, these tumor cells with stem cell-like characteristics have been observed in various kinds of solid tumor including those that affect the central nervous system. Data in the scientific literature suggests they help cancer spread through the organism and restore tumor growth after chemotherapy and radiation therapy have all but eliminated the disease.

"Our research and studies by other groups have shown that Zika virus causes microcephaly because it infects and destroys neural stem cells in the fetus, preventing the formation of new neurons. So we had the idea of investigating whether the virus also attacked tumor stem cells in the central nervous system," he said.

Methodology

The study just published focused on what are known as embryonal CNS tumors. The experiments were performed with three human tumor cell lines: two derived from medulloblastoma and the third from atypical teratoid/rhabdoid tumor (AT/RT).

As Okamoto explained, both kinds of cancer are caused by genetic or epigenetic aberrations in stem cells and neural progenitors during embryonic development, when the nervous system is under construction.

"The neural stem cells that undergo these alterations give rise to tumor cells at a later stage. They form aggressive, fast-growing tumors that can manifest shortly after birth or until adolescence," Okamoto said.

In the first stage of their research, the group tested in vitro whether Zika was capable of infecting these three CNS tumor cell lines, as well as cells from other frequent types of tumor, such as breast, prostate and colorectal cancer.

The researchers performed a dose escalation study, adding steadily larger amounts of Zika virus to cultured tumor cells until they found the quantity that promoted infection. Using immunofluorescence microscopy they confirmed that the virus had in fact invaded the tumor cells and begun to replicate inside them.

"We observed that small amounts of Zika were sufficient to infect CNS tumor cells," Okamoto said. "They also infected the prostate cancer cells, but far fewer. On the other hand, even a large viral dose failed to cause infection in breast and colorectal cancer cells."

The second experiment consisted of comparing Zika's capacity to infect healthy neural stem cells obtained from induced pluripotent stem cells (adult cells reprogrammed in the laboratory to behave like stem cells) with its infection of CNS tumor stem cells.

"We infected both cell types in vitro and found tumor stem cells to be even more susceptible to destruction by Zika than healthy neural stem cells," Okamoto said. "In this same experiment, we exposed mature neurons differentiated from human neural stem cells to Zika and found that they weren't infected or destroyed by the virus."

"This is very good news, since our specific goal is to destroy tumor cells," Zatz noted.

The neural stem cells used in the experiment, she explained, were obtained during a previous study conducted by the group with pairs of discordant twins -- cases in which only one twin was affected by the virus although both had been equally exposed during pregnancy.

According to Okamoto, the AT/RT cell line was the most sensitive to infection.

"We analyzed the genetic and molecular profile of these cell lines very thoroughly. This analysis included whole exome sequencing [to look for disease-causing variants in exons, the pieces of genes that code for proteins], global gene expression and chromosome alterations," he said. "We concluded that this tumor cell line was not only more sensitive to the virus than the others but also more closely resembled the molecular characteristics of healthy neural stem cells."

The group's preliminary results suggest Zika can also infect and destroy other kinds of CNS tumor such as glioblastoma and ependymoma.

In vivo assays

In the third and last part of the project the researchers conducted in vivo assays with immunosuppressed mice, injecting human tumor cells from medulloblastoma and AT/RT into different groups.

In this study model, the tumor is induced in the lateral ventricles of the brain, spreads to other regions of the central nervous system and then descends the spinal cord, mimicking advanced human cancer.

After inducing the tumor, the researchers injected a small dose of Zika into the lateral ventricles of some mice.

"Tumor volume was significantly reduced in the treated group. In some cases both the tumor and spinal metastases were completely eliminated," Okamoto said.

The largest increase in survival time was observed in the animals with AT/RT. While the untreated group survived up to 30 days, those injected with Zika in this group survived up to 80 days.

"Even when the tumor was completely eliminated the animals eventually died from complications of advanced-stage cancer," Okamoto said. "It's possible survival rates could become even longer if patients are treated at an earlier stage. This is something we need to investigate."

The researchers also injected the virus into a group of immunosuppressed mice that did not have induced cancer. In this case, the virus circulated for longer in the organism and the animals died from the viral infection after only two weeks.

"Immunosuppressed mice are highly sensitive to any pathogen, but we had to use this model because it's the only one in which human tumor cells are capable of proliferating," Okamoto explained.

When they sought to find out why the virus was more lethal in the animals without cancer than in the sick animals, the researchers discovered that the viral particles created when Zika infected the tumor cells were less virulent, meaning they were less able to infect new cells than particles created in healthy cells.

"C'est une très bonne nouvelle, car notre but spécifique est de détruire les cellules tumorales", a noté Zatz.

Les cellules souches neurales utilisées dans l'expérience, a-t-elle expliqué, ont été obtenues au cours d'une étude précédente menée par le groupe avec des paires de jumeaux discordantes, dans lesquelles un seul jumeau était affecté par le virus.

Selon Okamoto, la lignée cellulaire AT / RT était la plus sensible à l'infection.

"Nous avons analysé le profil génétique et moléculaire de ces lignées cellulaires de manière très complète: analyse du séquençage de l'exome [recherche des variants pathogènes dans les exons, gènes codant pour les protéines], expression génique globale et altérations chromosomiques". il a dit. "Nous avons conclu que cette lignée cellulaire tumorale était non seulement plus sensible au virus que les autres mais qu'elle ressemblait aussi plus étroitement aux caractéristiques moléculaires des cellules souches neurales saines."

Les résultats préliminaires du groupe suggèrent que Zika peut également infecter et détruire d'autres types de tumeurs du SNC telles que le glioblastome et l'épendymome.

Essais in vivo

Dans la troisième et dernière partie du projet, les chercheurs ont mené des essais in vivo sur des souris immunodéprimées, en injectant des cellules tumorales humaines provenant du médulloblastome et de l'AT / RT dans différents groupes.

Dans ce modèle d'étude, la tumeur est induite dans les ventricules latéraux du cerveau, se propage à d'autres régions du système nerveux central et descend ensuite la moelle épinière, imitant le cancer humain avancé.

Après avoir induit la tumeur, les chercheurs ont injecté une petite dose de Zika dans les ventricules latéraux de certaines souris.

"Le volume tumoral était significativement réduit dans le groupe traité, et dans certains cas, la tumeur et les métastases rachidiennes étaient complètement éliminées", a déclaré Okamoto.

La plus forte augmentation du temps de survie a été observée chez les animaux AT / RT. Alors que le groupe non traité a survécu jusqu'à 30 jours, ceux qui ont été injectés avec Zika dans ce groupe ont survécu jusqu'à 80 jours.

"Même lorsque la tumeur a été complètement éliminée, les animaux sont finalement morts de complications d'un cancer au stade avancé", a déclaré Okamoto. "Il est possible que les taux de survie deviennent encore plus longs si les patients sont traités à un stade plus précoce, ce que nous devons étudier."

Les chercheurs ont également injecté le virus dans un groupe de souris immunodéprimées qui n'ont pas induit de cancer. Dans ce cas, le virus a circulé plus longtemps dans l'organisme et les animaux sont morts de l'infection virale après seulement deux semaines.

"Les souris immunosupprimées sont très sensibles à tout agent pathogène, mais nous avons dû utiliser ce modèle car c'est le seul dans lequel les cellules tumorales humaines sont capables de proliférer", a expliqué Okamoto.

Quand ils ont cherché à savoir pourquoi le virus était plus mortel chez les animaux sans cancer que chez les animaux malades, les chercheurs ont découvert que les particules virales créées lorsque Zika infectait les cellules tumorales étaient moins virulentes, ce qui signifiait qu'elles étaient moins capables d'infecter de nouvelles cellules. que les particules créées dans les cellules saines.
"All these results taken together suggest that various kinds of aggressive CNS tumors can be treated with some kind of approach involving Zika in future," Okamoto said. "First of all, however, we need to investigate more profoundly which tumor types respond to this oncolytic effect, what are the benefits of this treatment, and what are the side-effects of exposure to the virus."

In parallel with development of the theoretical research in the laboratory, Zatz added, the group plan to move on to clinical trials in humans. "Today there are few options for treatment of these tumors," she said. "The idea is to start with two or three patients who don't respond to conventional treatment, and then embark on a larger trial with more patients."

According to Zatz, the fact that thousands of Brazilians were infected by Zika during the 2015 epidemic suggests the procedure is sufficiently safe. "Some 80% of the people infected have never displayed symptoms. Most of the other 20% have displayed mild symptoms far less aggressive than those of dengue or the adverse effects of chemotherapy," she explained.

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Une étude brésilienne publiée le 26 avril dans la revue Cancer Research montre pour la première fois in vivo que le virus Zika peut être utilisé comme un outil pour traiter les tumeurs agressives du système nerveux central (SNC) humain.

Après avoir injecté de petites quantités de l'agent pathogène dans le cerveau de souris ayant un stade avancé de la maladie, les scientifiques ont observé une réduction significative de la masse tumorale et une augmentation de la survie. Dans certains cas, la tumeur était complètement éliminée, même lorsque la maladie avait métastasé à la moelle épinière.

"Nous sommes enthousiasmés par la possibilité de tester le traitement chez les patients humains, et nous en discutons déjà avec des oncologues.Nous avons également demandé un brevet pour le protocole thérapeutique utilisé chez les rongeurs", a déclaré Mayana Zatz, professeur à Institut Bioscience de l'Université de São Paulo (IB-USP) au Brésil et directeur du Centre de recherche sur le génome humain et les cellules souches (HUG-CELL), un des centres de recherche, d'innovation et de diffusion soutenus par la Fondation de recherche de Sao Paulo - FAPESP .

Zatz a dirigé l'étude aux côtés d'Oswaldo Keith Okamoto, également professeur à l'IB-USP et membre de HUG-CELL. L'équipe de recherche comprenait des scientifiques de l'Institut Butantan, du Laboratoire national de biosciences du Brésil (LNBio) et de l'Université fédérale de São Paulo (UNIFESP).

"Nos résultats suggèrent que Zika a une affinité encore plus grande avec les cellules tumorales du système nerveux central qu'avec les cellules souches neurales saines (les principales cibles du virus dans le cerveau des fœtus exposés pendant la grossesse.) Quand il infecte les cellules tumorales, il les détruit rapidement. dit Okamoto.

Dans son laboratoire à IB-USP, Okamoto a consacré ces dernières années à étudier un groupe de gènes qui, lorsqu'ils sont exprimés dans des tumeurs malignes, confèrent aux cellules tumorales des propriétés similaires à celles des cellules souches, les rendant plus agressives et résistantes.

Selon Okamoto, ces cellules tumorales présentant des caractéristiques semblables à des cellules souches ont été observées dans divers types de tumeurs solides, y compris celles qui affectent le système nerveux central. Les données de la littérature scientifique suggèrent qu'elles aident le cancer à se propager à travers l'organisme et à restaurer la croissance tumorale après que la chimiothérapie et la radiothérapie aient pratiquement éliminé la maladie.

«Nos recherches et études menées par d'autres groupes ont montré que le virus Zika provoque une microcéphalie car il infecte et détruit les cellules souches neurales du fœtus, empêchant ainsi la formation de nouveaux neurones, nous avons donc cherché à savoir si le virus attaquait également les cellules souches tumorales dans le système nerveux central », a-t-il dit.

Méthodologie

L'étude qui vient d'être publiée se concentre sur ce que l'on appelle les tumeurs embryonnaires. Les expériences ont été réalisées avec trois lignées de cellules tumorales humaines: deux dérivées du médulloblastome et la troisième d'une tumeur atypique tératoïde / rhabdoïde (AT / RT).

Comme l'a expliqué Okamoto, les deux types de cancer sont causés par des aberrations génétiques ou épigénétiques dans les cellules souches et les progéniteurs neuraux au cours du développement embryonnaire, lorsque le système nerveux est en construction.

"Les cellules souches neurales qui subissent ces altérations donnent naissance à des cellules tumorales à un stade ultérieur, formant des tumeurs agressives, à croissance rapide, qui peuvent se manifester peu après la naissance ou jusqu'à l'adolescence", a indiqué M. Okamoto.

Dans la première étape de leur recherche, le groupe a testé in vitro si Zika était capable d'infecter ces trois lignées cellulaires tumorales, ainsi que des cellules provenant d'autres types fréquents de tumeurs, tels que le cancer du , de la et du .

Les chercheurs ont effectué une étude d'escalade de dose, en ajoutant régulièrement des quantités plus importantes de virus Zika aux cellules tumorales en culture jusqu'à ce qu'ils trouvent la quantité qui favorisait l'infection. En utilisant la microscopie par immunofluorescence, ils ont confirmé que le virus avait en fait envahi les cellules tumorales et commencé à se répliquer à l'intérieur de celles-ci.

"Nous avons observé que de petites quantités de Zika étaient suffisantes pour infecter les cellules tumorales du SNC", a déclaré Okamoto. "Ils ont également infecté les cellules cancéreuses de la prostate, mais beaucoup moins. En revanche, même une grande dose virale n'a pas réussi à provoquer une infection dans les cellules cancéreuses du sein et colorectal."

La deuxième expérience consistait à comparer la capacité de Zika à infecter des cellules souches neurales saines obtenues à partir de cellules souches pluripotentes induites (cellules adultes reprogrammées en laboratoire pour se comporter comme des cellules souches) avec son infection de cellules souches tumorales du SNC.

«Nous avons infecté les deux types de cellules in vitro et constaté que les cellules souches tumorales étaient encore plus susceptibles d'être détruites par le virus Zika que les cellules souches neurales saines», a déclaré M. Okamoto. "Dans cette même expérience, nous avons exposé des neurones matures différenciés des cellules souches neurales humaines à Zika et constaté qu'ils n'étaient pas infectés ou détruits par le virus."

"C'est une très bonne nouvelle, car notre but spécifique est de détruire les cellules tumorales", a noté Zatz.

Les cellules souches neurales utilisées dans l'expérience, a-t-elle expliqué, ont été obtenues au cours d'une étude précédente menée par le groupe avec des paires de jumeaux discordantes, dans lesquelles un seul jumeau était affecté par le virus.

Selon Okamoto, la lignée cellulaire AT / RT était la plus sensible à l'infection.

"Nous avons analysé le profil génétique et moléculaire de ces lignées cellulaires de manière très complète: analyse du séquençage de l'exome [recherche des variants pathogènes dans les exons, gènes codant pour les protéines], expression génique globale et altérations chromosomiques". il a dit. "Nous avons conclu que cette lignée cellulaire tumorale était non seulement plus sensible au virus que les autres mais qu'elle ressemblait aussi plus étroitement aux caractéristiques moléculaires des cellules souches neurales saines."

Les résultats préliminaires du groupe suggèrent que Zika peut également infecter et détruire d'autres types de tumeurs du SNC telles que le glioblastome et l'épendymome.

Essais in vivo

Dans la troisième et dernière partie du projet, les chercheurs ont mené des essais in vivo sur des souris immunodéprimées, en injectant des cellules tumorales humaines provenant du médulloblastome et de l'AT / RT dans différents groupes.

Dans ce modèle d'étude, la tumeur est induite dans les ventricules latéraux du cerveau, se propage à d'autres régions du système nerveux central et descend ensuite la moelle épinière, imitant le cancer humain avancé.

Après avoir induit la tumeur, les chercheurs ont injecté une petite dose de Zika dans les ventricules latéraux de certaines souris.

"Le volume tumoral était significativement réduit dans le groupe traité, et dans certains cas, la tumeur et les métastases rachidiennes étaient complètement éliminées", a déclaré Okamoto.

La plus forte augmentation du temps de survie a été observée chez les animaux AT / RT. Alors que le groupe non traité a survécu jusqu'à 30 jours, ceux qui ont été injectés avec Zika dans ce groupe ont survécu jusqu'à 80 jours.

"Même lorsque la tumeur a été complètement éliminée, les animaux sont finalement morts de complications d'un cancer au stade avancé", a déclaré Okamoto. "Il est possible que les taux de survie deviennent encore plus longs si les patients sont traités à un stade plus précoce, ce que nous devons étudier."

Les chercheurs ont également injecté le virus dans un groupe de souris immunodéprimées qui n'ont pas induit de cancer. Dans ce cas, le virus a circulé plus longtemps dans l'organisme et les animaux sont morts de l'infection virale après seulement deux semaines.

"Les souris immunosupprimées sont très sensibles à tout agent pathogène, mais nous avons dû utiliser ce modèle car c'est le seul dans lequel les cellules tumorales humaines sont capables de proliférer", a expliqué Okamoto.

Quand ils ont cherché à savoir pourquoi le virus était plus mortel chez les animaux sans cancer que chez les animaux malades, les chercheurs ont découvert que les particules virales créées lorsque Zika infectait les cellules tumorales étaient moins virulentes, ce qui signifiait qu'elles étaient moins capables d'infecter de nouvelles cellules. que les particules créées dans les cellules saines.

The biological complexity of cancer and other diseases demands a more formidable arsenal of therapies than currently available. Most therapeutic approaches ignore the dynamic molecular network of genes, targeting instead only very few selected disease-related genes.

A new Tel Aviv University study published in Nature Nanotechnology proposes a novel approach to manipulate genes using a self-assembling platform that delivers nucleic acids, such as small interfering RNAs (siRNAs), to distinct cell subsets. While current practices of precision medicine target a single cellular receptor, the new modular platform offers a robust biological approach -- and may hold the key to the future of personalized medicine.

"The siRNA delivery targeted carriers constructed today hone in on specific cells and require chemical conjugation of the targeting agent," says Prof. Dan Peer of the Laboratory of Precision Nanomedicine at TAU's School of Molecular Cell Biology and Biotechnology, who led the research. "The new platform is based on biological affinity, a self-assembling approach that can be translated to target an endless number of diseases and conditions."

Research for the study was conducted by first co-authors Dr. Ranit Kedmi and Nuphar Veiga and colleagues at Prof. Peer's TAU Laboratory, in collaboration with Prof. Itai Benhar of TAU's School of Molecular Cell Biology and Biotechnology, Dr. Michael Harlev of TAU's Veterinary Service Center, Dr. Mark Belkhe of Integrated DNA Technologies (IDT) and Prof. Judy Lieberman of Boston Chidren's Hospital and Harvard Medical School.

Locating the "linker"

According to Prof. Peer, the new platform "removes many of the hurdles" plaguing precision medicine today. At the heart of the delivery platform is the "linker," a lipoprotein that binds to the antibody constant region. Since all antibodies of the same family share a common region, a simple alteration of the antibody results in a novel delivery carrier that adjusts to the target receptor of choice.

"Because its construction relies on affinity interactions, there's no need to introduce chemical conjugation optimizations for the method to function," says Prof. Peer. "Linkers are stuck in the nanoparticle membrane and bind to a fixed region of any antibody of the same isotype. This affords safe passage to a theoretically unlimited selection of carriers targeting distinct cell surface receptors."

"We believe this modular delivery platform serves as a milestone that renders precision medicine truly feasible," says Ms. Veiga. "The challenge has been how to direct certain therapies designed to manipulate genes of interest in specific cells without developing a specific drug carrier for each specific cell type. It would be very costly and impractical to develop millions of different drugs to treat every specific cell type and specific gene. Rather, the focus should be on developing a nucleic acid-based tool to manipulate gene expression through a simple, constant exchange."

Fast results

For the research, the scientists used the platform to target colon macrophages in order to reduce inflammatory symptoms caused by Inflammatory Bowel Disease (IBD) in mouse models. "One can easily obtain fast results using these targeted carriers," says Prof. Peer. "The mice exhibited far less inflammation, which suggests the possibility of promising new IBD therapeutic opportunities."

The researchers also affected mouse models with Mantle Cell Lymphoma, using the new platform to target cancer cells, induce cell death and dramatically improve overall survival.

"Our research supports the development of targeted nucleic acid delivery platforms for therapeutics for autoimmune diseases and cancer," says Prof. Peer. "Our delivery platform can be adjusted for each patient to target a potentially endless number of receptors.

"It's flexible enough to be easily customized to target any cell subset and to knock down any gene of choice. We think it has tremendous research and therapeutic potential."

The researchers are currently interested in advancing a proof-of-concept in humans.

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La complexité biologique du cancer et d'autres maladies exige un arsenal de thérapies plus formidable que celui actuellement disponible. La plupart des approches thérapeutiques ignorent le réseau moléculaire dynamique des gènes, ciblant à la place très peu de gènes liés à la maladie.

Une nouvelle étude de l'Université de Tel Aviv publiée dans Nature Nanotechnology propose une nouvelle approche pour manipuler les gènes en utilisant une plateforme d'auto-assemblage qui délivre des acides nucléiques, tels que de petits ARN interférents (siRNA), à des sous-ensembles cellulaires distincts. Alors que les pratiques actuelles de la médecine de précision ciblent un seul récepteur cellulaire, la nouvelle plateforme modulaire offre une approche biologique robuste - et peut détenir la clé de l'avenir de la médecine personnalisée.

"Les transporteurs ciblés de livraison de siRNA construits aujourd'hui sur des cellules spécifiques et nécessitent une conjugaison chimique de l'agent de ciblage", explique le professeur Dan Peer du Laboratoire de nanomédecine de précision à l'École de biologie cellulaire et de biotechnologie de TAU. "La nouvelle plateforme est basée sur l'affinité biologique, une approche d'auto-assemblage qui peut être traduite pour cibler un nombre infini de maladies et de conditions."

Localiser le "linker"

Selon le professeur Peer, la nouvelle plate-forme "supprime de nombreux obstacles" qui sévissent aujourd'hui dans la médecine de précision. Au cœur de la plate-forme de distribution est le "linker", une lipoprotéine qui se lie à la région constante de l'anticorps. Puisque tous les anticorps de la même famille partagent une région commune, une simple altération de l'anticorps conduit à un nouveau vecteur de libération qui s'adapte au récepteur cible de choix.

"Parce que sa construction repose sur des interactions d'affinité, il n'est pas nécessaire d'introduire des optimisations chimiques de conjugaison pour que la méthode fonctionne", explique le professeur Peer. "Les lieurs sont bloqués dans la membrane des nanoparticules et se lient à une région fixe de n'importe quel anticorps du même isotype, ce qui permet un passage sûr à une sélection théoriquement illimitée de porteurs ciblant des récepteurs de surface cellulaire distincts."

"Nous pensons que cette plate-forme de livraison modulaire constitue une étape importante qui rend la médecine de précision vraiment réalisable", a déclaré Mme Veiga. "Le défi a été de savoir comment diriger certaines thérapies conçues pour manipuler des gènes d'intérêt dans des cellules spécifiques sans développer un support de médicament spécifique pour chaque type de cellule spécifique.Il serait très coûteux et peu pratique de développer des millions de médicaments différents pour traiter chaque type de cellule spécifique. Au lieu de cela, l'accent devrait être mis sur le développement d'un outil basé sur l'acide nucléique pour manipuler l'expression des gènes grâce à un échange simple et constant. "

Des résultats rapides

Pour la recherche, les scientifiques ont utilisé la plate-forme pour cibler les macrophages du côlon afin de réduire les symptômes inflammatoires causés par la maladie inflammatoire de l'intestin (MICI) dans les modèles murins. "On peut facilement obtenir des résultats rapides en utilisant ces porteurs ciblés", explique le professeur Peer. "Les souris ont montré beaucoup moins d'inflammation, ce qui suggère la possibilité de prometteuses nouvelles possibilités thérapeutiques IBD."

Les chercheurs ont également affecté les modèles de souris avec le lymphome du manteau, en utilisant la nouvelle plate-forme pour cibler les cellules cancéreuses, induire la mort cellulaire et améliorer considérablement la survie globale.

"Nos recherches soutiennent le développement de plateformes d'administration d'acide nucléique ciblées pour des produits thérapeutiques destinés aux maladies auto-immunes et au cancer", explique le professeur Peer. "Notre plate-forme de livraison peut être ajustée pour chaque patient afin de cibler un nombre potentiellement infini de récepteurs.

"Il est suffisamment flexible pour être facilement personnalisé pour cibler n'importe quel sous-ensemble de cellules et abattre n'importe quel gène de choix.Nous pensons qu'il a un potentiel de recherche et de thérapeutique considérable."

Les chercheurs sont actuellement intéressés à faire avancer une preuve de concept chez l'homme.

It turns out Thor, the Norse god of thunder and the Marvel superhero, has special powers when it comes to cancer too.

Researchers at the University of Michigan Comprehensive Cancer Center uncovered a novel gene they named THOR while investigating previously unexplored regions of the human genome -- the dark matter of the human genome.

They characterized a long non-coding RNA (lncRNA) that is expressed in humans, mice and zebrafish. It's unusual for this type of RNA to be conserved throughout species like this. The team's thinking was that if the RNA plays a role in other animals and species besides humans, it must be important.

"Genes that are evolutionarily conserved are likely important for biological processes. The fact that we found THOR to be a highly conserved lncRNA was exciting. We chose to focus on it with the thought that it has been selected by evolution for having important functions," says Arul Chinnaiyan, M.D., Ph.D., director of the Michigan Center for Translational Pathology and S.P. Hicks Professor of Pathology at Michigan Medicine.

In fact, the researchers found this particular lncRNA plays a role in cancer development. And that knocking it out can halt the growth of tumors.

This is the first group to identify and characterize THOR, which stands for Testis-associated Highly-conserved Oncogenic long non-coding RNA. They published their results in Cell.

It's an early example of how this previously unexplored portion of the genome could lead to a potential new way of attacking cancer.

In 2015, Chinnaiyan's team published a paper analyzing the global landscape of lncRNAs, which had been considered dark matter because so little was known about it. They identified thousands of potential lncRNAs that might warrant future study.

THOR rose to the top of the list because it was evolutionarily highly conserved. It was also highly expressed, specifically in testes cells. It had little to no expression in other types of adult normal tissue.

Because THOR is highly conserved, researchers were able to study it in mice and zebrafish, as well as in human cells.

"That is one of the challenges of studying lncRNAs that are not conserved. If they're not conserved in model systems, they are difficult to characterize. Here, because THOR is so highly conserved, we were able to look at its expression and function in zebrafish models," Chinnaiyan says.

In addition to finding THOR expression in normal testis tissue, the researchers found it was highly expressed in some subsets of cancers, particularly lung cancer and melanoma. As they investigated THOR, they found its expression had a direct impact on cancer development. If they knocked down THOR in cell lines expressing it, tumor growth slowed. If they overexpressed THOR, cells grew faster. And when they eliminated THOR from normal cells, the cells continued to develop normally, suggesting it only impacts cancer cells.

"We've gone through a lot of lncRNAs to get to that. Most of the ones we test don't have a clear function like this," Chinnaiyan says.

Researchers also found that THOR impacted proteins called IGFBPs, which are thought to be involved in stabilizing RNAs. Knocking down THOR inhibited IGFBP activity.

"If we perturb THOR function, we disturb the ability to stabilize RNA. This inhibits cell proliferation," Chinnaiyan says. Conversely, when researchers overexpressed THOR, cells grew faster.

Chinnaiyan suggests THOR could be a good target for drug development because blocking it does not impact normal cells. That would likely mean fewer toxic side effects. In future studies, the researchers will look at how to create a compound that binds with THOR in a complementary sequence designed to knock it down. This approach, known as antisense oligonucleotides, has been used successfully in other contexts.

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Il s'avère que Thor, le dieu nordique du tonnerre et le super-héros Marvel, a des pouvoirs spéciaux en ce qui concerne le cancer aussi.

Des chercheurs du Comprehensive Cancer Center de l'Université du Michigan ont découvert un nouveau gène, THOR, alors qu'ils enquêtaient sur des régions du génome humain jusque-là inexplorées - la matière noire du génome humain.

Ils ont caractérisé un long ARN non codant (lncRNA) exprimé chez l'homme, la souris et le poisson zèbre. Il est inhabituel pour ce type d'ARN d'être conservé dans toutes les espèces comme celle-ci. La pensée de l'équipe était que si l'ARN joue un rôle dans d'autres animaux et espèces en dehors des humains, cela doit être important.

"Les gènes qui sont conservés évolutivement sont probablement importants pour les processus biologiques.Le fait que nous ayons trouvé que THOR soit un ARNnc hautement conservé était excitant, nous avons choisi de le focaliser en pensant qu'il a été sélectionné par l'évolution pour avoir des fonctions importantes." dit Arul Chinnaiyan, MD, Ph.D., directeur du Michigan Center for Translational Pathology et SP Hicks professeur de pathologie à Michigan Medicine.

En fait, les chercheurs ont découvert que cet ARNnc particulier joue un rôle dans le développement du cancer. Et que l'assommer peut arrêter la croissance des tumeurs.

C'est le premier groupe à identifier et caractériser THOR. Ils ont publié leurs résultats dans Cell.

C'est un exemple précoce de la façon dont cette partie du génome, jusqu'alors inexplorée, pourrait conduire à une nouvelle façon potentielle d'attaquer le cancer.

En 2015, l'équipe de Chinnaiyan a publié un article analysant le paysage global des lncRNA, considéré comme matière noire car on en savait si peu à ce sujet. Ils ont identifié des milliers de lncRNA potentiels qui pourraient justifier une étude future.

THOR s'est hissé au sommet de la liste parce qu'il était hautement évolué sur le plan de l'évolution. Il a également été fortement exprimé, en particulier dans les cellules testiculaires. Il avait peu ou pas d'expression dans d'autres types de tissus normaux adultes.

Parce que THOR est hautement conservée, les chercheurs ont pu l'étudier chez la souris et le poisson zèbre, ainsi que dans les cellules humaines.

«C'est un des défis de l'étude des ARNnc qui ne sont pas conservés: s'ils ne sont pas conservés dans les systèmes modèles, ils sont difficiles à caractériser, car THOR est si hautement conservé que nous avons pu en observer l'expression et la fonction. dans les modèles de poisson zèbre ", dit Chinnaiyan.

En plus de trouver l'expression de THOR dans le tissu testiculaire normal, les chercheurs ont constaté qu'il était fortement exprimé dans certains sous-ensembles de cancers, en particulier le cancer du et le mélanome . En étudiant THOR, ils ont trouvé que son expression avait un impact direct sur le développement du cancer. Lorsqu'ils ont aboli THOR dans les lignées cellulaires l'exprimant, la croissance tumorale a ralenti. Si elles surexprimaient THOR, les cellules se développaient plus rapidement. Et quand ils ont éliminé THOR des cellules normales, les cellules ont continué à se développer normalement, suggérant que cela n'a d'impact que sur les cellules cancéreuses.

"Nous avons testé beaucoup d'ARNnc pour y arriver, mais la plupart de ceux que nous testons n'ont pas une fonction aussi claire", explique Chinnaiyan.

Les chercheurs ont également constaté que THOR a eu un impact sur les protéines appelées IGFBP, qui seraient impliquées dans la stabilisation des ARN. Abattre THOR a inhibé l'activité de l'IGFBP.

"Si nous perturbons la fonction THOR, nous perturbons la capacité à stabiliser l'ARN, ce qui inhibe la prolifération cellulaire", dit Chinnaiyan. Inversement, lorsque les chercheurs ont surexprimé THOR, les cellules ont augmenté plus rapidement.

Chinnaiyan suggère THOR pourrait être une bonne cible pour le développement de médicaments parce que le bloquer n'a pas d'impact sur les cellules normales. Cela signifierait probablement moins d'effets secondaires toxiques. Dans de futures études, les chercheurs verront comment créer un composé qui se lie à THOR dans une séquence complémentaire destinée à l'abattre. Cette approche, connue sous le nom d'oligonucléotides antisens, a été utilisée avec succès dans d'autres contextes.

Scientists at Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) have identified a new regulator of the innate immune response -- the immediate, natural immune response to foreign invaders. The study, published recently in Nature Microbiology, suggests that therapeutics that modulate the regulator -- an immune checkpoint -- may represent the next generation of antiviral drugs, vaccine adjuvants, cancer immunotherapies, and treatments for autoimmune disease.

"We discovered that a protein called K-homology splicing regulatory protein (KHSRP) weakens the immune response to viral RNA," says Sumit Chanda, Ph.D., director of the Immunity and Pathogenesis Program at SBP, and senior author of the study. "Depleting KHSRP improved immune signaling and reduced viral replication in cell culture and in vivo, suggesting that drugs inhibiting the protein may have therapeutic value."

The innate immune response is the first line of defense against pathogens -- a one-size-fits-all attack on viruses, bacteria, and pretty much anything that looks like an invader. But innate immunity must be carefully regulated. If the response is too slow or too weak, infections can run rampant, and if the trigger is too sensitive or the response is too strong, excessive inflammation or autoimmune diseases can arise.

"That's where KHSRP comes in," explains Chanda. "It physically interacts with a protein called retinoic acid-inducible gene I (RIG-I) to apply the brakes to the innate immune response."

RIG-I receptors initiate antiviral immunity by detecting viral RNA in the cytoplasm of cells. When they bind viral RNA, they turn on signaling that leads to the production of interferon, a strong inflammatory signal that helps kill viruses, as well as the induction of other antiviral responses. RIG-I receptors also coordinate signaling with other immune factors to modulate the adaptive immune response -- the acquired, specialized response that develops after the innate response and provides long-term immunity.

"We identified KHSRP by systematically testing every human proteins to identify those that impact RIG-I signaling," says Stephen Soonthornvacharin, a recent Ph.D. graduate from the Chanda lab. "We found about 240 proteins, but we focused on KHSRP because it was the only one of the 240 that was found to inhibit the very early steps of RIG-I signaling."

"Molecules that block KHSRP's actions could serve as adjuvants -- components that heighten the immune response -- to vaccines against influenza or hepatitis C, as antiviral drugs, or even next-generation cancer immunotherapies," Soonthornvacharin adds. "Also, among the 240 RIG-I regulators we identified, 125 appear to activate RIG-I, so finding drugs that inhibit these proteins may be a way to treat autoimmune conditions involving too much interferon, like type 1 diabetes or lupus. Figuring out which ones are promising requires further investigation."

"We think KHSRP protects against autoimmunity," adds Chanda. "RIG-I normally recognizes RNA molecules that arise during viral infections, but it can also mistakenly sense RNA present in normal cells. Without KHSRP, the innate immune response could be erroneously turned on when there's no virus. Increasing the activity of KHSRP might therefore be a way to treat autoimmunity."

"Next, we plan to figure out more of the details of how KHSRP regulates RIG-I," says Sunnie Yoh, Ph.D., staff scientist in the Chanda lab and a key contributor to the research. "That's the information that will move us in the direction of developing therapies."

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Les scientifiques de l'institut Medical Discovery Institute (SBP) de Sanford Burnham Prebys ont identifié un nouveau régulateur de la réponse immunitaire innée - la réponse immunitaire immédiate et naturelle aux envahisseurs étrangers. L'étude, publiée récemment dans Nature Microbiology, suggère que les thérapeutiques qui modulent le régulateur - un checkpoint immunitaire - peuvent représenter la prochaine génération de médicaments antiviraux, d'adjuvants vaccinaux, d'immunothérapies contre le cancer et de traitements contre les maladies auto-immunes.

«Nous avons découvert qu'une protéine appelée protéine régulatrice d'épissage K-homology (KHSRP) affaiblit la réponse immunitaire à l'ARN viral», explique Sumit Chanda, Ph.D., directeur du Programme d'Immunité et Pathogenèse à la SBP et auteur principal de l'étude . «L'appauvrissement du KHSRP a amélioré la signalisation immunitaire et réduit la réplication virale en culture cellulaire et in vivo, ce qui suggère que les médicaments inhibant la protéine peuvent avoir une valeur thérapeutique.

La réponse immunitaire innée est la première ligne de défense contre les agents pathogènes - une attaque unique contre les virus, les bactéries et pratiquement tout ce qui ressemble à un envahisseur. Mais l'immunité innée doit être soigneusement réglementée. Si la réponse est trop lente ou trop faible, les infections peuvent courir en rampant, et si le déclencheur est trop sensible ou la réponse est trop forte, une inflammation excessive ou des maladies auto-immunes peuvent survenir.

«C'est là que le KHSRP intervient», explique Chanda. «Il interagit physiquement avec une protéine appelée gène inductible d'acide rétinoïque I (RIG-I) pour appliquer les freins à la réponse immunitaire innée.

Les récepteurs RIG-I initient une immunité antivirale en détectant l'ARN viral dans le cytoplasme des cellules. Lorsqu'ils se lient à l'ARN viral, ils activent la signalisation qui conduit à la production d'interféron, un signal inflammatoire fort qui aide à tuer les virus, ainsi que l'induction d'autres réponses antivirales. Les récepteurs RIG-I coordonnent également la signalisation avec d'autres facteurs immunitaires pour moduler la réponse immunitaire adaptative - la réponse spécialisée acquise qui se développe après la réponse innée et procure une immunité à long terme.

«Nous avons identifié le KHSRP en testant systématiquement toutes les protéines humaines afin d'identifier celles qui ont un impact sur la signalisation RIG-I», déclare Stephen Soonthornvacharin, un récent doctorat. Diplômé du laboratoire Chanda. «Nous avons trouvé environ 240 protéines, mais nous nous sommes concentrés sur KHSRP parce qu'il était le seul des 240 qui a été trouvée pour inhiber les étapes très précoces de la signalisation RIG-I.

"Des molécules qui bloquent les actions du KHSRP pourraient servir d'adjuvants - des composants qui augmentent la réponse immunitaire - aux vaccins contre la grippe ou l'hépatite C, comme des médicaments antiviraux, voire des immunothérapies contre le cancer de la prochaine génération", ajoute Soonthornvacharin. "Parmi les 240 régulateurs RIG-I que nous avons identifiés, 125 semblent activer RIG-I, de sorte que trouver des médicaments qui inhibent ces protéines peut être un moyen de traiter les conditions auto-immunes impliquant trop d'interféron, comme le diabète de type 1 ou le lupus. Trouvez lesquelles molécules sont prometteuses nécessite une enquête plus approfondie. "

«Nous pensons que le KHSRP protège contre l'auto-immunité», ajoute Chanda. «RIG-I reconnaît normalement les molécules d'ARN qui surviennent au cours des infections virales, mais il peut également détecter par erreur l'ARN présent dans les cellules normales.Pour le KHSRP, la réponse immunitaire innée pourrait être erronée et activée quand il n'y a pas de virus. Et pourrait être un moyen de traiter l'auto-immunité. "

«Ensuite, nous envisageons de trouver plus de détails sur la façon dont la KHSRP réglemente RIG-I», explique Sunnie Yoh, Ph.D., scientifique du laboratoire Chanda et un contributeur clé de la recherche. «C'est cette information qui nous amènera à développer des thérapies.

L’immunothérapie, c’est l’art complexe et délicat de stimuler le système immunitaire pour qu’il détruise les cellules cancéreuses. Une thérapie qui coûte encore une fortune, dont les résultats sont inégaux, mais qui représente l’avenir en recherche contre le cancer.

Il y a eu quelques moments dans l’histoire où il y a eu des grands bonds en avant. Et ça [l’immunothérapie], c’est le dernier grand bond en avant qu’on a vécu.
Jean-Sébastien Delisle, hématologue à l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont

« Pour chaque individu et pour chaque type de cancer, il est fort probable que la recette soit un peu différente, mais on peut prévoir raisonnablement que l’immunothérapie va être intégrée dans les traitements du cancer de façon fréquente sinon universelle dans quelques années », note le Dr Delisle.

« Il y avait un scepticisme généralisé il n’y a même pas 10 ans, alors que là on est en train de prouver que, effectivement, ça peut [l’immunothérapie] amener des réponses tout à fait spectaculaires et inespérées », ajoute le Dr Delisle.

Comment amener le système immunitaire à répliquer au cancer

Trois grands groupes de scientifiques se font une chaude lutte dans le monde en matière d'immunothérapie. Deux d’entre eux se trouvent au Québec, expliquait un récent reportage de l’émission Découverte.

Devant les virus et les bactéries, le système immunitaire remporte la majorité de ses combats. Mais contre le cancer, il échoue, car les cellules cancéreuses utilisent différents stratagèmes pour le déjouer.

Les cellules cancéreuses déjouent les lymphocytes T (un type de globules blancs, ces soldats du système immunitaire), notamment en déréglant leur système de freins et d’accélérateurs. Quand les accélérateurs du lymphocyte T s’activent, ce dernier passe à l’attaque et détruit la cellule. Une fois la cible maîtrisée, les freins prennent la relève et s’activent à leur tour. Le lymphocyte T cesse alors son offensive

Mais lorsque le lymphocyte T se lie à la cellule tumorale, cette dernière se défend en activant les freins du lymphocyte. Ce dernier est alors désarmé. Les cellules cancéreuses ont le champ libre.

Dans ses laboratoires, le Dr Jean-Sébastien Delisle prépare la réplique.

« Il y a plusieurs types de cellules immunitaires qui peuvent s’attaquer aux infections ou au cancer. Le lymphocyte T est probablement le sous-type le plus important. Il coordonne les réponses immunitaires, a une capacité de mémoire, et il a été démontré, depuis plusieurs décennies, qu’il est l’architecte principal des réponses antivirales et antitumorales », explique le Dr Delisle.

Pour guider les lymphocytes T vers les cellules cancéreuses du patient, il faut leur établir une cible. Et cette cible, ce sont les antigènes. Un antigène est en quelque sorte le profil de la cellule, une carte d’identité.

Une fois que les lymphocytes T connaissent la carte d'identité de leur ennemi, ils sont instantanément mobilisés pour éliminer les cellules porteuses de cette carte. Reste ensuite à sélectionner les meilleurs lymphocytes T, ceux dont la cellule cancéreuse du patient est incapable d'activer les freins. Les meilleurs combattants seront ensuite transfusés au patient.

Vers un vaccin contre le cancer ?

La mise au point de vaccins contre le cancer intéresse également les chercheurs. Cette fois, il s’agit d’identifier des molécules typiques aux cellules cancéreuses qu’on utilisera ensuite pour concevoir un vaccin curatif.

« À l’échelle mondiale, c’est la découverte des molécules qui peuvent être reconnues par le système immunitaire sur les cellules cancéreuses qui est la question la plus importante, celle qui attire le plus l’attention des gens qui travaillent en immunothérapie du cancer », explique le Dr Claude Perreault, hématologue de l’Institut de recherche en immunologie et en cancérologie.

Identifier ces molécules et les isoler avant d’en faire un vaccin va nécessiter au moins une dizaine d’années de travail, estime le chercheur.

Améliorer la qualité de vie grâce à la radiochirurgie

Le taux de survie après cinq ans, pour tous les types de cancers, est passé de 53 %, en 1994, à 60 % en 2017, selon la Société canadienne sur le cancer. Cette lente amélioration amène le corps médical à miser sur des approches connues qu’on a améliorées, comme la radiochirurgie.

Les puissants faisceaux produits par les appareils médicaux permettent aujourd’hui de détruire de petites tumeurs au cerveau ou aux poumons chez les patients qui ne peuvent subir de chirurgie.

Maintenant, on leur donne ce traitement et les patients ne meurent pas du cancer. Le cancer va être contrôlé, le traitement va bien fonctionner, donc ils vont continuer à avoir une bonne qualité de vie.
Dr Christian Boukaram, radiooncologue de l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont

L’an dernier, on a réalisé plus de 200 radiochirurgies à cet hôpital.

« Plus ça va et plus les traitements du cancer vont être personnalisés. On va avoir des traitements beaucoup plus ciblés, où on va éviter les effets secondaires », dit le Dr Boukaram.

D’une manière générale, les experts interrogés sont optimistes : grâce à l’amélioration des traitements existants et les avancées en immunothérapie, la lutte contre le cancer continuera de progresser.

D'après les informations de Normand Grondin et de Danny Lemieux

Citation :

Le cancer au Québec et au Canada, en quelques chiffres :

On a recensé 202 400 nouveaux cas de cancer au Canada en 2016, tandis que les décès attribuables à cette maladie ont étés de 78 800
On a recensé 51 900 nouveaux cas de cancer au Québec en 2016, tandis que les décès attribuables à cette maladie ont étés de 21 300
Les cancers du poumon, colorectal, du sein et de la prostate sont les quatre types les plus souvent diagnostiqués
Les hommes ont un risque de 29 % de mourir du cancer, tandis que cette probabilité chez les femmes est de 24 %

Source : Statistiques canadiennes sur le cancer 2016, un document de la Société canadienne du cancer produit en collaboration avec l’Agence de la santé publique du Canada, Statistique Canada et les registres provinciaux et territoriaux sur le cancer

Fat isn't just something we eat: it may also lie at the heart of a new approach to treating cancer.

Cells create their own fat molecules to build their plasma membranes and other critical structures. Now, researchers at the Salk Institute, along with academic and industry collaborators, have found a way to obstruct this instrumental process to stifle cancer's growth, detailed September 19, 2016 in Nature Medicine. Like halting the delivery of supplies to a construction site, the approach stalls the molecular building blocks cancer needs to grow.

"Cancer cells rewire their metabolism to support their rapid division," says Salk Professor Reuben Shaw, whose lab has made significant progress in establishing the ties between cancer and metabolic processes. "Because cancer cells are more reliant on lipid synthesis activity than normal cells, we thought there might be subsets of cancers sensitive to a drug that could interrupt this vital metabolic process."

Researchers had previously hypothesized that interrupting cells' lipid assembly line could disable cancer, but it was only recently that they were able to disrupt the process and test this theory. Shaw's team partnered with a Boston-based biotech, Nimbus Therapeutics, which discovers and develops small molecules in the hopes of treating a variety of diseases, who were developing a molecule to shut off a critical player in lipid synthesis, an enzyme called Acetyl-CoA Carboxylase, or ACC.

"This confirms that shutting down endogenous lipid synthesis could be beneficial in some cancers and that inhibitors of the ACC enzyme represent a feasible way to do it," said Rosana Kapeller, Chief Scientific Officer at Nimbus Therapeutics and a co-author of the paper. "We've taken a novel computational chemistry approach to designing high-potency allosteric inhibitors of this difficult enzyme, and we are very encouraged by the results."

In multiple and extensive large-scale tests in both animal models of cancer and in transplanted human lung cancer cells, the results of the novel ACC inhibitor, dubbed ND-646, were far more promising than expected: tumor mass shrank by roughly two-thirds compared to untreated animals. And when the researchers paired ND-646 with one of the common treatments for non-small lung cancer called carboplatin, the anti-tumor response was even greater: a dramatic 87 percent of tumors were suppressed, compared to 50 percent with the standard treatment of carboplatin alone.

This combination of carboplatin (which damages DNA, a problem for rapidly dividing cells) and ND-646 (knocking out ACC and halting lipid synthesis) didn't seem to impair normal cells even as it dramatically slowed cancer growth.

"We found surprisingly well-tolerated dosing with some of these novel ACC inhibitors that have broad bioavailability and should not be far away from what would be needed to initiate clinical trials," says first author Robert Svensson, a Salk research associate.

"This is the first time anyone has shown that this enzyme, ACC, is required for the growth of tumors and this represents compelling data validating the concept of being able to target fat synthesis as a novel anticancer approach," adds Shaw, who is the holder of the William R. Brody Chair. "The implications are that we have a very promising drug for clinical trials for subtypes of lung cancer as well as liver and other types of cancer. This represents a new weapon in the arsenal to fight cancer."


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La graisse n'est pas seulement quelque chose que nous mangeons: elle peut aussi être au cœur d'une nouvelle approche pour le traitement du cancer.

Les cellules créent leurs propres molécules de graisse pour construire leurs membranes plasmiques et d'autres structures critiques. Maintenant, les chercheurs de l'Institut Salk, avec des collaborateurs universitaires et de l'industrie, ont trouvé un moyen d'entraver ce processus instrumental pour étouffer la croissance du cancer, les détails sont dans la revue "Nature Medecine" du 19 Septembre, 2016. Comme l'arrêt de la livraison des fournitures à un chantier de construction, l'approche arrête la livraison des blocs de construction dont le cancer a besoin pour grandir.

"Les cellules cancéreuses "ReWirent" leur métabolisme pour soutenir leur division rapide», dit le professeur Reuben Shaw, dont le laboratoire a fait des progrès significatifs dans l'établissement des liens entre le cancer et les processus métaboliques. "Parce que les cellules cancéreuses sont plus dépendantes de l'activité de la synthèse des lipides que les cellules normales, nous avons pensé qu'il pourrait y avoir des sous-ensembles de cancers sensibles à un médicament qui pourraient interrompre ce processus métabolique essentiel."

Les chercheurs avaient déjà émis l'hypothèse que l'interruption des lipides de la ligne d'assemblage de cellules pourrait désactiver le cancer, mais c'est  seulement récemment qu'ils ont été en mesure de perturber le processus et de tester cette théorie. L'équipe de Shaw en partenariat avec une société de biotechnologie basée à Boston, Nimbus Therapeutics, qui découvre et développe des petites molécules dans l'espoir de traiter une variété de maladies, a développé une molécule pour fermer un joueur essentiel dans la synthèse des lipides, une enzyme appelée acétyl-CoA carboxylase, ou ACC.

"Cela confirme que la fermeture de la synthèse des lipides endogènes pourrait être bénéfique dans certains cancers et que les inhibiteurs de l'enzyme ACC représentent un moyen possible de le faire», a déclaré Rosana Kapeller, directeur scientifique de Nimbus Therapeutics et un co-auteur du papier. «Nous avons adopté une nouvelle approche de la chimie à l'ordinateur pour concevoir des inhibiteurs allostériques de haute puissance de cette enzyme difficile, et nous sommes très encouragés par les résultats."

Dans de multiples et de nombreux tests à grande échelle dans les deux modèles animaux de cancer et dans les cellules cancéreuses du poumon humaines transplantées, les résultats du nouvel inhibiteur de l'ACC, surnommé ND-646, ont été beaucoup plus prometteur que prévu: la masse tumorale a diminué de près des deux tiers par rapport aux animaux non traités. Et quand les chercheurs ont jumelé ND-646 avec l'un des traitements communs pour le cancer bronchique non à petites celllules appelé carboplatine, la réponse anti-tumorale était encore plus grande: un spectaculaire 87 pour cent des tumeurs ont été supprimées, par rapport à 50 pour cent avec le traitement standard de carboplatine seul.

Cette combinaison de carboplatine (qui endommage l'ADN, un problème pour les cellules en division rapide) et ND-646 (assommant ACC et la synthèse des lipides arrêt) ne semble pas altérer les cellules normales même si elle a ralenti considérablement la croissance du cancer.

"Nous avons trouvé que le dosage était étonnamment bien toléré avec certains de ces nouveaux inhibiteurs de l'ACC qui ont une large biodisponibilité et qui ne devraient pas être loin de ce qui serait nécessaire pour initier des essais cliniques», explique le premier auteur Robert Svensson, un associé de recherche Salk.

"Ceci est la première fois que quelqu'un a montré que cette enzyme, ACC, est nécessaire pour la croissance des tumeurs, ce qui représente des données convaincantes pour valider le concept pour être en mesure de cibler la synthèse des graisses comme une approche anticancéreuse nouvelle», ajoute Shaw, qui est le titulaire de la Chaire Brody R. William. "Les implications sont que nous avons un médicament très prometteur pour les essais cliniques pour des sous-types de cancer du , ainsi que le cancer du et d'autres types de cancer. Cela représente une nouvelle arme dans l'arsenal pour lutter contre le cancer."

A study conducted at Nationwide Children's Hospital has found that a new chemotherapy is effective against both pediatric and adult cancers, and that it allows other chemotherapies to more readily reach their targets. The study published online Monday, July 25, in the journal Pharmaceutical Research describes a novel class of antitumor amphiphilic amines (RCn) based on a tricyclic amine hydrophilic head and a hydrophobic linear alkyl tail of variable length.

The researchers evaluated RCn for cytotoxicity and mechanism of cell death in several cancer cell lines, antitumor efficacy in mouse tumor models and ability to encapsulate chemotherapy drugs. The results indicate that these amines constitute a promising new therapy for both pediatric and adult cancers.

"We tested RCn's tumor killing efficacy in cell lines of numerous cancers, including sarcomas, lymphoma and neuroblastoma," said Timothy Cripe, MD, PhD, principal investigator in the Center for Childhood Cancer and Blood Disease in The Research Institute at Nationwide Children's and senior author on the paper. "We observed anticancer activity of the RCn amines in all the cancer cell lines analyzed."

Researchers found that RCn, and RC16 in particular, is 10 times more effective in harming tumor cells than regular cells. That means the low dose needed to kill cancer will have minimal effect on normal cells.

"This is particularly important for proving the safety of a potential therapy," explained Dr. Cripe, who is also chief of the Division of Hematology, Oncology and Blood and Marrow Transplant at Nationwide Children's.

The drug was effective in shrinking human tumors implanted into mice and in a metastatic model of murine neuroblastoma when administered orally or intravenously.

Because of the amphiphilic molecular structure of RC16, it self-assembled into micelles in water. This chemical structure allowed complexation of cancer drugs doxorubicin, etoposide and paclitaxel. These micelles significantly improved the in vitro antitumor activity of these drugs by enhancing their solubility in water.

"The antitumor activity of lipophilic amines was interesting because of its action on the mitochondria and lysosomes of cells. Moreover, their amphiphilic character improves their bioavailability," said Isabella Orienti, PhD, professor of Pharmacy and Biotechnology at the University of Bologna, and lead scientist in the study. "We correctly hypothesized these amphiphilic amines would have high antitumor activity and high bioavailability."

"We are in the process of determining our next steps with testing this new drug," said Dr. Cripe, a professor of Pediatrics at The Ohio State University College of Medicine. "This is a promising new therapy for adult and pediatric cancers, and we look forward to further testing its merits."

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Une étude menée à l'Hôpital pour enfants Nationwide a trouvé qu'une nouvelle chimiothérapie est efficace contre les cancers pédiatriques et adultes, et qu'elle permet à d'autres chimiothérapies d'atteindre plus facilement leurs objectifs. L'étude publiée online Lundi, 25 Juillet dans la revue Pharmaceutical Research décrit une nouvelle classe de antitumoraux, les amines amphiphiles (MRC) sur la base d'une tête d'amine tricyclique hydrophile et une queue d'alkyle linéaire hydrophobe de longueur variable.

Les chercheurs ont évalué la cytotoxicité RCn et le mécanisme de mort cellulaire dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses, l'efficacité antitumorale dans des modèles de tumeur de souris et leur capacité d'encapsuler des médicaments de chimiothérapie. Les résultats indiquent que ces amines constituent une nouvelle thérapie prometteuse pour les deux cancers pédiatriques et adultes.

«Nous avons testé l'efficacité de RCn pour tuer les cellules cancéreuses dans des lignées cellulaires de nombreux cancers, y compris les sarcomes, les lymphomes et le neuroblastome», a déclaré Timothy Cripe, MD, PhD, chercheur principal au Centre de cancer chez les enfants et les maladies du sang dans l'Institut de recherche à l'échelle nationale pour l'enfance et la haute auteur sur le papier. «Nous avons observé une activité anticancéreuse des amines rcn dans toutes les lignées de cellules cancéreuses analysées."

Les chercheurs ont constaté que RCn et RC16 en particulier, est 10 fois plus efficace pour nuire aux cellules tumorales qu'aux cellules régulières. Cela signifie que la faible dose nécessaire pour tuer le cancer aura un effet minimal sur les cellules normales.

"Ceci est particulièrement important pour prouver l'innocuité d'un traitement potentiel», a expliqué le Dr Cripe, qui est également chef de la Division d'hématologie, d'oncologie et de sang et de moelle osseuse chez Nationwide enfants.

Le médicament a été efficace pour réduire la taille des tumeurs humaines implantées chez des souris et dans un modèle métastatique de neuroblastome de souris lorsqu'ils sont administrés par voie orale ou intraveineuse.

En raison de la structure moléculaire amphiphile RC16, il s'auto-assemble en micelles dans l'eau. Cette structure chimique a permis la complexation des médicaments anticancéreux doxorubicine, l'étoposide et le paclitaxel. Ces micelles ont amélioré de manière significative in vitro l'activité anti-tumorale de ces médicaments en améliorant leur solubilité dans l'eau.

"L'activité antitumorale des amines lipophiles était intéressant en raison de son action sur les mitochondries et les lysosomes des cellules. De plus, leur caractère amphiphile améliore leur biodisponibilité», a déclaré Isabelle Orienti, PhD, professeur de pharmacie et de la biotechnologie à l'Université de Bologne, et le  scientifique dans l'étude. "Nous avons émis l'hypothèse correctement : ces amines amphiphiles auraient une activité antitumorale élevée et une biodisponibilité élevée."

«Nous sommes en train de déterminer les prochaines étapes pour l'essai de ce nouveau médicament», a déclaré le Dr Cripe, professeur de pédiatrie au Collège Ohio State University of Medicine. "Ceci est une nouvelle thérapie prometteuse pour les cancers adultes et pédiatriques, et nous sommes impatients de tester davantage ses mérites."

A protein designed by researchers at Georgia State University can effectively target a cell surface receptor linked to a number of diseases, showing potential as a therapeutic treatment for an array of illnesses, including cancer, according to the research team.

ProAgio, which is created from a human protein, targets the cell surface receptor integrin v3 at a novel site that has not been targeted by other scientists. The researchers found ProAgio induces apoptosis, or programmed cell death, of cells that express integrin v3. This integrin has been a focus for drug development because abnormal expression of v3 is linked to the development and progression of a number of diseases.

The findings are reported in the journal Nature Communications.

"This integrin pair, v3, is not expressed in high levels in normal tissue," said Zhi-Ren Liu, lead author of the study and professor in the Department of Biology at Georgia State. "In most cases, it's associated with a number of different pathological conditions. Therefore, it constitutes a very good target for multiple disease treatment."

Integrins are cell surface receptors that play a critical role in cells being able to attach to the extracellular matrix. They are composed of different combinations of and subunits. Different types of cells have different pairs of subunits.

Integrin v3 has been studied by many scientists as a potential target for drugs that prevent inflammation and the growth of new blood vessels. This integrin is expressed in the cells of new blood vessels, activated macrophages (immune cells that are involved in the first defense against infection), some cancer cells that metastasize or spread to other parts of the body and bone cells that are critical to maintenance and repair. Previous approaches to targeting this integrin have focused on ligand binding, or attaching a molecule to the active site, which hasn't been effective. There is an urgent need to develop agents that target this integrin at sites other than the ligand-binding site, Liu said.

"We took a unique angle," Lui said. "We designed a protein that binds to a different site. Once the protein binds to the site, it directly triggers cell death. When we're able to kill pathological cells, then we're able to kill the disease."

In this study, researchers performed extensive cell and molecular testing that confirmed ProAgio interacts and binds well with integrin v3. They found ProAgio induces apoptosis by recruiting caspase 8, an enzyme that plays an essential role in programmed cell death, to the cytoplasmic area of integrin v3. ProAgio was much more effective in inducing cell death than other agents tested.

In addition, tests with mouse models of cancer showed ProAgio strongly inhibits tumor growth. Tissue analyses indicated the protein effectively prevents the growth of tumor blood vessels, while existing blood vessels were not affected. Toxicity tests also showed that ProAgio is not toxic to normal tissue and organs in mice.


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Une protéine conçue par des chercheurs de la Georgia State University peut efficacement cibler un récepteur de surface cellulaire liée à un certain nombre de maladies, montrant un potentiel comme traitement thérapeutique pour un éventail de maladies, y compris le cancer, selon l'équipe de recherche.

ProAgio, qui est créé à partir d'une protéine humaine, cible la surface cellulaire intégrine récepteur v3 sur un nouveau site qui n'a pas été ciblé par d'autres scientifiques. Les chercheurs ont découvert que ProAgio induit l'apoptose, ou mort cellulaire programmée des cellules qui expriment l'intégrine v3. Cette intégrine a été une priorité pour le développement de médicaments, car une expression anormale de v3 est liée au développement et à la progression d'un certain nombre de maladies.

Les résultats sont rapportés dans la revue Nature Communications.

"Cet intégrine, v3, n'est pas exprimée dans des concentrations élevées dans le tissu normal", a déclaré Zhi-Ren Liu, auteur principal de l'étude et professeur au Département de biologie de l'Etat de Géorgie. "Dans la plupart des cas, il est associé à un certain nombre de conditions pathologiques. Par conséquent, il constitue une très bonne cible pour le traitement de plusieurs maladies."

Les intégrines sont des récepteurs de surface cellulaire qui jouent un rôle crucial dans les cellules étant capables de se fixer à la matrice extracellulaire. Elles sont composées de différentes combinaisons de sous-unités et. Différents types de cellules, différentes paires ,de sous-unités.

L'intégrine v3 a été étudiée par de nombreux chercheurs en tant que cible potentielle pour des médicaments qui empêchent l'inflammation et la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins. Cette intégrine est exprimée dans les cellules de nouveaux vaisseaux sanguins et active les macrophages  (cellules immunitaires qui sont impliquées dans la première défense contre l'infection) dans certaines cellules cancéreuses qui produisent des métastases ou se propage à d'autres parties des cellules du corps et de l'os qui sont essentiels à l'entretien et réparation. Les approches précédentes pour cibler cette intégrine ont mis l'accent sur la liaison du ligand, ou la fixation d'une molécule au site actif, qui n'a pas été efficace. Il y a un besoin urgent de développer des agents qui ciblent cette intégrine sur des sites autres que le site de liaison de ligand, a dit Liu.

"Nous avons pris un angle unique», a déclaré Lui. «Nous avons conçu une protéine qui se lie à un site différent. Une fois que la protéine se lie au site, il déclenche directement la mort cellulaire. Quand nous sommes capables de tuer des cellules pathologiques, alors nous sommes en mesure de tuer la maladie."

Dans cette étude, les chercheurs ont effectué une vaste cellule et les tests moléculaires qui a confirmé que ProAgio interagit et se lie bien avec intégrine v3. Ils ont trouvé que ProAgio induit l'apoptose par le recrutement de caspase 8, une enzyme qui joue un rôle essentiel dans la mort cellulaire programmée, à la zone cytoplasmique de l'intégrine v3. ProAgio était beaucoup plus efficace pour induire la mort cellulaire que d'autres agents à l'essai.

En outre, des essais avec des modèles murins de cancer ont montré ProAgio inhibe fortement la croissance tumorale. Des analyses de tissus ont indiqué que la protéine empêche efficacement la croissance des vaisseaux sanguins de la tumeur, alors que les vaisseaux sanguins existants ne sont pas affectés. Les tests de toxicité ont également montré que ProAgio est non toxique pour les tissus normaux et les organes chez la souris.

Je trouve cet article tellement porteur d'espoir que je ne peux m'empêcher de le mettre deux fois. Dans le fil sur les espoirs pour vaincre le mélanome et dans celui-ci qui concerne tous les cancers.


It's a new weapon in the arsenal of cancer fighting treatments: utilizing genetically modified viruses to invade cancer cells and destroy them from the inside.


University of Louisville researcher Jason Chesney, M.D., Ph.D., deputy director of the James Graham Brown Cancer Center (JGBCC), and a team of international scientists found that stage IIIb to IV melanoma patients treated with a modified cold sore (herpes) virus had improved survival. The results of the findings were published recently in the Journal of Clinical Oncology.

UofL was one of the major sites for the phase III clinical trial involving 436 patients who received the viral immunotherapy, talimogene laherparepvec (T-VEC). Scientists genetically engineered the herpes simplex I virus to be non-pathogenic, cancer-killing and immune-stimulating. The modified herpes virus does not harm healthy cells, but replicates when injected into lesions or tumors, and then stimulates the body's immune system to fight the cancer.

"The results from this study are amazing," Chesney said. "Patients given T-VEC at an early stage survived about 20 months longer than patients given a different type of treatment. For some, the therapy has lengthened their survival by years. "

Shari Wells from Ashland, Kentucky is one of those patients. She entered the trial in 2010 with stage IV, or metastatic, melanoma. Before entering the T-VEC trial, she had been through numerous procedures and major surgeries. According to Wells, nothing worked and she was facing a death sentence.

"When you hear that you may only have three to six months to live, it is very scary," Wells said. "I would not be alive today if I had not been accepted into the T-VEC trial. Dr. Chesney and the James Graham Brown Cancer Center saved my life."

Wells drove to Louisville every two weeks for about two and a half years to receive injections in each of the more than 60 lesions on her leg. The lesions eventually began to fade and finally disappeared. She has been in remission for almost three years.

"I want everyone to know they should never give up hope. With research there will always be something new tomorrow that wasn't here today," she said.

The U.S. Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency (EMA) are considering findings from the trial to make the treatments available to more patients with advanced melanoma.

More Research

The Journal of Clinical Oncology report comes on the heels of Chesney's findings from another study published this month in the New England Journal of Medicine. The article describes an immunotherapy for melanoma utilizing the checkpoint inhibitors, ipilimumab and nivolumab. In cell biology, their role is to reduce the effectiveness of two immune checkpoint proteins responsible for telling the immune system to turn off and not kill the cancer cells.

The study found that injection of the two inhibitors shrunk tumors in the majority of patients with advanced melanoma. The JGBCC was one of the top centers worldwide to enroll patients and find that ipilimumab combined with nivolumab resulted in the highest anti-cancer efficacy ever observed after treatment with a cancer immunotherapy.

Chesney and his team, working with the pharmaceutical company Amgen, are taking the success of their trials a step further -- combining T-VEC with the immune checkpoint inhibitor ipilimumab into a treatment regimen. The clinical trial is underway at the JGBCC and other sites in hopes of accelerating cancer immunity and curing patients.

"We finally understand how to activate the human immune system to clear cancer cells, having developed new classes of immunotherapies that dramatically improve the survival of cancer patients," Chesney said. "I believe T-VEC combined with immune checkpoint inhibitors will not only reduce cancer-related mortality in melanoma but in all cancer types, and we are moving quickly to develop these methods."


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C'est une nouvelle arme dans l'arsenal des traitements de lutte contre le cancer: utiliser des virus génétiquement modifiés pour envahir les cellules cancéreuses et les détruire de l'intérieur.


Des scientifiques internationaux ont conclu que le stade IIIb à IV patients atteints de mélanome traités avec un virus modifié (herpès) avait amélioré leur survie. Les résultats de ces découvertes ont été publiés récemment dans le Journal of Clinical Oncology.

UofL était l'un des principaux sites pour l'essai clinique de phase III impliquant 436 patients qui ont reçu l'immunothérapie virale, talimogene laherparepvec (T-VEC). Les scientifiques ont génétiquement modifié le simplex virus de l'herpès pour être non pathogène, pour la destruction du cancer et la stimulation immunitaire. Le virus de l'herpès modifiée ne nuit pas aux cellules saines, mais se reproduit lorsqu'il est injecté dans les tumeurs, puis stimule le système immunitaire du corps pour combattre le cancer.

"Les résultats de cette étude sont étonnants», a déclaré Chesney. «Les patients auquels ont a donné le T-VEC à un stade précoce ont survécu environ 20 mois de plus que les patients ayant reçu un autre type de traitement. Pour certains, la thérapie a rallongé leur survie par des années."

Shari Wells de Ashland, Kentucky est l'un de ces patients. Elle entra dans un test en 2010 avec un stade IV, ou métastatique, du mélanome. Avant d'entrer dans le test T-VEC, elle avait été à travers de nombreuses procédures et chirurgies majeures. Selon Wells, rien n'a fonctionné et elle était confrontée à une condamnation à mort.

«Quand vous entendez que vous ne pouvez avoir trois à six mois à vivre, c'est très effrayant", a déclaré Wells. «Je ne serais pas vivant aujourd'hui si je ne l'avais pas été accepté dans le test T-VEC. Le Dr Chesney et le centre James Graham Brown ont sauvé ma vie."

Wells s'est rendu à Louisville toutes les deux semaines pendant environ deux ans et demi pour recevoir des injections dans chacune des plus de 60 lésions sur sa jambe. Les lésions finalement commencé à se faner et enfin disparu. Elle a été en rémission pendant près de trois ans.

«Je veux que chacun sache qu'il ne devrait jamais perdre espoir. Avec la recherche il y aura toujours quelque chose de nouveau demain qui était pas ici aujourd'hui," dit-elle.

La Food and Drug Administration américaine (FDA) et l'Agence européenne des médicaments (EMA) attendent les conclusions de l'étude pour rendre les traitements disponibles pour plus de patients atteints de mélanome avancé.

Plus de recherche

Le Journal of Clinical Oncology rapport vient tout de suite après des conclusions de d'une autre étude publiée ce mois-ci dans le New England Journal of Medicine. L'article décrit une immunothérapie pour le mélanome en utilisant des inhibiteurs de points de contrôle, ipilimumab et nivolumab. En biologie cellulaire, leur rôle est de réduire l'efficacité de deux protéines de point de contrôle immunitaire chargées de dire au système immunitaire de s'éteindre et de ne pas tuer les cellules cancéreuses.

L'étude a révélé que l'injection des deux inhibiteurs rétrécit les tumeurs chez la majorité des patients atteints de mélanome avancé. Le JGBCC était l'un des meilleurs centres au monde à inscrire des patients et a trouvé que l'ipilimumab associé à nivolumab aboutit à l'efficacité la plus élevée anti-cancer jamais observée après traitement avec un immunothérapie.

Chesney et son équipe, en collaboration avec la société pharmaceutique Amgen, amènent la réussite de leurs études un peu plus loin - la combinaison T-VEC avec le système immunitaire inhibiteur de checkpoint ipilimumab dans un régime de traitement. L'essai clinique est en cours au JGBCC et d'autres sites dans l'espoir d'accélérer l'immunité du cancer et la guérison des malades.

"Nous comprenons enfin comment activer le système immunitaire humain pour effacer les cellules cancéreuses, ayant développé de nouvelles classes d'immunothérapies qui améliorent considérablement la survie des patients atteints de cancer», a déclaré Chesney. «Je crois que T-VEC combiné avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ne réduira pas seulement la mortalité liée au cancer dans le mélanome, mais dans tous les types de cancer, et nous agissons rapidement pour développer ces méthodes."

La panoplie des armes contre le cancer comprend des agents cytotoxiques, la classique chimiothérapie qui détruit les cellules cancéreuses mais aussi des cellules saines, et des agents cytostatiques qui interrompent la croissance tumorale, celle-ci reprenant si le traitement est arrêté.

Il y a dix ans, on disposait d'une cinquantaine de molécules cytotoxiques et d'une ou deux molécules antihormonales, pour bloquer la croissance de la tumeur sans pour autant la détruire. Aujourd'hui, le nombre de cytotoxiques s'est accru et les molécules antihormonales se sont multipliées. Il y a eu des échecs, et il reste des domaines dans lesquels les progrès se font toujours attendre. Mais beaucoup des pistes dont les chercheurs disposaient il y a dix ans ont débouché sur des traitements et permis une amélioration de la survie des personnes concernées.



Les nouvelles générations de médicaments mis au point ou encore à l'étude agissent sur la participation des cellules normales à la croissance des cancers. Ils fonctionnent selon trois grands mécanismes : l'inhibition de ce qui favorise la croissance tumorale, la restauration du fonctionnement de certains gènes, le renforcement des défenses par le système immunitaire.

De nombreuses combinaisons de médicaments ayant des mécanismes d'action différents sont possibles. En particulier, l'étude des effets des molécules en fonction du moment où elles sont utilisées pourrait déboucher sur la mise au point de séquences optimisées : tel médicament, telle association, et dans tel ordre. Cette approche pourrait être encore améliorée en la combinant à une utilisation des molécules pour tel ou tel sous-type de cancer. Mais cela pose des problèmes, tant les études nécessaires sont lourdes à monter et nécessitent des effectifs importants.

Outre la caractérisation du profil génétique individuel, le traitement des cancers sera peut-être bouleversé, demain, si l'on parvient à bien caractériser les cellules souches d'une tumeur. C'est à partir d'elles que se produit la prolifération tumorale. En étudiant les gènes présents dans ces cellules, nous parviendrons peut-être à d'identifier ceux sur lesquels agir pour supprimer la programmation des cellules souches. Cela leur ferait perdre la capacité de se reproduire éternellement.


Il y a dix ans, quelles étaient les pistes pour de nouvelles armes thérapeutiques contre le cancer ?


A l'époque, en dehors de la chirurgie et de la radiothérapie, les traitements reposaient sur les médicaments cytotoxiques, qui détruisent les cellules, et antihormonaux. Nous connaissions un certain nombre de cibles pharmacologiques possibles, comme certains mécanismes qui s'emballent dans les cancers, avec lesquels il paraissait possible d'interférer.

Différentes catégories de cellules existent dans un cancer : des cellules tumorales, des cellules normales appartenant au tissu conjonctif, ainsi que celles des vaisseaux, qui sont indispensables à la croissance du cancer. Dès qu'une tumeur dépasse un volume de 1,3 mm, elle a besoin de nouveaux vaisseaux pour que son centre ne soit pas privé d'oxygène. C'est le phénomène d'angiogenèse.

Les cibles des traitements ont donc été les nouveaux vaisseaux, les interactions entre les cellules tumorales et celles du tissu sain, ou encore la combinaison de plusieurs cibles.


Comment a-t-on imaginé cibler les néo-vaisseaux, et pour quels cancers cette stratégie a-t-elle été appliquée ?


Ces néo-vaisseaux existent dans pratiquement tous les cancers. Deux pistes ont été suivies, qui ont toutes deux débouché sur des médicaments. D'une part, des anticorps dirigés contre les facteurs de croissance vasculaire impliqués dans la prolifération tumorale et, d'autre part, des molécules inhibant l'activation de ces facteurs de croissance en bloquant leurs récepteurs.

La catégorie de médicaments anti-angiogenèse la plus fournie est celle des anticorps dirigés contre les facteurs de croissance. Ils sont actifs dans les cancers du sein, du rein, de l'ovaire, et les cancers colo-rectaux et bronchiques. Il est probable qu'ils puissent s'appliquer à tous les cancers. Cependant, les anticorps stoppent la croissance tumorale sans faire régresser la tumeur. Ils sont donc utilisés en combinaison avec la chimiothérapie classique.

La tolérance des anticorps n'est pas mauvaise, mais ils donnent fréquemment de l'hypertension artérielle et peuvent entraîner un risque de thrombose ou d'hémorragie. On évite donc de les utiliser lorsque des gros vaisseaux participent à la vascularisation de la tumeur.


Qu'en est-il des autres médicaments anti-angiogenèse, les médicaments bloquant les récepteurs des facteurs de croissance ?


Cinq récepteurs ont été identifiés et quatre médicaments sont actuellement disponibles. Ils ont d'abord été utilisés avec succès sur le cancer du rein, au cours duquel la vascularisation joue un rôle majeur, puis sur le cancer primitif du foie. Des études sont menées sur les cancers du sein et broncho-pulmonaire, mais nous n'avons pas encore de résultats définitifs.

Nous ne savons pas encore si les anticorps seraient plus efficaces en combinaison avec des inhibiteurs de récepteur, ou s'ils donnent les mêmes résultats quels que soient les cytotoxiques auxquels on les associe.


Vous évoquiez une autre approche, ciblant l'interaction entre les cellules tumorales et le tissu normal...


Pour envahir le tissu normal, les tumeurs ont besoin d'enzymes qui vont détruire le tissu conjonctif, comme les métalloprotéinases. Leur expression est stimulée par des facteurs de croissance, des cytokines, des promoteurs de tumeurs, etc. Il s'agit, là encore, d'un phénomène général dans les cancers. D'où la piste de médicaments inhibant ces métalloprotéinases.

Cependant, ces molécules n'ont pratiquement pas démontré d'efficacité dans le cancer, sans que l'on en comprenne la raison. De nouvelles études sont en cours, notamment pour savoir si ces molécules seraient efficaces à un moment donné de la prolifération tumorale. L'utilisation en combinaison avec la chimiothérapie n'a pas montré d'effet synergique.


Une autre idée consistait à cibler les mécanismes déréglés dans les cellules cancéreuses. Qu'a donné cette piste ?


Les dérèglements se caractérisent soit par un excès, soit par un défaut de fonctionnement enzymatique. Les défauts sont plus difficiles à corriger. Dans l'excès de fonctionnement, certains gènes sont activés trop puissamment ou en permanence. Le rôle de ces gènes est très certainement à l'origine du cancer ou de son aggravation.




Une fois la cible activée, son blocage permet de diminuer la croissance tumorale. Cela a été montré pour les tumeurs stromales gastro-intestinales, qui sont une forme rare de cancer de l'estomac, sur le cancer du rein et certains sarcomes. Une partie des médicaments ayant cette action semblent avoir des effets dans la leucémie myéloïde chronique, et d'autres maladies génétiques peu fréquentes, comme le syndrome à éosinophiles ou les mastocytoses. Leur activité est plus décevante dans les cancers les plus fréquents.

Dans 10 % à 20 % des cancers bronchiques, on retrouve des mutations du gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Lorsque c'est le cas, ces cancers sont sensibles à l'action des inhibiteurs de l'activité d'une enzyme - la tyrosine kinase - de l'EGFR. Ces derniers ne sont pas efficaces sur les cancers n'ayant pas cette mutation. Il faut donc effectuer une sélection pour déterminer le traitement le plus efficace pour les cancers bronchiques. En dehors des cancers bronchiques, les anticorps anti-EGFR, associés à la chimiothérapie, ont une efficacité sur les cancers de la sphère ORL et sur les tumeurs se développant à partir des épithéliums.


Qu'ont donné les recherches visant à mettre au point des inhibiteurs ayant des cibles multiples ?


Il était tentant d'essayer d'avoir une action plus large qu'avec les thérapies très ciblées. Cela a fait tomber des pans entiers de cancers résistant à tout traitement. Des résultats positifs ont été obtenus sur les tumeurs stromales gastro-intestinales, certains cancers thyroïdiens ou des sarcomes, avec des médicaments développés de manière particulièrement rapide.


Le développement de certains cancers dépend de l'action d'hormones sexuelles. Comment cette caractéristique a-t-elle été exploitée ?


La quasi-totalité des cancers de la prostate et 60 % à 70 % de ceux du sein sont hormonodépendants. Cela a fait naître trois stratégies de suppression de la production hormonale : la castration chirurgicale, la castration chimique et l'utilisation d'anti-oestrogènes, dont le chef de file a été le tamoxifène. Ce médicament est utilisé avec succès dans les cancers du sein évolués ayant donné des métastases, ou en prévention de la récidive du cancer du sein.