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 une découverte...

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Denis
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MessageSujet: Re: une découverte...   Ven 24 Fév 2017 - 18:40

Sometimes cells resist medication by spitting it back out. Cancer cells, in particular, have a reputation for defiantly expelling the chemotherapy drugs meant to kill them. Researchers at The Rockefeller University have shed new light on a molecular pump that makes this possible, by determining its three-dimensional structure, down to the level of atoms.

"This molecular machine ejects numerous anticancer agents, as well as other drugs. However, no one understood how it can recognize and remove such an impressive variety of substances," says lead researcher Jue Chen, the William E. Ford Professor and head of the Laboratory of Membrane Biology and Biophysics.

"By examining how this drug resistant pump binds to its cargo before transporting it, we have found an answer," she adds. The new structures, described February 23 in Cell, could help to guide the development of more effective treatments for cancer and other disorders.

Mysterious versatility

Known as MRP1, the pump in question was identified in drug-resistant lung cancer cells in 1992. While some cancer cells express an unusual abundance of this protein, it is also common within normal cells. It's a part of the barrier that protects the brain from infection, and helps export hormones, immune signaling compounds, and other cargo, including unwanted foreign substances. Unfortunately for modern medicine, MRP1 often mistakes useful chemicals, including opiates, antidepressants, and antibiotics, for potentially harmful ones in need of removal.

Proteins charged with transportation across a cell's membrane tend to be picky, accepting only particular types of cargo, in some cases a single molecule. MRP1 is different, but because researchers couldn't get a detailed look at it, they couldn't be sure why. That's because the standard method for determining the structure of a molecule required them to turn it into crystals, something they couldn't do with MRP1.

Chen and study researcher Zachary Johnson, a postdoc in her lab who performed this research, got around this problem using an imaging approach known as electron cryomicroscopy, in which molecules are frozen in solution rather than crystallized. With help from Mark Ebrahim and Johanna Sotiris in Rockefeller's Evelyn Gruss Lipper Cryo-Electron Microscopy Resource Center, they captured images of MRP1 alone and bound to its cargo.

A two-part pocket

Deep inside MRP1, they found the key to its versatility: the pocket in which it clasps its cargo. Formed by the two sides of the pump, this pocket's structure is flexible, allowing it to accommodate cargo of varying size. It also has two halves, each with distinct chemical properties. As it turns out, many of the substances that bind to MRP1 match the pocket's two-part footprint; those that don't are coupled to a filler molecule from inside the cell.

Once in the pocket, the cargo connects the two halves of MRP1, pulling them together, as if pinching the prongs of a clothespin, Chen and Johnson saw. This movement serves as the first step in changing the shape of the pump so that the cargo can be released outside the cell.

A template for improvement

MRP1 is part of a large family of pumps involved in many physiological processes throughout the body. Since other members of this family also eject drugs, this work has medical relevance beyond MRP1.

"Ultimately, we hope these and other structures like them could serve as templates for designing chemotherapy drugs the pumps don't recognize, or inhibitors that block them," Johnson says. "It's possible that such a strategy could also improve the effectiveness of other drugs, such as those that need to reach the brain."

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Parfois, les cellules résistent aux médicaments en les recrachant. Les cellules cancéreuses, en particulier, ont la réputation d'expulser de façon provocante les médicaments de chimiothérapie destinés à les tuer. Des chercheurs de l'Université Rockefeller ont jeté un éclairage nouveau sur une pompe moléculaire qui rend cela possible, en déterminant sa structure tridimensionnelle, jusqu'au niveau des atomes.

"Cette machine moléculaire éjecte de nombreux agents anticancéreux, ainsi que d'autres médicaments. Cependant, personne ne comprenait comment elle peut reconnaître et supprimer une telle variété impressionnante de substances", explique le chercheur principal Jue Chen, le professeur William E. Ford et chef de la Laboratoire de biologie membranaire et biophysique.

«En examinant comment cette pompe résistante aux médicaments se lie à sa cargaison avant de la transporter, nous avons trouvé une réponse», ajoute-t-elle. Les nouvelles structures, décrites le 23 février dans "Cell", pourraient aider à guider le développement de traitements plus efficaces contre le cancer et d'autres troubles.

Versatilité mystérieuse

Connue sous le nom de MRP1, la pompe en question a été identifiée dans des cellules de cancer du poumon résistantes aux médicaments en 1992. Bien que certaines cellules cancéreuses expriment une abondance inhabituelle de cette protéine, elle est également fréquente dans les cellules normales. C'est une partie de la barrière qui protège le cerveau de l'infection et aide à exporter des hormones, des composés de signalisation immunitaire et d'autres marchandises, y compris des substances étrangères indésirables. Malheureusement pour la médecine moderne, MRP1 expulse des chimiques utiles, y compris les opiacés, les antidépresseurs et les antibiotiques, en les considérant comme potentiellement nuisibles.

Les protéines chargées de transport à travers la membrane d'une cellule ont tendance à être pointilleuses, n'acceptant que des types particuliers de cargaison, dans certains cas une seule molécule. MRP1 est différente, mais parce que les chercheurs n'ont pas pu obtenir un examen détaillé, ils ne pouvaient pas être sûr du pourquoi. C'est parce que la méthode standard pour déterminer la structure d'une molécule aurait exigé qu'ils la transforment en cristaux, quelque chose qu'ils ne pourraient pas faire avec MRP1.

Chen et le chercheur d'étude Zachary Johnson, un postdoc dans son laboratoire qui a effectué cette recherche, ont contourné ce problème en utilisant une approche d'imagerie connue sous le nom de cryomicroscopie électronique, dans lequel les molécules sont congelées dans la solution plutôt que cristallisé. Avec l'aide de Mark Ebrahim et de Johanna Sotiris dans le centre de ressources de microscopie de Cryo-Electron de Lipper de Evelyn Gruss de Rockefeller, ils ont capturé des images de MRP1 seul et lié à sa cargaison.

Une poche en deux parties

Profondément dans MRP1, ils ont trouvé la clé de sa polyvalence: la poche dans laquelle il serre sa cargaison. Formé par les deux côtés de la pompe, la structure de cette poche est flexible, lui permettant de s'adapter à la cargaison de différentes tailles. Il a également deux moitiés, chacune avec des propriétés chimiques distinctes. Comme il s'avère, bon nombre des substances qui se lient à MRP1 correspondent à l'empreinte de la poche en deux parties, celles qui ne correpondent pas sont couplés à une molécule pour correspondre à partir de l'intérieur de la cellule.

Une fois dans la poche, la cargaison relie les deux moitiés de MRP1, en les tirant ensemble, comme si elles étaient les griffes d'une pince à linge, Chen et Johnson ont vu cela. Ce mouvement sert de première étape pour changer la forme de la pompe afin que la cargaison puisse être libérée à l'extérieur de la cellule.

Un modèle d'amélioration

MRP1 fait partie d'une grande famille de pompes impliqués dans de nombreux processus physiologiques dans tout le corps. Étant donné que d'autres membres de cette famille éjectent également des médicaments, ce travail a une pertinence médicale au-delà MRP1.

«En définitive, nous espérons que ces structures et d'autres pourraient servir de modèles pour la conception de médicaments de chimiothérapie que les pompes ne reconnaissent pas, ou des inhibiteurs qui les bloquent», dit Johnson. "Il est possible qu'une telle stratégie puisse également améliorer l'efficacité d'autres médicaments, tels que ceux qui doivent atteindre le cerveau."

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MessageSujet: Re: une découverte...   Jeu 3 Mar 2016 - 17:24

Inhibiting the transfer of calcium ions into the cell's powerhouse is specifically toxic to cancer cells, according to an article published this week in Cell Reports by researchers from the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania.

"This suggests that calcium addiction by mitochondria is a novel feature of cancer cells," said senior author Kevin Foskett, PhD, chair of the department of Physiology. "We were surprised by this unexpected dependency on calcium transfer to the mitochondria for the survival of cancer cells." These findings suggest an entirely new target for cancer drugs.

Special proteins, called IP3Rs for short, are a common family of calcium ion channels that span the membranes of the endoplasmic reticulum (ER), a network of small tubes inside every cell that involved in making proteins and lipids. Calcium ions from the ER are released through the channel and regulate many cell functions, including cell metabolism. This is achieved primarily by supplying calcium to mitochondria where it stimulates the production of ATP to power cell functions.

Most healthy cells in the body rely on a complicated process called oxidative phosphorylation to produce ATP. Knowledge about how ATP is produced by the cell's mitochondria, the energy storehouse, is important for understanding normal cell metabolism, which will provides insights into abnormal cell metabolism, as in the case of cancer.

The Foskett lab showed in a 2010 Cell article that a fundamental control system regulating ATP is an ongoing shuttling of calcium ions to the mitochondria from the ER, and this maintains normal levels of ATP in a wide variety of cell types. They also found that in the absence of this calcium ion transfer, ATP levels fall and a process called autophagy, literally self-eating, is induced so the cell can survive.

In all cell types that the team examined, inhibiting the uptake of calcium ions by mitochondria induced a bioenergetic crisis that reprogrammed the cells' metabolism in a way that is reminiscent of nutrient starvation, despite nutrient availability and uptake by the cell. A hallmark of cancer cells is re-programming their own metabolism, even when nutrients are available to provide the building blocks necessary for cancer cells to divide and grow so prolifically. As such, all major tumor suppressors and oncogenes have connections with metabolic pathways.

"Accordingly, we asked what role calcium uptake by mitochondria plays in cancer cell metabolism and viability," Foskett said. Using breast and prostate cancer cell lines and human fibroblast cells that were transformed into cancer cells, the team found that interrupting the transfer of calcium from the ER to the mitochondria diminished ATP production and induced autophagy, similar to that seen in normal cells. However, they also saw that while autophagy was sufficient for the survival of normal cells, it was insufficient for cancer cells. These cells responded with massive death while their normal counterparts survived. Providing metabolic substrates that are normally used in mitochondria to the cells rescued the lethal effect of inhibiting mitochondrial calcium uptake. "This suggests that cell death was induced by compromised bioenergetics," Foskett explained.

Inhibiting the activity of IP3R channels strongly suppressed melanoma tumor growth in mice. The team demonstrated that suppression of tumor growth was due to cell death caused by necrosis, which occurred at the time each cancer cell divided. Normal cells didn't die when mitochondria could not take up calcium because they slowed their growth when their metabolism was compromised, avoiding death associated with cell division, whereas the cancer cells continued to try to grow and divide and suffered cell death as a consequence.

"Our findings reveal a fundamental and unexpected dependency by cancer cells on calcium transfer by IP3R channels into mitochondria for their viability," Foskett said. "Mitochondria inside cancer cells are addicted to calcium. This addiction can now be considered as a target for new cancer therapies. Our studies suggest the existence of completely unexpected new targets for which drugs could be developed to kill cancer cells specifically by targeting calcium release from the ER and calcium uptake by mitochondria. A major challenge now is to discover drugs that can do this."


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L'inhibition du transfert d'ions calcium dans la centrale de la cellule est particulièrement toxique pour les cellules cancéreuses, selon un article publié cette semaine dans Cell Reports par des chercheurs de l'École Perelman de médecine de l'Université de Pennsylvanie.

"Cela donne à penser que la dépendance de calcium par les mitochondries est une nouvelle caractéristique des cellules cancéreuses», a déclaré l'auteur principal Kevin Foskett, PhD, président du département de physiologie. "Nous avons été surpris par cette dépendance inattendue sur le transfert de calcium vers les mitochondries pour la survie des cellules cancéreuses." Ces résultats suggèrent une toute nouvelle cible pour des médicaments anticancéreux.

Les protéines spéciales, appelées IP3Rs pour faire court, sont une famille commune des canaux ioniques de calcium qui couvrent les membranes du réticulum endoplasmique (RE), un réseau de petits tubes à l'intérieur de chaque cellule qui participent à la fabrication des protéines et des lipides. Des ions calcium du RE sont libérés à travers le canal et régulent de nombreuses fonctions cellulaires, y compris le métabolisme cellulaire. Ce résultat est obtenu principalement par apport de calcium aux mitochondries, où elle stimule la production d'ATP pour les fonctions cellulaires de l'alimentation.

La plupart des cellules saines dans le corps reposent sur un processus complexe appelé phosphorylation oxydative pour produire de l'ATP. Les connaissances sur la façon dont l'ATP est produit par la mitochondries de la cellule, les chambres d'énergie, est important pour la compréhension du métabolisme cellulaire normal, ce qui donne un aperçu sur le métabolisme cellulaire anormale, comme dans le cas du cancer.

Le laboratoire de Foskett a montré dans un article de Cell en 2010, qu'un système de contrôle régulateur fondamental de l'ATP est un constant va et vient des ions de calcium aux mitochondries de l'ER (endoplasmique reticulum), ce qui maintient les niveaux normaux d'ATP dans une grande variété de types de cellules. Ils ont également constaté que, en l'absence de ce transfert d'ions de calcium, les niveaux d'ATP chutent ainsi qu'un processus appelé autophagie, littéralement auto-alimentation, qui est induite de sorte que la cellule peut survivre.

Dans tous les types de cellules qui l'équipe a examiné, inhiber l'absorption des ions calcium induit par les mitochondries d'une crise bioénergétique qui reprogramme le métabolisme des cellules d'une manière qui rappelle celle de la privation de nutriments, en dépit de la disponibilité des nutriments et de leur absorption par la cellule. Une caractéristique des cellules cancéreuses est la re-programmation de leur propre métabolisme, même lorsque les nutriments sont disponibles pour fournir les blocs de construction nécessaires pour les cellules cancéreuses pour se diviser et se développer de manière prolifique. En tant que tel, tous les suppresseurs et oncogènes tumorales majeures ont des liens avec les voies métaboliques.

"Par conséquent, nous nous sommes demandé quel rôle l'absorption du calcium par les mitochondries joue dans le métabolisme des cellules cancéreuses et leur viabilité», a déclaré Foskett. En utilisant des lignées cellulaires de cancer du et de la et des cellules de fibroblastes humains qui ont été transformées en cellules cancéreuses, l'équipe a constaté que l'interruption du transfert du calcium à partir du ER vers la mitochondrie diminuait la production d'ATP et l'autophagie induite, similaire à celle observée dans les cellules normales. Cependant, ils ont également vu que, bien que l'autophagie était suffisante pour la survie des cellules normales, elle était insuffisante pour les cellules cancéreuses. Ces cellules ont répondu avec une mort massive tandis que leurs homologues normales ont survécu. Fournir des substrats métaboliques qui sont normalement utilisés dans les mitochondries a secouru l'effet léthal de l'inhibition de l'absorption du calcium mitochondrial. "Cela donne à penser que la mort cellulaire a été induite par la bioénergétique compromis», a expliqué Foskett.

L'inhibition de l'activité des canaux de IP3R réprime fortement la croissance tumorale du mélanome chez la souris. L'équipe a démontré que la suppression de la croissance tumorale est due à la mort cellulaire provoquée par une nécrose, qui se produit au moment où chaque cellule cancéreuse se divise. Les cellules normales ne sont pas mortes lorsque les mitochondries ne pouvaient pas prendre le calcium, car elles ont ralenti leur croissance lorsque leur métabolisme a été compromis, évitant la mort associée à la division cellulaire, alors que les cellules cancéreuses ont continué à essayer de grandir et de se diviser et ont subi la mort cellulaire en conséquence.

"Nos résultats révèlent une dépendance fondamentale et inattendue par les cellules cancéreuses sur le transfert de calcium par des canaux IP3R dans les mitochondries pour leur viabilité», a déclaré Foskett. "Les mitochondries dans les cellules cancéreuses sont accros au calcium. Cette dépendance peut maintenant être considérée comme une cible pour de nouvelles thérapies contre le cancer. Nos études suggèrent l'existence de nouvelles cibles complètement inattendues pour lesquelles les médicaments pourraient être développés pour tuer les cellules cancéreuses spécifiquement en ciblant la libération de calcium à partir l'ER et d'absorption du calcium par les mitochondries. Un défi majeur maintenant est de découvrir des médicaments qui peuvent le faire ".

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MessageSujet: Re: une découverte...   Mar 28 Aoû 2012 - 14:05

Agence France-Presse
Paris

Une molécule susceptible d'agir contre les métastases, par le biais d'un nouveau mécanisme, vient d'être identifiée par des chercheurs, mais il faudra encore plusieurs années avant d'espérer passer aux premiers tests cliniques, précisent-ils.

D'après ces chercheurs, dont les travaux sur des souris viennent d'être mis en ligne par la revue spécialisée américaine, Cancer Research, le mécanisme d'action de cette molécule, qui est nouveau, permettrait de cibler non seulement la multiplication des cellules tumorales, mais également leur mobilité et pourrait ainsi empêcher la formation de métastases.

Cette nouvelle molécule, appelée «Liminib (ou Pyr1)» est un inhibiteur d'une enzyme, la «LIM Kinase (LIMK)» que l'on trouve en excès dans certaines tumeurs cancéreuses (des «carcinomes») envahissantes.

«Si tout va bien, il faudra encore quatre ou cinq ans avant de pouvoir démarrer les premières études clinique chez l'Homme», précise à l'AFP Laurence Lafanechère (CNRS), co-auteur de ces travaux.

Un brevet couvrant cette recherche a été pris par les trois partenaires CEA, CNRS et Institut Curie, indique-t-elle.

L'enzyme coordonne à la fois le système de multiplication des cellules et leur mobilité par le biais de certaines structures (respectivement des microtubules et des filaments d'actine), résume la chercheuse.

Ce résultat est issu d'une dizaine d'années de travail pour le groupe de biologistes et de chimistes du CNRS, du CEA, de l'Institut Curie et de l'Inserm, en collaboration avec des scientifiques australiens et anglais, selon la chercheuse .

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MessageSujet: une découverte...   Jeu 5 Juil 2007 - 17:08

In what is being called a "major breakthrough in cancer treatment," bioscience researchers from a genomics research institute and the pharmaceutical company Eli Lilly have discovered a recurring mutation in a human gene when breast, colorectal and ovarian cancer is detected.

With such detection, experts theorize that the impact on cancer treatment will be significant. The optimism comes mostly from the pharmaceutical end, where designer drugs based on genetic principles may be able to be used in being tailored to attack specific kinds of cancer in a specific kind of patient.

In other words, the age of customized drugs -- to each person and that person's cancer type, individually -- may soon be upon us.

Voici une avancée dans le traitement du cancer. Les chercheurs d'un institut de recherche de la compagnie Eli Lilly ont découvert une mutation récurrente dans le gène humain quand survient le cancer du celui de et celui du

Les esperts forment la théorie que l'impact sur le traitement du cancer sera significatif. L'optimisme vient du secteur pharmaceutique ou des "designers" seront capables d'utiliser ces informations pour attaquer différents cancers.

En d'autres mots l'ère des traitements sur mesure est pour bientôt.


Dernière édition par Denis le Ven 24 Fév 2017 - 18:41, édité 3 fois
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