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 Le gène DAPK1

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Denis
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MessageSujet: Re: Le gène DAPK1   Le gène DAPK1 Icon_minitimeMar 16 Juin 2015 - 11:31

Although traditionally understood to induce death in cancer cells, researchers at The University of Texas MD Anderson Cancer Center have discovered that the DAPK1 protein is actually essential for growth in breast and other cancers with mutations in the TP53 gene. This discovery indicates DAPK1 may be a promising new therapeutic target for many of the most aggressive cancers.

As its name implies, DAPK1 (death-associated protein kinase 1) has well studied roles in activating pathways that stimulate apoptosis, or programmed cell death, in cancer cells. However, the current findings, published in The Journal of Clinical Investigation, report that DAPK1 functions much differently in cancers with mutations in the TP53 gene (tumor protein p53).

"This is a little studied kinase that has not been previously focused on for the treatment of cancer," says Powel Brown, M.D., Ph.D., professor and chair, Clinical Cancer Prevention, and senior author. "We discovered a yin and yang phenomenon in terms of DAPK1 function. In normal cells this protein functions as a death inducer, but in TP53 mutant cells DAPK1 acts a critical driver of cancer cell growth."

DAPK1 was identified while searching for new therapeutic targets in aggressive breast cancers, Brown explains. Breast cancers are often classified according to the presence or absence of three receptor proteins: estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) and HER2.

Those tumors lacking ER (ER-negative), representing 30-40% of all breast cancers, are typically more aggressive and have a worse prognosis than ER-positive tumors. These also include triple receptor-negative breast cancers (TNBCs), which are particularly nasty. Unfortunately, there are few effective treatments for these tumors.

The researchers found that DAPK1 was significantly elevated in ER-negative compared to ER-positive breast cancers. Higher levels of a death-associated protein in this aggressive subtype presented a conundrum that prompted further investigation.

Although DAPK1 levels did not appear directly affected by ER, higher expression of DAPK1 did correlate significantly with mutations in TP53, which are abundant in ER-negative breast cancers. This was true especially in TNBCs, 80% or more of which harbor TP53 mutations.

DAPK1 itself appears to be an indicator of poor prognosis. Patients with high levels of DAPK1 had significantly lower survival times compared to those with low levels of DAPK1, particularly in patients with TP53 mutations.

By depleting or inhibiting DAPK1 in breast cancer cell lines and mouse models, the researchers learned that cells with TP53 mutations require DAPK1 for their continued growth. Blocking DAPK1 significantly suppressed growth in TP53-mutant cells, but had no effect in those with normal TP53.

The researchers also showed that these results were mirrored in cells from other cancer types, including lung, ovarian and pancreatic, which contain mutations in TP53. As TP53 is the most commonly mutated gene across all cancer types (>50%) and is associated with a worse prognosis, DAPK1 may be a promising therapeutic target for a broad group of aggressive tumors.

"This is probably the most exciting finding," says Brown. "While a new treatment for triple-negative breast cancers would be a major advance, DAPK1 inhibitors have the potential to be used to treat many different kinds of cancers with TP53 mutations, which include the most lethal cancers without effective treatments."

This is the most active area of research in Brown's laboratory and he is eager to work on developing DAPK1 inhibitors as potential therapies. Additionally, his lab is currently testing DAPK1 inhibition in combination with various types of chemotherapy to determine if additive benefits can be achieved with other targeted therapies.

In fact, this is not the first protein Brown has identified with opposing roles dependent on TP53 mutations, with previous reports revealing similar behavior by the p38 kinase and the immune signaling protein TLR4. This seems to be a general phenomenon that can be taken advantage of for drug therapy, explains Brown, with little toxicity due to the dependence on TP53 mutations.

In the current study, the research team clarified the method by which DAPK1 promotes cancer growth. Their findings revealed that DAPK1 turns on a series of growth-stimulating proteins, collectively known as the mTOR pathway. Although they hypothesize that that loss of TP53 activity shifts DAPK1 activity towards the growth-promoting pathway, this regulation of DAPK1 by TP53 is unclear and is the focus of ongoing investigations.

---

Bien que traditionnellement compris pour induire la mort des cellules cancéreuses, les chercheurs de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center ont découvert que la protéine DAPK1 est en fait essentiel pour la croissance du cancer du sein et de d'autres cancers avec des mutations dans le gène TP53. Cette découverte indique que DAPK1 peut être une nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour beaucoup de cancers les plus agressifs.

Comme son nom l'indique, DAPK1 (mort-associated protein kinase 1) on a bien étudié les rôles dans l'activation des voies qui stimulent l'apoptose, ou la mort cellulaire programmée, dans les cellules cancéreuses. Toutefois, les résultats, publiés dans The Journal of Clinical Investigation, rapportent que les fonctions de DAPK1 sont très différents dans les cancers avec des mutations dans le gène TP53 (tumeur protéine p53).

"Ceci est un petit kinase étudiée qui n'a pas été préalablement suggéré comme cible pour le traitement du cancer», dit-Powel Brown, MD, Ph.D et auteur principal. "Nous avons découvert un phénomène yin et le yang en termes de fonction de DAPK1. Dans les cellules normales ce fonctions protéiques comme un inducteur de la mort, mais en TP53 cellules mutantes DAPK1 agit comme un moteur essentiel de la croissance des cellules cancéreuses."

DAPK1 a été identifié lors de la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques dans les cancers agressifs du sein, explique Brown. Les cancers du sein sont souvent classés en fonction de la présence ou l'absence de trois protéines de récepteur: récepteur des œstrogènes (ER), le récepteur de la progestérone (PR) et HER2.


Ces tumeurs dépourvues de ER (ER-négatif), représentant 30-40% de tous les cancers du Le gène DAPK1 307163 , sont généralement plus agressifs et ont un plus mauvais pronostic que les tumeurs ER-positives. Ceux-ci comprennent également les cancers du sein triple négatif (récepteurs TNBCs), qui sont particulièrement agressifs. Malheureusement, il y a peu de traitements efficaces pour ces tumeurs.

Les chercheurs ont constaté que DAPK1 a été significativement plus élevée dans l'ER-négatif par rapport aux cancers du sein ER-positif. Des niveaux plus élevés d'une protéine de mort associée à ce sous-type agressif présenté une énigme qui a incité une enquête plus approfondie.

Bien que les niveaux DAPK1 ne semblaient pas directement touchés par ER, une expression plus élevée de DAPK1 n'a pas de corrélation significative avec des mutations dans TP53, qui sont abondants dans les cancers du sein ER-négatif. Cela est vrai en particulier dans TNBCs, 80% ou plus de ce qui hébergent des mutations de TP53.

DAPK1 lui-même semble être un indicateur de mauvais pronostic. Les patients avec des niveaux élevés de DAPK1 avaient des temps de survie significativement plus faibles comparativement à ceux ayant de faibles niveaux de DAPK1, en particulier chez les patientes présentant des mutations de TP53.

Par appauvrissant ou en inhibant DAPK1 dans des lignées cellulaires de cancer du sein et des modèles de souris, les chercheurs ont découvert que des cellules ayant des mutations TP53 nécessitent DAPK1 pour leur croissance continue. Le blocage de DAPK1 supprime significativement la croissance dans les cellules mutantes TP53, mais n'a eu aucun effet dans ceux avec TP53 normale.

Les chercheurs ont également montré que ces résultats sont reflétés dans les cellules d'autres types de cancer, y compris Le gène DAPK1 307171 , de l' Le gène DAPK1 307215 et du Le gène DAPK1 565294389 , qui contiennent des mutations dans TP53. Comme TP53 est le gène le plus fréquemment muté dans tous les types de cancer (> 50%) et est associé à un mauvais pronostic, DAPK1 peut être une cible thérapeutique prometteuse pour un large groupe de tumeurs agressives.

"Ceci est probablement le résultat le plus excitant», dit Brown. "Même si un nouveau traitement des cancers du Le gène DAPK1 307163 triple négatif serait une avancée majeure, les inhibiteurs DAPK1 ont le potentiel d'être utilisé pour traiter de nombreux types de cancers présentant des mutations de TP53, qui comprennent les cancers les plus mortels sans traitements efficaces."

Ceci est la zone la plus active de la recherche dans le laboratoire de Brown et il est impatient de travailler sur le développement d'inhibiteurs DAPK1 comme thérapies potentielles. En outre, son laboratoire est en train de tester l'inhibition de DAPK1 en combinaison avec divers types de chimiothérapie afin de déterminer si les avantages d'additifs peuvent être obtenus avec d'autres thérapies ciblées.

En fait, ce ne sont pas la première protéine que Brown a identifié avec des rôles opposés dépendantes des mutations TP53, avec les rapports précédents révélant un comportement similaire par la kinase p38 et la protéine de signalisation immunitaire TLR4. Cela semble être un phénomène général qui peut être mis à profit pour la thérapie par médicaments, explique Brown, avec peu de toxicité due à la dépendance sur les mutations de TP53.

Dans la présente étude, l'équipe de recherche a précisé l'hypothèse par laquelle DAPK1 favorise la croissance du cancer. Leurs résultats ont révélé que DAPK1 tourne sur une série de protéines stimulant la croissance, collectivement connus sous le nom de voie mTOR. Bien qu'ils émettent l'hypothèse que cette perte d'activité TP53 décale l'activité DAPK1 vers la voie de la promotion de la croissance, cette gérance de DAPK1 par TP53 est claire et fait l'objet d'enquêtes en cours.





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Denis
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MessageSujet: Re: Le gène DAPK1   Le gène DAPK1 Icon_minitimeMer 6 Juil 2011 - 14:06

Identification d'un nouveau gène suppresseur de tumeur

INSERM Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale - 06/07/2011 16:08:17

Le sang est composé de nombreuses cellules qui assurent des fonctions vitales bien précises. Lorsque le fonctionnement de ce système s'emballe, il peut être responsable de certaines formes de cancer appelées hémopathies. En 2009, des mutations d'un gène unique ont été identifiées dans 3 formes différentes d'hémopathies humaines par Olivier Bernard, chercheur à l'Inserm au sein de l'Unité 985 "Génétique des tumeurs" à l'Institut de cancérologie Gustave Roussy, et ses collaborateurs. Deux ans après, les chercheurs confirment le rôle de ce gène "suppresseur de tumeur" dans des travaux à paraitre dans la revue Cancer Cell.

Les hémopathies humaines sont des formes de cancers dues à l'accumulation d'anomalies génétiques dont certaines touchent les cellules souches hématopoïétiques, ces cellules qui vont donner toutes les cellules sanguines.

On distingue deux grands types d'hémopathies malignes :

- Les hémopathies myéloïdes, lorsque les mutations vont toucher les cellules engagées dans la voie de différenciation qui conduit aux globules rouges, aux granulocytes et aux plaquettes (en vert sur le schéma).

- Les hémopathies lymphoïdes, lorsque les mutations vont toucher les cellules engagées la voie de différenciation qui conduit aux lymphocytes B ou T(en jaune sur le schéma).

En 2009, en étudiant des échantillons humains sélectionnés d'hémopathies myéloïdes, les équipes des Dr. Olivier Bernard et William Vainchenker ont identifié un gène modifié dans ces affections appelé TET2. Il restait à comprendre de quelle manière il fonctionnait et quelle était son implication précise dans la biologie des cellules souches hématopoïétiques et dans la production des cellules du sang Deux années supplémentaires ont permis aux chercheurs de répondre à cette question.

Dans ce nouveau travail publié dans la revue Cancer Cell, Olivier Bernard a généré deux lignées de souris chez lesquelles l'expression du gène TET2 a été modifiée. Les souris déficientes pour Tet2 présentent une quantité supérieure à la normale de cellules hématopoïétiques immatures, c'est-à-dire non encore engagées dans les voies de différenciation décrites dans le schéma ci-dessus. Avec le temps, ces souris développent des hémopathies myéloïdes qui ressemblent aux leucémies humaines.

En parallèle, l'analyse des échantillons humains, cette fois-ci ceux d'hémopathies lymphoïdes, montrent qu'il existe également des mutations de TET2, principalement dans les échantillons provenant d'hémopathies lymphoïdes affectant les lymphocytes T. Ces mutations peuvent survenir dans une cellule hématopoïétique très immature (multipotente).

Ces résultats confirment qu'une inactivation de la fonction du gène TET2 entraine le développement de tumeurs. Les chercheurs de l'Inserm viennent donc d'identifier un nouveau gène suppresseur de tumeur. Sa perte de fonction, et même une simple variation de son activité, prédispose au développement d'hémopathies malignes.

"Nos observations indiquent que les stratégies thérapeutiques devront à l'avenir tenter de cibler les cellules souches hématopoïétiques pour éradiquer ces maladies. On peut par exemple espérer que la restauration de la fonction de TET2 dans des cellules souches hématopoïétiques puisse être une nouvelle solution thérapeutique dans une grande proportion d'hémopathies malignes." conclut Olivier Bernard. Rendez-vous dans deux ans ?

Ces travaux ont bénéficié d'un soutien financier de l'Inserm, de l'Institut National du Cancer (INCa), de la Ligue Nationale Contre le Cancer (LNCC), de l'Association de Recherche contre le Cancer (ARC) et de la Fondation Gustave Roussy.


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MessageSujet: Re: Le gène DAPK1   Le gène DAPK1 Icon_minitimeJeu 11 Nov 2010 - 0:10

Le gène DAPK1 307186

Des chercheurs de l'Université Washington de St. Louis ont identifié des mutations dans un gène unique, DNMT3a, associées à un mauvais pronostic chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë. Les patients présentant cette mutation disposeraient d’une espérance de survie très réduite, d’un an en moyenne, en comparaison des autres patients atteints (3,5 ans). La découverte, dont les conclusions sont publiées dans l’édition en ligne du 10 novembre du New England Journal of Medicine, pourrait orienter le traitement de la leucémie myéloïde aiguë chez ces patients vers la greffe de moelle osseuse, en première intention.

C’est en décodant l'ADN d'une femme morte de leucémie myéloïde aiguë (LMA) que les chercheurs ont identifié ce gène, fréquemment altérée chez de nombreux patients qui meurent rapidement de la maladie. Ces résultats, si confirmés par des études plus larges, suggèrent qu’un test de diagnostic sur ces mutations de ce gène unique pourrait permettre d’identifier les patients qui ont besoin d’un traitement plus agressif dès le départ. Cette découverte fournit aussi un objectif concret pour le développement de nouvelles thérapies améliorées pour leucémie myéloïde aiguë, un cancer du sang en progression et à faible diagnostic de survie.

Les chercheurs ont mené leur étude sur près de 300 patients atteints de LAM et constaté que ceux qui présentent une mutation dans le gène de l'ADN méthyltransférase 3A, ou DNMT3a, survivent pendant une période moyenne d'un peu plus d'un an après leur diagnostic, comparativement à une espérance de survie de 3,5 ans pour ceux qui ne présentent pas cette mutation. Ainsi, le gène DNMT3a était modifié dans les cellules leucémiques de 281 patients atteints de LAM. Des mutations on été identifiées chez 62 d'entre eux, soit 21%. Parmi les patients de plus de 60 ans présentant une mutation DNMT3, aucun n’a vécu plus longtemps que 18 mois.

Par ailleurs, les scientifiques ont découvert des mutations chez un tiers des patients dont le pronostic n’était pas clair, sur la base actuelle des tests de diagnostic. Des patients qui reçoivent habituellement une chimiothérapie standard en tant que traitement de première intention. " Un patient qui présente une mutation DNMT3a, doit être traité de façon très agressive, voire directement par greffe de moelle osseuse ou par chimiothérapie plus intensive", explique l'auteur principal, le Pr. Richard K. Wilson, directeur du Centre du génome de l'Université de Washington et professeur de génétique et de microbiologie moléculaire. Ainsi, les sujets avec mutations DNMT3a, traités par greffe de moelle osseuse ont vécu plus longtemps que ceux ayant reçu une chimiothérapie, mais les auteurs soulignent ici que la taille de l'échantillon était trop réduite. Des études de suivi sont nécessaires pour confirmer le bénéfice de la greffe de moelle osseuse chez ces patients.

Les scientifiques de l'Université de Washington génome sont par ailleurs, engagés dans le cadre de l'Atlas génomique du cancer, un projet conjoint de l'Institut national du cancer et du National Human Genome Research Institute pour identifier les bases génétiques de plus de 20 types différents de cancers.

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Denis
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MessageSujet: Le gène DAPK1   Le gène DAPK1 Icon_minitimeJeu 26 Juil 2007 - 16:02

2007-06-11

Leucémie : un gène se dévoile

Des chercheurs américains ont découvert pour la première fois, une mutation génétique qui « augmenterait les risques de développer une leucémie lymphoïde chronique ». Il s’agit de la plus commune des leucémies.

Les travaux, codirigés par le Pr Albert de la Chapelle et le Pr John C. Byrd (Ohio State University Comprehensive Cancer Center) sont porteurs d’espoirs. Pour la première fois en effet « nous avons réussi à isoler un gène directement lié à la leucémie lymphoïde chronique héréditaire », précise Albert de la Chapelle.

Concrètement, cette découverte majeure pourrait permettre à terme, d’identifier les sujets à risque de leucémie lymphoïde chronique. Elle pourrait également contribuer à l’élaboration de nouveaux traitements, moins lourds que ceux actuellement utilisés. La mutation mise à jour se trouve sur le gène DAPK1. Et ce n’est pas un hasard. « Ce gène est impliqué dans la destruction des cellules avant qu’elles ne deviennent cancéreuses ».



Source : Journal Cell, 1er juin 2007


Dernière édition par Denis le Mer 6 Juil 2011 - 14:06, édité 2 fois
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MessageSujet: Re: Le gène DAPK1   Le gène DAPK1 Icon_minitime

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