Les résistances dans les cancers impliquant HER2 (âmes sensibles s'abstenir...)

While target therapies directed toward genetic mutations that drive a tumor's growth have significantly improved the outlook for many patients, they have not been as successful in controlling brain metastases in several types of cancer. In the case of breast cancer driven by overexpression of the HER2 gene, up to 50 percent of patients treated with targeted therapies eventually develop brain metastases, which are inevitably fatal. Now a Massachusetts General Hospital (MGH)-based research team has identified a novel mechanism behind the resistance to HER2- or PI3K-targeted therapies and a treatment strategy that may overcome this resistance.

"While the failure of these drugs against brain metastasis has often been attributed to the blood brain barrier, some agents are small enough to penetrate into the brain," says Rakesh K. Jain, PhD, director of the Steele Laboratories of Tumor Biology in the MGH Radiation Oncology Department, co-senior author of the report published in Science Translational Medicine. "In addition, the disrupted, leaky vasculature that develops in and around tumors -- what we call the blood tumor barrier -- allows some accumulation of anti-HER2 and anti-PI3K drugs in brain metastases. This work shows that the tumor microenvironment itself can compromise the efficacy of targeted therapies and should be taken into account as new treatment approaches are developed."

The impact of the microenvironment on tumor growth and treatment has been a major focus of Jain's team. For this study they collaborated with Jeffrey A. Engelman, MD, PhD, co-senior author and a leading expert in targeted therapies, who was formerly with the MGH Cancer Center and is now Global Head of Oncology at the Novartis Institutes for BioMedical Research.

Co-first authors David P. Kodack, PhD, Vasileios Askoxylakis, MD, PhD, and Gino B. Ferraro, PhD -- all of the Steele Labs -- set out to identify factors in the brain microenvironment that could alter growth and survival signals within HER2-positive breast cancer cells. They and additional co-authors at the MGH Cancer Center, the University of North Carolina, Vanderbilt University and Novartis, identified HER3 -- part of the same signaling pathway that includes HER2 -- as a possible contributor to anti-HER2/PI3K resistance in breast cancer brain metastases.

After confirming in mouse models that cells from HER2-positive breast cancers became resistant to anti-HER2 treatment when implanted into the brain but not into other tissues, the investigators found that HER3 is overexpressed in brain metastases of HER2- positive breast cancers from both mice and human patients. While neither a drug that targets HER3 nor one that interferes with the interaction between HER2 and HER3 were able to slow the growth of brain metastases, combined treatment with both an anti-HER2 and an anti-HER3 drug significantly slowed tumor growth.

"HER3 has been associated with treatment resistance in several types of cancer, and our findings indicate that the overexpression of HER3 within the microenvironment of brain metastases reprograms the signaling pathways shut down by HER2 suppression," says co-first author Ferraro. "We believe these findings will have a broad impact on the way targeted therapies are understood and applied. While therapies that target HER2 and HER3 are clinically available, clinical trials often exclude patients with brain metastases. These current findings must now be confirmed in patients for whom better treatment options are desperately needed."

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Alors que les thérapies cibles dirigées vers des mutations génétiques qui entraînent une croissance de la tumeur ont considérablement amélioré les perspectives pour de nombreux patients, ils n'ont pas été aussi efficaces dans le contrôle des métastases cérébrales dans plusieurs types de cancer. Dans le cas du cancer du entraîné par une surexpression du gène HER2, jusqu'à 50 pour cent des patients traités avec des thérapies ciblées finissent par développer des métastases cérébrales, qui sont inévitablement fatales. Maintenant, une équipe de recherche fondée sur l'Hôpital général du Massachusetts (MGH) a identifié un mécanisme novateur derrière la résistance aux thérapies ciblées HER2 ou PI3K et une stratégie de traitement qui pourrait surmonter cette résistance.

"Alors que l'échec de ces médicaments contre les métastases cérébrales a souvent été attribué à la barrière hémato-encéphalique, certains agents sont suffisamment petits pour pénétrer dans le cerveau", explique Rakesh K. Jain, Ph.D., directeur des Laboratoires Steele de la Biologie des tumeurs dans le MGH Radiation Oncology Department, co-auteur principal du rapport publié dans Science Translational Medicine. "En outre, la vascularisation perturbée et la fuite qui se développe dans et autour des tumeurs - ce que nous appelons la barrière de la tumeur du sang - permet une certaine accumulation de médicaments anti-HER2 et anti-PI3K dans les métastases cérébrales. Ce travail montre que le micro-environnement de la tumeur lui-même peut compromettre l'efficacité des thérapies ciblées et devraient être pris en compte à mesure que de nouvelles approches de traitement sont développées. "

L'impact du microenvironnement sur la croissance et le traitement des tumeurs a été au centre de l'équipe de Jain. Pour cette étude, ils ont collaboré avec Jeffrey A. Engelman, MD, Ph.D., co-auteur principal et expert principal dans les thérapies ciblées, anciennement au Centre de cancérologie de MGH, et maintenant chef de l'oncologie à l'Institut Novartis pour la recherche biomédicale.

Les co-premiers auteurs David P. Kodack, PhD, Vasileios Askoxylakis, MD, PhD et Gino B. Ferraro, PhD - tous de Steele Labs - ont mis en évidence des facteurs dans le microenvironnement du cerveau qui pourraient modifier les signaux de croissance et de survie au sein des cellules de cancer du sein HER2-positives. Ceux-ci et des co-auteurs supplémentaires au MGH Cancer Center, l'Université de Caroline du Nord, Vanderbilt University et Novartis, ont identifié HER3 - une partie de la même voie de signalisation qui inclut HER2 - en tant que contributeur possible à la résistance anti-HER2 / PI3K en métastases cérébrales du cancer du sein.

Après avoir confirmé dans les modèles de souris que les cellules provenant de cancers mammaires HER2-positifs deviennent résistantes au traitement anti-HER2 lorsqu'elles sont implantées dans le cerveau mais pas dans d'autres tissus, les chercheurs ont constaté que HER3 était surexprimé dans les métastases cérébrales de cancers mammaires HER2 positifs chez les deux souris et les patients humains. Bien que ni un médicament qui cible HER3 ni celui qui interfère avec l'interaction entre HER2 et HER3 ont été capables de ralentir la croissance des métastases cérébrales, le traitement combiné à la fois avec un anti-HER2 et un anti-HER3 a considérablement ralenti la croissance tumorale.

"HER3 a été associé à une résistance au traitement dans plusieurs types de cancer, et nos résultats indiquent que la surexpression de HER3 dans le microenvironnement des métastases cérébrales reprograme les voies de signalisation arrêtées par la suppression HER2", a déclaré le premier auteur Ferraro. "Nous croyons que ces résultats auront un large impact sur la façon dont les thérapies ciblées sont comprises et appliquées. Alors que les thérapies qui ciblent HER2 et HER3 sont cliniquement disponibles, les essais cliniques excluent souvent les patients atteints de métastases cérébrales. Ces résultats actuels doivent maintenant être confirmés chez les patients pour lesquels de meilleures options de traitement sont désespérément nécessaires. "

Une étude américaine a montré qu'une trithérapie, associant un anticorps anti-VEGFR2, DC101, et un inhibiteur d’HER2 (soit trastuzumab, soit lapatinib) ralentit de manière significative le développement de tumeurs cérébrales et permet de multiplier par cinq la durée de survie des malades présentant des métastases cérébrales du cancer du sein HER2+.

Cette thérapie combinée permet une action antiangiogénique renforcée (elle bloque la formation des vaisseaux sanguins qui irriguent la tumeur), ce qui conduit à une survie moyenne multipliée par cinq en trithérapie et par deux en bithérapie, avec l’association de l’anticorps anti-VEGFR2 à un seul des inhibiteurs d’HER2.

Les souris traitées par trithérapie vivent, en moyenne, 113 jours de plus que les souris du groupe-témoin et ces travaux montrent qu’il est possible d’accroître l’efficacité des inhibiteurs de la signalisation HER2 contre les tumeurs cérébrales provoquées par un cancer du de type HER2+ en associant ces inhibiteurs à un anticorps anti-VEGFR2.

Article rédigé par Elisa Tabord pour RT Flash

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Les chercheurs conseillent aux femmes qui prennent du Tamoxifende passer à l'Arimidex, plutôt que de continuer à prendre le même médicament pendant des années.

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