La fusion de certains gènes serait la cause du cancer.

Mise à jour, l'article date de janvier 2016

BACKGROUND:

Phosphatase and tensin homolog (PTEN) gene aberration and trans membrane protease, serine 2 (TMPRSS2)-v-ets avian erythroblastosis virus E26 oncogene homolog (ERG) fusion are the most prevalent genomic events in prostate cancer. In this study we aimed to evaluate the frequency of PTEN alteration and TMPRSS2-ERG fusion and possible link between these two biomarkers in Iranian men.
METHODS:

We assessed 42 fresh frozen tissue samples of prostate cancer (PCA) obtained by radical prostatectomy, interrogating the TMPRSS2-ERG fusion gene along with PTEN gene status using Real Time PCR and FISH methods.
RESULTS:

Using Real Time PCR we identified the TMPRSS2-ERG fusion in 64% (27/42) of tumor samples, which was confirmed by FISH technique, giving 21 positive samples with deletion, suggesting the presence of TMPRSS2-ERG fusion gene. By contrast, PTEN deletion was detected in 52% (11/21) of PCA samples, which all showed low expression in Real Time. Concomitance of PTEN deletion or low expression and TMPRSS2-ERG fusion was present in PCA samples (P=0.005). All of the PTEN deletion samples showed TMPRSS2-ERG fusion, (11/11, 100%) while not all of the TMPRSS2-ERG fusion positive samples showed PTEN deletion. None of 29 cases of BPH and 8 cases of normal zone of tumor tissue showed TMPRSS2-ERG fusion.
CONCLUSIONS:

These results indicate that PTEN loss occurs in cooperation with TMPRSS2-ERG fusion in PCA. While the majority of PCA samples harbor TMPRSS2-ERG fusion as well as PTEN gene deletion, normal tissues do not show these molecular aberrations.



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CONTEXTE:

Les aberrations sur le gène PTen et la fusion de TMPRSS2 et ERG  sont des événements génomiques les plus répandues dans le cancer de la prostate. Dans cette étude, nous avons cherché à évaluer la fréquence des altérations de PTEN et de la fusion TMPRSS2-ERG et d'un lien possible entre ces deux biomarqueurs chez les hommes iraniens.

METHODES:

Nous avons évalué 42 échantillons de tissus congelés de cancer de la prostate (PCA) obtenu par prostatectomie radicale, interrogeant le gène de fusion TMPRSS2-ERG ainsi que l'état du gène PTEN en utilisant PCR en temps réel et les méthodes de FISH.

RÉSULTATS:

Avec l'utilisation de PCR en temps réel, nous avons identifié la fusion TMPRSS2-ERG dans 64% (27/42) des échantillons de tumeurs, ce qui a été confirmé par la technique de FISH, donnant 21 échantillons positifs avec la suppression, ce qui suggère la présence du fusion de gènes TMPRSS2-ERG. En revanche, une suppression de PTEN  a été détectée dans 52% (11/21) des échantillons de l'APC, qui ont tous montré une faible expression en temps réel. La concomitance de la suppression de PTEN ou de sa faible expression et de la fusion de TMPRSS2-ERG était présente dans les échantillons de l'APC (P = 0,005). Tous les échantillons de délétion de PTEN ont montré TMPRSS2 ERG fusionné (11/11, 100%), tandis que ce n'est pas tous les échantillons fusionnés de TMPRSS2 ERG qui ont montré deletion de PTEN. Aucun des 29 cas de BPH et des 8 cas de zone normale de tissu tumoral n'a montré la fusion de TMPRSS2-ERG.

CONCLUSIONS:

Ces résultats indiquent que la perte de PTEN se produit en coopération avec la fusion de TMPRSS2 et de ERG dans le cancer de la . Alors que la majorité des échantillons de PCA abritent la fusion TMPRSS2-ERG  ainsi que l'effacement du gène PTEN, les tissus normaux ne présentent pas ces aberrations moléculaires.

(Nov. 20, 2011) — Researchers at the University of Michigan Comprehensive Cancer Center have discovered two cancer-spurring gene rearrangements that may trigger 5 to 7 percent of all breast cancers. These types of genetic recombinations have previously been linked to blood cancers and rare soft-tissue tumors, but are beginning to be discovered in common solid tumors, including a large subset of prostate cancers and some lung cancers.

Les chercheurs de l'université de Michigan ont découvert 2 gènes qui, réarrangés, peuvent promouvoir le cancer de 5 à 7 % des cancers du Ces types de réarrangements génétiques ont précedemment été liés à des cancers du et des cancers des tissus mous mais au début ils ont été découverts dans des tumeurs solides comme ceux de la et du

In 2005, Chinnaiyan and his team identified a prostate-specific gene called TMPRSS2 that fuses with a cancer-causing gene called ERG. The team's earlier research has shown that this gene fusion acts as an "on switch" to trigger prostate cancer.

En 2005, Chinnaiyan et son équipe a identifié un gène spécifique à la prostate appelé TMPRSS2 qui fusionne avec une gène qui cause le cancer appelé ERG. L'équipe a montré que cette fusion de gène agit comme une switch à on pour initier le cancer de la

This new study used sophisticated sequencing technologies to map the genome-wide location of androgen receptor and the TMPRSS2-ERG gene fusion in prostate cancer cells. The researchers found that the gene fusion blocks the androgen receptor directly and also interferes with it at the genetic level to prevent normal androgen receptor signaling. With the androgen receptor blocked, prostate cells stop growing and developing normally, allowing cancer to develop.

Cette nouvelle étude a utilisé des nouvelles technologies pour préciser la location du gène et du récepteur androgène et de la fusion de TMPRSS2-ERG dans le cancer de la prostate. Les chercheurs ont trouvé que la fusion bloque le récepteur androgène et interfère avec celui-ci au niveau génétique pour prévenir le récepteur androgène de fonctionner normalement. Avec le récepteur androgène bloquer, les cellules de la prostate arrêtent de se développer normalement et le cancer se développe.

"Our study shows the underlying problem in prostate cancer is the presence of a gene fusion, not the androgen receptor. In many contexts, androgen signaling is actually a good thing, but the presence of the gene fusion blocks androgen receptor signaling, which alters normal prostate cell development. While current treatments for advanced prostate cancer are focused on hormone deprivation and are quite effective, at least initially, future therapies need to be developed that target the prostate cancer gene fusion," Chinnaiyan says.

On a besoin de thérapies qui ciblent la fusion de ces gènes.

Les chercheurs à l'université du Michigan ont découvert comment les gènes mettent en marche le commutateur et comment cela mène au cancer de prostate.

L'équipe a découvert que les morceaux de deux chromosomes peuvent changer d'endroits les uns avec les autres et faire fusionner deux gènes. Les gènes fondus n'ont plus de commutateur de "OFF" qui garde la croissance des cellules sous contrôle, et de ce fait, ces cellules développent le cancer de

En examinant ces fusions de gène chez les souris et dans des cultures de cellules, les chercheurs ont prouvé que les fusions sont ce qui fait que le cancer de la prostate se développe. Mais ce n'est pas simplement un ensemble de gènes qui se fusionnent. Les chercheurs ont constaté que n'importe quel des gènes d'une certaine famille peut devenir brouillé et fusionner.

« Chacun de ces gènes fusionnés représente différents sous-types moléculaires. Ceci nous indique qu'il n'y a pas simplement un type de cancer de prostate.

C'est une maladie plus complexe et potentiellement les besoins d'être traité différemment dans chaque patient, » dit l'auteur Arul Chinnaiyan, M.D., Ph.D., directeur d'étude de fil du centre du Michigan pour la pathologie de translation, un nouveau centre d'UM dont le but est de traduire la recherche en pratique réelle. La recherche de fusion de gène est le projet de pièce maîtresse du nouveau centre. Dans l'étude courante, les chercheurs ont trouvé une de plusieurs fusions anormales de gène dans les échantillons de tissu de cancer de prostate qu'ils ont examinés.

En 2005, les chercheurs ont identifié un gène prostate-spécifique appelé le TMPRSS2, qui fond avec l'ERG ou l'ETV1, deux gènes connus pour être impliqué dans plusieurs types de cancer. L'article de Nature rend compte de cinq gènes additionnels qui fondent avec l'ERG ou l'ETV1 pour causer le cancer de prostate.

Des fusions de gène ont été impliquées en 60 pour cent à 70 pour cent des variétés de cellule de cancer de prostate que les chercheurs ont regardées. Tous les gènes impliqués sont commandés par un mécanisme différent. Par exemple, quatre des gènes sont réglés par l'androgène, une hormone masculine de sexe connue pour remplir de combustible le cancer de prostate. La privation d'androgène est une thérapie commune pour le cancer de prostate. Savoir quelle fusion de gène est impliquée dans la tumeur d'un patient individuel pourrait amener des options de traitement. Si un gène réglé par l'androgène est impliqué, la thérapie d'androgène serait appropriée. Mais si la fusion de gène implique un gène qui réprime l'androgène, la thérapie d'anti-androgène pourrait encourager la croissance du cancer.

Ceci peut également expliquer pourquoi le traitement d'androgène n'est pas efficace pour quelques cancers de prostate. Nous ne voudrions pas donner l'androgène à quelqu'un dont la fusion de gène de cancer de prostate n'est pas réglée par l'androgène, » dit Chinnaiyan, qui est le professeur collégial de S.P. Hicks de la pathologie à l'école médicale d'UM. Des désordres dans les chromosomes et les gènes fondus sont connues pour jouer un rôle dans des cancers de cellules de sang comme la leucémie et le lymphome, et dans le sarcome d'Ewing.

Une combinaison fondue de gène qui joue un rôle dans la leucémie myelogenous chronique a mené des chercheurs à développer la drogue Gleevec, qui a spectaculairement amélioré des taux de survie pour cette maladie. Chinnaiyan croit que les fusions de gène de prostate mèneront par la suite aux traitements semblables pour le cancer de prostate. « Plus immédiatement, nous espérons développer des essais pour le diagnostic ou le pronostic. Mais à terme, nous espérons que ceci mènera à améliorer des thérapies pour traiter le cancer de prostate.

Le défi principal est de trouver un médicament qui conviendrait après cette fusion de gène, » dit Chinnaiyan . La technologie de fusion de gène a été autorisée au San Diego-basé GEN-Sondent l'inc., qui travaille à un outil de criblage pour détecter des fusions de gène en urine. L'outil pourrait un jour remplacer l'antigène spécifique de prostate, ou PSA, utilisé pour examiner pour le cancer de prostate.

L'idée de traduire des résultats de recherches de laboratoire dans un essai ou un traitement qui effectueront des patients est centrale au nouveau centre du Michigan pour la pathologie de translation. Le centre rassemble des experts en matière de génomique, de proteomics et de bioinformatics pour regarder les modèles communs et les cibles potentielles dans le cancer et d'autres maladies. C'est le premier centre de sa sorte dans la nation parce qu'il est associé à une de 39 centres « complets » de cancer Institut-indiqués par Cancer de national, d'une école médicale de ministre et d'un grand système de santé avec des cliniciens et des patients. Le but du centre est d'étudier les gènes, des protéines et d'autres marqueurs sur des cellules pour développer de nouveaux tests de diagnostic ou outils de criblage aussi bien que des traitements visés pour le cancer et d'autres maladies, la clef étant de traduire ces découvertes de laboratoire en applications cliniques.