La thérapie ciblée 🎙(document audio)

Parmi les nombreuses études françaises présentées cette année à l’ASCO, il faut notamment citer les résultats d'un ambitieux programme de recherche initié par l'Institut national du cancer et soutenu par UNICANCER et la Fondation ARC. Baptisé AcSé, ce projet, dirigé par le Professeur Gille Vassal de l'Institut Gustave Roussy, vise à offrir un accès sécurisé à des traitements expérimentaux, pour des patients en échec thérapeutique. Concrètement, il s’agit de proposer à des malades réfractaires aux traitements habituels, de bénéficier, non pas de nouveaux médicaments mais de molécules déjà autorisées dans d'autres cancers. On sait en effet à présent que des tumeurs touchant des organes différents peuvent être provoquées par la même anomalie génétique. Dans cette étude, c'est une thérapie ciblée du cancer du poumon, le crizotinib, qui a été proposée à 246 patients, atteints d'une autre forme de cancer susceptible d’être génétiquement sensible à ce médicament. Les premiers résultats de cette étude sont encourageants, puisque certains enfants, traités avec un lymphome, ont pu avoir une rémission complète de leur maladie.

Alors que la chimiothérapie et la radiothérapie permettent de guérir la majorité des cancers pédiatriques, bien peu d'options existent pour traiter ceux pour qui ces thérapies ont échoué. Au Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine, à Montréal, chercheurs et médecins travaillent sans relâche pour que leurs patients puissent bénéficier de nouvelles méthodes à la fine pointe de la technologie. L'une d'elles est très prometteuse et commence à porter fruit.

Un texte de Renaud Manuguerra-Gagné, Les années lumières

À première vue, Laurent est un garçon de 12 ans comme les autres. Rien dans son énergie ne laisse présager qu’il est un survivant. Pourtant, il se bat depuis trois ans contre un cancer du foie très agressif, un cancer qui n’a commencé à régresser qu’après l’application d’une nouvelle forme de thérapie ciblée. « Laurent nous a toujours dit qu’il espérait que les médecins inventent une pilule pour le guérir, explique sa mère, Hélène Tessier. On n’est pas exactement rendu là, mais c’est très proche et ça a beaucoup aidé. »
Laurent, 12 ans, et sa mère, Hélène Tessier
Laurent, 12 ans, et sa mère, Hélène Tessier Photo : Radio-Canada/Renaud Manuguerra-Gagné?

Bien qu’essentielles aux taux de survie actuels des patients, il arrive que la chimiothérapie et la radiothérapie ne viennent pas à bout de certains cancers. De plus, ces méthodes ne sont pas sans séquelles et peuvent entraîner des effets toxiques non négligeables. Depuis quelques années, les médecins tentent donc de mettre en place des traitements beaucoup plus précis et beaucoup moins pénibles que les thérapies conventionnelles.

Selon le Dr Michel Duval, médecin-pédiatre et chef du département d’hémato-oncologie de l’hôpital Sainte-Justine, ce sont surtout les enfants qui ont le plus à gagner de ces nouvelles méthodes.

Présentement, les patients pédiatriques chez qui la chimiothérapie et la radiothérapie n’ont pas fonctionné sont souvent atteints de cancers pour lesquels il est impossible de développer de nouveaux médicaments dans de grandes études pharmacologiques. Ces patients, trop peu nombreux, ne représentent qu’une petite fraction de l’ensemble des malades atteints du cancer. Par conséquent, beaucoup de médicaments sont d’abord développés pour les adultes.

Pour corriger la situation, la communauté médicale se tourne vers deux nouvelles voies très prometteuses. La plus connue reste l’immunothérapie et utilise les cellules du système immunitaire pour combattre directement le cancer.

Toutefois, une autre méthode suscite beaucoup d’intérêt. Il s’agit de l’oncogénomique, aussi appelée thérapie ciblée. L’objectif de cette technique est de trouver une faille dans le code génétique des cellules cancéreuses et de l’exploiter.

Depuis deux ans, plusieurs familles dont les enfants ne répondent pas aux traitements traditionnels ont été approchées par l’équipe du Centre de cancérologie Charles-Bruneau de l’hôpital Sainte-Justine.

La méthode étant encore expérimentale, les chances qu’elle guérisse ces malades restent faibles. « Nous sommes au début d’une nouvelle sorte de traitement, explique le Dr Duval. La chimiothérapie a mis plusieurs décennies de perfectionnement pour arriver au taux de réussite actuel. Il faudra le même temps pour la thérapie ciblée, mais les résultats que nous avons obtenus sont très encourageants! »

Tout au long du processus, les médecins restent parfaitement transparents avec les familles en ce qui concerne les chances de réussite. Selon le docteur Henrique Bittencourt, médecin pédiatre impliqué dans ce projet, les proches acceptent de participer non seulement dans l’espoir d’une guérison, mais aussi à cause d’un grand esprit d’entraide entre les patients.

En plus de n’entraîner aucun risque – dans le cas de Laurent, ce dernier n’a eu qu’à se soumettre à une biopsie –, cette méthode fournit de l’information qui sera utile pour le traitement d’autres malades.
Le Dr Michel Duval, médecin-pédiatre au CHU Sainte-Justine
Le Dr Michel Duval, médecin-pédiatre au CHU Sainte-Justine Photo : Radio-Canada/Renaud Manuguerra-Gagné?

Talon d’Achille d’une tumeur

Selon Daniel Sinnett, chercheur au Centre de cancérologie Charles-Bruneau de l’hôpital Sainte-Justine, préparer un traitement peut prendre entre neuf et dix semaines.

Des chercheurs vont d’abord analyser le code génétique des cellules cancéreuses afin de comprendre les rouages qui font progresser la maladie.

Des équipes de bio-informaticiens vont cartographier l’ADN tumoral et assembler une liste de mutations fonctionnelles. Ces dernières sont les mutations les plus importantes pour la progression du cancer. Il y en aurait entre cinq et dix par type de cellule cancéreuse.

Une fois les cibles établies, les scientifiques vont parcourir la littérature médicale à la recherche de quelque chose qui, à première vue, peut sembler étonnant : un médicament déjà existant et capable de s’attaquer à ces mutations.

Pour comprendre d’où provient un tel médicament, il faut savoir qu’il existe des millions de molécules thérapeutiques, chacune ayant la capacité de cibler un ou plusieurs mécanismes biologiques. Ces mécanismes peuvent être utiles à plusieurs cellules du corps, y compris les cellules cancéreuses.

Si, par exemple, un médicament a été développé pour bloquer des molécules importantes pour la progression de la maladie d’Alzheimer, et que les cellules cancéreuses d’un patient utilisent justement cette même molécule pour fonctionner, les chercheurs pensent qu’il serait possible d’utiliser ce médicament pour attaquer les cellules cancéreuses.

La version audio de ce reportage est disponible sur la page de l'émission Les années lumière sous le titre L'oncogénomique : Une nouvelle arme contre le cancer

Un parcours difficile

Bien que l’idée derrière la thérapie ciblée semble simple, fournir un tel médicament à un malade est un véritable parcours du combattant pour les médecins traitants.

Selon Daniel Sinnett, plusieurs embûches peuvent interrompre ce processus : il est d’abord possible qu’il n’y ait aucun médicament capable de cibler la mutation, soit parce que rien de tel n’a été découvert, soit parce que le médicament n’est plus fabriqué par la compagnie en possédant les droits, et donc, n’existe plus.

Si un tel médicament est disponible, il est aussi possible que sa posologie soit trop difficile à tolérer par un enfant, qui serait alors affecté par des effets secondaires dangereux. Le dernier problème d’accessibilité en est un de coût.

Étant donné que cette méthode est expérimentale et qu’aucun résultat n’est garanti, il arrive que les assurances publiques ou privées refusent d’en prendre la charge. Dans certains cas, les coûts de la médication peuvent atteindre les dizaines de milliers de dollars par mois, ce qui la rend inaccessible aux familles laissées dans cette situation.

Des résultats prometteurs

Une fois qu’un médicament sécuritaire est entre les mains des médecins, le patient fait face à plusieurs situations possibles.

« Dans certains cas difficiles à expliquer, il est possible que le médicament n’ait simplement aucun effet, explique le Dr Bittencourt. Il peut aussi avoir plusieurs résultats positifs. La tumeur peut se stabiliser, c’est-à- dire que le cancer arrête de progresser, mais sera toujours là. Il est aussi possible que l’on observe un recul temporaire de la maladie. Bien que les patients ne soient pas guéris, ce recul aide beaucoup à leur traitement et peut leur donner un moment de répit avant de reprendre des thérapies difficiles. »

Jusqu'à maintenant, sur les quelques dizaines d’enfants participant au projet, seuls deux ont bénéficié directement de la procédure, dont Laurent. Après deux transplantations d’organes, son cancer a produit des métastases dans ses poumons et ne répondait plus à la chimiothérapie.

Dès lors, sa famille s’est fait offrir la possibilité de lui faire suivre une thérapie ciblée expérimentale. Le médicament identifié a considérablement réduit la taille de ses tumeurs et permis de ralentir la progression de son cancer. Laurent est présentement suivi en radiothérapie pour les dernières phases de son traitement. « J’ai pu retrouver ma vie d’enfant, nous a-t-il confié. J’ai pu retourner à l’école, voir mes amis et retrouver mon énergie. »

Le début d’une nouvelle ère

Même si le taux de réussite actuel est faible, la méthode n’en est pas moins prometteuse. Plusieurs hôpitaux à travers le Canada, dont l’Hôpital de Montréal pour enfants, l’Hôpital SickKids à Toronto et plusieurs centres à travers la Colombie-Britannique, travaillent sur différents projets pour combiner leurs ressources et perfectionner la thérapie ciblée.

Pour simplifier les tâches des équipes traitantes, ces derniers bâtissent actuellement une banque de données pour savoir quel médicament a été essayé pour quelle mutation et quel a été son effet.

L’hôpital Sainte-Justine a justement reçu, au mois de mai dernier, un don de 22 millions de dollars de la Fondation Charles-Bruneau, dont une partie de ce montant ira au développement des thérapies ciblées.

Selon Daniel Sinnett, « la thérapie ciblée va sûrement prendre son envol quand on va commencer à la jumeler avec des thérapies courantes ou avec l’immunothérapie, ce qui n’est pas fait en ce moment à cause des incertitudes entourant ces combinaisons ».

Dans un projet, les chercheurs voudraient que l’on séquence le génome des tumeurs de tous les enfants malades dès l’apparition du cancer, pour immédiatement préparer un plan B si la chimiothérapie ne fonctionne pas.

On ne trouvera pas de sitôt LE remède contre le cancer. Il s’agit d’un groupe de maladies extrêmement variées, et chaque tumeur est unique à un patient. L’essor de l’immunothérapie et de l’oncogénomique, combinées avec l’expertise des traitements actuels développée après des décennies d’efforts, permet d’espérer un jour guérir ces maladies avec des traitements sur mesure, un patient à la fois.

http://ici.radio-canada.ca/premiere/emissions/les-annees-lumiere

A collaborative Cleveland Clinic, University of Oxford and Moffitt Cancer Center team of researchers has proven the theory that, while resistance to targeted treatment in cancer is truly a moving target, there are opportunities to overcome the resistance that develops. Though more study is needed, researchers believe understanding and predicting tumor resistance may translate into additional treatment options in the clinical setting.

Treatment resistance that develops as cancer cells evolve is one of the major limitations of targeted cancer therapies today. During this progression, cancer cells not only change their response to the drug being used to treat the cancer, but also to many other drugs. In some cases, they become susceptible to another drug, called collateral sensitivity. In other cases, two drugs are simultaneously resisted, referred to as cross-resistance.

The research team led by Jacob Scott, M.D., a physician-scientist in the department of Translational Hematology and Oncology Research and Radiation Oncology at Cleveland Clinic, studied non-small cell lung cancer (NSCLC) cells and found that the drug resistance that developed did not apply to every drug, and were even sometimes more susceptible towards other drugs. These patterns of resistance and susceptibility changed over time. Understanding this, and how to measure these changes, the team ascertains that it may be possible to design and predict new treatment options and schedules.

"While the discovery of drugs that target molecular pathways responsible for cancer cells has been a paradigm shift in the way we treat many cancers, often the drugs inevitably fail," said Dr. Scott. "The end goal of our research is to understand, and predict, the changes tumors experience during treatment so we can better plan second-line therapy when the unavoidable drug failures occur."

In the study, researchers performed a series of evolution experiments, creating resistance to a number of drugs used to treat a specific NSCLC. They tested these evolved cells against a large family of other drugs to better understand the changes they experienced. The impact of "drug holidays," or treatment interruptions, was also examined. This research is among the first to report on drug holidays and cross resistance together, and discovered that drug holidays impact primary drug resistance and susceptibility in a profound way.

"Researchers have known that avoiding cross-resistance is key; this investigation tells us we also need to start considering drug holidays as well," said Dr. Scott. "We hope our work informs future similar studies across a variety of cancer types, and eventually results in more tailored treatment plans for patients."


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Une équipe collaborative de Cleveland Clinic, de l'Université d'Oxford et du Moffitt Cancer Center a prouvé la théorie selon laquelle, bien que la résistance au traitement ciblé dans le cancer soit vraiment une cible mobile, il existe des occasions de surmonter la résistance qui se développe. Bien qu'une étude plus approfondie soit nécessaire, les chercheurs croient que la compréhension et la prédiction de la résistance tumorale peuvent se traduire par des options de traitement supplémentaires dans le contexte clinique.

La résistance au traitement qui se développe à mesure que les cellules cancéreuses évoluent est l'une des principales limitations des thérapies ciblées sur le cancer aujourd'hui. Au cours de cette progression, les cellules cancéreuses modifient non seulement leur réponse au médicament utilisé pour traiter le cancer, mais aussi à de nombreux autres médicaments. Dans certains cas, ils deviennent sensibles à un autre médicament, ce qui est appelé sensibilité collatérale. Dans d'autres cas, deux médicaments se résistent simultanément, ce qui constitue une résistance croisée.

L'équipe de recherche dirigée par Jacob Scott, MD, médecin-scientifique du département de l'hématologie translationnelle et de la recherche sur l'oncologie et de l'oncologie radiologique à Cleveland Clinic, a étudié les cellules de cancer du non à petites cellules (CPNPC) et a constaté que la résistance aux médicaments qu'elles développent ne s'applique pas à chaque médicament, et les cellules sont même parfois plus sensibles à d'autres médicaments. Ces modèles de résistance et de sensibilité ont changé avec le temps. Comprenant cela et comment mesurer ces changements, l'équipe constate qu'il est possible de concevoir et de prévoir de nouvelles options de traitement et des horaires.

"Même si la découverte de médicaments qui visent des voies moléculaires responsables des cellules cancéreuses a été un changement de paradigme dans la façon dont nous traitons de nombreux cancers, souvent ces médicaments échouent inévitablement", a déclaré le Dr Scott. «L'objectif final de notre recherche est de comprendre et de prédire les changements que subissent les tumeurs pendant le traitement afin que nous puissions mieux planifier la thérapie de deuxième intention lorsque les défaillances inévitables se produisent».

Dans l'étude, les chercheurs ont effectué une série d'expériences d'évolution, créant une résistance à un certain nombre de médicaments utilisés pour traiter un CPNPC spécifique. Ils ont testé ces cellules évoluées contre une grande famille d'autres médicaments pour mieux comprendre les changements qu'ils ont subis. L'impact des «vacances médicamenteuses» ou des interruptions du traitement ont également été examiné. Cette recherche est parmi les premières à faire rapport sur les vacances médicamenteuses et la résistance croisée ensemble, et a découvert que les vacances médicamenteuses influent de manière profonde sur la résistance et la sensibilité aux médicaments primaires.

"Les chercheurs savent que l'évitement de la résistance croisée est la clé, cette enquête nous dit que nous devons également commencer à envisager des vacances médicamenteuses", a déclaré le Dr Scott. «Nous espérons que notre travail informera d'autres études similaires dans différents types de cancer et finira par aboutir à des plans de traitement plus adaptés aux patients».

Associée à la génomique, la médecine de précision, qui cible certaines anomalies moléculaires dans la tumeur cancéreuse, a le potentiel d'accroître les options de traitements et leur efficacité, selon des études présentées samedi aux États-Unis.

Contrairement à la chimiothérapie et à la radiothérapie, la médecine ciblée permet de préserver les cellules saines. Cette approche, et surtout l'immunothérapie, qui dope le système immunitaire pour détruire les cellules tumorales, sont en train de révolutionner la cancérologie.

Les résultats préliminaires d'un essai clinique de phase 2 détaillés lors du plus grand colloque mondial sur le cancer réuni ce week-end à Chicago, ont été jugés «encourageants».

Sur les 129 participants, 29 atteints respectivement de douze différents cancers avancés ont bien répondu à des molécules qui n'ont pas été approuvées pour le traitement de ces tumeurs par la Food and drug Administration FDA), l'agence américaine des médicaments.

Les réponses prometteuses observées dans quatre types de cancer notamment porteur d'altérations moléculaires spécifiques ont déjà conduit à élargir la cohorte de malades qui en sont atteints pour participer à cet essai clinique, précisent les chercheurs.

«Des études comme celle-ci vont aider les malades à davantage bénéficier de la médecine personnalisée», explique le Dr John Hainsworth, du Sarah Cannon Research Institute à Nashville, soulignant que les tests génomiques des tumeurs - pour déterminer leurs caractéristiques génétiques - deviennent de plus en plus accessibles.

«Nos résultats suggèrent par exemple qu'une thérapie  ciblant le gène mutant HER2 - qui favorise la croissance des cellules cancéreuses - pouvait être appliquée à d'autres cancers que celui du sein et gastrique» dans une partie desquels ils est toujours présent, ajoute-t-il.

Les résultats les plus prometteurs de cette approche ont été constatés chez des patients porteurs de la mutation HER2 dont sept sur vingt étaient atteints d'un cancer colorectal, trois sur huit d'une tumeur de la vessie et trois sur six d'un cancer des voies biliaires. Ils ont tous enregistré une réduction d'au moins 30 % de leur tumeur.
S'appuyant sur ces résultats, les chercheurs ont recruté plus de malades pour l'étude qui se poursuit et devrait compter au total 500 participants.


Préserver les cellules saines
Un autre groupe de patients atteints d'un cancer du poumon avec des mutations génétiques du gène BRAF, qui régule des protéines jouant un rôle dans les processus de division et de différenciation cellulaire, a également été élargi, vu les données encourageantes.

Une analyse de 346 essais cliniques expérimentaux (phase 1) avec au total 13 203 patients également présentée à la conférence annuelle de l'American Society of clinical oncology (ASCO), a montré des résultats similaires.
Dans les 58 de ces études qui utilisaient la médecine de précision, les tumeurs cancéreuses se sont réduites de plus de 31% quand les molécules utilisées pour le traitement ciblaient spécifiquement les points faibles de la tumeur comparativement à seulement 5,1% quand ce n'était pas le cas, a précisé la D^re Maria Schwaederle (Centre de thérapie anticancéreuses personnalisée à l'Université de Californie).

«Une approche thérapeutique visant un marqueur biologique - comme une protéine anormale, NDLR - a été le facteur prédisant le mieux une amélioration du malade dans ces études cliniques», a-t-elle souligné.
Si ce biomarqueur a été sélectionné par la génomique, la thérapie ciblée était encore plus efficace avec un taux de réponse de 42% des tumeurs contre 22,4%.

«De telles études révèlent le grand  potentiel de la médecine de précision pour aider à identifier de nouveaux traitements tout en soulignant la nécessité d'explorer des tests basés sur la génomique et une approche thérapeutique développée à partir des informations fournies par les essais cliniques», a estimé le Dr Sumanta Kumar Pal, professeur de cancérologie au centre de recherche City of Hope en Californie qui n'a pas participé à ces recherches.

Scientists have identified weak spots in cancer cells that could be targeted and attacked by new precision drugs.

A major computational analysis by scientists at the University of Sussex and The Institute of Cancer Research, London, has found a number of potential targets for drugs that exploit the inherent weaknesses of cancer cells.

The findings could lead to personalised medicine that 'reads' a cancer patient's DNA and only attacks defective cells -- in contrast to the scattergun approach of conventional chemotherapy, which attacks all dividing cells, including healthy ones.

The study is published today (Tuesday 24 February 2015) in the journal Nature Reviews Cancer.

Scientists from the University of Sussex and The Institute of Cancer Research (ICR) analysed the patterns of mutations found in the DNA sequences of tumours from more than 5,000 cancer patients.

The team, jointly led by Dr Frances Pearl (Sussex) and Dr Bissan Al-Lazikani (ICR), focused on the 'DNA repair' systems that protect the genetic information of the cell, and are mutated in almost all cancers. Breaking these systems for DNA repair allows cancer cells to divide uncontrollably and generate even more mutations -- helping them become resistant to chemotherapy and radiation treatments.

"Knowing which DNA repair processes are defective in an individual tumour allows us to target new drugs that are only toxic to cells with a particular pattern of mutations -- ie cancer cells," said Dr Pearl, who heads the Bioinformatics Research Group at Sussex.

One class of drug called PARP inhibitors already target DNA repair systems. They are being used in clinical trials to treat women with breast or ovarian cancers that have mutations in BRCA genes, and one of the class, olaparib, has recently been licensed for women with ovarian cancer in Europe and the US.

But the development of new targeted drugs like these relies on identifying good targets. It is only because of huge advances in technology that such a large-scale analysis is now possible.

By using cutting edge computing techniques, the team have been able to examine much larger data sets than ever before. Dr Pearl said: "This analysis shows that there are many other cancers where new targeted drugs could selectively kill tumours with DNA repair defects.

"This potentially means thousands more cancer patients could be saved from the horrible side-effects of chemotherapy by receiving precision medicine, which doesn't kill the body's healthy cells."

Study co-leader Dr Bissan Al-Lazikani, Team Leader in Cancer Therapeutics at The Institute of Cancer Research, London, said:

"Only a small fraction of the proteins involved in cancer are targeted by current drugs, and we urgently need drugs that hit new targets. DNA repair proteins hold particular promise as new drug targets, and there are already some drugs coming through that exploit cancer's inherent weaknesses in DNA repair.

"Using 'big data' analysis, our study has identified untargeted DNA repair proteins that look especially promising as the targets for new anti-cancer drugs. Such drugs would not only prove useful in their own right, but also potentially in combination with radiotherapy or other drugs to overcome treatment resistance. We hope this study will help speed up the development of new personalised cancer treatments."

The University of Sussex is home to the world-leading Genome Damage and Stability Centre, one of the largest concentrations of scientists studying DNA repair in the world. Centre Director Professor Tony Carr said: "Understanding the responses of cells to genome damage is critical in our fight to beat cancer and other life-threatening diseases.

"The University of Sussex is playing a vital role in this war against cancer, not just through cutting edge scientific discovery but through the work of our drug discovery colleagues at Sussex and ICR who are creating new medicines that have a real impact in the treatment and diagnosis of major human diseases.

"The more we discover, the more intelligent our weapons against cancer become, and the closer we get to the day when cures for this major killer will be found."

The Institute of Cancer Research, London, discovers more new cancer drugs than any other academic centre in the world. Since 2005, the Institute of Cancer Research (ICR) has successfully discovered 17 drug candidates, and progressed seven drugs discovered at the ICR into clinical trials.

Professor Paul Workman, Chief Executive of The Institute of Cancer Research, London, said: "It is faults in their DNA repair systems that allow cancer cells to accumulate mutations so rapidly, and to evolve in ways that make them hard to treat. But these deficiencies in DNA repair can also leave cancers vulnerable to attack, and this analysis shows how we could design drugs to further weaken cancer cells' repair systems -- and drive them to their deaths."

Professor Laurence Pearl, Head of the School of Life Sciences at the University of Sussex, and a co-author of the research, commented: "I am particularly delighted with the burgeoning collaboration between world-class research groups at Sussex and ICR which will be critical to bringing forward a new class of anti-cancer drugs to target the DNA damage response."

The study was jointly funded by the Medical Research Council, via the Daphne Jackson Trust, and Cancer Research UK. Dr Pearl was able to carry out her role in the research thanks to a fellowship from the Daphne Jackson Trust, which promotes men and women returning to science after career breaks.

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Les scientifiques ont identifié des points faibles dans les cellules cancéreuses qui pourraient être ciblés et attaqués par de nouveaux médicaments de précision.

Une analyse de calcul importante par des scientifiques de l'Université de Sussex et l'Institut de recherche sur le cancer, à Londres, a trouvé un certain nombre de cibles potentielles pour les médicaments qui exploitent les faiblesses inhérentes des cellules cancéreuses.

Les résultats pourraient mener à la médecine personnalisée qui «lit» l'ADN d'un patient de cancer et ne s'attaque qu'aux cellules défectueuses - contrairement à l'approche tous azimuts de la chimiothérapie conventionnelle, qui se attaque à toutes les cellules en division, y compris celles qui sont saines.

L'étude est publiée aujourd'hui (mardi 24 Février 2015) dans la revue Nature Reviews Cancer.

Les scientifiques de l'Université de Sussex et l'Institut de recherche sur le cancer (ICR) ont analysé les profils de mutations trouvées dans les séquences d'ADN de tumeurs de plus de 5000 patients atteints de cancer.

L'équipe, dirigée conjointement par le Dr Frances Pearl (Sussex) et le Dr Al-Bissan Lazikani (ICR), axé sur les systèmes de la «réparation d'ADN» qui protègent l'information génétique de la cellule, et sont mutés dans presque tous les cancers. Briser ces systèmes pour réparation de l'ADN permet aux cellules cancéreuses de se diviser de manière incontrôlée et de générer encore plus de mutations - les aidant à devenir résistantes aux traitements de chimiothérapie et de radiothérapie.

"Sachant quel sont les processus de réparation de l'ADN qui sont défectueux dans une tumeur individuelle nous permet de cibler avec de nouveaux médicaments qui ne sont toxiques les cellules avec un motif particulier de mutations - c'est-à-dire des cellules cancéreuses», a déclaré le Dr Pearl, qui dirige le Groupe de recherche en bioinformatique à Sussex.

Une classe de médicaments appelés inhibiteurs de PARP cible déjà des systèmes de réparation d'ADN. Ils sont utilisés dans les essais cliniques pour traiter les femmes avec cancer du ou de l'ovaire qui ont des mutations dans les gènes BRCA, et l'un de la classe, olaparib, a récemment été autorisé pour les femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire en Europe et aux États-Unis.

Mais le développement de nouveaux médicaments ciblés comme ceux-ci s'appuie sur l'identification de bonnes cibles. C'est seulement à cause d'énormes progrès de la technologie qu'une telle analyse à grande échelle est maintenant possible.

En utilisant des techniques de calcul de coupe de pointe, l'équipe a été en mesure d'examiner de plus grandes séries de données que jamais. Dr Perle a déclaré: "Cette analyse montre qu'il y a beaucoup d'autres cancers où de nouveaux médicaments ciblés pourraient tuer sélectivement les tumeurs présentant des défauts de réparation d'ADN.

"Cela signifie potentiellement des milliers d'autres patients atteints de cancer qui pourraient être sauvées des effets secondaires de la chimiothérapie en recevant la médecine de précision, ce qui ne tue pas les cellules saines de l'organisme."

Le Dr Bissan Al-Lazikani a déclaré: "Seule une petite fraction des protéines impliquées dans le cancer sont ciblés par les médicaments actuels, et nous avons besoin de toute urgence de médicaments qui vont frapper de nouvelles cibles. Les protéines de réparation d'ADN sont particulièrement prometteuses comme nouvelles cibles médicamenteuses, et il y a déjà certains médicaments à venir à travers cette exploitation des faiblesses du cancer dans la réparation de l'ADN.

"En utilisant l'analyse« big data », notre étude a identifié des protéines non ciblées de réparation d'ADN qui semblent particulièrement prometteuses comme cibles pour de nouveaux médicaments anti-cancéreux. Ces médicaments pourraient non seulement s'avérer utile par eux-même, mais aussi éventuellement en combinaison avec la radiothérapie ou la d'autres médicaments pour surmonter la résistance au traitement. Nous espérons que cette étude permettra d'accélérer le développement de nouveaux traitements personnalisés du cancer ".

L'Université de Sussex abrite le leader mondial du Centre de l'étude contre les dommages à l'Adn et de sa stabilité, une des plus grandes concentrations de scientifiques qui étudient la réparation de l'ADN dans le monde. Le Directeur du centre, le Professeur Tony Carr, a déclaré: «Comprendre les réponses des cellules aux dommages du génome est essentiel dans notre lutte pour vaincre le cancer et d'autres maladies mortelles.

«L'Université de Sussex joue un rôle essentiel dans cette guerre contre le cancer, non seulement grâce à la fine pointe des découvertes scientifiques, mais grâce au travail de nos collègues de découverte de médicaments à Sussex et ICR qui créent de nouveaux médicaments qui ont un impact réel sur le traitement et le diagnostic de maladies humaines majeures.

"Le plus nous découvrons, le plus nos armes contre le cancer deviennent intelligentes, et le plus nous nous rapprochons du jour où une cure contre cette importante cause de décès sera trouvée."

L'Institut de recherche sur le cancer de Londres découvre plus de nouveaux médicaments contre le cancer que tout autre centre universitaire dans le monde. Depuis 2005, l'Institut de recherche sur le cancer (ICR) a découvert avec succès 17 candidats médicaments, et a progressé de sept médicaments découverts à l'ICR dans les essais cliniques.

Le professeur Paul Workman, chef de la direction de l'Institut du cancer, Londres, a déclaré: "Il y a des failles dans leurs systèmes de réparation de l'ADN qui permettent aux cellules cancéreuses d' accumuler des mutations si rapidement, et d'évoluer d'une manière qui les rendent difficiles à traiter Mais ces carences en réparation de l'ADN peuvent également laisser les cancers vulnérables aux attaques, et cette analyse montre comment nous pourrions concevoir des médicaments pour affaiblir davantage les systèmes de réparation des cellules cancéreuses et les conduire à leur mort ".

Le professeur Laurence Pearl, directeur de l'École des sciences de la vie à l'Université de Sussex, et un co-auteur de la recherche, a déclaré: «Je suis particulièrement ravi de la collaboration naissante entre les groupes de recherche de classe mondiale au Sussex et l'ICR qui sera essentiel et pour avoir présenté une nouvelle classe de médicaments anti-cancer pour cibler la réponse aux dommages de l'ADN. "

L'étude a été financée conjointement par le Conseil de recherches médicales, via le Daphne Jackson Trust et Cancer Research UK. Dr Pearl était en mesure de s'acquitter de son rôle dans la recherche grâce à une bourse de la Daphne Jackson Trust, qui favorise les hommes et les femmes qui retournent à la science après les interruptions de carrière.

Un premier bilan « encourageant » a été dressé jeudi par l’Institut national du cancer (Inca) sur son programme innovant destiné à permettre à des malades en échec thérapeutique d’accéder à des thérapies ciblées auxquels ils n’auraient normalement pas droit.

Ce programme baptisé AcSé vise globalement à traiter les malades du cancer non plus en fonction de l’organe touché, mais en fonction d’anomalies génétiques retrouvées dans leur tumeur.
Des mutations génétiques identiques peuvent se retrouver dans différents types de tumeurs.

Or, un nombre grandissant de « thérapies ciblées » vise ces mutations: 900 de ces molécules innovantes sont actuellement à l’essai et une cinquantaine ont déjà reçu une autorisation de commercialisation, selon l’Inca. Mais ces médicaments sont mis au point, testés et autorisés pour un type précis de tumeurs alors qu’ils pourraient être efficaces pour un nombre plus vaste de cancers.

D’où l’idée de l’Inca d’élargir le champ d’application de ces médicaments innovants à des tumeurs différentes dès lors qu’elles présentent les mêmes mutations génétiques.

Un an et demi après le lancement du programme AcSé, deux traitements sont ainsi testés sur des malades, y compris enfants ou adolescents, pour lesquels les traitements habituels ne marchent pas.

L’un concerne le crizotinib, médicament produit par le laboratoire américain Pfizer qui s’adresse à un type de cancer du présentant une altération du gène ALK.

Ce médicament agit sur plusieurs altérations moléculaires qui peuvent se retrouver dans d’autres cancers: un type de cancer du système lymphatique, des cancers colorectaux , du , du , de la thyroïde,etc.

Depuis le démarrage de cet essai, en juillet 2013, 105 malades ont pu bénéficier du crizotinib, a précisé jeudi le responsable de cette expérimentation, le Pr Gilles Vassal, du centre anticancer Gustave Roussy, près de Paris.

« Pour certains patients en situation d’échec thérapeutique, notamment dans le cancer du poumon, le crizotinib a montré des signes d’efficacité très encourageants » a-t-il expliqué.

Le deuxième essai concerne le vemurafenib, traitement commercialisé par le laboratoire suisse Roche en Europe et qui vise une mutation spécifique du gène BRAF.

Des malades souffrant de cancers du , de l’ovaire , de la , de la thyroïde, de la ou de leucémies qui portent cette même mutation, pourront bénéficier du traitement dans le cadre de l’essai qui a démarré fin 2014.

Il est évidemment encore trop tôt pour publier des résultats statistiques, mais « nous avons montré la faisabilité » de ce type d’expérimentation, a déclaré le Pr Vassal.

Donner des médicaments agissant contre le cancer à des cellules malignes est le meilleur moyen de combattre la maladie mortelle.

Des scientifiques israéliens travaillent à une amélioration de ce principe en associant plusieurs médicaments au procédé chimique qui les conduit directement où ils doivent aller.

Le processus, uniquement validé pour l’instant sur des cellules de souris, utilise des molécules minuscules appelées peptides pour transporter les médicaments anti-cancer dans des cellules cancéreuses spécifiques.

Dans une étude publiée par la Revue européenne de chimie médicale, les scientifiques ont montré que le traitement peut délivrer deux types de médicament en une seule fois, tuant les cellules leucémiques tout en laissant les cellules saines intactes.

Aucune thérapie contre le cancer sur le marché ne peut délivrer plus d’un médicament à la fois. Les scientifiques expliquent que le traitement expérimental semble aussi être plus ciblé que ceux déjà existants. Avec ces avantages, expliquent-ils, le traitement pourrait rendre les médicaments contre le cancer encore plus efficaces tout en réduisant les effets secondaires.

Pas d’essais cliniques avant deux ans

« Nous parlons d’une technologie d’apport ciblé de médicament qui consiste en une plateforme spéciale et des médicaments multiples qui sont liés à la plateforme », déclare le professeur Gary Gellerman, biochimiste, qui a créé les « assemblages de médicaments peptidiques » avec le professeur Michale Firer, biotechnologiste à l’université d’Ariel, qui a développé le médicament.

« Les avantages pour le patient sont que nous pouvons diriger plus de médicaments où ils sont supposés aller, sans effets secondaires. Pour la première fois, nous pouvons cibler le cancer avec des médicaments multiples en une seule fois ».

Pour l’instant, les scientifiques se concentrent sur la leucémie , le cancer de la , mais ils expliquent que le traitement devrait fonctionner pour n’importe quel type de cancer.

Le professeur Robert Langer, ingénieur biomédical et chercheur de pointe dans le domaine de l’apport des médicaments contre le cancer au MIT, a qualifié l’étude de « très intéressante ». Il a déclaré qu’une prochaine étape clef est de voir comment cela fonctionne in vivo [avec des animaux] d’un point de vue de la sécurité et de l’efficacité ».

La chimiothérapie, le traitement médicamenteux pour de nombreux cancers, fonctionne en tuant toutes les cellules qui se divisent activement. Puisque les cellules cancéreuses se divisent très rapidement, elles sont principalement affectées.

Mais les cellules saines sont également endommagées, particulièrement celles qui se divisent rapidement, comme la moelle osseuse, le sang et les follicules pileux. Le résultat des effets secondaires comme la perte de cheveux, un affaiblissement de l’immunité ou une anémie peuvent être mortels. Les options de traitement sont limitées.

Au cours de vingt dernières années, des thérapies ciblées du cancer ont été développées pour agir spécifiquement sur les molécules impliquées dans le développement du cancer. Parmi ces traitements, on retrouve « les assemblages de porteur de médicament », des molécules porteuses liées chimiquement aux médicaments contre le cancer.

Les assemblages sont créés chimiquement pour se lier et pour entrer seulement dans des cellules cancéreuses spécifiques où elles libèrent les médicaments. Le porteur, le médicament et le pont d’attache peuvent chacun correspondre au cancer qu’ils veulent cibler, un exemple de médicament très personnalisé.

Une variété de molécules peut être utilisée comme porteur. Une grande partie des recherches est maintenant concentrée sur les assemblages avec des porteurs d’anticorps, mais certains chercheurs considèrent que les peptides seront meilleurs à l’avenir.

« Nous avons ce cargo de médicaments que nous voulons faire entrer dans la cellule, et nous voulons le mettre dans ce camion qui va aller à cette adresse précise », explique Firer. « La question est de savoir quel est le camion le plus efficace. Nous pouvons les adapter au cancer que nous ciblons ».

Disposant d’une grande précision et d’effets secondaires réduits, les assemblages pourraient rendre les médicaments contre le cancer déjà sur le marché plus efficaces et donner une nouvelle vie aux médicaments anti-cancéreux qui ont été abandonnés parce que trop toxiques.

Plusieurs nouveaux traitements ciblés ont donné des résultats prometteurs contre des cancers avancés du , du , de la thyroïde et de l' résistants aux autres thérapies, selon des essais cliniques dévoilés samedi, confirmant les avancées dans la lutte contre cette maladie.

L'Imbruvica (Ibrutinib), des laboratoires américains Pharmacyclics et Johnson & Johnson, a ainsi nettement allongé la survie de malades atteints de leucémie lymphoïde chronique ne répondant pas à la chimiothérapie combinée à un anticorps, traitement standard pour ce cancer du le plus courant chez les adultes.

Cet agent stimule l'autodestruction des cellules cancéreuses et bloque leur prolifération. L'Agence américaine des médicaments (FDA) l'a approuvé fin 2013 pour traiter des lymphomes résistants et pour la leucémie en février 2014.

C'est la première fois qu'un anticancéreux pris oralement permet une nette amélioration de la survie de ces malades, ont souligné les chercheurs qui présentent cette étude clinique à la conférence annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO), plus grand colloque sur le cancer, réuni ce week-end à Chicago (Illinois, nord).

«Avec l'Ibrutinib, environ 80% des patients étaient encore en rémission un an après, soit deux fois plus que ce que l'on peut espérer avec la thérapie standard», a précisé le Dr John Byrd, professeur de médecine à l'Université d'État d'Ohio, qui a mené cet essai clinique auprès de 391 participants âgés de 67 ans en moyenne.

«Ces données plaident en faveur de l'utilisation de ce médicament en premier lieu pour ces malades», a-t-il estimé.

Un autre traitement frappant plusieurs cibles de la tumeur, dont sa capacité à développer des vaisseaux sanguins pour s'irriguer, a permis de retarder la progression de cancers agressifs de la thyroïde de près d'un an et demi.

Cet agent, le Lenvatinib, des laboratoires américain SFJ Pharmaceuticals et japonais Eisai, s'est aussi traduit par une réduction de la tumeur chez près des deux tiers des patients.

«Nous sommes confiants dans le fait qu'avec ces résultats le Lenvatinib deviendra le traitement de choix pour ce type de cancer de la thyroïde», réfractaire à l'iode radioactif qui est efficace dans la grande majorité des cas, a indiqué le Dr Martin Schumberger, un cancérologue à l'Université Paris Sud à Paris, qui a dirigé l'essai clinique de phase 3 avec 392 malades.

Un troisième essai clinique, également présenté à la conférence de l'ASCO, a porté sur le Ramucirumab (Cyramza), un anti-angiogénique du laboratoire américain Eli Lilly qui bloque la formation des vaisseaux sanguins dans la tumeur.

Déjà approuvé par la FDA en février 2014 contre le cancer agressif de l'oesophage, il a permis selon un essai clinique dévoilé samedi de prolonger légèrement la vie de malades avec un cancer très avancé du .

Mais ce résultat modeste a été jugé significatif par les cancérologues. «C'est le premier traitement depuis dix ans parvenant à améliorer l'évolution de ce cancer avec une thérapie alternative à la chimiothérapie», explique le Dr Maurice Pérol, patron du service de cancérologie du thorax au Centre sur le cancer de Lyon (France), principal auteur de l'étude.

Enfin, un essai clinique avec deux agents expérimentaux pris en combinaison, l'Olaparib et le Cediranib du laboratoire britannique AstraZeneca, a quasiment doublé à 17,7 mois la survie de patientes atteintes d'un cancer ovarien agressif par rapport à celles n'ayant pris que de l'Olaparib. Il s'agit du premier inhibiteur de l'enzyme PARP qui permet à l'ADN des cellules cancéreuses de se réparer.

Le Cediranib bloque la formation des vaisseaux sanguins dans la tumeur ainsi que la croissance des cellules cancéreuses. Mais aucune de ces deux molécules n'a encore été approuvée par la FDA.

Il existe désormais de nombreuses familles de molécules de thérapies ciblées des cancers agissant chacune sur des cibles différentes pour bloquer la prolifération des cellules cancéreuses.

Par opposition, la chimiothérapie traditionnelle bloque seulement la multiplication de ces cellules, mais avec plus d'effets secondaires.

«Avec le développement de la médecine génomique ces dernières années, il est possible de relever le défi des cancers résistants aux traitements standard, en révélant de nouvelles cibles à l'intérieur de leurs mécanismes cellulaires», a commenté le cancérologue Gregory Masters de l'Helen Graham Cancer Center à Newark (Delaware, est).

Dec. 8, 2013 — Researchers have identified a gene that drives the development of tumours in over one per cent of all cancer patients. This is the first time that the gene CUX1 has been broadly linked to cancer development.

Les chercheurs ont identifié un gène qui amène le développement de tumeurs pour 1% de tous les cancers. C'est la première fois que le gène a été lié au développement du cancer.

The team discovered that, when CUX1 is deactivated, a biological pathway is activated that increases tumour growth. Drugs that inhibit the biological pathway are currently being used in the clinic and are in development thus highlighting a potential new targeted therapy for patients with this type of cancer-causing mutation.

L'équipe de chercheurs a découvert lorsque CUX1 est désactivé un chemin biologique est activé qui augmente la croissance tumorale. Les médicaments qui inhibent ce chemin biologique sont déjà en clinique sachant le fait que cette nouvelle cible existe.

Around 300,000 people in the UK each year are diagnosed with cancer, and for more than 3,000 of these patients, an inactive CUX1 gene may be an underlying factor for their disease.

Près de 300,000 personnes au Royaume-uni chaque année sont diagnostiquées avec un cancer et 3,000 de ces patients ont un gène CUX1 inactif facteur de leur maladie.

"Our research is a prime example of how understanding the genetic code of cancers can drive the search for targeted cancer therapies that work more effectively and efficiently, says Dr David Adams, lead author from the Wellcome Trust Sanger Institute. "This could improve the lives of thousands of people suffering from cancer."

Notre recherche est un exemple de comment comprendre le code génétique des cancers peut conduire à des thérapies ciblées qui fonctionnent efficacement. Cela peut améliorer la vie de milliers de gens qui souffrent du cancer.

The team used genetic data from over 7,600 cancer patients, collected and sequenced by the International Cancer Genome Constortium (ICGC) and other groups. They found that in around one per cent of the cancer genomes studied, mutations deactivated CUX1, an event associated with tumour growth.

L'équipe a utilisé des données de plus de 7,600 patients collecté pour le consortium du génome international et d'autres groupes. Ils ont découvert que 1% des génomes étudiés avaient le gène CUX1 désactivé et associé éventuellement avec la croissance de tumeurs.

CUX1 is mutated at a relatively low frequency, but across many different types of cancer. Because previous studies focused on genes that are mutated at a high rate in one cancer type to find cancer drivers, CUX1 was missed as a driver of cancer.

CUX1 est muté relativement peu férquemment mais dans plusieurs types de cancers. Parce que les études antérieures cherchaient des gènes mutés fréquemment dans un seul type de cancersCUX1 n'avait pas été découvert encore comme cause de cancer.

"Our work harnesses the power of combining large-scale cancer genomics with experimental genetics," says Dr Chi Wong, first author from the Wellcome Trust Sanger Institute and practising Haematologist at Addenbrooke's Hospital. "CUX1 defects are particularly common in myeloid blood cancers, either through mutation or acquired loss of chromosome 7q. As these patients have a dismal prognosis currently, novel targeted therapies are urgently needed."

Notre travail combine le pouvoir d'étude sur un grand groupe de données avec la génétique expérimentale. Le manque de CUX1 est commun dans les cancers du sang myéloide

"Data collected from large consortia such the ICGC, provides us with a new and broader way to identify genes that can underlie the development of cancers," says Professor David Tuveson from Cold Spring Harbor Laboratory. "We can now look at cancers as groups of diseases according to their tissues of origin and collectively examine and compare their genomes.

The team silenced CUX1 in cultured cells to understand how inactivating it might lead to the development of tumours. They found that when CUX1 is deactivated, it had a knock-on effect on a biological inhibitor, PIK3IP1, reducing its inhibitory effects. This mobilises an enzyme responsible for cell growth, phosphoinositide 3-kinase (PI3K), increasing the rate of tumour progression.


CUX1 mobilise un enzyme responsable pour la croissance cellulaire PI3K

The team has already identified several dozen other genes that when mutated at a low frequency could promote cancer development. They plan to silence these genes in mice to fully understand how their inactivation may lead to cancer development and the mechanisms by which this occurs.

L'équipe a identifié plusieurs douzaines d'autres gènes qui lorsqu'ils sont mutés à de petites échelles pourraient promouvoir le développement du cancer.

"Drugs that inhibit PI3K signalling are currently undergoing clinical trial," says Professor Paul Workman, Deputy Chief Executive and Head of Cancer Therapeutics at The Institute of Cancer Research, London. "This discovery will help us to target these drugs to a new group of patients who will benefit from them and could have a dramatic effect on the lives of many cancer sufferers."

Des médicaments qui inhibent PI3K sont déjà en essais clinique, la découverte nous aide à appliquer ces médicaments à d'autres groupes de patients.

While those inhibitors are promising, there is some bad news, as the new work shows. When triple-negative breast tumors are hit with PI3K inhibitors, cancer cells begin to produce a chemical that ramps up a second cancer pathway (JAK2/STAT5) -- one that encourages the cancer to spread.

Même si ces inhibiteurs sont prometteurs, il y a quelques mauvaises nouvelles à ce sujet. Quand les tumeurs du cancer du sein triple négatif sont attaquées par les inhibiteurs de PI3K, elles commencent à produire un produit chimique qui les propulse vers un autre chemin cellulaire (JAM2/STAT5) qui encourage le cancer à se répandre.

Now for the good news: when the researchers treated mice with an aggressive form of breast cancer with drugs to block both PI3K and JAK2/STAT5 pathways, their tumors grew more slowly, spread less readily, and, ultimately, the animals lived longer.

Pour la bonne nouvelle maintenant, quand les chercheurs administrent aux souris traitées pour avoir une forme agressive de cancer du sein les inhibiteurs de PI3K et de JAk2/STAT5, les tumeurs croissent moins vite, se répandent moins et ultimement l'Animal vit plus longtemps.

If Bentires-Alj has his way, the findings in mice will lead to clinical trials in the patients who are most likely to benefit: those with particularly aggressive, triple-negative breast cancers.

S'il en a les moyens, Benties-Ali ira en essai clinique.

le 16/11/2012
Un essai clinique va traiter les tumeurs sans tenir compte de l'organe touché.

Un essai clinique lancé cet automne à l'Institut Curie à Paris explore une toute nouvelle manière de traiter les tumeurs cancéreuses. Plutôt que de soigner les cancers en fonction de leur localisation - les cancers du poumon d'une manière, les cancers du sein d'une autre - des médecins français cherchent à identifier des anomalies génétiques propres à la tumeur sans se soucier de l'endroit du corps où elle se développe, afin de l'attaquer avec un médicament ciblé.

Cet essai, qui est une première dans son genre dans le monde, pousse le plus loin possible la démarche de la médecine personnalisée, qui adapte les traitements aux patients, à leur âge et au type des cellules cancéreuses qui sont analysés au microscope.

Depuis une quinzaine d'années, de nouvelles thérapies vont encore plus loin et s'attaquent à des sites d'action spécifiques sur les cellules cancéreuses. Ces traitements sont appelés «ciblés» en opposition à la chimiothérapie «classique». Cette dernière tue toutes les cellules qui se divisent trop rapidement, qu'elles soient cancéreuses ou non, avec les effets secondaires que l'on connaît comme la perte des cheveux, une intense fatigue et des nausées.

Pour le cancer du sein, par exemple, une mutation génétique que l'on rencontre dans 20 % des cas entraîne un trop grand nombre de récepteurs, appelé HER2, qui provoquent à leur tour la multiplication incontrôlée des cellules cancéreuses. Depuis 1998, un anticorps ciblé, l'herceptine, permet d'empêcher spécifiquement l'action de ce récepteur HER2, évitant la croissance des tumeurs.

«Mais depuis 1998 et la commercialisation de l'herceptine contre le cancer du sein, on s'est aperçu que ces fameux récepteurs HER2 étaient aussi responsables de certains autres cancers, notamment de l'estomac et du poumon», explique le Dr Christophe Le Tourneau, oncologue à l'Institut Curie et coordinateur de ce nouvel essai clinique. Partant de cette constatation, l'équipe de l'Institut Curie a décidé de rechercher sur certains patients atteints de métastases toutes les anomalies biologiques pour lesquelles il existe des thérapies ciblées, quelle que soit la localisation de la maladie. Au total, l'essai porte sur 11 thérapies ciblées déjà commercialisées.
Testée sur 200 patients

Cette approche totalement nouvelle démarre avec la collaboration de six autres grands centres de lutte contre le cancer en France (Lyon, Nantes, Marseille, Dijon, Toulouse, Nancy). Elle sera testée sur 200 patients.

«Il y a deux ans, avec les moyens techniques dont nous disposions, l'étude aurait été inenvisageable, admet Christophe Le Tourneau. Elle a été rendue possible par des investissements d'équipement décrochés dans le cadre du grand emprunt. Ils ont permis l'achat de machines de pointe capables de faire du séquençage génétique rapide à des coûts acceptables.»

Installées dans un bâtiment flambant neuf sur le campus de Curie à Paris, les machines d'analyses permettent d'identifier des centaines de mutations génétiques précises en quelques heures, ou de décrypter le génome entier d'un organisme en onze jours.

Le budget élevé de l'essai, 6 millions d'euros sur trois ans, est en partie dû aux prix des analyses moléculaires mais il reflète aussi le fait que les thérapies ciblées, qui sont achetées aux laboratoires, coûtent actuellement très cher.

Cet essai clinique est unique par la manière dont il est mené. C'est en effet la première fois que cette nouvelle approche sera directement comparée aux chimiothérapies classiques, avec un tirage au sort des malades qui reçoivent l'un ou l'autre traitement.

Loin de tout triomphalisme alors que l'essai clinique ne fait que commencer, le Dr Christophe Le Tourneau espère que le suivi des 200 patients «permettra de démontrer l'intérêt de ce concept de médecine personnalisée, quitte à pousser l'idée encore plus loin par la suite».

(May 21, 2012) — A team of scientists has developed a promising new strategy for "reactivating" genes that cause cancer tumors to shrink and die. The researchers hope that their discovery will aid in the development of an innovative anti-cancer drug that effectively targets unhealthy, cancerous tissue without damaging healthy, non-cancerous tissue and vital organs.

Une équipe de scientifique a developpé une nouvelle stratégie prometteuse pour réactiver certains gènes, ce qui fait que les tumeurs cancéreuses rétrécissent et meurent. Les chercheurs espèrent que leur découverte aidera au développement d'un médicament anti-cancer qui ciblera les cellules et les tissus cancéreux sans affecter ce qui est sain.

The research will be published in the Journal of Biological Chemistry.

The team, led by Yanming Wang, a Penn State University associate professor of biochemistry and molecular biology, and Gong Chen, a Penn State assistant professor of chemistry, developed the new strategy after years of earlier research on a gene called PAD4 (peptidylarginine deiminase 4), which produces the PAD4 enzyme.

L'équipe consuite par Yanming Wang a développé une stratégie après des années de recherches sur un gène appelé PAD4 qui produit l'enzyme PAD4.


Previous research by Wang and other scientists revealed that the PAD4 enzyme plays an important role in protecting the body from infection. The scientists compared normal mice with a functioning PAD4 gene to other mice that had a defective a PAD4 gene. When infected with bacteria, cells from the normal mice attacked and killed about 30 percent of the harmful bacteria, while cells from the defective mice battled a mere 10 percent.

Les recherches de Wang et des autres scientifiques ont révélé que l'enzyme PAD4 joue un important rôle dans la protection du corps contre l'infection. Les scientifiques ont comparé des souris normales avec un gène PAD4 fonctionnel à d'autres souris qui avaient un défaut sur le gène. Quand infecté par des bactérie la souris normal combat et tue près de 30% des bactéries, celle avec le défaut sur le gène en tue 10%

The researchers discovered that cells with a functioning PAD4 enzyme are able to build around themselves a protective, bacteria-killing web that Wang and his colleagues dubbed a NET (neutrophil extracellular trap). This NET is especially effective at fighting off flesh-eating bacteria.

Les chercheurs ont découvert que les cellules avec un enzyme PAD4 fonctionnel sont capables de construire à l'entour d'elle une protection, un réseau capable de tuer les bactéries, les scientifique ont surnommé de réseau le filet et ce filet est capable de combatte la bactérie mangeuse de chaire.

Now, in their new study, Wang and his collaborators have focused on the less-desirable effects of the same PAD4 gene. While PAD4 is clearly a critical part of the body's defense strategy, the gene's over-expression may be linked to autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and multiple sclerosis. One situation in which the PAD4 enzyme is markedly increased is in patients with certain cancers, such as breast, lung, and bone cancers. "We know that the PAD4 gene acts to silence tumor-suppressor genes," said Wang. "So we theorized that by inhibiting the enzyme that this gene produces, the 'good guys' -- the tumor-suppressor genes -- would do a better job at destroying cancerous tissue and allowing the body to heal."

Dans leur nouvelle étude, Wang et ses collègues ont mis le focus sur les effets indésirables du même gène pad4. Même si le gène est une partie importante du système de défense du corps, la sur-expression de ce gène peut-être liée aux maladies auto-immunes comme l'arthrite ou la sclérose. Une des situations ou l'on retrouve cet enzyme en nette hausse c'esst chez les patients avec le cancer du du ou des os. "Nous savons que le gène PAD4 rends les gènes suppresseurs de tumeurs hors service" dit Yang "aussi on a fait la théorie qu'inhiber l'enzyme que ce gène produit ferait en sorte que les bons gars que sont les gènes suppresseurs de tumeurs feraient une meilleure job en détruisant les tissus cancéreux et que cela permettrait au corps de guérir.

To test their theory, Wang and his colleagues treated mice that had cancerous tumors with a molecule to inhibit the PAD4 enzyme. They found that, especially when combined with additional enzyme inhibitors, the treatment worked as effectively as the most-commonly-used chemotherapy drug, doxorubicin, which shrinks tumors by about 70 percent.

Pour teter cette théorie, wANG et ses collègues ont traité les souris qui avaient les tumeurs cancéreuses avec une molécule pour inhiber l'enzyme PAD4. ils ont trouvé que spécialement lorsqu'on ajoute d'autres inhibiteurs d'enzyme, le traitement fonctionne aussi bien que la doxorubicin qui réduit les tumeurs de 70%

Most striking, however, was that the PAD4 enzyme-inhibition strategy caused significantly less damage to healthy tissues. "Current chemotherapy drugs such as doxorubicin don't attack just tumors; unfortunately, they also attack healthy areas of the body," Wang explained. "That's why chemotherapy patients experience such terrible side effects such as weight loss, nausea, and hair loss. Because the PAD4 treatment appears to be less toxic, it could be an excellent alternative to current chemotherapy treatments."

Le plus frappant a été que l'inhibiteur d'enzyme PAD4 cause moins de dommage aux tissus sains. Le traitement de PAD4 pourrait être une alterantive aux chimiothérapie plus toxiques pour les tissus sains.


Wang also explained that the PAD4 gene's dual personality -- on the one hand a helpful defense against bacteria, while on the other, a harmful silencer of cancer-suppressor genes -- can be understood from the perspectives of evolution and longer life spans. "Our ancestors didn't have antibiotics, so a bacterial infection could easily result in death, especially in young children," Wang explained. "So, back then, an overactive PAD4 gene was advantageous because the NET bacteria-trapping mechanism was the body's major defense against infection." Wang also explained that on the other hand, because people today have access to antibiotics, we live much longer than our ancestors did. "PAD4's bad effects -- cancer and autoimmune diseases -- tend to be illnesses that appear later in life," Wang said. "So nowadays, an overactive PAD4 gene, while still protective against bacteria, can be detrimental later in life."

wang a expliqué que du point de vue de l'évolution le gène PAD4 a eu son utilité pour combattre les bactéries lorsque l,homme mourait en bas âge mais que maintenant que la vie est plus longue on voit son mauvais coté qui est le cancer et les maladies auto-immunes.

Un traitement anticancéreux « unique » pour chaque patient ? Les tests moléculaires prédictifs se développent et permettent aujourd’hui de proposer de plus en plus de thérapies réellement ciblées Depuis 2006 en France par exemple, 28 plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers ont été dédiées à l’identification des mutations génétiques des tumeurs.

L’Institut national du Cancer (INCa) aujourd’hui, fait le point sur leur activité. En France en effet, le nombre de patients ayant bénéficié des tests d’analyse de mutations exprimées par les tumeurs est en augmentation. Au total, 278 000 tests ont été réalisés en 2010 pour 144 000 patients. A titre de comparaison, seuls 102 000 malades en avaient bénéficié en 2009. Et sur les 60 tests différents qui sont à la disposition des oncologues dans ces plateformes dédiées, 14 permettent de déterminer si un cancer peut être traité par une thérapie ciblée disponible.

En effet, toutes les mutations génétiques connues ne correspondent pas à ce jour, à un traitement spécifiquement adapté. Dans tous les cas néanmoins, les résultats de ces tests apportent des informations précieuses aux oncologues. Et la recherche se poursuit.

Certains tests moléculaires donc, permettent déjà de déterminer si des traitements ciblés sont disponibles. En 2010, les 28 plateformes en ont effectué 75 000. Parmi eux, 16 600 correspondaient à la recherche des mutations de KRAS dans le cancer du et 16 800 visaient les mutations EGFR dans le cancer du . « Au total, 61 000 patients ont bénéficié de ces examens et se sont vu proposer une stratégie thérapeutique adaptée, contre 42 874 en 2009 et 31 965 en 2008 », se félicite l’INCa.

Prêts pour les traitements de demain

Pour aller encore plus loin, l’INCa souhaite anticiper l’arrivée de nouvelles thérapies ciblées actuellement au stade du développement clinique. Pour permettre aux patients un meilleur accès à l’innovation, l’institut a mis en place « un programme de détection prospective des biomarqueurs émergents dans le cancer du poumon, le cancer colorectal et le mélanome ». L’enjeu pour les plateformes ? Se tenir prêtes à réaliser les tests diagnostiques dès que le traitement reçoit l’aval des autorités de santé. Un exemple : lorsqu’en avril 2010, le vemurafenib a bénéficié, d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte, les plateformes étaient déjà en mesure de réaliser la recherche de la mutation BRAFV600E dans le mélanome .

Depuis 1990, plus de la moitié des médicaments anticancéreux bénéficiant d’une autorisation de mise sur le marché européen sont des traitements ciblés. Contrairement à la chimiothérapie, ces produits n’attaquent que les cellules cancéreuses au lieu de détruire toutes les cellules à l'aveugle. Des remèdes personnalisés qui représentent un véritable espoir pour les malades. « Le taux de guérison progresse de façon significative, notamment pour le cancer du , qui représente 10.000 décès par an. Nous avons identifié plusieurs sous-groupes qui nécessitent une prise en charge différente », se félicite le professeur Michel Marty, président d'Eurocancer. Le traitement ne dépend plus seulement de la taille de la tumeur. Résultat : une réduction de 50 % du risque de rechute.

Un cancer sur deux se guérit

Près de 900 molécules sont actuellement en développement. Dès 2012, une dizaine de nouveaux traitements ciblés devraient apparaître pour soigner la moitié des cancers de la et quelques cancers rares du . Les cancers digestifs, les cancers de la et ceux du bénéficient déjà d'approches ciblées. Des progrès considérables qui ne permettent pas encore de remplacer la chimiothérapie. « Elle constitue le socle sur lequel le traitement des cancers les plus fréquents continuera de s’appuyer », indique Michel Marty. Ce spécialiste rappelle que plusieurs types de cancers peuvent être prévenus : le cancer du , de la et les cancers colorectaux . D'où l'intérêt d'aller se faire dépister, en particulier à partir de 50 ans. En se rappelant qu'en France, environ un cancer sur deux se guérit.




Par Marie-Laure Hardy

(June 14, 2011) — Cancer is crafty. When one avenue driving its growth is blocked by drugs targeting that path, the malignancy often creates a detour, finding an alternative route to get around the roadblock.

Le cancer est rusé. Lorsque l'un des moyens de conduire sa croissance est bloquée par des médicaments ciblant cette voie, la malignité crée souvent un détour, elle trouve une route alternative pour contourner le barrage.

In a study at UCLA's Jonsson Comprehensive Cancer Center, researchers found that when a common type of prostate cancer was treated with conventional hormone ablation therapy blocking androgen production or androgen receptor (AR) function- which drives growth of the tumor -- the cancer was able to adapt and compensate by activating a survival cell signaling pathway, effectively circumventing the roadblock put up by this treatment.

Les chercheurs ont découverts que lorsqu'un type commun de cancer de la est traité avec la conventionelle thérapie de privation des hormones qui bloque la production d'antigène et la fonction des récepteurs d'androgène qui est responsable de la croissance de la tumeur, le cancer est cvapable de s'Adapter et de compenser en activant un chemin cellulaire de survie, contournant efficacement la route blquée par le traitement.

The findings could have important clinical implications as this type of prostate cancer, in which the PTEN tumor suppressor gene is inactivated, accounts for about 40 to 50 percent of primary prostate cancers and 70 to 90 percent of cancers that become resistant to hormone therapy, called castration resistant prostate cancers. Based on this study, these prostate cancers could be more effectively treated using a combination of drugs that target the AR cell signaling pathway and the compensating survival pathway, called the PI3K/AKT/mTOR pathway, said study senior author Dr. Hong Wu, a professor of molecular and medical pharmacology and a Jonsson Cancer Center researcher.

La découverte pourrait avoir d'importantes implications cliniques parce que ce type de cancer de la prostate dans lequel le gène PTEN supprimant les tumeurs est inactivé compte pour 40 ou 50% des cancers primaires de la prostate et 70 ou 90 % des cancers devenus résistants à l'hormone thérapie appelé cancers de la prostate résistants à la caastration homonale. Basé sur cette étude, ces cancers de la prostate pourraient être plus efficacement traités en utilisant une combinaison de médicaments qui cible le chemin cellulaire AR et le chemin de contournement appelé chemin PI3K/AKT/mTOR seon l'étude.

The study appears in the June 14, 2011 of the peer-reviewed journal Cancer Cell.

"The most significant take home message from this study is that certain prostate cancers can resist androgen deprivation therapy by activating an alternate pathway to drive its growth," Wu said. "We found that these two pathways are talking to each other, almost like regulatory circuitry, and helping each other get around attempts to kill the cancer. When we suppress one of these pathways, it essentially feeds the other."

Le plus significatif dans cette étude c'Est que certains cancers de la prostate peuvent résister à privation d'androgène en activant un chemin cellulaire alternatif pour continuer sa croissance. nous avons trouvé que 2 chemins cellulaires se parlent l'un et l'autre, comme des circuits électroniques, s'aide l'un l'autre pour contourner les moyens pris pour tuer le cancer. Quand nous supprimons l'un, cela alimente le second.

Wu characterized the findings as surprising. What they discovered, she said, bucked conventional wisdom about the way PTEN negative or PTEN null prostate cancer operates.

Cela va à l'encontre du savoir traditionnel.

"Most of the hypotheses have suggested that PTEN regulates the function of the androgen receptor pathway, which is opposite of what we show here," said Wu, who also is a researcher with the Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research at UCLA. "We had thought that when PTEN was lost, it activated the androgen receptor pathway, driving cancer growth. What we've found suggests that if PTEN is lost in cancer cells, then the cancer cells become androgen receptor-independent and rely on the PI3K pathway for growth and survival."

Wu's study showed that PTEN loss suppresses AR signaling and that leads cancer cells to become less dependent on the androgen receptor for survival. This is important, Wu said, because it addresses a key mechanism of resistance. Certain prostate cancers may resist hormone therapy and if you withdraw androgen as treatment, it enhances the activity of the PI3K pathway, which then takes over driving cancer growth. Both pathways must be hit to stifle growth of the cancer.

The study has important implications for those prostate patients with late stage disease, who often become resistant to hormone ablation therapy, said David J. Mulholland, a postdoctoral fellow in Wu's lab and first author of the study. Men who die of prostate cancer are those that become resistant to therapy and, as a consequence, their disease can spread or metastasize to other places, most often the bones.

"What we've shown here is a mechanism that could explain why anti-androgen therapy may fail in some patients," Mulholland said. "Their cancer cells adapted to the low androgen receptor function and compensated by activating a survival pathway. It was a surprising result to show that these cells could continue to live without the androgen receptor signaling. Combining drugs that hit both pathways will be much more effective than using one drug alone."

The study was modeled in a mouse model created by the Wu laboratory in which PTEN and AR are absent in the epithelium. The findings were replicated using samples from cancerous prostates removed from patients, work done in collaboration with researchers at UCLA and the Specialized Program of Research Excellence (SPORE) in prostate cancer.

"We found similar result in both cases," Wu said. "The human cancers may behave the same way as the mouse models."

There are new generations of AR inhibitors that are potentially more effective than their predecessors being tested now in clinical trials. There also are drugs being tested that inhibit the PI3K pathway, which is commonly activated in a variety of cancers. Clinical trials currently are being designed at UCLA that will combine these types of drugs to cut off both the primary path and escape routes that prostate cancers use to survive.

Il y a de nouvelles générations d'inhibiteurs de AR qui sont potentiellement plus efficace que leurs prédécesseurs et qui sont testé présentement dans des essais cliniques. Il y a aussi des médicaments qui sont testé pour inhiber le chemin cellulaire PI3K qui est communément en activité dans différents cancers. Des essais cliniques sont en cours à l'université de Californie à Los Angeles pour couper la route primaire et la route d'échappement du cancer.

When researchers blocked the activity of PI-3-kinase-gamma, either genetically or through the use of a drug designed for this purpose, myeloid cells were blocked access into tumors, resulting in reduced tumor growth and a dramatic decrease in metastasis. Without the recruitment of myeloid cells, Varner said, the capability of a cancer tumor to grow is largely stifled.

Lorsque les chercheurs ont bloqué l'activité de la PI-3-kinase-gamma, soit génétiquement ou par l'utilisation d'un médicament conçu à cet effet, les cellules myéloïdes se sont trouvé bloquées pour accéder aux tumeurs, ce qui réduit la croissance tumorale et entraine une diminution spectaculaire de la métastase. Sans le recrutement des cellules myéloïdes, dit Varner, la capacité d'une tumeur cancéreuse de croitre est en grande partie étouffé.

"Most strategies targeting the role of myeloid cells in cancer have focused on reducing their expression of inflammatory molecules," Varner explained. "We've found a single convergent point -- the PI-3 kinase-gamma enzyme -- that, when blocked, appears to result in significant suppression of tumor inflammation and growth regardless of the initiating event. It could be a very important therapeutic target for future cancer treatments and could impact most, if not all, types of solid cancer."

"La plupart des stratégies ciblant le rôle des cellules myéloïdes dans le cancer ont mis l'accent sur la réduction de leur expression en tant que molécules inflammatoires," a expliqué Varner. "Nous avons trouvé un seul point de convergence - l'enzyme PI-3 kinase-gamma -. lorsqu'elle est bloquée, ça semble se traduire par une suppression significative de l'inflammation tumorale et la croissance quel que soit l'événement déclencheur. Ce pourrait être un cible thérapeutique très importante pour le traitement du cancer et pourrait avoir beaucoup d'impact sur tous les types de cancers solides. "


Michael Karin, PhD, distinguished professor of pharmacology in UCSD's Laboratory of Gene Regulation and Signal Transduction and a pioneer in inflammation research, agreed: "I think that the inhibition of PI-3K activity represents a very interesting and promising approach for inhibition of tumor-associated inflammation. It seems to fully normalize the tumor microenvironment and provide a new addition to our armamentum of anti-cancer drugs."

Varner said a number of biotechnology companies are pursuing potential drugs using PI-3-kinase inhibitors to treat diseases from cancer to heart disease to arthritis. The PI-3-kinase-gamma protein may be a particularly promising therapeutic target, because it is not widely expressed in the body, and its inhibition would likely produce fewer side effects than many therapeutics.

Beaucoup de compagnied de biotechnologies sont en train d'essayer de faire des inhibiteurs de PI-3-kinase pour traiter le cancer et d'Autres maladies . C'est une protéine qui n'est pas très présente dans le corps humain donc les médicaments n'auraient pas beaucoup d'effets secondaires.

"Quand le glivec a été introduit, il a été testé sur des patients en crise blastique et le taux de réponse a été de 15%. PAr contre, quand il a été testé en première ligne et avec des médicaments de seconde et troisième ligne le taux de réponse était proche de 100% et maintenant la survie attendue est de 25 ans...!"
Croisons les doigts !

(June 3, 2011) — Customizing targeted therapies to each tumor's molecular characteristics, instead of a one-size-fits-all approach by tumor type, may be more effective for some types of cancer, according to research conducted by The University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Modifier les thérapies ciblées selon les caractéristiques de chaque modèle de tumeur, au lieu de d'Avoir une approche mur-à-mur peut être efficace pour quelques types de cancers selon une recherche.

MD Anderson's Phase I findings were presented at the 47th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. Apostolia-Maria Tsimberidou, M.D., Ph.D., associate professor in MD Anderson's Department of Investigational Cancer Therapeutics, and the study's principal investigator, presented the data.

Marking the largest scale on which this approach has been examined to date, the study analyzed the results of matching targeted therapies with specific gene mutations in patients. The data indicated that this strategy was associated with higher rates of response, survival and failure-free survival than observed in non-matched patients.

C'est l'étude à plus grande échelle réalisée à ce jour et les résultats indiquent que faire coordonner les thérapies ciblées avec les mutations spécifiques des gènes observées chez le client est associé avec un plus haut taux de réponses, de survie et survie sans la croissance de la maladie.

Pairing Patient and Treatment

"This preliminary study strongly suggests that molecular analysis is needed to use the right drug for the right patient. Up to this point, we have treated tumor types, but this study shows we cannot treat all patients with a tumor type the same way. We need to take into consideration a number of factors, and this study suggests that a personalized approach is needed to improve clinical outcomes for patients with cancer," said Tsimberidou.

On a besoin d'analyse moléculaire pour utiliser le bon médicament pour le bon patient. Jusqu'à maintenant nous traitons des types de tumeurs mais l'étude montre que nous ne pouvons traiter tous les patients avec un même type de tumeur de la même manière. Nous avons besoin de prendre en considération un certain nombre de facteurs et cette étude suggère qu'une approche personnalisée est nécessaire pour améliorer les résultats pour les patients.

The identification of pathways involved in carcinogenesis, metastasis and drug resistance; new technologies enabling tumor molecular analysis; and the discovery of targeted therapies have stimulated research focusing on the use of targeted agents as part of a personalized medicine approach, she said.

L'identification de chemins cellulaires dans la cancérisation, les métastases et la résistance au médicament a permis ces analyse moléculaires. La découverte des thérapies ciblées a stimulé la recherche dans le domaine.

"Over the past decades, a personalized medicine approach using Gleevec has changed the way we treat chronic myeloid leukemia, as well as survival rates," said Razelle Kurzrock, M.D., professor and chair of MD Anderson's Department of Investigational Cancer Therapeutics. "We wanted to apply a similar approach to solid tumors."

Ces dernières décennies, une approche personnalisée a changé la façon dont on traite la leucémie chronique, aussi bien que les taux de survie. Nous voulons appliquée une approche similaire pour les tumeurs solides.

Research Methods and Results

In the initial analysis, Tsimberidou analyzed 1,144 patients with metastatic or inoperable cancer underwent testing for molecular aberrations at MD Anderson. Their median age was 58, and the median number of prior treatments was four. Of these patients, 460 had one or more gene aberration, including:

•10 percent with a PIK3CA mutation
•18 percent with a KRAS mutation
•8 percent with a NRAS mutation
•17 percent with a BRAF mutation
•3 percent with an EGFR mutation
•2 percent with a CKIT mutation
•21 percent PTEN loss
•37 percent a p53 mutation

Patients with gene aberrations were treated on clinical trials with matched targeted agents, when available. Regimens included one or more therapies targeting PIK3CA, mTOR, BRAF, MEK, multikinases, KIT or EGFR. Outcomes of patients with gene aberrations treated with matched therapy were compared with those patients with gene aberrations who were not treated with matched therapy because of issues such as: eligibility, study availability; insurance coverage and/or logistical problems with the study calendar.

For the 175 patients with one aberration, the response rate was 27 percent with matched targeted therapy. The response rate was 5 percent in 116 patients when treated with non-matched therapy.

Pour 175 patients avec une aberration, le taux de réponses a été de 27 % avec les thérapies ciblées. Le taux était de 5% dans 116 patients quand traités avec des thérapies qui n'étaient pas personnalisées.

Patients who received matched targeted therapy had median survival of 13.4 months, while median survival for patients treated with unmatched targeted therapy was nine months. Median failure-free survival in patients who received matched targeted therapy was 5.2 months, compared to 2.2 months for patients who received unmatched targeted therapy.

Les patients avec une thérapie ciblée et adaptée à eux ont une moyenne de survie de 13,4 mois comparée à 9 mois.

Further Research Needed

These preliminary results merit further investigation and confirmatory, prospective studies are needed, especially because the study was not a randomized study and therefore biases could influence the results.

"MD Anderson's goal is to better understand the biology involved in each patient's carcinogenesis by testing each tumor for genetic abnormalities driving tumor growth to guide treatment selection. This strategy will lead to the optimization of personalized therapy," Tsimberidou said.

Another goal is to match targeted therapies to patients earlier in treatment.

Un autre but est de coupler le patient avec une thérapie ciblée adaptée à lui plus tôt dans le cours de sa maladie.

"When Gleevec was first introduced, it was tested in patients in blast crisis and the response rate was about 15 percent. In contrast, when tested in the front line setting, and with the introduction of similar but increasingly potent second- and third-generation drugs, patients' response rate was close to 100 percent, and now their expected survival is 25 years and counting," said Kurzrock. "Ultimately, to best match treatments to patients and offer the most therapeutic benefit, assessing a patient's molecular markers has to become the standard at diagnosis."

Quand le glivec a été introduit, il a été testé sur des patients en crise blastique et le taux de réponse a été de 15%. PAr contre, quand il a été testé en première ligne et avec des médicaments de seconde et troisième ligne le taux de réponse était proche de 100% et maintenant la survie attendue est de 25 ans...!

About the Phase I Program -- The Time is Now

MD Anderson's Phase I program is the largest of its kind and accounts for the majority -- but not all -- of the institution's earliest clinical studies. In 2010, of the 11,000 patients who participated in MD Anderson clinical trials, more than 1,150 were enrolled in one of the 120 Phase I trials in the program.

Currently, tumors are tested up for up to 12 molecular aberrations, but at the rate technology is rapidly advancing, Kurzrock expects that number to climb to more than 100 in the near future.

Patients treated in the Phase I Program are typically very ill and all other approved therapies have failed them. Yet they are 'fighters' who are willing to try anything, including studies not specific to their diagnosis to test the effectiveness of a new drug, drug combination or delivery method, said Kurzrock.

"This study affirms what we in the cancer community have been talking about for a decade -- matching drugs to patients," said Kurzrock. "The time is now. The drugs are here. The technology is here, and with our program at MD Anderson we can bring the two together in hopes to offer the most personalized care for our patients."

L'Institut national du cancer (INCa), en partenariat avec Pfizer Oncologie, annonce la mise en place d'un dispositif en faveur de la médecine personnalisée pour encourager le traitement de certains cancers par thérapies ciblées. Ce nouveau programme permettra aux chercheurs d'anticiper l'arrivée des nouvelles molécules destinées à cibler des altérations spécifiques dans les cellules cancéreuses pour freiner la croissance des tumeurs.

Ce programme de "détection prospective des biomarqueurs émergents" ciblera principalement le cancer colorectal, le mélanome et le cancer du poumon. Grâce à ce dispositif, les 28 plateformes hospitalières de génétique moléculaire concernées par le programme seront "immédiatement" opérationnelles au moment où de nouvelles thérapies ciblées seront disponibles pour les patients.

Les thérapies ciblées sont aujourd'hui utilisées dans le traitement de plusieurs cancers tels que le cancer du sein avec amplification du gène HER2, le cancer du poumon avec mutation du gène EGFR ou les cancers colorectaux métastatiques avec mutation du gène KRAS.
L'INCa rappelle que les altérations moléculaires dans les cellules cancéreuses touchent de nombreux patients atteints de cancers du poumon, de cancers colorectaux et de mélanomes. Les thérapies ciblées génèrent une action sur ces altérations moléculaires pour freiner la croissance de chaque tumeur, constituant ainsi un traitement "sur-mesure".
A noter, les thérapies ciblées peuvent notamment permettre d'améliorer la durée de survie après diagnostic et de réduire les risques de récidive.

Intellikine Tests First Cancer Drug in Humans, Just Two Years After Opening Labs
Luke Timmerman 1/5/10

Intellikine has only been cooking up new drugs in the laboratory for a little more than two years, and now its first candidate is being tested in human beings.

Le premier médiciament de la compagnie testé sur des humains

The San Diego-based biotech dosed the first patient in a clinical trial of INK128 just before Christmas Day, says Intellikine CEO Troy Wilson. The experimental drug, a once-daily pill, will be tested at a series of doses among cancer patients with a variety of solid tumors.

Le médicament expérimental, INK128, une pilule par jour, sera testé sur divres patients à différentes doses.

The Intellikine study is one to watch, because the company raised $28.5 million last July from a prominent group of investors who are betting it will become a strong competitor among companies seeking to block a hot target for cancer, the PI3 kinase. Intellikine is developing a vast portfolio of drug candidates that can block various types (known as isoforms) of this particular kinase. But Intellikine’s lead drug is actually aiming for target that operates a little further downstream, called TORC1 and TORC2. These are enzymes that are involved in sending signals vital to cell growth, proliferation, metabolism, and energy use, Wilson says.

L'étude Intellikine est à surveiller, c'est l'étude d'une compagnie candidate à bloquer le chemin cellulaire PI3 kinase une cible "hot" du cancer. Intellikine a développé un large éventail de médicaments pour bloquer cette kinase. Mais Intellikine vise actuellement un peu plus loin dans les réactions en chaines : TORC1 et TORC2. Ces enzymes sont impliquées dans l'envoie de signaux pour que les cellules croissent, prolifèrent, se métabolisent et utilisent de l'énergie.

There are already drugs on the market—Pfizer’s temsirolimus (Torisel) and Novartis’ everolimus (Affinitor)—that work by blocking the first enzyme, TORC1, but not the second, Wilson says. While those drugs have proven themselves and won FDA approval, Intellikine and other competitors like OSI Pharmaceuticals and AstraZeneca hope that if they can also shut down TORC2, they will block one of the escape valves that enables tumors to develop resistance to the anti-cancer drug, Wilson says. OSI and AstraZeneca are already in early-phase clinical trials, racing ahead of Intellikine’s drug, Wilson says.

ici
Les médicaments déja sur le marché (torisel et Affinitor) fonctionne en bloquant la première enzyme : TORC1 mais ne bloque pas la seconde. Intellikine et les autres compétiteurs espèrent bloquer aussi la seconde valve qui permet aux tumeurs de développer une résistance aux médicaments anti-cancer. OSI et Astrazeneca sont déja en essais cliniques (sur des humains) gagnant la course contre Intellikine.

“We’re not first. I wish we were. But sometimes it’s a good place to be when you’re a fast follower and you can learn things,” Wilson says.

Intellikine isn’t saying much about the clinical trial protocol for INK128, and I didn’t find a listing on clinicaltrials.gov. The trial will be conducted at Sarah Cannon Research Institute in Nashville, TN; Premiere Oncology in Scottsdale, AZ; and Vall d’Hebron University Hospital in Barcelona, Spain, Wilson says. The main goal will be to evaluate safety, and researchers hope to identify a maximum tolerated dose, Wilson says.
The field of PI3 kinases is still relatively young, so I spent some time with Wilson just trying to iron out some of the confusing nomenclature people use to figure out what’s really different here.
Wilson offered his view on three different classes he sees within the field. The first …Next Page »
Luke Timmerman is the National Biotechnology Editor for Xconomy. You can e-mail him at ltimmerman@xconomy.com, call 206-624-2374, or follow him on Twitter at http://twitter.com/ldtimmerman.

Janvier 2005



Le manque d’efficacité des traitements actuels du cancer de la prostate parvenu au stade hormono-indépendant, justifie la recherche de nouvelles stratégies pour cibler les voies de croissance et/ou de survie au niveau de leurs différents stades surexprimés ou mutés. Dans le cas de ce cancer, une altération voire une absence du gène suppresseur de tumeurs PTEN ont été décrites et la voie PI3K/Akt, toujours activée dans ces conditions, constitue, de ce fait, une cible majeure pour essayer de corriger les dysfonctionnements ainsi induits sur la prolifération, la survie et l’invasivité des cellules transformées.



Notre expérience et donc les outils pharmacologiques dont nous disposons déjà, nous permettent d’envisager la conception de nouveaux composés inhibiteurs de tyrosine kinase, de PDK-1 et de farnésyltransférase, susceptibles d’éteindre sélectivement telle ou telle étape de la voie PI3K/Akt et de constituer des lead compounds après optimisation par les techniques habituelles du drug design.



Dans cet article datant de 2005, on était déja sur la piste de la voie PI3K , mais on et pas sur la piste de PKR par contre. Peut-ëtre que la protéine PKR peut éteindre cette voie PI3K qui semble causer le cancer...?

(Jan. 7, 2010) — Researchers at the Lady Davis Institute for Medical Research of the Jewish General Hospital and McGill University in Montreal have discovered a previously unsuspected link between two different genetic pathways which suppress the growth of cancer tumours. This breakthrough, they say, could lead to new treatments for some of the deadliest and most intractable forms of cancer; including prostate cancer, brain cancer and melanoma.

Les chercheurs de l'institut de recherche de Montréal ont découvert un lien insoupçonné entre deux chemins cellulaires différents qui suppriment la croissance de tumeurs. Cette avancée pourrait conduire à de nouveaux traitements pour le cancer de la du et de la

The scientists discovered a novel link between a tumour-suppressing gene known as the phosphatase and tensin homolog (PTEN) and a protein called PKR, which is known to inhibit protein synthesis. The researchers discovered that when PTEN is mutated or absent, PKR loses its inhibitory ability, and protein synthesis within the affected cells runs wild.

Les scientifiques ont découvert un lien entre un gène suppresseurs de tumeur connu sous le nom de PTEN et une protéine appelé PKR qui est connu pour inhiber la synthèse de protéine. Les chercheurs ont découvert que quand PTEN est muté ou absent, PKR perd ses capacités d'inhibition et la synthèse de protéines dans les cellules affectés se fait très activement.

"This leads to high proliferation of cells with a survival advantage over normal cells," explains Dr. Antonis E. Koromilas of the JGH Lady Davis Institute for Medical Research and McGill's Department of Oncology. "That is a condition that facilitates tumour development."

Cela conduit à de grandes proliférations de cellules qui ont un avantage de survie sur les cellules normales. Cette condition facilite le développement de tumeurs.

PTEN plays a vital role in the suppression of humans cancers by inhibiting a genetic pathway called phosphoinositide-3 kinase (PI3K). Clinicians often target PI3K with drugs when treating cancer patients, but this does not work in all cases, because not all mutant forms of PTEN interact with PI3K. In 1992, in a study published in the journal Science, Dr. Koromilas and Dr. Nahum Sonenberg of McGill University identified PKR as a potential tumour suppressor, but its association with PTEN was unsuspected at the time.

PTEN joue un rôle vital dans la suppressions des cancers humains en inhibant un chemin génétique appelé PI3K. Les médecins ciblent souvent PI3K avec des médicaments lorsquIls traitent les patient atteint de cancer, mais cela ne marceh pas dans tous les cas parce que ce n'est pas toutes les mutations de PTEN qui interagissent avec PI3K. En 1992 le docteur Nahum Sonenberg avait identifié PKR comme un suppresseur potentiel de tumeur mais son association avec PTEN restait insoupçonné à ce moment là.

The new discovery was made by Koromilas's graduate researcher Zineb Mounir, the study's first author, along with colleagues in the United States. Their findings were published December 22 in the journal Science Signalling.

"Because they are not mediated by the known PI3K pathway, existing cancer treatments don't always work on tumours with PTEN mutations," explains Mounir.

"Parce qu'ils n'interagissent pas toujours avec PI3K, les traitements ne fonctionnent pas toujours sur les tumeurs avec des mutations de PTEN." explique Mounir.[b]

"That's why this discovery has such tremendous implications," continues Koromilas."If we start to understand how these mutants of PTEN function, we should be able to design drugs that can activate PKR, essentially switch on its protein synthesis inhibitory function."

[b]C'est pourquoi cette découverte est excitante car si nous comprenons comment ces gènes mutés de PTEN fonctionnent, nous serons capables de faire des médicaments pour activer PKR et remettre en fonction son travail d'inhibiteur de synthèse de protéine.

These treatments, Koromilas adds, don't necessarily have to be tailored from scratch to pinpoint PKR.
"We also have learned from our work that DNA damage can actually activate the PKR pathway, and some chemotherapy treatments are known to damage DNA. So you have the option to design drugs that are specific to PKR, or you can use drugs that have a more general effect and activate this pathway almost as a side-effect."

Vous avez l'option de faire un médicament qui cible PKR ou vous pouvez utiliser un médicament plus général qui active ce chemin cellulaire comme effet secondaire.
The study's co-authors include Dr. Gavin Robertson of Penn State University, Dr. Maria-Magdalena Georgescu of the MD Anderson Cancer Center, and Dr. Randal Kaufman of the University of Michigan.

Ma compréhension de ces explications est encore un peu flou, je vais chercheer d'autres articles autour du sujet.

(May 30, 2008) — Researchers at the University of Southern California (USC) and USC/Norris Comprehensive Cancer Center have identified genetic markers in cancer cells that predicted the benefit of a novel cancer drug prior to chemotherapy.

Les chercheurs ont identifié udes marqueurs génétiques qui prédisent le bénifice d'un nouveau médicament.

Researchers looked at the effect of the drug PTK/ZK--a novel therapy designed to inhibit the development of cancer blood vessels--in combination with chemotherapy. The findings suggest that patients with tumors with a specific gene expression profile may benefit most from the incorporation of this drug into their treatment.

Les chercheurs ont regardé l'effet du médicament PTK/ZK qui est fait pour inhiber le développement des vaisseaux sanguins en combinaison avec la chimiothérapie. ce qu'ils ont découvert c'Est que les patients dont les gènes expriment un certain gène peuvent bénificier mieux de l'incorporation de ce médicament dans leur traitement.

"Our research shows that tumor blood vessel formation is critical for tumor growth and that the mechanisms in place controlling tumor blood vessel development are complex," says Peter M. Wilson, senior post-doctoral research fellow at the Keck School of Medicine of USC and lead author of the study. "When we understand how drugs like PTK/ZK work, we can develop treatment strategies to maximize their impact by identifying patients who will benefit most from their use."

"Quand nous comprenons comment le médicament marche, nous pouvons développer des stratégies pour maximiser son impact en identifiant les patients qui en profiteront le plus."

The drug regulates angiogenesis, a process of blood vessel formation that provides nutrients and oxygen to cancerous growths, says Wilson. As tumor cells grow, they increase the levels of a key protein called Hypoxia-Inducible Factor 1α (HIF1α) in order to deal with the oxygen depletion. HIF1α results in the tumor cell producing a number of other proteins that assist in promoting blood vessel growth. One of the most important of these is the vascular endothelial growth factor (VEGF) that is released by the tumor and binds to receptors on blood vessels, promoting their growth toward the tumor.

Le médicament régule l'angiogenèse.

Disrupting the growth of new blood vessels toward a growing tumor will effectively slow tumor growth and spread, he says.

The PTK/ZK was tested in two large clinical trials in patients with metastatic colon cancer. The drug appeared to work well in a subset of patients who had high levels of serum lactate dehydrogenase (LDH)--one of the major targets of HIF1α signaling. Researchers successfully associated genes within this pathway with increased patient benefit from PTK/ZK treatment.

"It is important to note that this is the first study in which we were able to show that gene expression levels (markers) predict efficacy of novel agents targeting tumor blood vessel formation," says Heinz-Josef Lenz, M.D., professor of medicine at the Keck School and the principal investigator on the study. "These markers need to be validated in other clinical trials but are the first step to developing a diagnostic test for clinicians to decide which patients will benefit from inhibitors of the VEGFR."

The data also provides insight into the importance of regulating angiogenesis, and the mechanisms of resistance against new drugs, Lenz says. This information is critical in order to develop more effective and novel drugs using genes as a target.

"The future of colorectal cancer treatment will incorporate such markers in ‘individualized treatment' where a patient will receive an effective chemotherapy based on their own genetic makeup and genetic markers within their tumors," Wilson says.

The study was funded by Novartis Pharmaceuticals.

Posted: November 10, 2006

Les scientifiques ont développé une potentielle nouvelle approche pour une thérapie pour le cancer de la prostate, thérapie qui est activée par les cellules cancéreuses elles-mêmes.
Dans des expériences en laboratoire et sur des animaux, la thérapie appelée PRX302 tue les cellules cancéreuses de la prostate sans endommager aucune des cellules ou des tissus sains.
Les chercheurs de l'institut John Hopkins à l'université de Baltimore qui ont étudié le nouveau traitement ont dit dans une conférence à Prague qu'il produisait des résultats significatifs.
"Cela représente un différente sorte de thérapie ciblée qui cherche à utiliser une protéine faite par le cancer pour se détruire lui-même" a dit le professeur Sam Denmeade.

Quand Denmeade et son équipe a testé la molécule sur des singes, cela a détruit le quart voire la moitié des tissus malades selon la dose. 2 semaines après que le médicament ait été donné aux animaux, les chercheurs trouvaient des preuves que le traitement travaillait encore.
Ils ont développé la protoxine en modifiant une molécule inactivée appelée proaerolysine et l'ont modifié pour être activé par une protéine appelée prostate-specific antigen (PSA), laquelle est faite dans de large mesure par le cancer de la prostate.


Le traitement est maintenant testé en phase 1 d'Essai pour les hommes de qui le cancer est revenu après une thérapie de radiation.

Denis,
d'aprés les renseignements prit par le neuro-chirurgien
le Gleevec serait trés efficace sur les cancers de l'intestin,pour le chordome,il est en correspodance "mails" avec un hopital en Italie,
je t'en dirai plus bientôt
merci pour toutes ces infos,,
bisous de marie @#@