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 La Topoisomerase IB

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Denis
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MessageSujet: Re: La Topoisomerase IB   Jeu 6 Fév 2014 - 23:02

A large part of the effort dedicated to cancer research is directed towards the search for combinations of existing drugs -- many of which have already been introduced into clinical practice -- that permit higher overall survival rates and improvements in the quality of life of cancer patients.

Marcos Malumbres, a researcher at the Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), and his team have discovered how etoposide -- a drug widely used in the treatment of lung and testicular cancers, leukemias and brain tumours -- could increase its efficiency and specificity in combination with other compounds that interfere with cell division. The results are published today in the journal Cell Reports.

The study has been carried out jointly with the Groups of Óscar Fernández-Capetillo and Javier Muñoz's at the CNIO, and with Hiroyuki Yamano's team at the University College London's Cancer Institute.

Etoposide, a compound obtained from a variant of the mandrake plant, blocks a protein needed for DNA repair during cell division: the Topoisomerase II (TOP2) enzyme. This blocking action increases the damage to genetic material and causes cell death.

Malumbres explains that: "Etoposide affects tumour cells, which are the ones that divide the most and that need TOP2 to repair their DNA, but it also affects healthy cells," adding that: "this lack of specificity causes alterations in healthy tissues that translate into secondary illnesses and toxicity for the organism."

The researchers point out that "the challenge now is to improve the drug's therapeutic window, so that the dose range becomes more effective without increasing toxicity and the secondary effects associated with the treatment."

TREATMENTS TARGETING TUMOUR CELLS

Up until now, data on molecular pathways that govern topoisomerase levels in cells were scarce and did not clarify much. Now, Manuel Eguren, a researcher on Malumbres's team, has, for the first time in animal models and in human cell lines, related TOP2 with the cell division protein regulator Cdh1, so that a decrease in Cdh1 activity increases TOP2 levels in cells.

This study allows for the identification of the formula for increasing TOP2 levels in cells. The research team therefore proposes a new form of effective tumour treatment: the combination of Cdh1 inhibitors (amongst which can be found a substance called proTAME) with etoposide.

"proTAME -- which is undergoing preclinical trials to inhibit tumour cell division -- could increase the effectiveness of etoposide in cancer cells, those that divide the most and those that therefore have a greater dependency on TOP2 to maintain DNA integrity," say the researchers. This combination of drugs could maximise the anti-neoplastic effect of etoposide and would imply a reduction in the dose and lower toxicity.

Previous studies further indicate that Cdh1 is inactive in some patients due to various oncogenic mutations. "Our data suggest that patient stratification based on their tumour´s Cdh1 status could improve the effect of etoposide in these patients' treatment."

The next step for Malumbres' team is to study this new drug cocktail in patients and to investigate the tumours in which this new therapeutic strategy would be most effective.


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Une grande partie de l'effort consacré à la recherche sur le cancer est orientée vers la recherche de combinaisons de médicaments existants - dont beaucoup ont déjà été introduites dans la pratique clinique - ce qui permettra des taux de survie globaux plus élevés et l'amélioration de la qualité de vie des patients atteints de cancer .

Marcos Malumbres , un chercheur au Centre de recherche sur le cancer national espagnol , et son équipe ont découvert comment l'étoposide - un médicament largement utilisé dans le traitement de cancer du poumon et des testicules, les leucémies et les tumeurs cérébrales - pourrait augmenter son efficacité et sa spécificité en combinaison avec d'autres composés qui interfèrent avec la division cellulaire. Les résultats sont publiés aujourd'hui dans les rapports revue Cell .


Étoposide , un composé obtenu à partir d'une variante de l'installation de la mandragore , bloque une protéine nécessaire à la réparation de l'ADN lors de la division cellulaire : l'enzyme topoisomérase II ( TOP2 ) . Cette action de blocage augmente les dégâts au matériel génétique et entraîne la mort cellulaire .

Malumbres explique que : "L'étoposide affecte les cellules tumorales, qui sont celles qui se  divisent le plus et qui ont besoin de TOP2 pour réparer leur ADN , mais elle affecte aussi les cellules saines ", ajoutant que : " ce manque de spécificité provoque des altérations dans les tissus sains qui se traduisent par des maladies secondaires et de la toxicité pour l'organisme ".

Les chercheurs soulignent que «le défi est maintenant d'améliorer la fenêtre thérapeutique du médicament, ainsi la gamme de dose devient plus efficace sans augmenter la toxicité et les effets secondaires liés au traitement . "

Traitements ciblant cellules tumorales

Jusqu'à présent, les données sur les voies moléculaires qui régissent les niveaux de la topoisomérase dans les cellules étaient rares et ne se précisaient pas beaucoup. Maintenant, Manuel Eguren, un chercheur de l'équipe de Malumbres a, pour la première fois dans des modèles animaux et dans des lignées cellulaires humaines, relié TOP2 par rapport avec le régulateur de protéines de division cellulaire Cdh1, ainsi qu'une diminution de l'activité Cdh1 augmente les niveaux de TOP2 dans les cellules.

Cette étude permet l'identification de la formule de l'augmentation des niveaux TOP2 dans les cellules. L'équipe de recherche propose donc une nouvelle forme de traitement efficace de la tumeur : la combinaison d'inhibiteurs CDH1 ( parmi lesquelles se trouve une substance appelée proTAME ) avec de l'étoposide .

" proTAME - qui est en cours d'essais précliniques pour inhiber la division des cellules tumorales - pourrait accroître l'efficacité de l'étoposide dans les cellules cancéreuses , celles qui divisent le plus et ceux qui ont donc une plus grande dépendance sur TOP2 pour maintenir l'intégrité de l'ADN », disent les chercheurs . Cette combinaison de médicaments peut maximiser l'effet anti- néoplasique de l'étoposide et impliquerait une réduction de la dose et une toxicité plus faible.

Des études antérieures indiquent en outre que Cdh1 est inactif chez certains patients en raison de diverses mutations oncogènes . " Nos données suggèrent que la stratification des patients en fonction de l' état ​​Cdh1 de leur tumeur pourrait améliorer l'effet de l'étoposide dans le traitement de ces patients . "

La prochaine étape pour l'équipe de Malumbres est d'étudier ce nouveau cocktail de médicaments chez les patients et d'enquêter sur les tumeurs dans lesquelles cette nouvelle stratégie thérapeutique serait plus efficace.

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MessageSujet: Re: La Topoisomerase IB   Ven 10 Mai 2013 - 11:11

La protéine Tdp2 peut aider à réarranger les cellules pendant la phase embryonnaire et freiner les inflammations. Mais une étude récente menée par l'embryologue et spécialiste des cellules souches Danny Huylebroeck, de la KU Leuven, en collaboration avec le professeur Keith Caldecott de l'Université du Sussex, montre que cette protéine peut aussi réparer l'ADN endommagé, ce qui ouvre de nouvelles perspectives dans la lutte contre le cancer.

Nos cellules accumulent des petites erreurs d'ADN. Même les cellules saines nécessitent parfois des reconstructions d'ADN. La protéine Tdp2 se révèle être un agent réparateur très précieux pour le rétablissement d'ADN endommagé.

La protéine Tdp2 avait déjà identifiée comme un agent permettant de freiner les inflammations par le groupe de recherche du professeur Huylebroeck. En 2007, suite à des recherches sur les embryons des poissons zèbres, l'équipe du professeur a montré que la protéine en question (alors appelée Ttrap) joue également un rôle dans le réarrangement des cellules pendant la phase embryonnaire, quand l'embryon n'est encore qu'une base très primitive sur laquelle viendront ensuite se développer des organes.

Ces deux activités dépendent seulement d'une partie de la protéine. La question, à l'époque, était donc de savoir quelle fonction avait l'autre partie de la protéine. S'est alors posée comme hypothèse la fonction de réparateur d'ADN, car la partie de la protéine en question ressemble à plusieurs autres protéines réparatrices d'ADN. Celles-ci nous sont nécessaires car nos cellules accumulent des erreurs d'ADN. Des restructurations d'ADN sont parfois nécessaires même chez les cellules saines. Si cela ne se produit pas, la cellule meurt et le tissu cellulaire peut être endommagé.

Les chercheurs sont parvenus à éliminer le gène Tdp2 chez des souris, de sorte que leurs cellules ne fabriquent pas la protéine. De cette manière, ils ont pu faire des recherches sur les conséquences que ce manque provoquait sur la réparation d'ADN. "Le travail de mon collègue britannique Keith Caldecott sur des cellules des souris dépourvue du gène Tdp2 a clairement montré que le Tdp2 est un agent nettoyant très précis pour le processus de réparation d'ADN. Il existe plusieurs mécanismes de réparation d'ADN. Un des mécanismes repose sur la topoisomérase-2 (Top2), une protéine qui aide à désenchevêtrer les brins d'ADN doubles. La Top2 pratique une coupure dans l'ADN, puis quand la coupure se referme elle disparaît de l'ADN grâce à la protéine Tdp2. Chez les souris qui ne peuvent pas fabriquer la Tdp2, par contre, la Top2 reste bloquée dans l'ADN. Dans ce cas, la coupure dans l'ADN reste ouverte, et s'il y a une autre coupure à proximité, cela peut devenir très néfaste pour la cellule, au point de générer un cancer."

Cette découverte ouvre de nouvelles pistes dans la lutte contre le cancer, et ce de deux manières, explique le professeur Huylebroeck: "Pour les cellules saines, il est possible d'augmenter la quantité de Tdp2. Pour les tumeurs, il est possible de la diminuer, afin que les cellules cancéreuses restent bloquées et ne puissent pas se régénérer. Cette méthode est déjà appliquée dans le traitement du cancer: l'étoposide, un produit qui élimine les cellules cancéreuses, bloque la Top2 pour faire mourir les cellules cancéreuses. Malheureusement, l'étoposide a comme effet secondaire de provoquer plus de coupures dans les cellules saines, ce qui augmente le risque de développer des cellules cancéreuses. Nous pourrions contrebalancer cet effet secondaire avec une plus forte dose de Tdp2." Des recherches sont également menées sur le rôle que peut jouer la Tdp2 dans la réparation des informations génétiques des cellules cérébrales endommagées.

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MessageSujet: La Topoisomerase IB   Jeu 9 Aoû 2007 - 14:14

A promising new line in anti-cancer therapy by blocking the molecular motors involved in copying genetic information during cell division is being pursued by young Dutch researcher Dr. Nynke Dekker in one of this year's EURYI award winning projects sponsored by the European Science Foundation (ESF) and the European Heads of Research Councils (EuroHORCS).

Il y a une avenue prometteuse dans les thérapies anti-cancer, il sA'git de bloquer le flot d'informations génétiques qui se produit durant la division de la cellule

Dekker and her team are trying to stop tumor development by interfering with the molecular motors that copy DNA during cell division. This will cut off the genetic information flow that tumours need to grow, and could complement existing cancer therapies, while in the longer term bringing the promise of improved outcomes with greatly reduced side effects.

Dekker et son équipe essayent de stopper le développeemnt de la tumeur en interférant avec les moteurs qui copient l'ADN durant la division cellulaire. Cela va arrêtre le flot d'informations génétiques dont la tumeur a besoin pour se développer et pourrait complémenter les thérapies existantes, et sur le long terme, amené la promesse d'Amélioration des traitements avec moins d'effets secondaires.

There are three primary ways of treating cancer at present, and these have fundamentally changed little in 30 years. In the case of solid tumours, surgery can be used to cut out the cancerous tissue, while radiation therapy can kill the malignant cells, and chemotherapy stops them dividing. Dekker's work is aiming towards a new generation of drugs that target cancer cells much more specifically than traditional chemotherapy, avoiding side effects such as temporary hair loss.

Il y a eu peu de changement en 30 ans dans les moyens de traiter le cancer. Dans les cas de tumeurs solides, la chirurgie peut être utilisée pour enlever le tissu canécreus. La radiation s'occupe des cellules restantes cancéreuses et la chimio arrête la division cellulaire. Le travail de Dekker a pour but une nouvelle génération de médicaments qui cibleraient les cellules cancéreuses besucoup plus spécifiquement que la chimio traditionnelle évitant les effets secondaire comme la perte des cheveux.

Dekker is focusing on an enzyme called Topoisomerase IB that plays a key role in some of the molecular motors involved in the processes of DNA and RNA copying during cell division. These are responsible for reading the genetic code and making sure it is encoded correctly in the daughter cell. In healthy cells it is important that this process works normally, but in cancer cells it is a natural target for disruptive therapy. "Specifically targeting these molecular motors in cancer cells would then prevent the cancer cells from growing into a larger tumor," said Dekker.

Dekker se concentre sur un enzyme appelé Topoisomerase IB qui joue un rôle clé dans quelques molécules-moteurs impliquées dans le processus de la copie de l'ADN et de l'ARN durant le processus de division cellulaire. Ces molécules sont responsables pour la lecture du code génétique et de sa trancription correct dans la cellule soeur. Dans les cellules saines c'est important que ce processus fonctionne normalement mais dans les cellules cancéreuses ce processus devient une cible pour empêcher la tumeur de grossir.

This molecular copying machinery, constructed mostly out of proteins, in effect walks along the DNA double helix reading the genetic code so that it can be copied accurately into new DNA during division. Other components of the machinery are responsible for slicing and assembling the DNA itself. All of these are potential targets for anti-cancer therapy, providing it is possible to single out the tumor cells. Most existing chemotherapy targets all dividing cells, and the aim to find more sensitive techniques.

Cette machine moléculaire est construite à partir de protéines et se promène le long de l'ADN pour pouvoir lire les informations génétiques et les recopier durant la division cellulaire. D'autres composants sont responsable pour couper et ré-assembler les bouts d'adn. Tout ça ce sont des cibles potentiels pour de nouveaux médicaments.


Dernière édition par Denis le Ven 10 Mai 2013 - 11:14, édité 1 fois
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