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 L'enzyme TOPK

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Denis
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MessageSujet: Re: L'enzyme TOPK   Mer 22 Oct 2014 - 17:14

A new drug, known as OTS964, can eradicate aggressive human lung cancers transplanted into mice, according to a report in Science Translational Medicine. The drug, given as a pill or by injection, inhibits the action of a protein that is overproduced by several tumor types, including lung and breast, but is rarely expressed in healthy adult tissues. Without this protein, cancer cells fail to complete the cell-division process and die.

When taken by mouth, the drug was well tolerated with limited toxicity. An intravenous form, delivered within a liposome, was just as effective with fewer side effects. Both approaches -- described in the October 22, 2014 issue of Science Translational Medicine -- led to complete regression of transplanted tumors.

"We identified the molecular target for this drug ten years ago, but it took us nearly a decade to find an effective way to inhibit it," said study author Yusuke Nakamura, MD, PhD, professor of medicine at the University of Chicago and deputy director of the University's Center for Personalized Therapeutics. "We initially screened 300,000 compounds and then synthesized more than 1,000 of them, and found a few that were likely to work in humans. We focused on the most effective. We think we now have something very promising."

OTS964 targets TOPK (T -- lymphokine-activated killer cell -- originated protein kinase), a protein that is produced by a wide range of human cancers and is believed to promote tumor growth. High TOPK expression correlates with poor prognosis in patients with breast and lung cancer.

Initial studies of the drug, and a precursor called OTS514, found they were effective in killing cancer cells. But they could disrupt the production of new red and white blood cells, causing hematopoietic toxicity such as mild anemia and increasing the risk of infection. At the same time, the drugs increased the production of platelets, which help in blood clotting.

When the researchers encapsulated the drugs in liposomes -- microscopic bubbles similar to a cell membrane, commonly used to transport drugs within the body -- the drug no longer caused this decrease in red and white blood cells. This approach "completely eliminated the hematopoietic toxicity," the researchers wrote.

They tested OTS964 alone and in liposomes in mice with a highly aggressive human lung tumor known as LU-99. They allowed the tumors to grow to 150 cubic millimeters -- about the size of a raisin -- and then administered the drug intravenously to six mice, twice a week for three weeks. The tumors shrank rapidly and continued to shrink even after treatment stopped. In five of the six mice, the tumors completely disappeared -- three within 25 days of the first treatment and two within 29 days. Mice that received the liposome-coated drug had no detectable toxicity.

The drug also proved effective when taken in larger doses by mouth. Six mice with LU-99 lung tumors were fed 100 milligrams per kilogram of OTS964 every day for two weeks. Again, continuous tumor shrinkage was observed after the final dose of the drug. In all six mice the tumors completely regressed. All of the mice had low white-blood-cell counts after treatment, but they recovered within two weeks.

Although this was a small study, the outcome was dramatic. Seeing these results was a "quite exciting moment," said Nakamura, who stepped down from his role as Director in the Japanese Government's Office of Medical Innovation to join the faculty at the University of Chicago in April 2012. "It is rare to see complete regression of tumors in a mouse model," he said. "Many drugs can repress the growth, but it is uncommon to see them eradicated. This has rarely been reported."

Similar studies of the drug's effects on tumor cells growing outside the body enabled the researchers to videotape the process as the cancer cells died. TOPK appears to play a central role late in cytokinesis, the final stage in cell division. Dividing cancer cells would begin to separate into two new cells, but were unable to fully disconnect, retaining an intercellular bridge.

"Without TOPK the cells can't seem to divide; they can't make the break," Nakamura said. "They can't complete the process. Instead they remain tethered by a tiny bridge. When that finally breaks apart, they can't close the membrane. Everything within the cells spills out, they suffer and then die."

TOPK may provide a good drug target for several types of cancer. This study involved primarily lung cancers, but the gene is frequently upregulated in breast, brain, liver, bladder and other solid tumors as well as certain types of leukemia. The researchers are working with oncologists at the University to begin a phase-1 clinical trial as soon as the fall of 2015.

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Un nouveau médicament, connu sous le nom OTS964, peut éradiquer des cancers du humains agressifs transplantées chez des souris, selon un rapport publié dans Science Translational Medicine. Le médicament, donné sous forme de comprimés ou par injection, inhibe l'action d'une protéine qui est surproduite par plusieurs types de tumeurs, y compris des poumons et du , mais il est rarement exprimé dans des tissus adultes sains. Sans cette protéine, les cellules cancéreuses ne parviennent pas à terminer le processus de division cellulaire et meurent.

Lorsque pris par voie orale, le médicament a été bien toléré, avec une toxicité limitée. Une forme intraveineuse, livré dans un liposome, était tout aussi efficace avec moins d'effets secondaires. Les deux approches - décrites dans les 22 Octobre, 2014 numéro de Science Translational Medicine - ont conduit à une régression complète de tumeurs transplantées.

"Nous avons identifié la cible moléculaire de ce médicament il ya dix ans, mais il nous a fallu près d'une décennie de trouver un moyen efficace pour inhiber», a déclaré auteur de l'étude Yusuke Nakamura, MD, PhD, professeur de médecine à l'Université de Chicago et le vice-directeur du Centre de l'Université pour la thérapeutique personnalisée. "Nous avons d'abord projeté de 300.000 composés synthétisés, puis plus de 1.000 d'entre eux, et nous avons trouvé quelques-uns qui étaient susceptibles de travailler chez l'homme. Nous nous sommes concentrés sur le plus efficace. Nous pensons que nous avons maintenant quelque chose de très prometteur."

OTS964 cible TopK (T - cellule lymphokines tueuses activées - l'origine de la protéine kinase), une protéine qui est produite par un large éventail de cancers humains et l'on croit peut promouvoir la croissance de la tumeur. L'expression élevée TopK corrélée à un mauvais pronostic chez les patients atteints du sein et le cancer du poumon.

Les premières études sur le médicament, un précurseur appelé OTS514, ont trouvé qu'ils étaient efficace pour tuer les cellules cancéreuses. Mais ils pourraient perturber la production de nouveaux globules rouges et blancs, ce qui provoque une toxicité hématopoïétique comme une anémie légère et augmentant le risque d'infection. Dans le même temps, les médicaments ont augmenté la production de plaquettes, qui aident à la coagulation du sang.

Lorsque encapsulés dans les liposomes - bulles microscopiques semblables à une membrane cellulaire, couramment utilisés pour le transport des médicaments dans le corps - le médicament n'a plus entraîné cette diminution du nombre de globules rouges et blancs. "Cette approche a complètement éliminé la toxicité hématopoïétique," ont écrit les chercheurs.

Ils ont testé OTS964 seul et dans des liposomes chez des souris avec une tumeur du poumon humain hautement agressive dite LU-99. Ils ont permis des tumeurs jusqu'à 150 millimètres cubes - de la taille d'un grain de raisin - et ensuite administré le médicament par voie intraveineuse à six souris, deux fois par semaine pendant trois semaines. Les tumeurs ont diminué rapidement et ont continué à diminuer, même après l'arrêt du traitement. Dans cinq des six souris, les tumeurs ont complètement disparu - trois dans les 25 jours de la première séance et deux dans les 29 jours. Les souris qui ont reçu le médicament dans des liposomes revêtus n'ont pas de toxicité détectable.

Le médicament a également prouvé efficace lorsqu'il est pris à des doses plus importantes par la bouche. Six souris présentant des tumeurs pulmonaires LU-99 ont été nourris avec 100 milligrammes par kilogramme de OTS964 tous les jours pendant deux semaines. Encore une fois, le rétrécissement continu de la tumeur a été observée après la dernière dose du médicament. Dans les six souris les tumeurs complètement régressé. Toutes les souris avaient un faible nombre de cellules blanches après le traitement, mais elles ont récupéré dans les deux semaines.

Bien que ce fut une petite étude, le résultat a été spectaculaire. Voir ces résultats a été un «moment très excitant», a déclaré Nakamura, qui a démissionné de son poste de directeur du bureau du gouvernement japonais de l'innovation médicale se joindre au corps professoral de l'Université de Chicago en Avril 2012 "Il est rare de voir une complète régression des tumeurs dans un modèle de souris ", at-il dit. "De nombreux médicaments peuvent réprimer la croissance, mais il est rare de les voir éradiquées. Cela a rarement été rapportée."

Des études similaires sur les effets de la drogue sur les cellules tumorales en croissance à l'extérieur du corps ont permis aux chercheurs de filmer le processus par lequel les cellules cancéreuses sont mortes. TopK semble jouer un rôle central à la fin de la cytokinèse, la dernière étape de la division cellulaire. La division des cellules cancéreuses commencerait à se séparer en deux nouvelles cellules, mais ont été incapables de couper complètement, tout en conservant un pont intercellulaire.

"Sans TopK les cellules ne semblent pas pouvoir diviser, ils ne peuvent pas faire la pause", a déclaré Nakamura. "Ils ne peuvent pas terminer le processus. Au contraire, ils restent attachés par un petit pont. Lorsque que rompt enfin dehors, ils ne peuvent pas fermer la membrane. Tout l'intérieur des cellules débordent et meurent ensuite."

TopK peut fournir une bonne cible thérapeutique pour plusieurs types de cancer. Cette étude a porté principalement les cancers du poumon, mais le gène est souvent régulé à la hausse dans la poitrine, du , du , de la et d'autres tumeurs solides ainsi que certains types de leucémie. Les chercheurs travaillent avec les oncologues de l'Université de commencer un essai clinique de phase 1 dès l'automne 2015.


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MessageSujet: L'enzyme TOPK   Mer 1 Aoû 2007 - 11:26

Working with human colorectal cancer cells, a University of Minnesota team, led by cancer biologists Zigang Dong and Ann Bode, has found the potential culprit among a network of enzymes that relay signals inside cells to regulate such functions as cell growth, cancer development and programmed cell death.

En travaillant avec des cellules du cancer colorectal humain, des chercheurs de l'université du Minesota ont trouvé un enzyme, parmi un réseau, potentiellement coupable du développeemnt du cancer.

The work suggests that drugs designed to disable the enzyme, known as TOPK, could have anti-cancer benefits. "Colorectal [cancer] is the second leading cause of cancer mortality, and the molecular pathways [by which it develops] remain incompletely understood," said Dong, a McKnight Presidential Professor in cancer prevention and director of the university's Hormel Institute in Austin, Minn. "In this study, we provided evidence showing that TOPK promotes transformation [of normal cells to cancerous ones] in colorectal carcinoma."

Le travail suggère que des médicaments fait pour neutraliser cet enzyme connu sous le nom de TOPK pourrait avoir des effets anti-cancer intéressants. Le chemin cellulaire par lequel le cancer colorectal survient demeure en partie incompris et cette étude suggère que TOPK promeut la formation de cellules canécreuses.


Dernière édition par Denis le Mer 22 Oct 2014 - 17:15, édité 1 fois
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