L'interféron gamma, ▶️ les cellules T-regulatrices.

Academy Professor Riitta Lahesmaa's research group from Turku Centre for Biotechnology of the University of Turku and Åbo Akademi University, Finland, has discovered a new regulator of the immune system, a key factor that controls development of regulatory T cells. The discovery provides basis for new strategies for the treatment of both cancer and immune-mediated diseases.

Regulatory T cells are critical controllers of the immune response. The majority of T cells boost the immune response enhancing the ability to destroy cancer cells, viruses and bacteria. In contrast, regulatory T cells can sometimes suppress the immune system's ability to attack cancer cells, allowing cancer to grow and spread. In these instances, inhibiting or braking the regulatory T cell activity would be needed.

"We discovered that a protein called 'Hypermethylated In Cancer 1', or HIC1, serves as the key regulator of regulatory T cells controlling the expression of a large set of genes contributing to T cell function," says Academy Professor Riitta Lahesmaa.

"In addition, with genome-wide methods we show that HIC1 binds to sites in the nucleus that often contain genetic variations associated with immune-mediated diseases. This gives us completely new insights into molecular mechanisms that regulate T cell function and immune response in general," continues Lahesmaa.

The study was published in the Cell Reports journal on 20 February 2018.

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Le groupe de recherche du professeur Riitta Lahesmaa du Centre Turku de Biotechnologie de l'Université de Turku et de l'Université Åbo Akademi, en Finlande, a découvert un nouveau régulateur du système immunitaire, un facteur clé qui contrôle le développement des lymphocytes T régulateurs. La découverte fournit une base pour de nouvelles stratégies pour le traitement des maladies cancéreuses et immunitaires.

Les lymphocytes T régulateurs sont des contrôleurs critiques de la réponse immunitaire. La majorité des lymphocytes T stimulent la réponse immunitaire, améliorant la capacité à détruire les cellules cancéreuses, les virus et les bactéries. En revanche, les cellules T régulatrices peuvent parfois supprimer la capacité du système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses, permettant au cancer de se développer et de se propager. Dans ces cas, il serait nécessaire d'inhiber ou de freiner l'activité des lymphocytes T régulateurs.

"Nous avons découvert qu'une protéine appelée" Hypermethylated In Cancer 1 ", ou HIC1, sert de régulateur clé des cellules T régulatrices contrôlant l'expression d'un grand nombre de gènes contribuant à la fonction des lymphocytes T", explique la professeure Riitta Lahesmaa.

"En outre, avec des méthodes génomiques, nous montrons que HIC1 se lie à des sites du noyau qui contiennent souvent des variations génétiques associées à des maladies immunitaires, ce qui nous donne un aperçu complet des mécanismes moléculaires qui régulent la fonction des lymphocytes T et la réponse immunitaire en général ", poursuit Lahesmaa.

L'étude a été publiée dans le journal Cell Reports le 20 février 2018.

Cancer hides in plain sight of the immune system. The body's natural tumor surveillance programs should be able to detect and attack rogue cancer cells when they arise, and yet when cancer thrives, it does so because these defense systems have failed. A team of investigators led by Niroshana Anandasabapathy, MD, PhD, at Brigham and Women's Hospital have uncovered a critical strategy that some cancers may be using to cloak themselves -- they find evidence of this genetic program across 30 human cancers of the peripheral tissue, including melanoma skin cancer. Their results are published June 29 in Cell.

"Our study reveals a new immunotherapy target and provides an evolutionary basis for why the immune system may fail to detect cancers arising in tissues," said corresponding author Anandasabapathy, of BWH's Department of Dermatology. "The genetic program we report on helps the immune system balance itself. Parts of this program prevent the immune system from destroying healthy organs or tissues, but might also leave a blind spot for detecting and fighting cancer."

The authors studied immune mononuclear phagocytes -- a group of disparate cells that act as the "Pac man" of the immune system. When these cells detect foreign invaders and dying normal tissues, they devour or engulf their components. These cells then present these components on their surface teach T cells to maintain tolerance to healthy tissues, or to fight infections and pathogens. Despite differences in function, all immune mononuclear phagocytes found in the skin- (a peripheral tissue like lung and gut) share a common set of genetic programming, which is further enhanced when they enter the tissue. This program is conserved in fetal and adult development, and across species. And, the research team reports, is co-opted by multiple human cancers of tissue.

The team finds that this program is prompted by an "instructive cue" from interferon gamma -- a molecule that plays a critical role in regulating immunity. The authors find IFN-gamma for mononuclear phagocytes in development but that IFN-gamma and tissue immune signatures are much higher in skin cancer than in healthy skin. Having an immune response measured by IFN-gamma and tissue signatures correlated with improved metastatic melanoma survival outcomes, making these signatures potential biomarkers for cancer survival.

The authors reasoned such a program might contain key molecules that help the immune system reduce inflammation, but that might also leave a blind spot to cancer detection. One of the key genes the researchers detected is suppressor of cytokine signaling 2 (SOCS2). When this gene was turned off in a mouse model, the immune system was able to robustly detect and reject cancer in models of melanoma and thymoma (cancer of the thymus). They also observed improved vaccination responses, and heightened auto-inflammation suggesting this gene normally dampens auto-inflammatory responses and contracts protective immunity.

"Our research suggests that these cancers are co-opting tissue-specific immune development to escape detection, but we see that turning off SOCS2 unmasks them," said Anandasabapathy. "This sheds new light on our understanding of how the immune system is programed to see cancers and also points the way toward new therapeutic targets for treating cancers that have these signatures."

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Le cancer se cache du système immunitaire. Les programmes de surveillance naturels du corps devraient être capables de détecter et d'attaquer les cellules cancéreuses parasites lorsqu'elles surviennent, et pourtant, quand le cancer prospère, il le fait parce que ces systèmes de défense ont échoué. Une équipe d'enquêteurs dirigée par Niroshana Anandasabapathy, MD, PhD, à Brigham and Women's Hospital, a révélé une stratégie critique que certains cancers utiliseraient pour se couvrir - ils trouvent la preuve de ce programme génétique dans 30 cancers humains du tissu périphérique, Y compris le cancer de la peau du mélanome. Leurs résultats sont publiés le 29 juin dans Cell.

"Notre étude révèle une nouvelle cible d'immunothérapie et fournit une base évolutive pour savoir pourquoi le système immunitaire peut ne pas détecter les cancers qui apparaissent dans les tissus", a déclaré l'auteur correspondant, Anandasabapathy, du Département de Dermatologie de BWH. "Le programme génétique sur lequel nous rapportons aide le système immunitaire à s'aligner lui-même. Certaines parties de ce programme empêchent le système immunitaire de détruire des organes ou des tissus sains, mais peuvent aussi laisser un point mort pour détecter et combattre le cancer".

Les auteurs ont étudié les phagocytes mononucléaires immunitaires - un groupe de cellules disparates qui agissent comme le «pacman» du système immunitaire. Lorsque ces cellules détectent des envahisseurs étrangers et des tissus normaux qui mourront, ils dévorent ou engloutissent leurs composants. Ces cellules présentent alors ces composants sur leur surface qui enseignent aux cellules T de maintenir la tolérance aux tissus sains ou pour lutter contre les infections et les agents pathogènes. Malgré les différences de fonction, toutes les phagocytes mononucléaires immunitaires trouvés dans la peau (un tissu périphérique comme le poumon et l'intestin) partagent un ensemble commun de programmation génétique, qui est encore amélioré lorsqu'ils entrent dans le tissu. Ce programme est conservé dans le développement foetal et adulte, et à travers les espèces. Et, rapporte l'équipe de recherche, est coopté par de multiples cancers humains des tissus.

L'équipe constate que ce programme est motivé par un «indice instructif» de l'interféron gamma - une molécule qui joue un rôle essentiel dans la régulation de l'immunité. Les auteurs trouvent l'IFN-gamma pour les phagocytes mononucléaires en développement, mais les signatures immunologiques de l'IFN-gamma et des tissus sont beaucoup plus élevées dans le cancer de la peau que dans la peau saine. Le fait d'avoir une réponse immunitaire mesurée par IFN-gamma et les signatures tissulaires est en corrélation avec l'amélioration des résultats de survie du mélanome métastatique, ce qui rend ces signatures des biomarqueurs potentiels pour la survie au cancer.

Les auteurs ont raisonné qu'un tel programme pourrait contenir des molécules clés qui aident le système immunitaire à réduire l'inflammation, mais cela pourrait aussi laisser un point mort pour détecter le cancer. L'un des principaux gènes détectés par les chercheurs est le suppresseur de la signalisation des cytokines 2 (SOCS2). Lorsque ce gène a été éteint dans un modèle de souris, le système immunitaire a pu détecter et rejeter vigoureusement le cancer dans des modèles de mélanome et de thymome (cancer du thymus). Ils ont également observé des réponses améliorées à la vaccination et une inflammation accrue suggérant que ce gène inhibe normalement les réponses auto-inflammatoires et contracte l'immunité protectrice.

"Nos recherches suggèrent que ces cancers optent pour le développement immunitaire spécifique des tissus pour échapper à la détection, mais nous voyons que l'extinction de SOCS2 les démasque", a déclaré Anandasabapathy. "Cela ouvre une nouvelle lumière sur notre compréhension de la façon dont le système immunitaire est programmé pour voir les cancers et souligne également la voie vers de nouvelles cibles thérapeutiques pour traiter les cancers qui ont ces signatures".

Researchers at University of Pittsburgh School of Medicine and UPMC have discovered a clue that could unlock the potential of immunotherapy drugs to successfully treat more cancers. The findings, published in Cell, were made in mice and showed that targeting a sub-population of immune cells called regulatory T cells could be an effective approach to treating cancers. The findings also point to what could be an important mechanism by which current immunotherapy drugs work, providing clues to making them more effective.

Immunotherapy drugs that push the immune system to detect and kill cancer cells have been successful against several cancers, yet they are still only effective in approximately 10 to 30 percent of patients with certain tumor types. Exactly why these drugs don't work in more patients has remained a mystery. The discovery points to what could be an important mechanism by which current immunotherapy drugs work, providing clues to making them more effective.

Regulatory T cells (Tregs; pronounced "tee-regs") help maintain a delicate balance in our immune system. "They act like a dimmer switch, keeping the lights bright enough to detect and eliminate threats, but not so bright that our own cells are hurt," said Dario Vignali, Ph.D., who holds the Frank Dixon Chair in Cancer Immunology, and is professor and vice chair of immunology at Pitt's School of Medicine.

"In cancer, Tregs can be detrimental because by turning down the lights, they prevent the immune system from detecting and killing cancer cells. While creating drugs to eliminate Tregs may seem like a logical approach to treatment, they could lead to life-threatening autoimmune complications, making them unusable in cancer patients. Thus, we need to identify approaches that selectively target Tregs in tumors, sparing those outside the tumor," said Vignali, who also is co-director of the Cancer Immunology Program at the UPMC Hillman Cancer Center.

A few years ago, Vignali and his colleagues discovered that a surface protein called neuropilin-1 (Nrp1), which is expressed on almost all Tregs that infiltrated mouse tumors, was required to maintain the function, integrity and survival of Tregs within the harsh tumor microenvironment. Thus, Nrp1 on Tregs helps suppress the body's natural anti-tumor immune response thereby helping the tumor survive. Importantly, blocking or deleting Nrp1 in Tregs in mice only impacted their function in tumors and not in the rest of the body, resulting in tumor eradication without inducing autoimmune or inflammatory disease.

"What we've shown in the current study is that in mice, Nrp1 expression by Tregs is required to maintain their ability to prevent the immune system from clearing the tumor. Interestingly, when Tregs lose Nrp1, they not only fail to suppress, they also become active participants in the anti-tumor immune response," said Vignali. "Intriguingly, we also found that in cancer patients who had a poor prognosis, the Nrp1-expressing Treg subset was much higher, suggesting that the findings could apply to humans as well."

To arrive at their findings, the research team created a genetically modified mouse model in which the Nrp1 gene was deleted in only half the Treg cell population, but not the other half. Tumor growth in this model, they found, was dramatically reduced when compared to a normal mouse in which Nrp1 was present in all Tregs.

"Not only did Tregs without Nrp1 have a reduced ability to turn down the lights, they also prevented the normal Treg population from performing their own immunosuppressive functions. This allowed the immune system to see and attack the tumor," said Abigail E. Overacre-Delgoffe, a graduate student in Vignali's lab and the first author of the Cell study. Genomic and cellular analyses revealed that a secreted immune molecule called interferon-gamma (IFN?) prevented the dimmer switch function of Tregs in the mice, particularly and selectively in the tumor microenvironment.

Using another genetically modified mouse model, they found that the role of IFN? in diminishing Treg function was crucial to the success of immunotherapies targeting the PD1 protein that have been proven to be very effective in patients. "While we thought that IFN? might impact the function of Tregs and thus influence immunotherapy outcome, the magnitude of the effect really took us by surprise. When we deleted the receptor for IFN? in Tregs so they were no longer sensitive to the impact of IFN?, the immunotherapy drug had absolutely no effect," said Vignali. "In essence, IFN? seems to make Tregs fragile so that they lose their suppressive function, but only in the tumor. Thus, maybe making Tregs fragile is a critical requirement for effective immunotherapy."

Overall, the authors note that their findings are significant because they show that if we can get a portion of the tumor-associated Tregs to lose their immunosuppressive functions -- possibly by using IFN? -- it may be enough to set off a chain reaction where these cells can influence other tumor-associated Tregs, consequently promoting anti-tumor immunity without the adverse autoimmune side effects. Additionally, in the near-term, tracking Treg functional fragility may prove to be an effective approach to monitor whether immunotherapy treatments are effective in patients.

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Les chercheurs de l'Université de Pittsburgh School of Medicine et de l'UPMC ont découvert un indice qui pourrait débloquer le potentiel des médicaments immunothérapeutiques pour traiter avec succès plus de cancers. Les résultats, publiés dans Cell, ont été réalisés chez des souris et ont montré que le ciblage d'une sous-population de cellules immunitaires appelées cellules T régulatrices pourrait être une approche efficace pour traiter les cancers. Les résultats indiquent également ce qui pourrait être un mécanisme important par lequel les médicaments d'immunothérapie actuels fonctionnent, fournissant des indices pour les rendre plus efficaces.

Les médicaments d'immunothérapie qui poussent le système immunitaire à détecter et à tuer les cellules cancéreuses ont été couronnés de succès contre plusieurs cancers, mais ils ne sont encore efficaces que dans environ 10 à 30 pour cent des patients atteints de certains types de tumeurs. Exactement pourquoi ces médicaments ne fonctionnent pas chez plus de patients est resté un mystère. La découverte indique ce qui pourrait être un mécanisme important par lequel les médicaments d'immunothérapie actuels fonctionnent, fournissant des indices pour les rendre plus efficaces.

Les cellules T régulatrices (Tregs, pronostiques "tee-regs") aident à maintenir un équilibre délicat dans notre système immunitaire. "Ils agissent comme un interrupteur gradateur, en gardant les lumières assez lumineuses pour détecter et éliminer les menaces, mais pas si brillantes que nos propres cellules soient blessées", a déclaré Dario Vignali, Ph.D., qui détient la chaise Frank Dixon en Cancer Immunology, Et est professeur et vice-président de l'immunologie à l'École de médecine de Pitt.

"Dans le cancer, les Treg peuvent être préjudiciables parce que, en déclenchant les lumières, ils empêchent le système immunitaire de détecter et de tuer les cellules cancéreuses. Tout en créant des médicaments pour éliminer les Tregs peut sembler une approche logique du traitement, ils pourraient conduire à une menace mortelle autoimmune Les complications, c'est ce qui les rend inutilisables chez les patients atteints de cancer. Ainsi, nous devons identifier des approches qui visent sélectivement les Tregs dans les tumeurs, épargnant celles qui sont à l'extérieur de la tumeur ", a déclaré Vignali, qui est également co-directeur du Cancer Immunology Program au UPMC Hillman Cancer Center .

Il y a quelques années, Vignali et ses collègues ont découvert qu'une protéine de surface appelée neuropiline-1 (Nrp1), qui est exprimée sur presque tous les Tregs qui ont infiltré des tumeurs de souris, était nécessaire pour maintenir la fonction, l'intégrité et la survie des Tregs dans le microenvironnement de la tumeur. Ainsi, Nrp1 contribue à supprimer la réponse immunitaire antitumorale naturelle du corps sur les tregs, aidant ainsi la tumeur à survivre. Il est important de noter que le blocage ou la suppression de Nrp1 dans les Tregs chez la souris n'a eu une incidence sur leur fonction dans les tumeurs et pas dans le reste du corps, ce qui a entraîné une éradition tumorale sans induire de maladie auto-immune ou inflammatoire.

"Ce que nous avons montré dans l'étude actuelle, c'est que chez les souris, l'expression de Nrp1 par Tregs est nécessaire pour maintenir leur capacité à empêcher le système immunitaire de dégager la tumeur. Il est intéressant de noter que, lorsque Tregs perdent Nrp1, les tregs non seulement ne parviennent pas à supprimer mais deviennent également des participants actifs dans la réponse immunitaire anti-tumorale ", a déclaré Vignali. "Curieusement, nous avons également constaté que chez les patients cancéreux qui avaient un mauvais pronostic, le sous-ensemble Treg exprimant Nrp1 était beaucoup plus élevé, ce qui suggère que les résultats pourraient s'appliquer aussi aux humains".

Pour arriver à leurs résultats, l'équipe de recherche a créé un modèle de souris génétiquement modifié dans lequel le gène Nrp1 a été supprimé dans seulement la moitié de la population de cellules Treg, mais pas l'autre moitié. La croissance tumorale dans ce modèle, ont-ils découvert, a été considérablement réduite par rapport à une souris normale où Nrp1 était présent dans toutes les Tregs.

"Non seulement les Tregs sans Nrp1 ont une capacité réduite à baisser les lumières, mais ils empêchent également la population normale de Tregs  d'exercer ses propres fonctions immunosuppressives. Cela a permis au système immunitaire de voir et d'attaquer la tumeur", a déclaré Abigail E. Overacre- Delgoffe, étudiante diplômée dans le laboratoire de Vignali et première auteur de l'étude Cell. Les analyses génomiques et cellulaires ont révélé qu'une molécule immunitaire sécrétée appelée interféron-gamma (IFN-gamma) A empêché la fonction de gradateur de Tregs chez les souris, en particulier et de façon sélective, dans le micro-environnement de la tumeur.

En utilisant un autre modèle de souris génétiquement modifié, ils ont constaté que le rôle de l'IFN-gamma La diminution de la fonction Treg a été cruciale pour le succès des immunothérapies ciblant la protéine PD1 qui s'est avérée très efficace chez les patients. "Alors que nous pensions que l'IFN pourrait avoir un impact sur la fonction de Treg et influencer ainsi les résultats de l'immunothérapie, l'ampleur de l'effet nous a vraiment surpris. Lorsque nous avons supprimé le récepteur de l'IFN dans Tregs, ils ne sont plus sensibles à l'impact de IFN gamma, le médicament immunothérapeutique n'a absolument aucun effet ", a déclaré Vignali. "Essentiellement, l'IFN" semble rendre les Tregs fragiles de sorte qu'ils perdent leur fonction de suppression, mais seulement dans la tumeur. Ainsi, peut-être que des Tregs fragiles est une exigence critique pour une immunothérapie efficace ".

Dans l'ensemble, les auteurs notent que leurs résultats sont significatifs parce qu'ils montrent que si l'on peut obtenir d'une partie des Tregs associés à la tumeur qu'ils perdent leurs fonctions immunosuppressives, éventuellement en utilisant l'IFN? - il suffira de déclencher une réaction en  chaine ou ces cellules peuvent influencer d'autres tregs associés aux tumeurs, ce qui promeuvra l'immunité contre les tumeurs sans les désavantages des effets secondaites. De plus, à court terme, mesurer la fragilité des tregs fonctionnels peut être une approche efficace pour savoir si les traitements d'immunothérpie sont efficaces.

Immunotherapy with T-cells offers great hope to people suffering from cancer. Some initial successes have already been made in treating blood cancer, but treating solid tumors remains a major challenge. The signaling molecule interferon gamma, which is produced by T-cells, plays a key role in the therapy. It cuts off the blood supply to tumors, as a new study in the journal Nature reveals.

The immune system is the body's most powerful weapon against diseases. So what if it were possible to use the immune system to fight cancer? For a long time now, researchers have been trying to do just that -- for example, by employing a special kind of immune cell called T-cells. They are "special mobile forces" that -- after undergoing training -- patrol the body, and can seek out and kill cancer cells. This strategy has been successful in initial clinical trials -- but mostly just in the treatment of cancers that do not form tumors, such as blood cancer.

Good at fighting blood cancer, but not so effective against solid tumors

Large solid tumors, on the other hand, sometimes pose big problems for T-cells. Though adept at targeting cancer cells swimming in the bloodstream, they have difficulty attacking compact tumors. The tumor weakens the aggressors through the delivery of inhibiting signals.

The scientists working with Dr. Thomas Kammertöns, Prof. Thomas Blankenstein, Prof. Hans Schreiber and Christian Friese are searching for solutions with their research team at Charité -- Universitätsmedizin Berlin, Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association (MDC), Berlin Institute of Health (BIH) and the Einstein Foundation.

In a study published in the journal Nature, they investigated how the signaling molecules of T-cells affect the immediate tumor environment, which includes the connective tissue as well as the blood vessels that supply the tumor.

T-cells produce not only tumor necrosis factor (TNF) but also the molecule interferon gamma (IFN-γ). Until now, however, there has been little understanding about how IFN-γ really works. "We knew that IFN-γ attacks cancer cells via the tumor microenvironment," says Kammertöns. "We now wanted to find out exactly which cells are targeted by the signaling molecules."

Blood vessel regression is induced

The researchers generated genetically modified mice and used a clinically relevant cancer model. This included animals in which only blood vessel cells were susceptible to the signaling molecule.

In this mouse model IFN-γ pruned back the blood vessels in the tumors, thus shutting down the supply of oxygen and nutrients and killing the tumors. The researchers were able to observe this process microscopically in living mice in fine detail. They found that the blood vessel cells alone responded to the signaling molecule. When the researchers targeted other types of cells with IFN-γ, the tumors continued their growth.

These findings provided an explanation for the molecule's powerful properties, which were already well known. "IFN-γ is one of the most important weapons in the T-cells' arsenal," says Thomas Kammertöns.

Thomas Blankenstein, lead investigator of the study, says: "The two together -- IFN-γ and tumor necrosis factor -- are a powerful team. TNF bursts tumor blood vessels, thus opening up the tissue, while IFN-γ cuts off the blood supply and keeps the tumor at bay over the long term."

Optimizing T-cell therapy

The study offered the researchers clues on how to improve T-cell therapy for solid cancer tumors. Thomas Blankenstein explains: "We want to understand exactly how T-cells target tumors. Destroying a tumor's infrastructure is probably more effective than killing individual cancer cells."

"Our findings are significant beyond tumor therapy," says Thomas Kammertöns. "Interestingly, the mechanism used by IFN-γ to eliminate solid tumors resembles the physiological regression of blood vessels during development. It also disrupts wound healing."

"IFN-γ might also affect the formation of new blood vessels after strokes or heart attacks. That's why we want to find out more about the molecular processes behind all of this."

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L'immunothérapie avec les cellules T offre un grand espoir pour les personnes atteintes de cancer. Des succès initiaux ont déjà été faits dans le traitement du cancer du sang, mais le traitement des tumeurs solides demeure un défi majeur. La molécule de signalisation interféron gamma, produite par les lymphocytes T, joue un rôle clé dans la thérapie. Elle coupe l'approvisionnement en sang des tumeurs, comme l'a révélé une nouvelle étude dans le journal Nature.

Le système immunitaire est l'arme la plus puissante du corps contre les maladies. Alors, ne serait-il pas possible d'utiliser le système immunitaire pour lutter contre le cancer? Depuis longtemps, les chercheurs ont essayé de faire exactement cela - par exemple, en employant un type spécial de cellules immunitaires appelées cellules T. Ce sont des «forces mobiles spéciales» qui, après avoir suivi une formation, patrouillent le corps et peuvent rechercher et tuer les cellules cancéreuses. Cette stratégie a été couronnée de succès dans les essais cliniques initiaux - mais principalement dans le traitement des cancers qui ne forment pas de tumeurs, comme le cancer du sang.

Bon pour lutter contre le cancer du sang, mais pas si efficace contre les tumeurs solides

Les grandes tumeurs solides, d'autre part, posent parfois de gros problèmes pour les lymphocytes T. Bien qu'ils soient aptes à cibler les cellules cancéreuses dans la circulation sanguine, ils ont de la difficulté à attaquer des tumeurs compactes. La tumeur affaiblit les agresseurs par la transmission de signaux inhibiteurs.

Les scientifiques travaillant avec le Dr Thomas Kammertöns, le Prof. Thomas Blankenstein, le Professeur Hans Schreiber et Christian Friese recherchent des solutions avec leur équipe de recherche à Charité-Universitätsmedizin Berlin, Centre Max Delbrück de Médecine Moléculaire de l'Association Helmholtz (MDC) Berlin Institute of Health (BIH) et la Fondation Einstein.

Dans une étude publiée dans la revue Nature, ils ont étudié comment les molécules de signalisation des lymphocytes T affectent l'environnement tumoral immédiat, ce qui inclut le tissu conjonctif ainsi que les vaisseaux sanguins qui fournissent la tumeur.

Les lymphocytes T produisent non seulement le facteur de nécrose tumorale (TNF) mais aussi la molécule interféron gamma (IFN-γ). Jusqu'à maintenant, cependant, il y avait peu de compréhension de la façon dont IFN-γ fonctionne vraiment. "Nous savions que l'IFN-γ attaque les cellules cancéreuses via le micro-environnement de la tumeur", dit Kammertöns. "Nous voulions maintenant savoir exactement quelles cellules sont ciblées par les molécules de signalisation".

La régression des vaisseaux sanguins est induite

Les chercheurs ont généré des souris génétiquement modifiées et ont utilisé un modèle de cancer cliniquement pertinent. Cela comprenait des animaux dans lesquels seules les cellules des vaisseaux sanguins étaient sensibles à la molécule de signalisation.

Dans ce modèle de souris, l'IFN-γ a déchiré les vaisseaux sanguins dans les tumeurs, réduisant ainsi l'apport en oxygène et en nutriments et tuant les tumeurs. Les chercheurs ont pu observer ce processus microscopiquement chez les souris vivantes en détail. Ils ont constaté que les cellules des vaisseaux sanguins seuls ont répondu à la molécule de signalisation. Lorsque les chercheurs ont ciblé d'autres types de cellules avec IFN-γ, les tumeurs ont continué leur croissance.

Ces résultats ont fourni une explication pour les propriétés puissantes de la molécule, qui étaient déjà bien connues. "L'IFN-γ est l'une des armes les plus importantes dans l'arsenal des cellules T", explique Thomas Kammertöns.

Thomas Blankenstein, chercheur principal de l'étude, déclare: «Les deux ensemble - IFN-γ et facteur de nécrose tumorale - sont une équipe puissante. Le TNF éclate les vaisseaux sanguins de la tumeur, ouvrant ainsi le tissu, tandis que l'IFN-γ coupe l'approvisionnement en sang et maintient la tumeur à distance sur le long terme ".

Optimisation de la thérapie par cellules T

L'étude a offert aux chercheurs des indices sur la façon d'améliorer la thérapie par cellules T pour les tumeurs cancéreuses solides. Thomas Blankenstein explique: «Nous voulons comprendre exactement comment les lymphocytes T ciblent les tumeurs. Détruire l'infrastructure d'une tumeur est probablement plus efficace que de tuer des cellules cancéreuses individuelles».

"Nos résultats sont significatifs au-delà de la thérapie tumorale", explique Thomas Kammertöns. "Il est intéressant de noter que le mécanisme utilisé par l'IFN-γ pour éliminer les tumeurs solides ressemble à la régression physiologique des vaisseaux sanguins pendant le développement. Cela perturbe également la guérison des plaies".

"L'IFN-γ pourrait également affecter la formation de nouveaux vaisseaux sanguins après les accidents vasculaires cérébraux ou les crises cardiaques. C'est pourquoi nous voulons en savoir plus sur les processus moléculaires derrière tout cela".

Melanoma tumors use genetic mutations in a prominent immune response pathway to resist the immunotherapy ipilimumab, researchers from The University of Texas MD Anderson Cancer Center report in the journal Cell.

"Loss of interferon-gamma (IFN-y) signaling caused by these mutations is the first clearly defined resistance pathway to ipilimumab found in tumor cells," said study leader Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., professor of Genitourinary Medical Oncology and Immunology. She also is scientific director of MD Anderson's Immunotherapy Platform, part of the Moon Shots Program, which is designed to accelerate development of life-saving innovations from scientific discoveries.

Their findings open the door to testing an array of IFN-y genes prospectively as a predictor for response to ipilimumab and for exploring new combinations to defeat IFN-y-related resistance.

Ipilimumab, known commercially as Yervoy, was the first drug to unleash an immune attack on cancer by blocking a protein that acts as a brake on T cells, white blood cells that serve as the adaptive immune system's guided missiles. The drug that blocks CTLA-4 was approved in 2011 for metastatic melanoma and is in clinical trials as a single agent or in combination with other drugs in many other types of cancer.

"Research has shown that ipilimumab treatment provides a significant survival benefit in about 20 percent of patients with melanoma," Sharma said. "The mechanisms responsible for the lack of clinical response in the majority of patients have remained unknown."

Impact on patients, response and survival

Interferon-gamma is an immune response-stimulating cytokine -- a signaling molecule crucial to activating immune cells. In addition, IFN-y directly attacks tumor cells by connecting to receptors on the cell surface and setting off a chain of events that inhibits cell growth and promotes tumor cell death. It's this direct cell-killing role that may be blocked by genetic mutations, Sharma said.

Previous research by Sharma and colleagues showed that ipilimumab treatment led to an increase of production of IFN-y by T cells. This led the team to hypothesize that tumor cells defective in the IFN-y pathway might resist ipilimumab treatment.

They first evaluated whole exome gene sequencing data for IFN-y pathway genes in tumors from 16 melanoma patients treated with ipilimumab. Four patients responded to treatment, 12 did not.

A total of 184 mutations were detected in the non-responders' tumors, including 142 with copy number alterations (deletions or amplifications) and 42 with single nucleotide variants. Only four mutations were found in responders' tumors. Analysis showed that non-responders had an average of 15.33 mutations in IFN-y pathway genes, with copy number variations providing the significant difference.

Nine of the 12 non-responders had copy number alterations. The most significant included genomic loss of the two receptors for IFN-y, IFNGR1 and IFNGR2, and two important downstream genes, IRF-1 and JAK2. Two known inhibitors of the pathway, SOCS1 and PIAS4, were amplified.

An analysis of survival data of 367 melanoma patients in The Cancer Genome Atlas database showed that those with copy number alterations had significantly shorter survival of 40 months, compared to 48.2 months for those without the mutations.

Cell line and mouse model confirmation

In a melanoma cell line vulnerable to IFN-y attack, knocking out IFNGR1, the receptor for the cytokine, allowed the tumor cells to grow even in the presence of IFN-y.

When the researchers used the same cell line (B16/BL6) in mice and treated them with ipilimumab, only four of 24 mice with an intact IFN-y receptor developed cancer, while 12 of 25 that had the receptor knocked down developed tumors.

All untreated mice died from tumor growth, while 80 percent of those treated with ipilimumab who had intact IFN-y receptors survived, compared to about half of mice who had the receptor knocked down.

Next steps

The team's findings point to possible use of an 11-gene IFN-y pathway signature that can be tested in prospective clinical trials as a predictor of response to ipilimumab. If confirmed as a predictor, it can be used to guide treatment with ipilimumab alone or in combination with other drugs.

Another area of study is to seek combination therapies that overcome the loss of the IFN-y pathway. "We might be able to stimulate the immune system to produce other cytokines that can overcome tumors with IFN-y pathway genes turned off," Sharma said.

Impaired IFN-y signaling also has been found by other researchers to cause resistance to blockade against PD-1, a different immune checkpoint. While IFN-y is important, Sharma noted that there are likely other mechanisms in tumors that help them resist immunotherapy.


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Les tumeurs de mélanome utilisent des mutations génétiques dans une voie de réponse immunitaire importante pour résister à l'ipilimumab, rapportent des chercheurs de l'université du Texas MD Anderson Cancer Center dans la revue Cell.

"La perte de la signalisation de l'interféron-gamma (IFN-y) causée par ces mutations est la première voie de résistance clairement définie à l'ipilimumab trouvé dans les cellules tumorales," a déclaré le chef de l'étude Padmanee Sharma, MD, Ph.D., professeur de Genitourinary oncologie médicale et Immunologie.

Leurs résultats ouvrent la porte à tester un ensemble de gènes IFN-y comme prédicteur de réponse à l'ipilimumab et pour explorer de nouvelles combinaisons pour vaincre la résistance liée à l'IFN-y.

L'Ipilimumab, connu commercialement sous le nom de Yervoy, a été le premier médicament à déclencher une attaque immunitaire sur le cancer en bloquant une protéine qui agit comme un frein sur les cellules T, les globules blancs qui servent de missiles guidés pour le système immunitaire adaptatif. Le médicament qui bloque le CTLA-4 a été approuvée en 2011 pour le mélanome métastatique et dans des essais cliniques en tant qu'agent unique ou en combinaison avec d'autres médicaments dans de nombreux autres types de cancer.

«La recherche a montré que le traitement ipilimumab fournit un avantage significatif de survie dans environ 20 pour cent des patients atteints de mélanome", a déclaré Sharma. «Les mécanismes responsables de l'absence de réponse clinique chez la majorité des patients sont restés inconnus."

L'impact sur les patients, la réponse et la survie

L'interféron (1) gamma est un cytokine  - une molécule de signalisation cruciale pour l'activation des cellules immunitaires. En outre, l'IFN-y attaque directement les cellules tumorales en se connectant à des récepteurs sur la surface cellulaire et de déclenche une série d'événements qui inhibe la croissance cellulaire et favorise la mort des cellules tumorales. C'est ce rôle de tuer directement les cellules qui peut être bloqué par des mutations génétiques, dit Sharma.

Des recherches antérieures par Sharma et ses collègues ont montré que le traitement à l'ipilimumab a conduit à une augmentation de la production d'IFN-y par les lymphocytes T. Cela a conduit l'équipe à faire l'hypothèse que les cellules tumorales défectueuses dans la voie de l'IFN-y peuvent résister au traitement ipilimumab.

Ils ont d'abord évalué les données de séquençage des gènes de l'exome pour les gènes de la voie IFN-y dans les tumeurs des 16 patients de mélanome traités par ipilimumab. Quatre patients ont répondu au traitement, 12 ne l'ont pas fait.

Un total de 184 mutations ont été détectées dans les tumeurs des non-répondeurs, dont 142 avec le nombre de copies des modifications (suppressions ou amplifications) et 42 avec des variantes d'un seul nucléotide. Seules quatre mutations ont été trouvées dans les tumeurs des répondeurs. L'analyse a montré que les non-répondeurs avaient une moyenne de 15,33 mutations dans les gènes de la voie IFN-y, avec des variations du nombre de copies fournissant la différence significative.

Neuf des 12 non-répondeurs avaient des altérations du nombre de copies. La plus importante perte  génomique inclue des deux récepteurs de l'IFN-y, et IFNGR2 IFNGR1 et deux gènes en aval sont importants, l'IRF-1 et de JAK2. Deux inhibiteurs de la voie connus, SOCS1 et PIAS4, ont été amplifiés.

Une analyse des données de survie de 367 patients atteints de mélanome de la base de Cancer Genome Atlas a montré que ceux avec le nombre de copies des modifications avaient une survie significativement plus courte de 40 mois, comparativement à 48,2 mois pour ceux sans les mutations.

La lignée cellulaire et la confirmation du modèle de souris

Dans une lignée de cellules de mélanome vulnérables à l'attaque de l'IFN-y, éliminer IFNGR1, le récepteur pour la cytokine, a permis aux cellules tumorales de se développer même en présence d'IFN-y.

Lorsque les chercheurs ont utilisé la même lignée cellulaire (B16 / BL6) chez les souris et les ont traitées avec ipilimumab, seulement quatre des 24 souris avec un récepteur de l'IFN-y intacte ont développé un cancer, tandis que 12 des 25 qui a eu le récepteur éliminé (knock out)  ont développé des tumeurs.

Toutes les souris non traitées sont mortes de la croissance tumorale, tandis que 80 pour cent de ceux traités avec l'ipilimumab qui avait des récepteurs de l'IFN-y intacts ont survécu, comparativement à environ la moitié des souris qui avaient le récepteur éliminé.

Les prochaines étapes

Les conclusions de l'équipe indiquent l'utilisation possible d'une signature de 11 gènes de la voie IFN-y  pourrait être testé dans des essais cliniques prospectifs comme prédicteur de réponse à l'ipilimumab. Si la signature est confirmée, cela peut être utilisé pour guider le traitement par ipilimumab seul ou en combinaison avec d'autres médicaments.

Un autre domaine d'étude serait de rechercher les thérapies combinées qui permettent de surmonter la perte de la voie de l'IFN-y. «Nous pourrions être en mesure de stimuler le système immunitaire à produire d'autres cytokines qui peuvent surmonter les tumeurs avec des gènes désactivés dans la voie l'IFN-y », a déclaré Sharma.

Une signalisation de IFN-y empêchée a également été trouvé par d'autres chercheurs comme provoquant la résistance aux blocus contre PD-1, un point de contrôle immunitaire différent. Bien que l'IFN-y soit important, Sharma a noté qu'il existe d'autres mécanismes dans les tumeurs qui les aident à résister à l'immunothérapie.

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1-Les interférons (IFN) sont des protéines (glycoprotéines de la famille des cytokines). Ils sont naturellement produits par les cellules du système immunitaire, mais également par d'autres types cellulaires (cellules dendritiques, mononuclées, épithéliales, etc.) en fonction des sous types.(...) La production d'interférons est essentiellement une réponse des cellules à des attaques microbiennes (bactériennes ou virales) et à leurs produits (glycoprotéines virales, ARN viral, toxine virale ou bactérienne, flagelle, sites CpG, etc.), aussi bien que les mitogènes et autres cytokines (interleukine 1, interleukine 2, Interleukine 12) et facteurs de nécrose tumorale ou facteurs de prolifération (Colony-Stimulating Factor) par exemple). Des interférons sont synthétisés en réponse à l'apparition d'antigènes variés dans le corps.

Disabling a cancer-causing pathway and administering an immune-molecule-based mop-up therapy eradicated a specific type of breast tumor in mice, according to researchers in the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania. They describe their findings in Cell Reports.

"This line of research is important to future therapy for Her2-positive breast cancers because it defines a way to make the current treatment better and to use less amount of cancer drugs such as Herceptin by an ordered combination use with before interferon-gamma, which is also a clinically used drug," said coauthor Hongtao Zhang, PhD, a research assistant professor of Pathology and Laboratory Medicine. Anti-erbB2/neu monoclonal antibodies (mAbs) alone are only effective in 30 percent of breast cancer patients carrying the amplified target and cost about $100,000 a year. Currently, this antibody treatment must be combined with chemotherapy to increase the proportion of patients it helps.

The major take-away from this study is that treatment with herceptin or lapatanib followed by interferon-gamma dramatically improves tumor eradication in the mice, said senior author Mark Greene, MD, PhD, the John W. Eckman Professor of Medical Science. This one-two punch, which is a continuation of the pioneered antibody based Her-2 targeted therapy from this lab, renders the tumors highly sensitive to chemotherapy, which is needed to make the targeted therapy work.

This therapy, when translated for use in people humans, would be beneficial in reducing toxicity because the amount of antibody could be decreased by two-thirds and the amount of chemotherapy by at least half. This in turn, "reduces the cost of treatment so that individuals previously not able to afford targeted therapy will be able to do so. All of the therapeutic agents used in this preclinical study are approved and we expect to try ordered therapy plus interferon in clinical trials soon," Greene said.

"We examined the biologic effects of interferon-gamma alone or after anti-erbB2/neu antibody treatment of erbB2-positive cells and mice," said co-first author Yasuhiro Nagai, PhD, a postdoctoral fellow in the department of Pathology and Laboratory Medicine.

Interferon-gamma is a small protein called a cytokine normally produced by T cells as part of the immune response. Interferon-gamma is a well-known cytokine to immunologists but is not used by oncologists so much because of other side effects. Interferon-gamma works by rendering the tumor cells much more susceptible to Her-2 inhibitors so that tumor cells can be killed more effectively. In addition, this combination therapy also augments host tumor immunity, which can be a good advantage for this therapy.

In a series of experiments in breast cancer cell lines and transgenic mice that develop breast cancer as adults, the team found that interferon-gamma on its own had no effect on tumors. Treatment of the tumors with anti-erbB2/neu mAbs followed by interferon-gamma led to a considerable inhibition of tumor growth and reduction of tumor size in the mice when the therapy is combined with a typical chemotherapeutic agent.

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Désactiver une voie causant le cancer et administrer une thérapie de ratissage basée sur une molécule du système immuniataire pourrait éradiquer un type spécifique de la tumeur du sein chez les souris, selon des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie. Ils décrivent leurs conclusions dans Cell Reports.

"Cette ligne de recherche est importante pour les futurs traitements pour les cancers du sein HER2 positif, car elle définit un moyen de rendre le traitement actuel de meilleure qualité et d'utiliser moins de quantité de médicaments contre le cancer tels que l'Herceptin par une utilisation combinée avant avec de l'interféron gamma, qui est aussi un médicament utilisé en clinique », a déclaré le co-auteur Hongtao Zhang, PhD, un professeur assistant de recherche de pathologie et de médecine de laboratoire. Les anticorps monoclonaux anti-ErbB2 neu / (mAb) ne sont efficaces employés seuls que dans 30 pour cent des patientes atteints de cancer du portant la cible et coûtent environ 100 000 $ par année. Actuellement, ce traitement d'anticorps doit être combiné avec la chimiothérapie pour augmenter la proportion de patients qu'elle aide.

La majeure contribution de cette étude est que le traitement par Herceptin ou lapatanib suivie par l'interféron-gamma améliore considérablement l'éradication de la tumeur chez les souris, a déclaré l'auteur principal Mark Greene, MD, Ph.D., John W. Eckman professeur de sciences médicales. Ce punch une-deux, qui est une continuation de la thérapie basée sur l'anticorps pionnier ciblant Her-2 de ce laboratoire, qui rend les tumeurs très sensiblea à la chimiothérapie, ce qui est nécessaire pour faire le travail de thérapie ciblée.

Cette thérapie, une fois traduit pour une utilisation dans les gens humains, serait bénéfique en réduisant la toxicité, car la quantité d'anticorps pourrait être diminué des deux tiers et le montant de la chimiothérapie par au moins la moitié. Ce qui, à son tour, "réduit le coût du traitement afin que les personnes qui précédemment ne pouvaient se permettre une thérapie ciblée serait capable de faire. Toutes les agents thérapeutiques utilisés dans cette étude préclinique sont approuvés et nous prévoyons d'essayer la thérapie avec interféron dans des essais cliniques bientôt ", a déclaré Greene.

"Nous avons examiné les effets biologiques de l'interféron-gamma seul ou après traitement par anticorps anti-erbB2 / neu des cellules et des souris ErbB2 positif", a déclaré le co-premier auteur Yasuhiro Nagai, Ph.D., un stagiaire postdoctoral dans le département de pathologie et de médecine de laboratoire .

L'interféron-gamma est une petite protéine appelée une cytokine normalement produite par les lymphocytes T dans le cadre de la réponse immunitaire. L'interféron gamma est une cytokine bien connue des immunologistes, mais qui n'est pas telleement utilisée par des oncologues parce que elle a d'autres effets secondaires. L'interféron-gamma fonctionne en rendant les cellules tumorales beaucoup plus sensibles aux inhibiteurs de HER-2 de sorte que les cellules tumorales peuvent être tuées de façon plus efficaces. En outre, cette thérapie de combinaison augmente aussi l'immunité tumorale de l'hôte, qui peut être un bon avantage de cette thérapie.

Dans une série d'expériences dans des lignées cellulaires de cancer du et dans des souris transgéniques qui développent un cancer du sein à l'âge adulte, l'équipe a constaté que l'interféron-gamma par lui-même n'a eu aucun effet sur les tumeurs. Le traitement des tumeurs avec des mAbs anti-erbB2 / neu suivie par l'interféron gamma a conduit à une inhibition considérable de la croissance et de la réduction de la taille des tumeurs chez les tumeurs des souris lorsque le traitement est combiné avec un agent chimiothérapeutique typique.

Les chercheurs ont étudié l'interaction entre le système immunitaire et le les cellules cancéreuses et ont identifié l'interféron gamma comme une des protéine qui induit la rechute et la recrudescence de la tumeur.


Cette découverte peut aider les chercheurs à développer des vaccins sur mesure et d'autres stratégies immunothérapique pour lutter contre beaucoup de cancers.

L'immunothérapie implique la manipulation du système immunitaire en introduisant un anticorps, des lymphocites ou l'imunisation avec un vaccin contre la tumeur pour reconnaitre et éradiquer les cellules canécreuses.


En utilisant un modèle de souris trangénique avec le cancer su sein humain, les chercheurs ont trouvé que l'interféron gamma, une cytoxine qui est un messager chimique produite par le système immunitaire après une activation, joue un rôle important dans la recrudescence de la tumeur.
Chez l'humain, l'interféron gamma est aussi produite par les cellules blanches du système immunitaier en réponse à l'invasion de pathogènes ou de tumeurs pour protéger le corps contre l'infection ou le cancer.



La production d'interféron gamma a été considérée comme un bon signe, toutefois de récentes études ont montré que ça pourrait ne pas être le cas. Les découvertes ont été rapportées dans le "European Journal of Immunology"

"En comprenant les mécanismes impliquées dans la recrudescence de la tumeur, nous pouvons créer un vaccin sur mesure qui peut induire certains types de réponses, au lieu de provoquer une réponse générale du système immunitaire qui peut avoir des effets négatifs par certains aspectscomme la rechûte" dit le docteur Masoud H. MAnjili.

"Nous espérons pouvoir offrir une nouvelle approche de vaccins polypeptides capable de tuer les tumeurs sans causer la perte de HER-2/neu. La perte de HER-2/neu est un mécanisme qui permet à la tumeur d'échapper à la destruction par le système immunitaire."