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MessageSujet: Re: tip60   Sam 26 Nov 2016 - 16:51

A team of researchers from the Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapore) at the National University of Singapore (NUS) has found that controlling the levels of the TIP60 protein, which is a tumor suppressor, could potentially prevent the spread of breast cancer cells.

Specifically, the research team that is led by Assistant Professor Sudhakar Jha from CSI Singapore discovered that TIP60 interacts with two other proteins called DNMT1 and SNAIL2, to inhibit the spread of cancer cells. This is the first study which reports the novel function of TIP60 in regulating DMNT1-SNAIL2 axis, and subsequently inhibiting metastasis, which is the spread of cancer cells to other parts of the body.

"In this study, we found that the absence of TIP60 raises the levels of DNMT1, resulting in the activation of SNAIL-2 function. When this molecular program is turned on, epithelial cells -- which protect or enclose organs -- acquire migratory and invasive properties. This leads to the spreading of cancer cells. Understanding this mechanism holds the important key to suppressing the migration of cancer cells," explained Mr Zhang Yanzhou, a final year PhD student from CSI Singapore's Graduate Programme in Cancer Biology, and first author of the study.

This is an important discovery for breast cancer patients with poor Overall Survival (OS) and Disease-Free Survival (DFS) prognoses, as it was previously found that TIP60 levels in these patients are low, thus reducing their defence against cancer cell metastasis.

The team's discovery may have important implications for other cancers as patients with colon and cervical cancers have also been found to have irregular TIP60 levels. Hence, the direction of this study may open doors to potential treatment of different types of cancers in the future.

"This study provides important evidence that TIP60 levels could possibly serve as prognostic marker of breast cancer progression, and the stabilisation of TIP60 could be a promising strategy to treat cancers. We are currently developing inhibitors which can increase TIP60 levels and in turn, prevent the spread of cancer. Moving forward, we are also looking into collaborating with clinician scientists from the National University Health System to initiate clinical trials using DNMT1 inhibitors to treat breast cancer patients and decrease metastasis by targeting cells that have lower levels of TIP60 as these cells are more likely to be invasive," said Asst Prof Jha.

The findings of the study were published in the Journal of Molecular Cell Biology in September 2016.


Une équipe de chercheurs de l'Institut des sciences du cancer de Singapour (CSI Singapour) a constaté que le contrôle des niveaux de la protéine TIP60, qui est un suppresseur de tumeur, pourrait potentiellement prévenir la propagation des cellules cancéreuses du .

Plus précisément, l'équipe de recherche dirigée par le professeur assistant Sudhakar Jha de CSI Singapour a découvert que TIP60 interagit avec deux autres protéines appelées DNMT1 et SNAIL2, pour inhiber la propagation des cellules cancéreuses. Il s'agit de la première étude qui rapporte la nouvelle fonction de TIP60 dans la régulation de l'axe DMNT1-SNAIL2 , et par la suite l'inhibition des métastases, qui est la propagation des cellules cancéreuses à d'autres parties du corps.

"Dans cette étude, nous avons constaté que l'absence de TIP60 augmente les niveaux de DNMT1, ce qui entraîne l'activation de la fonction SNAIL-2. Lorsque ce programme moléculaire est activé, les cellules épithéliales - qui protègent ou enferment les organes - La compréhension de ce mécanisme détient la clé importante pour la suppression de la migration des cellules cancéreuses ", a expliqué M. Zhang Yanzhou, un étudiant de dernière année de doctorat du programme de diplômés de CSI Singapour en biologie du cancer et premier auteur De l'étude.

Il s'agit d'une découverte importante pour les patients atteints d'un cancer du sein ayant un mauvais survie globale (OS) et une mauvaise survie sans maladie (DFS), car il a été précédemment constaté que les taux de TIP60 chez ces patients sont faibles, réduisant ainsi leur défense contre les métastases cellulaires cancéreuses.

La découverte de l'équipe peut avoir des implications importantes pour d'autres cancers puisque les patients atteints de cancer du et du col de l'utérus ont également été trouvés à des niveaux irréguliers de TIP60. Par conséquent, la direction de cette étude peut ouvrir les portes au traitement potentiel de différents types de cancers à l'avenir.

"Cette étude fournit des preuves importantes que les taux de TIP60 pourrait servir de marqueur pronostique de la progression du cancer du sein, et la stabilisation de TIP60 pourrait être une stratégie prometteuse pour traiter les cancers.Nous développons actuellement des inhibiteurs qui peuvent augmenter les niveaux de TIP60 et, Nous envisageons également de collaborer avec des cliniciens du National University Health System pour lancer des essais cliniques utilisant les inhibiteurs de DNMT1 pour traiter les patients atteints de cancer du et diminuer les métastases en ciblant les cellules qui ont des niveaux inférieurs de TIP60 car ces cellules sont plus susceptibles d'être envahissantes ", a déclaré l'Asst Prof Jha.

Les résultats de l'étude ont été publiés dans le Journal of Molecular Cell Biology en septembre 2016.

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MessageSujet: Re: tip60   Jeu 6 Aoû 2015 - 17:56

DNA damage increases the risk of cancer, and researchers have found that a protein, known to rally when cells get stressed, plays a critical, early step in its repair.

In the rapid, complex scenario that enables a cell to repair DNA damage or die, ATF3, or activating transcription factor 3, appears to be a true first responder, increasing its levels then finding and binding to another protein, Tip60, which will ultimately help attract a swarm of other proteins to the damage site.

"This protein is a so-called stress responder, so when a cell senses stress, such as DNA damage, this protein can be induced," said Dr. Chunhong Yan, molecular biologist at the Georgia Regent University Cancer Center and the Department of Biochemistry and Molecular Biology at the Medical College of Georgia at GRU.

"One of the things we found is that ATF3 can bind to the Tip60 protein and promote the DNA damage repair function," said Yan, corresponding author of the study published in the journal Nature Communications.

Like its partner Tip60, ATF3 is expressed at low levels until cells get stressed, and DNA mutation is one of the most common cell stressors. ATF3 then finds and binds to Tip60, increasing the usually unstable protein's stability and level of expression. "If you look at the DNA under the microscope, you will see the damage site somehow labeled by this protein," Yan said. Tip60, in turn, modifies the protein ATM, helping it form a sort of scaffold where other worker bee proteins soon assemble.

While it may take years for a cell to recognize DNA damage, once it does, the response occurs within minutes. One of the early arrivals to the ATM scaffold is p53, a known and powerful tumor suppressor. Once on the scene, p53 helps assess whether or not the damage is repairable. If not, it triggers cell suicide. If the damage is fixable, it will arrest cell proliferation and help start the repair.

There is clearly a protein connection. When researchers knock ATF3 down, Tip60 activation and ATM signaling both go down. Cells start accumulating DNA damage and become more vulnerable to additional stress, setting the stage for cancer and other problems. Previously there was no known relationship between ATF3 and Tip60.

Many factors, including sunlight, even chemotherapy, can cause DNA mutations. Mutations can even occur in the normal process of a cell multiplying, as cells do commonly in areas such as the skin and gastrointestinal tract, and tend to increase with aging. Cancer itself can cause additional mutations as it morphs to try to escape whatever treatment is being used against it. In fact, DNA repair likely is a constant in the body that works well most of the time. "That is why understanding DNA damage response is so important," said Yan.

In human cancer cells, the researchers have shown that ATF3's role precedes previously known steps. Future studies include finding a drug that could help cells make even more of this stress responder as a possible adjunct cancer therapy.

"We want to find a drug that can increase expression of this ATF3 in the body, and this increased ATF3 can promote Tip60 activity and overall promote cell response to DNA damage," Yan said. The body naturally increases ATF3 levels in response to stress, including chemotherapy. In fact, many of the older cancer drugs intentionally damage DNA in an effort to promote cancer cell death. Now that ATF3's connection to DNA repair has been made, that synergy likely explains another way chemotherapy works. However, additional study is needed to find a more targeted ATF3 activator without the numerous, known side effects of chemotherapy or other known stressors, Yan said.

While the protein ATF3 was known to be a stress responder, just how it responded has mostly remained a mystery. "We really don't know much about this protein," said Yan said. A decade ago, his research team found that ATF3 directly regulates the tumor suppressor p53.

"A next logical step is how can we make more ATF3?" While it's not yet done clinically, in his lab, Yan has measured ATF3 levels in the tissue of cancer patients and found the levels are low and/or that the ATF3 gene itself is mutated. One day, measuring ATF3 levels might also help predict who is at highest risk for cancer, he said.


Les dommages à l'ADN augmentent le risque de cancer, et les chercheurs ont trouvé qu'une protéine, connue pour arriver lorsque les cellules se stressent, joue une étape critique, au début de sa réparation.

Dans le scénario complexe rapide qui permet à une cellule de réparer les dommages de l'ADN ou de mourir, ATF3, ou l'activation du facteur de transcription 3, semble être un véritable premier intervenant, en augmentant ses niveaux puis en trouvant et en se liant à une autre protéine, Tip60, qui finira par l'aider à attirer un essaim d'autres protéines sur le site des dommages.

"Cette protéine est un soi-disant répondeur de stress, alors quand une cellule détecte le stress, tels que les dommages de l'ADN, cette protéine peut être induite," a déclaré le Dr Chunhong Yan, biologiste moléculaire à l'University Cancer Center Géorgie Regent et le Département de biochimie et de biologie moléculaire au Collège médical de Géorgie au GRU.

"Une des choses que nous avons trouvé est que ATF3 peut se lier à la protéine Tip60 et promouvoir la fonction de réparation des dommages de l'ADN», a déclaré Yan, auteur de l'étude publiée dans la revue Nature Communications.

Comme son partenaire Tip60, ATF3 est exprimée à faibles niveaux jusqu'à ce que les cellules se stressent, et la mutation de l'ADN est l'un des facteurs de stress cellulaires les plus courantes. ATF3 trouve alors et se lie à Tip60, augmentant la stabilité et le niveau d'expression de la protéine habituellement instable. "Si vous regardez l'ADN sous le microscope, vous verrez le site de dommages en quelque sorte marqué par cette protéine", a déclaré Yan. Tip60, à son tour, modifie l'ATM en protéines, en l'aidant former une sorte de échafaudage où d'autres protéines "abeilles ouvrières" vont se rassembler bientôt.

Alors que ça peut prendre des années pour une cellule de reconnaître les dommages de l'ADN, une fois qu'elle le fait, la réponse se produit en quelques minutes. L'une des premières arrivées à l'échafaud ATM est p53, un suppresseur de tumeur connu et puissant. Une fois sur la scène, p53 permet d'évaluer si oui ou non le dommage est réparable. Si non, il déclenche le suicide cellulaire. Si le dommage est réparable, il sera arrêter la prolifération cellulaire et aider commencer la réparation.

Il y a clairement un lien de protéines. Lorsque les chercheurs annulent ATF3 , l'activation de Tip60 et la signalisation ATM descendent. Les cellules commencent à accumuler des dommages de l'ADN et deviennent plus vulnérables à un stress supplémentaire, la mise en scène pour le cancer et d'autres problèmes. Auparavant, il n'y avait pas de relation connue entre ATF3 et Tip60.

De nombreux facteurs, y compris la lumière du soleil, même la chimiothérapie, peuvent causer des mutations génétiques. Les mutations peuvent même se produire dans le processus normal d'une multiplication de cellules, comme les cellules font couramment dans des domaines tels que la peau et les voies digestives, et ont tendance à augmenter avec le vieillissement. Le cancer lui-même peut causer des mutations supplémentaires comme il se transforme pour essayer d'échapper à tout traitement qui est utilisé contre lui. En fait, la réparation de l'ADN est probablement une constante dans le corps qui fonctionne bien la plupart du temps. "Voilà pourquoi la compréhension de la réponse aux dommages de l'ADN est si importante", a déclaré Yan.

Dans les cellules cancéreuses humaines, les chercheurs ont montré que le rôle de ATF3 précède des étapes précédemment connus. Les études futures espèrent trouver un médicament qui pourrait aider les cellules à faire encore plus de ce stress répondeur comme une thérapie complémentaire possible du cancer.

"Nous voulons trouver un médicament qui peut augmenter l'expression de cet ATF3 dans le corps, et de ce ATF3 augmenté, nous pouvons promouvoir l'activité globale et promouvoir Tip60 en réponse cellulaire aux dommages de l'ADN», a déclaré Yan. Le corps augmente naturellement les niveaux de ATF3 en réponse au stress, y compris à la chimiothérapie. En fait, la plupart des médicaments contre le cancer endommagent intentionnellement l'ADN dans un effort pour promouvoir la mort des cellules cancéreuses. Maintenant que la connexion de l'ATF3 de réparation de l'ADN a été faite, que cette synergie explique probablement d'une autre façon le travail de la chimiothérapie. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour trouver un activateur de ATF3 plus ciblée sans les nombreux effets secondaires connus, de la chimiothérapie ou de d'autres facteurs de stress connus, a dit Yan.

Alors que la protéine AFT3 a été connu pour être un intervenant de stress, comment il a répondu au juste au stress a restée un mystère en grande partie. "Nous ne savons vraiment pas beaucoup sur cette protéine", a déclaré Yan. Il y a dix ans, son équipe de recherche a constaté que ATF3 régule directement la p53 suppresseur de tumeur.

"Une prochaine étape logique est comment pouvons-nous faire plus de ATF3?" Alors que ce n'est pas encore cliniquement, dans son laboratoire, Yan a mesurées dans le tissu des patients atteints de cancer et a trouvé les niveaux sont bas et / ou que le gène lui-même ATF3 est muté. Un jour, la mesure des niveaux ATF3 pourrait aussi aider à prédire qui est le plus à risque pour le cancer, at-il dit.

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MessageSujet: tip60   Jeu 16 Aoû 2007 - 10:45

BC Cancer Agency scientists, led by Dr. Poul Sorensen, have discovered a novel gene that suppresses the growth of human tumours in multiple cancers, including breast, lung, and liver cancers, as well as melanomas, lymphomas and sarcomas.

Des scientifiques ont découverts un nouveau gène qui supprime la croissance des tumeurs de beaucoup de cancers incluant celui du du les cancers du foie de la les lymphomes et les sarcomes.

Published in the advance online publication of Nature Medicine, the study found that a gene, HACE1, has the ability to help cells deal with various forms of stress, including environmental cancer triggers that cause tumour formation. When the HACE1 gene is missing or inactive, cancerous cells are able to form tumours, and when the gene is re-expressed, it prevents these cells from forming tumours.

Publié en avance en ligne sur le site de la revue Nature l'étude a trouvé une gène le HACE1 qui a la capacité d'aider les cellules avec de nombreux stress, incluant ceux qui causent la formation des tumeurs. Quand le HACE1 est manquant ou inactif, les cellulles sont capables de former des tumeurs et quand les gènes sont réexprimés cela prévient la cellule de former des tumeurs.

The study was conducted in collaboration with Dr. Josef Penninger of the Institute of Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Sciences.

“The discovery of this gene is very exciting because it clearly impacts a wide range of cancers, and provides a novel link between cellular stress and cancer,” says Dr. Sorensen, Senior Scientist at the BC Cancer Agency, an agency of the Provincial Health Services Authority. “If we can learn how to reactivate HACE1 or block cancer cells from inactivating this gene, it may be possible to improve treatments for many cancer patients.”

"C'est une découverte excitante puisque cela agit clairement sur une grande variété de cancer et fournit un nouveau lien entre le stress cellulaire et le cancer" dit le docteur Sorensen " Si nous pouvons apprendre comment réactiver HACE1 ou empêcher les cellules cancéreuses d'inactiver ce gène, cela peut être possible d'améliorer les traitement de plusieurs patients."

To test whether HACE1 is a tumour suppressor gene, researchers knocked out the gene in mice. They hypothesized that the mice would be more susceptible to tumour growth, and diverse tumours did indeed form but at a low rate. However, when the mice were also subjected to various forms of stress, including ultraviolet radiation, lung carcinogens, or other genetic alterations, this resulted in a dramatic increase in cancer growth, with the mice developing breast, lung, and liver cancers, as well as lymphomas, melanomas and sarcomas.

Researchers also re-introduced the HACE1 gene into human tumour cells and found that cells lost their ability to form tumours. Conversely, when levels of HACE1 were experimentally reduced in non-cancerous cells, they were able to form tumours.

“We’ve always suspected that cancer is caused by a combination of genetic and environmental factors working together,” says Dr. Sorensen. “Our results give us insight into how the disease takes root when a single gene is inactivated.”

The next step is to study the biological mechanism that enables HACE1 to deal with cancer stress and block tumour formation.

La prochaine étape est d'étudier le mécanisme biologique qui permet à HACE1 de dealer avec les facteurs environnementaux et qui bloque la formation de tumeurs.

Core support for research at the BC Cancer Agency is provided by the BC Cancer Foundation. Support for this research project was also provided by the National Cancer Institute of Canada, the Children’s Oncology Group, and the Johal Endowed Chair in Childhood Cancer Research through the BC Children’s Hospital Foundation.

Dernière édition par Denis le Sam 26 Nov 2016 - 16:55, édité 3 fois
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