ABT-737

Breast cancer cells that carry a certain gene mutation can be induced to die using a combination of an existing targeted therapy along with an investigational molecule tested by Duke Cancer Institute researchers.

When used together in preclinical experiments, the drugs shut down two of the key survival strategies these types of cancer cells use to evade treatment.

The finding in mouse models and human tumor cells has wide implications for advancing treatment if planned clinical trials prove the approach successful. About 35 percent of breast cancers have this gene mutation when they are discovered, and even more develop the mutation after exposure to standard treatments, which could make them susceptible to the combination approach.

"This work reflects several careful studies to not only define the mechanism of action of the combination therapy, but also to explore the therapy's activity in cellular and animal models," said Kris C. Wood, Ph.D., assistant professor in the Department of Pharmacology and Cancer Biology at Duke and senior author of the study published Dec. 14 in the journal Science Translational Medicine.

"Our preliminarily findings suggest that this therapy may be a safe and effective approach in human breast cancer patients who carry this mutation," Wood said.

Wood and colleagues, including lead author Grace R. Anderson, began their investigation with a medical contradiction: Breast tumors proliferate in part because the regulatory processes that control cell growth and death go awry. Several drugs inhibit these regulatory pathways, but they have shown modest results in solid tumors, including breast cancers.

In their study, the Duke researchers began by asking how to make one investigational drug work more effectively. The drug, called ABT-737, inhibits a cellular pathway involved in programmed cell death. Consistent with other studies, the agent had little effect on a variety of solid cancer tumor cells the researchers tested.

But when the researchers added a second agent -- this time a drug that inhibits another cell survival pathway called the mammalian target of rapamycin, or mTOR, pathway -- a subset of breast cancer cells died at a substantial rate.

This set of breast cancer cells all carry a mutation in the PIK3CA gene, which is found in about 35 percent of newly diagnosed breast cancer tumors. The PIK3CA gene encodes a protein called PI3K, which directly activates the mTOR pathway. Previous studies have shown that breast cancers with PIK3CA gene mutations fail to respond well to drugs either targeting PI3K or mTOR for reasons that are largely unknown.

Through further study, the researchers appear to have solved this conundrum. They found that PIK3CA-mutated tumors are uniquely able to compensate when either of the test therapies -- ABT-737 or an mTOR inhibitor -- is used alone, relying on the cell survival pathway that isn't targeted by the drug to stay alive. But when used in combination, the drugs become lethal, shutting down both cell survival pathways and enabling the tumor cells to die.

"One of the compelling results of the study is that we can use very low doses of both therapies to achieve strong results," said lead author Anderson. "At such low doses, the side effects could be minimized."

The researchers said studies are being planned to advance the findings in clinical trials using currently approved therapies or investigational drugs like Navitoclax, a clinical analog of ABT-737.

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Les cellules de cancer du sein qui portent une mutation de certains gènes peuvent être induites à mourir en utilisant une combinaison d'une thérapie ciblée existante avec une molécule expérimentale testée par les chercheurs du Duke Cancer Institute.

Lorsqu'ils sont utilisés ensemble dans des expériences précliniques, les médicaments ferment deux des stratégies de survie clés que ces types de cellules cancéreuses utilisent pour échapper au traitement.

La découverte chez les souris et les cellules tumorales humaines a des implications importantes pour l'avancement du traitement si les essais cliniques planifiés prouvent l'approche réussie. Environ 35 pour cent des cancers du ont cette mutation génétique quand ils sont découverts, et encore plus de femmes développent la mutation après l'exposition à des traitements standards, ce qui pourrait les rendre sensibles à l'approche de la combinaison.

«Ce travail reflète plusieurs études approfondies non seulement pour définir le mécanisme d'action de la thérapie de combinaison, mais aussi pour explorer l'activité de la thérapie dans les modèles cellulaires et animaux", a déclaré Kris C. Wood, Ph.D., professeur adjoint dans le Département De la pharmacologie et de la biologie du cancer chez Duke et auteur principal de l'étude publiée le 14 décembre dans la revue Science Translational Medicine.

«Nos résultats préliminaires suggèrent que cette thérapie peut être une approche sûre et efficace chez les patients atteints de cancer du sein humain qui portent cette mutation», a déclaré M. Wood.

Wood et ses collègues, y compris l'auteur principal Grace R. Anderson, ont commencé leur enquête avec une contradiction médicale: Les tumeurs du sein prolifèrent en partie parce que les processus réglementaires qui contrôlent la croissance cellulaire et la mort vont mal. Plusieurs médicaments inhibent ces voies réglementaires, mais ils ont montré des résultats modestes dans les tumeurs solides, y compris les cancers du sein.

Dans leur étude, les chercheurs Duke ont commencé par se demander comment faire un travail de recherche sur les médicaments plus efficacement. Le médicament, appelé ABT-737, inhibe une voie cellulaire impliquée dans la mort cellulaire programmée. Conformément à d'autres études, l'agent a eu peu d'effet sur une variété de cellules cancéreuses solides que les chercheurs ont testé.

Mais quand les chercheurs ont ajouté un deuxième agent - cette fois un médicament qui inhibe une autre voie de survie cellulaire appelée la voie de la cible mammifère de la rapamycine, ou mTOR, - un sous-ensemble de cellules cancéreuses du sein sont décédées à un taux substantiel.

Cet ensemble de cellules de cancer du portent toutes une mutation dans le gène PIK3CA, qui se trouve dans environ 35 pour cent des nouvelles tumeurs du cancer du sein diagnostiquées. Le gène PIK3CA code pour une protéine appelée PI3K, qui active directement la voie mTOR. Des études antérieures ont montré que les cancers du sein avec des mutations du gène PIK3CA ne réagissent pas bien aux médicaments ciblant soit PI3K ou mTOR pour des raisons qui sont largement inconnues.

Grâce à des études plus approfondies, les chercheurs semblent avoir résolu cette énigme. Ils ont constaté que les tumeurs mutées par PIK3CA sont uniquement capables de compenser lorsque l'une des thérapies d'essai - ABT-737 ou un inhibiteur mTOR - est utilisée seule, en s'appuyant sur la voie de survie cellulaire qui n'est pas ciblée par le médicament pour rester en vie . Mais lorsqu'elles sont utilisées en combinaison, les thérapies deviennent mortelles, arrêtant les deux voies de survie cellulaire et permettant aux cellules tumorales de mourir.

«L'un des résultats convaincants de l'étude est que nous pouvons utiliser des doses très faibles des deux thérapies pour obtenir des résultats forts», a déclaré l'auteur principal Anderson. "À des doses aussi faibles, les effets secondaires pourraient être minimisés."

Les chercheurs ont indiqué que des études étaient prévues pour faire avancer les résultats des essais cliniques utilisant des thérapies actuellement approuvées ou des médicaments expérimentaux comme Navitoclax, un analogue clinique de l'ABT-737.

The new two-part therapy described by Perkins and Yamaguchi focuses on depriving cancer cells of their fundamental need for sugar to fuel growth and multiplication. The first component is a modified glucose or sugar molecule called 2-deoxyglucose (2-DG). Although readily taken in by sugar-hungry cancer cells, it cannot be broken down to produce energy. Instead, it hampers cancer cell growth and primes the cells for early death by opening access to an internal protein that can trigger apoptosis.

La nouvelle thérapie en deux phases met l'accent sur la privation des cellules cancéreuses de leur besoin fondamental en sucre pour alimenter la croissance et la multiplication. Le premier composant est un glucose ou sucre modifié appelé 2-DG. Le 2-DG ne peut être brisé pour produire de l'énergie à la place de fournir de l'énergie il en empêche la production et initie la cellule pour une mort rapide en ouvrant l'accès à une protéine interne qui peut initier l'apoptose.

Cells primed with 2-DG are then exposed to a pair of drugs, ABT-263/737, which signal the internal protein to initiate cell death. Researchers say only cancer cells sensitized for death by 2-DG and exposed to ABT-263/737 are broadly impacted. Healthy brain cells, which are also highly glycolytic like cancer cells, are protected because ABT-263/737 cannot cross the body's blood-brain barrier.

Les cellules exposées au 2-DG sont dans une deuxième phase exposées à une paire de médicaments ABT-263/737 qui confirme à la cellule de se suicider. Seulement les cellules sensibilisées par le 2-DG et exposées au ABT-263/737 sont atteintes d'une façon signifiactives. Les cellules du cerveau sont protégées par la barrière encéphaliques.

(Aug. 17, 2011) — While testing a new drug designed to treat chronic leukemia, researchers at Cleveland Clinic discovered new markers that could identify which patients would receive maximum benefit from the treatment.

Lors des essais d'un nouveau médicament conçu pour traiter la leucémie chronique , les chercheurs ont découvert à la clinique de Cleveland ont découvert de nouveaux marqueurs qui pourraient identifier les patients qui recevraient un bénéfice maximal du traitement.

This information was released in the online edition of Blood, a weekly medical journal published by the American Society of Hematology.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL), a cancer of the white blood cells that is incurable with standard treatment, is the most common type of leukemia
in the Western Hemisphere. Conventional chemotherapy is effective at controlling CLL for many years, but the disease always relapses. CLL is characterized by an uncontrolled cell growth and division due to a defect in a process called programmed cell death, or apoptosis. A group of proteins called the Bcl-2 family is responsible for this defect.

...Un groupe de protéines appelé Bcl-2 est responsable pour ce défaut.


Alex Almasan, Ph.D., a researcher in the Lerner Research Institute (LRI) of Cleveland Clinic -- in close collaboration with other researchers in both
LRI and the Taussig Cancer Institute of Cleveland Clinic -- collected blood samples from patients with CLL and tested the ability of a new drug to kill the cancerous cells. The drug, Navitoclax, is already in early stage clinical testing for patients with CLL. Navitoclax appears to be effective for some patients, and until this research study, there had been no clear way to predict who will respond to its effects.

Le médicament navitoclax est déja sous essais pour les patients avec le CLL. Il semblait efficace sur certains patients mais on ne pouvait savoir lesquels

In addition, these studies can be informative to the currently ongoing clinical trials with Navitoclax in other hematologic malignancies or solid tumors.

"Follow-up studies on patients that have been treated with Navitoclax, particularly those that are poor responders, could determine whether the Bcl-2 family genes examined in this study may also be important for development of resistance to this agent," said Almasan.

(July 18, 2011) — Some of the most aggressive forms of breast cancer are more vulnerable to chemotherapy when it is combined with a new class of anti-cancer agent, researchers from the Walter and Eliza Hall Institute have shown.

Quelques unes des formes les plus agressives du cancer du sont plus vulnérables à chimiothérapie quand la chimio est combinée avec une nouvelle classe d'agent anti-cancer.

ABT-737 is one of a new class of anti-cancer agents called BH3 mimetics that target and neutralise the so-called Bcl-2 proteins in cancer cells. Bcl-2 proteins act to 'protect' the cells after they have been damaged by chemotherapy drugs, and prevent the cancer cells from dying.

ABT-737 est un médicament d'une nouvelle classe d'agents appelés "agents mimants les effets de BH3" qui ciblent et neutralisent les protéines Bcl-2 dans les cellules cancéreuses. Les protéines Bcl-2 agissent pour protéger les cellules après qu'elles aient été endommagées par les médicaments dans la chimio et empêchent les cellules cancéreuses de mourir.

Professors Geoff Lindeman and Jane Visvader, who led the research with colleagues Dr Samantha Oakes and Dr François Vaillant from the institute's Stem Cells and Cancer division, said that the BH3 mimetics showed promise for treating breast cancers, including 'triple negative' cancers. Their research is published in the Proceedings of the National Academy of Sciences.

Les chercheurs disent que les "agents mimants de Bh3" sont prometteur pour traiter les cancers du , incluant le cancer du sein triplement négatif.

Triple negative breast cancers are so-called because they test negative for oestrogen, progesterone and HER2 receptors, and cannot be treated with hormone therapy or trastuzumab. They account for up to 20 per cent of all breast cancers and are typically aggressive with a poor prognosis.

Dr Lindeman said that early results suggest navitoclax (an orally-available BH3 mimetic) could provide new hope for treating some breast cancers that are not candidates for other currently available treatments.

Le docteur Linderman dit que les premiers résultats suggèrent que navitoclax pourrait fournir un nouvel espoir pour traiter des cancers du autrement intraitables.

"ABT-737 targets proteins from the Bcl-2 family, which are found at high levels in up to 70 per cent of breast cancers," Dr Lindeman said. "We have shown that breast tumours that have high levels of Bcl-2 respond well to treatment with ABT-737 when used in combination with a conventional chemotherapy drug."

ABT-737 cible des protéines de la famille Bcl-2 qui sont trouvé à de hauts niveaux dans jusqu'à 70% des cancers du Nous avons montré, dit le docteur, que les tumeurs du sein qui ont de hauts niveaux de Bcl-2 répondent bien aux traitements avec l'ABT-737 quand utilisé en conbinaison avec une chimio conventionnelle.

ABT-737 and navitoclax were discovered by Abbott scientists and are based on the discovery made at the Walter and Eliza Hall Institute in the 1980s that Bcl-2 is a 'pro-survival' protein responsible for preventing cell death in healthy and diseased cells. ABT-737 and navitoclax are not yet available for patient treatment, but navitoclax is currently in phase II clinical trials to establish its efficacy in treating some types of leukemia and lymphoma. Navitoclax is being jointly developed by Abbott and Genentech, Inc.

L'ABT-737 et le navitoclax ont été découvert par les scientifiques de Abbott et sont basé sur la découverte de Walter et Éliza Hall institute dans les années 80 du fait que la famille de protéine Bcl-2 est responsable de la survie des cellules cancéreuses . ABT-737 et navitoclax ne sont pas encore disponible pour le traitement des patients mais navitoclax est présentement en phase II d'essais clinique pour établir son efficacité en traitant quelques formes de cancers leucémiques et de lymphome.

Dr Visvader said combined treatment with ABT-737 and docetaxel (a commonly used chemotherapy drug for treating breast cancer) in mice transplanted with human breast cancer cells improved tumour response and survival rates, when compared to docetaxel as a single agent. ABT-737 alone was not effective in treating cancers with high levels of Bcl-2, nor was it effective in treating cancers that did not express Bcl-2.

Le docteur Visvader (ça doit être le frère de Dark...) a dit que le traitement avec ABT-737 combiné au docetaxel chez des souris auquelles ont été transplanté des cancers du sein humains a amélioré la réponse au traitement et le taux de survie quant comparé au docetaxel seul.

"The research suggests that these agents make the cancer cells more vulnerable to chemotherapy," Dr Visvader said. "We are particularly excited that the research shows a good response in Bcl-2-expressing breast cancer, including basal-like breast cancer, which is often the most aggressive and hardest to treat."

La recherche suggère que ces agents rendent les cellules cancéreuses plus vulnérables à la chimio.

Dr Lindeman said the research could lead to the development of new treatment regimens that make resistant and difficult-to-treat breast cancers more vulnerable to conventional chemotherapy treatments. "We have had a good result in pre-clinical models of disease, but we are still a way off this being used in humans," Dr Lindeman, who is also an oncologist at The Royal Melbourne Hospital, said. "We hope that these results could see a clinical trial of navitoclax for treating breast cancer with high Bcl-2 levels within the next few years."

Tout ceci pourrait conduire à de nouveaux traitements plus efficaces.

New research provides hope for childhood cancer sufferers as a small molecule is shown, for the first time, to increase the effectiveness of standard therapies.

Une nouvelle recherche fournit un espoir aux enfants souffrant alors qu'une petite molécule a été reconnu pour la première fois comme augmentant l'efficacité des thérapies standards

Scientists investigating drug therapies for children with Acute Lymphoblastic Leukaemia (ALL) have presented new data demonstrating for the very first time that a small molecule called ABT-737 can increase the effectiveness of standard therapies.

Une molécule connue sous le nom de ABT-737 peut augmenter l'efficacité des traitements déja existants.

Dr Richard Lock, Head of the Leukaemia Biology Program at the Children's Cancer Institute Australia for Medical Research, Sydney, along with collaborators from the Childrens Hospital Los Angeles and University of Southern California, USA, recently published their findings in the journal Blood.

ALL is the most common form of childhood cancer. Over the years, improvements in primary therapy have increased the cure rate to approximately 80 percent. However, for the 20 percent of patients who relapse, the majority will die.

La leucémie aigue est la forme commune du cancer du sang chez l'enfant. Avec les années, le taux de guérison a atteint 80%. Toutefois pour les 20% restant qui rechutent cela veut dire bien souvent la mort.

"When used in combination with common drugs administered in ALL therapy, ABT-737 has the ability to enhance the combined toxicity of these drugs against the leukaemia cells with minimal effects on the normal cells of the body," said Dr Lock.

Resistance to common therapeutic drugs is associated with poor long-term outcomes in leukaemia patients. In the study, the effects of ABT-737 in combination with three common chemotherapeutic agents: L-Asparaginase, vincristine and dexamethasone, were tested on a number of ALL cell lines under conditions which were considered clinically relevant for the disease.

ABT-737, developed by Abbott Laboratories, acts by inhibiting the Bcl-2 family of proteins. These proteins are expressed in ALL and inhibit the mechanisms responsible for destroying leukaemia cells. High levels of expression of Bcl-2 is linked with chemoresistance in a variety of cancers.

ABT-737 agit en inhibant la famille de protéines Bcl-2. Ces protéines sont exprimées dans ALL et inhibent les mécanismes rsponsables de la destruction des cellules leucémiques. De hauts niveaux de Bcl-2 sont liés avec la chimiorésistance dans une variété de cancers.

The researchers demonstrated that chronic lymphocytic leukemia, CLL, which is diagnosed in 10,000 Americans each year, is an easy mark for the new drug because the cancerous cells are strongly dependent on a particular survival molecule, Bcl-2, that keeps the self-destruct signals at bay. They showed that the investigational drug neutralizes the Bcl-2 action, unleashing molecules that trigger suicide in the cancer cells, a process known as programmed cell death or apoptosis.

Les chercheurs ont démontré que le CLL est une cible facile pour le nouveau médicament parce que les cellules cancéreuses sont fortement dépendantes de la molécule Bcl-2 qui prend en otage le signal d'auto-destruction. Il sont montré que le médicament neutralise le Bcl-2, relâche les molécuels qui ordonnent aux cellulles cancéreuses de se suicider.

The research in the laboratory of Anthony Letai, MD, PhD, of Dana-Farber, is described in the January issue of The Journal of Clinical Investigation. The lead author is Victoria Del Gaizo Moore, PhD, a member of the Letai group.

Letai was a colleague of the late Stanley J. Korsmeyer, MD, of Dana-Farber, who discovered the key role in cancer played by anti-apoptosis molecules such as Bcl-2, which promote the survival of cells that are damaged or abnormal despite the body's efforts to eliminate them through apoptosis.

Inspired by this pioneering research, drug companies have begun testing novel Bcl-2 inhibiting drugs designed to restart the natural death processes thwarted by the survival molecule.

Letai said that his group has tested Abbott's investigational compound ABT-737 against cultured CLL cells with striking results. "We've treated CLL samples from several dozen patients, and each has responded to a very low concentration of the drug," said Letai. "We find it particularly interesting that the cells died within four hours."


Letai a dit que son groupe a essayé le composé ABT-737 contre des cellules de CLL cultivé en laboratoire et que les résultats étaient frappants "Nous avons traités ces cellules de douzaine de patients et chaque échantillon a répondu à une très petite concentration de médicament" dit Letai "Nous avons trouvé particulièrement intéressant que les cellules meurt en dedans de 4 heures.
Cells from CLL, a currently incurable disease, are vulnerable to this dramatic reversal of fortune because they are "primed for death;" they are surviving only because Bcl-2 proteins are blocking powerful cell-death molecular signals by holding them hostage. Primed cells, Letai explained, are like a car with a revved-up engine on the edge of a cliff, restrained only by its emergency brake; if the brake was released, the car would plunge over the cliff.

LEs cellules de CLL, une maladie incurable sont vulnérable à ce dramatique renversement de situation parce que elles sont rapides à mourir, elles survivent uniquement parce que les protéines Bcl-2 bloquent les puissantes molécules qui signalent à la cellule de mourir en les retenant en otages. C'est comme une voiture avec l'engin qui tourne mais qui est sur le frein à main sur le bord d'un ravin si on ote le frein à main la voiture va aller vite vers l'avant vers le ravin.
Drugs such as ABT-737, in effect, release the brake. The drug molecules liberate the pro-death signaling molecules from their Bcl-2 captors. These pro-apoptosis molecules -- a key one is called BIM -- then trigger a chain of events that cause the cell's power plants, or mitochondria, to rupture and spill out chemicals that cause the cell to die and be tagged for disposal. This class of drugs is expected to be relatively non-toxic to most normal cells, which are much less dependent on Bcl-2 function than are cancer cells to stay alive.

Des médicaments comme le ABT-737 ont pour effet de relacher le frein. Les ,olécules libèrent les signaux pro-mort des capteurs de Bcl-2. Ces molécules pro-apoptoses appelé BIM sont des clés qui initient une chaine d'évênements qui font se rompre les mitochondries qui relâche à leur tout des produits chimiques qui cause la mort de la cellule et la marque pour être disposé. Cette classe de médicaments est non-toxique à la plupart des cellules normales qui sont beaucoup moins édpendantes de Bcl-2 que les cellules cancéreuses pour rester vivantes.
"It's essential to figure out which cancers are going to respond to the drug by identifying the cells that are dependent on Bcl-2 for survival," said Letai, who is also an assistant professor of medicine at Harvard Medical School. "Up to now there hasn't been a way to do this."

"C'est essentiel de savoir quels cancers vont répondre au médicament en identifiant les cellules qui sont dépendantes de Bcl-2 pour leur survie" dit Letai "Jusqu'à maintenant, il n'y a pas eu moyen de faire cela"

In developing the test, the Letai team first isolated mitochondria from cancer cells; then they exposed them to protein fragments -- peptides -- that were known to interact with survival molecules like Bcl-2. "If they interact, then the cell is primed to die, and the test will identify which of the survival molecules is keeping the cells alive," he added. "Then you know that to kill the cell, you have to target Bcl-2."

The researchers have dubbed the test "BH3 profiling" because the array of protein fragments are known as "BH3 domains." Letai said work is under way to make the laboratory profiling operation more automated, looking toward a time when it could be used on a routine basis to assess the vulnerability of patients' cancers to compounds that antagonize BCL-2 or related anti-death proteins.

"This is a totally new class of drugs and has the potential to be a major addition to how we treat cancer," he said.


"C'est totalement une nouvelle classe de médicaments qui a le potentiel d'être une addition majeure à la façon dont nous traitons le cancer" dit-il

Les chercheurs au centre MAssey sur le cancer ont créé une nouvelle méthode pour améliorer l'activité anti-leucémique d'un nouvel agent qui initie le programme de mort cellulaire, un développement qui pourrait conduire à des stratégies plus efficaces pour combattre la leucémie et d'autres cancers.

Le processus de la mort cellulaire, ou l'apoptose, est de façon caractéristique empêché de se produire dans les cellules cancéreuses. Récemment, une attention considérable a été apporté sur le développement des agents qui inhibent les actions des anti-apoptiques.


L'agent connu sous le nom de ABT-737 bloque potentiellement la survie de deux de ces protéines : Bcl2 et Bcl-xl, selon le docteur Steven Grant,
le directeur associé du programme de biologie cellulaire. Grant est l'auteur de l'étude paru le 15 janvier 2007 dans le journal "Research"


Dans les expériences en laboratoires ABT-737 a démontré son efficacité à tuer beaucoup de cellules cancéreuses. Toutefois, cette agent s'est montré incapable de bloquer les actions d'un autre membre de la famille apoptique : Mcl-1. Il a été prouvé que l'expression croissante de Mcl-1 dans les tumeurs cancéreuses réduit significativement l'efficacité de ABT-737.


Grant et ses collègues ont démontré que les interventions qui réduisent les niveaux de Mcl-1 dans les cellules leucémiques accroissent significativement l'efficacité de l'ABT-737. Plus spécifiquement, ils emploient un agent appelé roscovitine pour bloquer la synthèse de Mcl-1 au niveau de l'ARN. Grant a dit que parce que le Mcl-1 est une protéine qui a une très courte vie, interompre sa synthèse rapidement abaisse les nievaux de Mcl-1


L'équipe de Grant a trouvé que la réduction de Mcl-1 simultanément avec l'interruption des actions de Bcl-2 et de Bcl-xl par ABT-737 résulte dans l'Activation d'un agent apoptique connu sous le nom de Bak. Grant dit que lorsque Bak est libéré il contribue avec les autres protéines pro-mort pour faire des dommages aux mithocondries cumulant dans une dramatique montée des apoptoses.

"Nos découvertes sont significatives parce que nous sommes capables d'employer des agents pharmacologiques pour recouvrer le processus de mort cellulaire qui se produit dans les cellules normales et qui est arrêté dans les cellules cancéreuses" dit Grant. "Ces découvertes peuvent avoir des implications (translational ?) pour le traitement de la leucémie et de d'autres cancers."

"Pour l'exemple, des analogues de roscovitine ont récemment fait leurs entrées à la clinique ainsi qu'un nombre d'autres agents capables de réduire les niveaux de Mcl-1 qui sont en train d'être développés." dit-il



Sur la base des découvertes de Grant, les thérapies combinées avec des antagonistes de Bcl-2 comme le ABT-737 pourrait représenter une stratégie de traitement efficace contre la leucémie et divers cancers.

Un nouveau composé développé par la compagnie Abbot pourrait avoir le pouvoir de terminer la prolongation de la vie des cellules cancéreuses.
Le composé, ABT-737, est objet de recherche par les experts Walter et Eliza Hall institute, les leaders de Melbourne pour la recherche médicale. Le médicament est très prometteur.
Les scientifiques de Melbourne ont découvert en 1989 comment garder les cellules vivantes. Ils ont déterminé comment les cellules cancéreuses sont formées. Après des mois d'expérimentation, les scientifiques croient que l'ABT-737 peut mettre une "switch à on" pour assurer que les cellules cancéreuses meurent.
Plutôt que d'essayer d'empoisonner les cellules rébarbatrices, le nouveau médicament essaye de réactiver le programme normale de mort de ces cellules qui n'a pas marché quand il le fallait." Dit un chercheur "ABT-737 est un contrôle qui remet la machinerie de la mort cellulaire en marche

Toutes les cellules de notre corps sont programmées pour mourir. Elles ont un temps limite de vie et elles meurent quand elles sont endommagées ou que le corps n'en a plus besoin. C'est un processus normal appelé apoptosis, le corps dépend de se processus pour rester en santé. Quand les cellules meurent, elles sont remplacées par des nouvelles.


Pour les cellules cancéreuses , le procédé d'apoptosis et les cellules endommagées continuent de vivre et de se multiplier indéfiniment et sans contrôle. La plupart des médicaments de chimiothérapie que l'on donne aux patients atteint de cancer ont pour but de tuer les cellules qui se divisent rapidement, cela arrêt la maladie mais ces médicaments endommages les tissus normaux.



Les chercheurs espèrent trouver des médicaments plus intelligents qui n'ont pas de lourds effets secondaires mais ciblent seulement les cellules cancéreuses. Un nouveau médicament à l'étude dans les laboratoires pourrait bien être plus efficace et moins dommageable que les médicaments actuels de chimio. Le médicament appelé ABT-737 a une stratégie différente pour attaquer les cellules cancéreuses. Au lieu de les empoisonner, le nouveau médicament tente de réactiver le programme de suicide cellulaire.


Le leader du projet le docteur David Huang dit " Il reste beaucoup à faire pour essayer le médicament en toute sécurité sur des patients, mais des résultats préliminaires du laboratoire montrent des promesses. Notre espoir est que ce nouveau médicament va être plus efficace et moins domageable que les actuels.

Cancer Cells With A Death Wish
Is Abbott Labs' Stephen Fesik closing in on a way to make them self-destruct?

Inside the laboratories of the pharmaceutical industry, where even entry-level jobs can require an advanced degree, extraordinary talents often seem ordinary. Still, Stephen W. Fesik stands out. After joining Abbott Laboratories (ABT ) in 1983, fresh from completing postdoctoral work in nuclear magnetic resonance (NMR) at Yale University, Fesik accomplished more in 13 years than many researchers do in a lifetime. Using an MRI-like device that reveals the atomic structure of molecules in three dimensions, Fesik perfected and patented a technique that Abbott and other drugmakers use to create medications.

Dans les laboratoires des industries pharmaceutiques, ou même les emplois de bas niveau requiert un diplôme universitaire de haut niveau, les talents extraordianires paraissent souvent ordinaire. Mais, Stephen W Fesik se démarque. Arès avoir été embauché par les Laboratoires Abbot en 1983, après avoir complété un doctorat en résonance magnétique moléculaire à l'université de Yale, Fesik a accompli plus en 13 ans que beaucoup de chercheurs pendant toute leurs vies. Utilisant une machine de résonnances magnétiques qui révèle la structure atomique en 3 dimensions, Fesik a perfectionné et patenté une technique qu'Abbot et d'autres laboratoires utilise pour faire leurs pilules.

Now, as divisional vice-president for cancer research, the 52-year-old Fesik is trying to top his own achievement -- this time in the area of cancer. His goal is to flick on a cellular switch that should cause tumor cells to kill themselves. It's a trick that has stumped scientists for decades. And with no formal training in cancer research, Fesik at first seems an unlikely candidate to achieve it. His experimental compound is just entering the first phase of clinical trials. Now he and his research team must prove through years of tests on animals and humans that it is safe and effective. "We're attempting to do things that have never been done before," says Daniel W. Norbeck, vice-president of global pharmaceutical research at Abbott. "This is risk piled on risk."
Maintenant, comme vice-président sur la recherche pour le cancer, l'homme de 52 ans essaie de surpasser ses réalisations. son but est de créer une molécule qui va forcer les cellules cancéreuses à se suicider.
C'est quelque chose qui a toujours arrêter les chercheurs depuis des décennies. Et sans formation sur le cancer, Fesik semble être le candidat qui va réaliser ce but. Sa molécule expérimentale commence la première série de tests sur les animaux et les humains pour savoir si le tout est sécuritaire. "Nous essayons de faire des choses qui n'ont jamais été faites avant" dit Daniel W Norbeck, vice-président de la recherche global chez Abbot. "C'est risque par dessus risque"

Fesik's approach capitalizes on the natural tendency of cells to self-destruct when they become damaged or drift into a part of the body where they don't belong. This suicide mechanism, called apoptosis, malfunctions in cancer cells, allowing them to spread and form tumors. The culprit is a protein that runs amok, blocking the apoptosis process. In a quest that took years in the lab, Fesik scanned 20,000 molecular fragments until he found two that snugly attach themselves to the protein, turning the death toggle back on. In tests on lab animals, Fesik's compound, code-named ABT-737, helped kill lymphoma and small-cell lung cancer cells. "It's absolutely the right way to go," says Dr. Gerard I. Evan, a professor of cancer biology at the University of California in San Francisco. "Fesik is leading the pack."
Felsik capitalise sur la tendance naturelle des cellules à s'auto-détruire quand elles deviennent endommagées ou envoyées dans une partie du corps étrangère. Ce méchanisme de suicide, appelé apoptose, marche mal dans les cellules cancéreuses, c'Est ce qui leur permet de se répandre et de former des tumeurs. La coupable est une protéine qui gère "amok", qui bloque le processus d'apoptose. Dans un processus qui a pris des années de laboratoires, Fesik a passé en revue 20,000 fragments de molécules jusqu'à ce qu'il en trouve 2 qui s'attache bien confortablement à la protéine remettant le commutateur du suicide à la position "on". Dans les tests de laboratoires sur les animaux, la molécule de Fésik appelée ABT-737, a aidé pour tué des cellules de sang (?) et des cellules de poumon cancéreuses. "C'est le bon chemin" a dit le dc Gérard Evan, un professeur du département de cancer de l'université de Californie "Fesik est le premier en avant"
BIG-TIME COMPETITION
There is no question that Abbott needs ABT-737 to be a hit. The North Chicago (Ill.) company, which is on track to post 2005 sales of $22.3 billion, is funneling much of its $1.75 billion research budget into oncology -- a new and potentially huge market for the company. But Abbott's first try at developing a cancer drug ended embarrassingly. On Oct. 13 the Food & Drug Administration rejected the product, Xinlay, after it failed to slow advanced-stage prostate cancer. Although Abbott has grown through acquisitions and licensing deals, it hasn't produced a blockbuster of any kind from its own labs since 2000, when it introduced Kaletra to combat HIV. "They have not proven at all that they have a competency in R&D," says Matthew J. Dodds, an equity analyst with Citigroup (C ) Abbott also has big-time competition, including Pfizer Inc. (PFE ), which earlier this year acquired Idun Pharmaceuticals Inc., a San Diego biotech lab. Idun was co-founded by H. Robert Horvitz, a biology professor at Massachusetts Institute of Technology who won the Nobel Prize in Medicine in 2002 for his discoveries in apoptosis. Indeed, more than 40 companies are delving into this strategy for treating cancer, reports BioSeeker Group, a Stockholm biotech and pharmaceutical research firm.

At another employer, Fesik might never have been considered for such a critical assignment. In his previous job as chief of NMR research, he mapped the molecular structure and shape of compounds to help drug developers find promising leads. A self-described nerd, he also holds a PhD in medicinal chemistry from the University of Connecticut School of Pharmacy. But he has no medical background, nor has he ever managed the animal trials that are key first steps in drug development. So when he was offered his current position in 2000, he hesitated. "I had a cushy job, frankly," he says. "I was good at it. People knew me." After a month of talking it over with his wife, Lauren, and mentors at Abbott, he jumped in. The choice, he says, came down to this: "What would you rather be doing? Developing the next NMR technique or finding new drugs to treat cancer?"

For Norbeck, Fesik's lack of experience was actually a major selling point. "Innovation is often brought about by people outside of a field," Norbeck says. "Their ignorance about the established dogma allows them to do things that others already had ruled out." Fesik's character also made him a good fit for the job. A linear thinker who loves puzzles and reading scientific papers, Fesik is doggedly ambitious and almost singularly focused on solving his next problem. Early on in his career, his wife had to negotiate with him a cutback in his work hours so he would be home at least one weekend day with their three young daughters.

Unlike many scientists, Fesik isn't afraid to own up to his intellectual shortcomings. When the Internet was just taking hold, co-workers spotted him unabashedly reading The Internet for Dummies at his desk. Fesik tackled his new post with similar gusto for learning. He enrolled in a weeklong, brain-bruising course in clinical oncology for doctors prepping for their board certification exams. "Some heads of cancer research might find it embarrassing to admit they need to take a course like that," says James Summers, divisional vice-president for advanced technology. "Not Steve. He's unafraid."

HANDY TOOL
Fesik has been on this path since his boyhood. He grew up in Lincoln, R.I., one of four children of a machinery-parts salesman and a part-time bookkeeper. To instill some worldliness in the brood, his mother spoke French at the dinner table. Fesik discovered early on that his brain was more suited to science. "I'm horrendous at languages," he says. "Science is logical; it makes sense." After earning a degree in chemistry from the College of the Holy Cross in nearby Worcester, Mass., he spent a year teaching high-school science in Maine.

The young scientist found his calling in NMR while in graduate school in Storrs, Conn. NMR is akin to magnetic resonance imaging in miniature. It turned out to be a handy tool for drugmakers because it allowed researchers to better comprehend the structure of the hundreds of thousands of chemicals in their libraries as well as the target sites in human cells that these medicines must fit into, like a key in a lock, to be effective. "He really has changed the way researchers use NMR in drug discovery," says Ad Bax, section chief of biophysical NMR at the government's National Institutes of Health, who considers Fesik a friendly rival.

Now, Fesik must prove that his research tool can result in a marketable product. Fesik first concocted ABT-737 in 1999. But there was a problem: The molecule also stuck to albumen, which is prevalent throughout the body. So the drug was doomed to get sopped up by healthy cells before it could ever reach the cancer. It took Fesik's team two more years to snap together molecular bits, like little Lego blocks, and come up with an alternative that attached only to the target protein and would be neither toxic nor too weak to cause the desired effect.

Fesik already has thought about the third chapter in his career, fantasizing about running a cancer institute or becoming a professor. But first he'll have to show that his drug works on humans. "The ultimate goal, if you get it, is fantastic," he says. "It's interesting scientifically, but more importantly, it could help a lot of people, let alone make a lot of money for Abbott."