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 ASCL1 comme cible pour le cancer du poumon à petites cellules.

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Denis
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MessageSujet: Re: ASCL1 comme cible pour le cancer du poumon à petites cellules.   Ven 22 Juil 2016 - 15:00

UT Southwestern Medical Center researchers have identified a protein termed ASCL1 that is essential to the development of small cell lung cancer and that, when deleted in the lungs of mice, prevents the cancer from forming.

The new findings identify ASCL1 as an important therapeutic target for small cell lung cancer, for which there have been few changes in treatment for the past 30 years.

"We used a genetically engineered mouse model that develops human-like small cell lung cancer and identified two regulatory pathways that in turn revealed vulnerabilities in this cancer," said senior author Dr. Jane E. Johnson, Professor of Neuroscience and Pharmacology and a member of UT Southwestern's Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.

The findings, published in the journal Cell Reports, are important because survival for patients with small cell lung cancer is poor and few therapies are available.

"Small cell lung cancer is a devastating disease that is diagnosed in 30,000 people a year in the U.S. and accounts for roughly 15 percent of lung cancer cases. Most patients survive one year or less and therapy has not changed significantly in 30 years. Our work shows the possibility of developing entirely new types of targeted therapies for small cell lung cancer by focusing on ASCL1," said Dr. John D. Minna, Professor and Director of the Hamon Center for Therapeutic Oncology Research, and Director of the W.A. "Tex" and Deborah Moncrief Jr. Center for Cancer Genetics. He is Professor of Internal Medicine and Pharmacology, co-directs the Experimental Therapeutics of Cancer Program at the Simmons Cancer Center, and holds the Max L. Thomas Distinguished Chair in Molecular Pulmonary Oncology, and the Sarah M. and Charles E. Seay Distinguished Chair in Cancer Research.

Signs and symptoms of small cell lung cancer include coughing, shortness of breath, and chest pain, and the rapid development of widely spread disease around the patient's body. Smoking is the major risk factor for small cell lung cancer according to the National Cancer Institute, which helped fund the study along with the Cancer Prevention and Research Institute of Texas.

The team of researchers, which included Dr. Melanie H. Cobb, Interim Director of the Simmons Cancer Center and Professor of Pharmacology, determined that the ASCL1 protein found in most small cell lung cancer tumors is required for formation of the disease. When researchers deleted ASCL1 in the lungs of mice genetically engineered to develop small cell lung cancer, this loss prevented development of the cancer.

Additionally, researchers were able to differentiate between the tumor-promoting function of ASCL1 and a related protein, NEUROD1, in small cell lung cancer. Some small cell lung cancers expressed ASCL1 whereas others expressed NEUROD1, and although the two genes regulate different processes in the cells, both appear to control genes that are important in driving this cancer.

Dr. Johnson, holder of the Shirley and William S. McIntyre Distinguished Chair in Neuroscience, has been studying the roles of ASCL1 in the developing nervous system for many years , and was able to identify new roles for the protein in small cell lung cancer using UT Southwestern's Genomics and Microarray Core facility, which provides cutting-edge molecular technologies and services to hundreds of investigators pursuing different research projects.

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UT Southwestern Medical Center ont identifié une protéine appelée  ASCL1 qui est essentielle pour le développement du cancer du poumon à petites cellules et qui, lorsqu'elles sont supprimées dans les poumons de souris, empêche le cancer de se former.

Les nouveaux résultats identifient ASCL1 comme une cible thérapeutique importante pour le cancer du poumon à petites cellules.

"Nous avons utilisé un modèle de souris transgénique qui développe un cancer du poumon de cellules humaines comme et a identifié deux voies de régulation qui à leur tour ont révélé des vulnérabilités dans ce cancer», a déclaré l'auteur principal, le Dr Jane E. Johnson, professeur de neurosciences et de pharmacologie et membre de Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center UT Southwestern.

"Le cancer du poumon est une maladie dévastatrice qui est diagnostiquée chez 30.000 personnes par an aux États-Unis et représente environ 15 pour cent des cas de cancer du poumon. La thérapie n'a pas changé de façon significative depuis 30 ans. Notre travail montre la possibilité de développer des types de thérapies entièrement nouvelles et ciblées pour le cancer du poumon à petites cellules en se concentrant sur ASCL1 », a déclaré le Dr John D. Minna.

Les signes et les symptômes de cancer du poumon à petites cellules comprennent la toux, l'essoufflement et la douleur à la poitrine, et le développement rapide de la maladie largement répandue autour du corps du patient. Le tabagisme est le principal facteur de risque pour le cancer du poumon à petites cellules, selon l'Institut national du cancer, qui a aidé à financer l'étude ainsi que la prévention du cancer et de l'Institut de recherche du Texas.

L'équipe de chercheurs, qui comprenait le Dr Melanie H. Cobb, directeur par intérim du Centre de cancérologie Simmons et professeur de pharmacologie, a déterminé que la protéine ASCL1 dans la plupart des tumeurs cancéreuses petites cellules du poumon est nécessaire pour la formation de la maladie. Lorsque les chercheurs ont supprimé ASCL1 dans les poumons des souris génétiquement modifiées pour développer un cancer du poumon à petites cellules, cette perte a empêché le développement du cancer.

En outre, les chercheurs ont pu faire la différence entre la fonction de promotion tumorale de ASCL1 et une protéine apparentée, NEUROD1, dans un petit cancer du poumon à petites cellules. Certains petits cancers du poumon de cellules expriment ASCL1 tandis que d'autres ont exprimé NEUROD1, et bien que les deux gènes régulent différents processus dans les cellules, les deux semblent contrôler les gènes qui sont importants dans la conduite de ce cancer.

Le dr. Johnson, titulaire de la Chaire Distinguished Shirley et William S. McIntyre en neurosciences, a étudié les rôles des ASCL1 dans le système nerveux en développement depuis de nombreuses années, et a été en mesure d'identifier de nouveaux rôles pour la protéine dans le cancer du poumon à petites cellules en utilisant les facilités du UT Southwestern, qui fournit des technologies et des services moléculaires de pointe à des centaines de chercheurs poursuivant des différents projets de recherche.


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Denis
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MessageSujet: Re: ASCL1 comme cible pour le cancer du poumon à petites cellules.   Mar 29 Sep 2015 - 21:21

Dr M. Catherine Pietanza, MD, an Assistant Attending Physician at the Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA, will report on results from a phase I trial of a novel agent, rovalpituzumab tesirine (Rova-T, or S16LD6.5), in 79 patients with SCLC who had progressed after first line (given when the disease is newly diagnosed) or second line therapy (given when the disease progresses or recurs).

"While other cancers have multiple treatment options, there is only one agent approved in SCLC, and none available in the third line setting; the outlook for these patients is dismal," she will say. Third line therapy is given after first and second line treatments have failed to halt the progression of disease.

The patients ranged in age from 44-81, with a median age of 62 years. As is normal in phase I trials, they received escalating doses of Rova-T once every three weeks until toxicity reached a point at which the increase in dose needed to be stopped. The drug was designed to bind to DLL3 (delta like protein 3), a protein that is highly expressed in approximately 70% of SCLCs.

"Of the 48 tumour samples we were able to analyse, 33 were positive for DLL3. Among the 29 DLL3+ patients we could treat at the maximum tolerated dose of Rova-T, ten (34%) had a partial response and nine (31%) had disease stabilisation. The duration of response among these patients was more than 178 days, with no cases of disease progression," Dr Pietanza will say.

Rova-T is an antibody drug conjugate (ADC) consisting of three components -- an antibody, a linker and the active chemotherapy, or cytotoxic payload. The antibody portion of an ADC can recognise cell surface receptors specific to and that are over-expressed in cancer cells, allowing the delivery of the chemotherapy directly to the tumour. This means the treatment is more effective, and also minimises its exposure to normal cells, with a consequent reduction in toxicity.

"The high response rate is exciting in itself, and above that we have been able to identify a biomarker for SCLC in DLL3+, thus enabling us to 'target' treatment in SCLC. The activity of the drug that we have seen is remarkable, and importantly, the durable, long-term responses are notable in such an aggressive disease where progression is normally very rapid," says Dr Pietanza.

Whereas the most common treatment for early stage NSCLC is surgery, SCLC is not usually diagnosed in time for this to be a viable possibility, and chemotherapy is the standard of care. It remains a worldwide public health problem, since it is associated with exposure to tobacco smoke, and it is a major cause of death from cancer. Currently, standard first line therapy is the chemotherapy combination etoposide/platinum, which is combined with radiation therapy to the chest in limited stage disease, and second line chemotherapy consists of topotecan. Because SCLC can spread quickly to the brain, cranial radiation therapy may also be given.

"The first line therapy has not changed for four decades, and there is no third line treatment at present, so it is clear that Rova-T is likely to fulfil an unmet need for these patients. I would like to see additional, larger trials to develop it further in settings where there is a clear need in this disease. We are looking forward to further assisting in its development and to gaining a better understanding of its value in all cases of SCLC," Dr Pietanza will conclude.

Professor Peter Naredi, the ECCO scientific co-chair of the Congress, who was not involved in the research, commented: "Dr Pietanza's presentation underlines once again how exciting this Congress is. Not only have we had reports of the large-scale efficiency of checkpoint inhibitors in many tumour types, but Dr Pietanza reports remarkable early results of rovalpituzumab tesirine, a drug designed to bind to DLL3, a protein that is highly expressed in approximately two-thirds of SCLCs, a disease where we have seen no novel treatment options for many years.

"I was pleased to see that in patients who were DLL3 positive a majority had long lasting stable disease or partial response. It will be exciting to follow further phase II and III trials of this treatment."

[1] The European Cancer Congress is the 18th congress of the European CanCer Organisation (ECCO) and the 40th congress of the European Society for Medical Oncology (ESMO).

[2] The study was funded by Stemcentrx, the discoverer and developer of Rova-T.


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Le Dr M. Catherine Pietanza, MD, un médecin traitant adjoint au Centre du cancer Memorial Sloan Kettering, New York, États-Unis, fera rapport sur les résultats d'un essai de phase I d'un nouvel agent, tesirine rovalpituzumab (Rova-T, ou S16LD6.5 ), chez 79 patients avec CPPC (cancer du petites cellules) qui avait progressé après la première ligne (donnée lorsque la maladie est nouvellement diagnostiqués) ou thérapie de deuxième ligne (donnée lorsque la maladie progresse ou réapparaît).

"Alors que d'autres cancers ont de multiples options de traitement, il est un seul agent approuvé en SCLC (small cellule lung cancer) , et aucune disposition dans le cadre de troisième ligne; les perspectives pour ces patients est mauvaise" dira-t-elle. La thérapie de troisième ligne est donné après qu'un premier et qu'un deuxième traitement de ligne aient échoué à arrêter la progression de la maladie.

Les patients étaient âgés de 44 à 81, avec un âge médian de 62 ans. Comme il est normal dans les essais de phase I, ils ont reçu des doses croissantes de Rova-T, une fois toutes les trois semaines jusqu'à ce que la toxicité atteint un point où l'augmentation de la dose nécessaire pour être arrêté. Le médicament a été conçu pour se lier à DLL3 (delta protéine de type 3), une protéine qui est fortement exprimé dans environ 70% des SCLCs.

"Sur les 48 échantillons de tumeurs, nous avons pu analyser, 33 étaient positifs pour DLL3. Parmi les 29 patients positif au DLL3 que nous pouvions traiter à la dose maximale tolérée de Rova-T, dix (34%) ont eu une réponse partielle et neuf (31% ) eu stabilisation de la maladie. La durée de la réponse chez ces patients était plus de 178 jours, aucun cas de progression de la maladie, " dira le docteur Pietanza

Le Rova-T est un anticorps conjugué au médicament (ADC) constitué de trois composantes - un anticorps, un agent de liaison et de chimiothérapie active, et une charge utile ou cytotoxique. La partie anticorps d'un ADC peut reconnaître des récepteurs de surface cellulaire spécifiques et qui sont surexprimés dans les cellules cancéreuses, ce qui permet la livraison de la chimiothérapie directement à la tumeur. Cela signifie que le traitement est plus efficace, et minimise également son exposition à des cellules normales, avec une réduction conséquente de la toxicité.

"Le taux de réponse élevé est excitant en soi, et surtout que nous avons été en mesure d'identifier un biomarqueur de SCLC (cancer du poumon à petites cellules) en DLL3 +, nous servant ainsi de « cible » de traitement dans le SCLC. L'activité du médicament que nous avons vu est remarquable, et surtout, les réponses durables et à long terme sont remarquables dans une telle maladie agressive, où la progression est normalement très rapide ", explique le Dr Pietanza.

Alors que le traitement le plus courant pour les NSCLC (cancer du poumon non à petites cellules) de stade précoce est la chirurgie, le SCLC est habituellement pas diagnostiquée à temps pour que cela soit une possibilité viable, et la chimiothérapie est la norme de soins. Il reste un problème mondial de santé publique, car elle est associée à l'exposition à la fumée du tabac, et il est une cause majeure de décès par cancer. Actuellement, le traitement standard de première ligne est la combinaison de la chimiothérapie étoposide / platine, qui est combinée avec la radiothérapie à la poitrine dans la maladie de stade limité, et la deuxième ligne de chimiothérapie se compose de topotécan. Parce que le SCLC peut se propager rapidement au cerveau, la radiothérapie crânienne peut également être donné.

"Le traitement de première ligne n'a pas changé depuis quatre décennies, et il n'y a pas de troisième ligne de traitement à l'heure actuelle, il est donc clair que Rova-T est susceptible de répondre à un besoin non satisfait pour ces patients. Je voudrais voir, grands essais supplémentaires de le développer davantage dans les milieux où il y a un besoin évident dans cette maladie. Nous sommes impatients d'aider dans son développement et à une meilleure compréhension de sa valeur dans tous les cas de SCLC, "dira le Dr Pietanza en terminant.

Le professeur Peter Naredi, l'ECCO scientifique co-président du Congrès, qui n'a pas été impliqué dans la recherche, a déclaré: «La présentation de Dr Pietanza souligne une fois de plus combien il est passionnant ce Congrès. Non seulement nous avons eu des rapports de l'efficacité à grande échelle de. inhibiteurs de point de contrôle dans nombreux types de tumeurs, mais le Dr Pietanza rapporte les premiers résultats remarquables de tesirine rovalpituzumab, un médicament conçu pour se lier à DLL3, une protéine qui est fortement exprimée dans les deux tiers environ de SCLCs, une maladie où nous avons vu aucune nouvelles options de traitement pendant de nombreuses années.

«Je suis heureux de voir que chez les patients qui étaient positifs DLL3 une majorité avait de longue durée maladie stable ou réponse partielle. Il sera intéressant de suivre autre phase II et III de ce traitement."

[1] Le Congrès européen sur le cancer est le 18ème congrès de l'Organisation européenne du cancer (ECCO) et le 40e congrès de la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO).

[2] L'étude a été financée par Stemcentrx, le découvreur et développeur de Rova-T.

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MessageSujet: Re: ASCL1 comme cible pour le cancer du poumon à petites cellules.   Jeu 25 Juin 2009 - 13:07

Novartis announced today (November 11, 2010) that the clinical trial program for the investigational cancer treatment ASA404 (vadimezan) will be discontinued and resources will be reallocated to other compounds in the oncology pipeline.

Novartis a annoncé que le programme ASA404 a été discontinué


15-08-2008 - 08:01

Preuve d'activité de ASA404 dans le cancer de la prostate d'après des dernières données de l'étude
Londres, R.-U., et Cambridge, MA 15 Août 2008 - Antisoma plc (LSE : ASM ; USOTC : ATSMY) a annoncé aujourd'hui une mise à jour des données de survie de son étude de phase II sur l'ASA404 dans le cancer de la prostate hormono-réfractaire dans laquelle des patients étaient randomisés pour recevoir 1200 mg/m2 d'ASA404 plus docétaxel ou docétaxel seul. Les taux de risque exprimés en risque relatif de décès dans les groupes sous ASA404 et sous traitement témoin a été en faveur de l'ASA404 (rapport de risque 0,8 ; intervalles de confiance à 95 % de 0,46 à 1,39).

La survie médiane dans les deux groupes a été similaire à respectivement 17,0 et 17,2 mois, alors que la survie à deux ans a été de 33 % avec l'ASA404 et de 23 % dans le groupe témoin. Les observations précédemment rapportées du même essai montrent des taux de réponse tumorale supérieurs et des taux de réponse PSA nettement supérieurs chez les patients recevant de l'ASA404. Novartis, partenaire d'Antisoma envisage quelles devront être les prochaines étapes dans le cancer de la prostate, dans le cadre d'une plus large analyse des indications potentielles pour le développement. Un programme de développement de phase III est déjà en cours dans le cancer du poumon et des plans de développement dans d'autres indications sont envisagés. Glyn Edwards, Directeur général d'Antisoma, a déclaré : « Après les données de phase II très positives dans le cancer du poumon, nous ne sommes pas surpris par les preuves supplémentaires de l'activité de l'ASA404 dans le cancer de la prostate. Grâce à son mode d'action unique en tant qu'agent de dislocation vasculaire tumorale, l'ASA404 présente un potentiel contre diverses tumeurs solides. »

Une conférence web et une téléconférence se tiendront aujourd'hui à 14 h (heure d'été britannique)/9 h (heure Côte Est). La conférence web sera accessible sur le site web d'Antisoma à http://www.antisoma.com/ et la téléconférence en composant le +44 (0)20 8609 1435 (numéro vert en GB 0808 109 1498 ; numéro vert aux USA 1866 793 4279) au moyen du code PIN de participant n° 965983#. Un enregistrement sera aussi disponible par la suite sur le site Web d'Antisoma. Renseignements : Glyn Edwards, DG Daniel Elger, Directeur des communications Antisoma plc +44 (0)7909 915 068 Mark Court/Lisa Baderoon/Rebecca Skye Dietrich Buchanan Communications +44 (0)20 7466 5000 Brian Korb The Trout Group +1 646 378 2923 À propos de l'ASA404 L'ASA404 (DMXAA) est un agent de dislocation vasculaire tumorale à petites molécules (ADVt) qui cible les vaisseaux sanguins qui alimentent les tumeurs.

Ce médicament a été découvert par les Professeurs Bruce Baguley et William Deny et leurs équipes au Centre de recherche de la société contre le cancer d'Auckland, Université d'Auckland en Nouvelle-Zélande. Il a été acquis sous licence par Antisoma auprès de Cancer Research Ventures Limited (désormais Cancer Research Technology), société de développement et de commercialisation de la Cancer Research Campaign (désormais Cancer Research UK), en août 2001. Les droits mondiaux du médicament ont été accordés sous licence à Novartis AG en avril 2007. L'ASA404 est actuellement en cours d'essai dans une étude de base de phase III comme traitement de première intention dans le cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) et va entrer dans une deuxième étude de base de phase III comme traitement de deuxième intention du CBNPC plus tard cette année. L'ASA404 qui peut présenter un potentiel contre plusieurs tumeurs solides est considéré comme pouvant potentiellement atteindre des ventes records.

À propos de l'essai sur l'ASA404 dans le cancer de la prostate Les patients recrutés dans l'essai de phase II de l'ASA404 contre le cancer de la présentaient un cancer métastasé de la prostate hormonoréfractaire. Soixante-quatorze patients ont été randomisés pour recevoir du docétaxel seul ou du docétaxel plus de l'ASA404. Les critères d'évaluation ont inclus le taux de réponse PSA (la proportion de patients qui ont montré un déclin de 50 % soutenu du niveau d'antigène spécifique de la prostate (PSA)), les taux de réponse RECIST (la proportion de patients qui ont montré une réduction des tumeurs selon le « Response Evaluation Criteria in Solid Tumours », le délai de progression tumorale (TTP, délai avant qu'une récurrence de la maladie soit manifeste) et la survie médiane. Les données de réponse PSA, de réponse RECIST et TTP ont été rapportées précédemment et ont été respectivement comme suit pour les groupes sous ASA404 et témoin : Réponse PSA 59 contre 37 % ; réponse RECIST 23 contre 9 % ; TTP 7,3 contre 6,9 mois. Les données de survie sont détaillées ci-dessus. À propos d'Antisoma Antisoma est une société biopharmaceutique cotée à la bourse de Londres qui développe des produits novateurs pour le traitement du cancer. La société a des opérations au Royaume-Uni et aux États-Unis.

Pour de plus amples informations sur Antisoma, veuillez visiter www.antisoma.com. À l'exception des informations historiques fournies, certains sujets discutés dans cette annonce sont des déclarations prospectives soumises à plusieurs risques et incertitudes, susceptibles d'entraîner une différence sensible entre les résultats réels et les résultats, performances et accomplissements exprimés ou impliqués par de telles annonces. Ces risques et incertitudes peuvent être associés à la découverte et au développement de produits, notamment à des déclarations relatives aux programmes de développement clinique du laboratoire, à la durée attendue pour les essais cliniques et à des documents réglementaires déposés. De telles déclarations sont fondées sur les attentes actuelles de la direction, mais les résultats réels peuvent différer sensiblement. Ce communiqué de presse est traduit de l'anglais. Le communiqué n'a pas été vérifié par ses auteurs originaux et Antisoma ne peut garantir l'absence d'erreurs de traduction. En cas de doute sur les informations fournies, veuillez vous référer à la version anglaise du communiqué, disponible sur www.antisoma.com. Copyright © Hugin AS 2008. All rights reserved.
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MessageSujet: ASCL1 comme cible pour le cancer du poumon à petites cellules.   Jeu 23 Aoû 2007 - 12:26

London, UK: 22 August 2007 - Cancer drug developer Antisoma plc (LSE: ASM, US OTC: ATSMY) today announces that its single-arm phase II trial of ASA404 in non-small cell lung cancer (all histologies) has produced positive final results. In particular, survival data support the findings from an earlier, randomised study in which addition of ASA404 to standard chemotherapy produced one of the largest increases in median survival ever reported in lung cancer.

Antisoma annonce aujourd'hui que le médicament ASA404 pour le cancer du poumon non-à-petites-cellules a eu des résultats positifs dans un essai clinique de phase II. En particulier, en ce qui concerne les données sur la survie l'addition de ASA404 a produit la plus grande augmentation dans la moyenne d esurvie jamais observée pour le cancer du poumon.

Findings from the trial, which tested an 1800 mg/m2 dose of ASA404 in combination with chemotherapy, will be presented by Dr Mark McKeage of the Auckland Cancer Centre, New Zealand, on September 5th at the World Lung Cancer Conference in Seoul, Korea. The presentation will include independently determined tumour response rates and time to tumour progression findings, as well as survival data.



Dr Ursula Ney, Antisoma’s Chief Operating Officer, said: “These positive results strongly support our earlier trial findings, which showed that adding ASA404 to chemotherapy improves survival in patients with lung cancer.”



In September 2006, Antisoma announced findings from its randomised phase II study in lung cancer. These showed a median survival of 14 months in patients who received a 1200 mg/m2 dose of ASA404 combined with chemotherapy and of 8.8 months in patients who received chemotherapy alone.

14 mois avec ASA404 comparé à 8.8 pour la chimio seule.



Non-small cell lung cancer is the lead indication for ASA404. Antisoma’s partner, Novartis, plans to start enrollment of patients into a phase III trial early in 2008.


http://www.antisoma.com/asm/media/press/pr2007/2007-08-22/


Dernière édition par Denis le Ven 22 Juil 2016 - 15:00, édité 2 fois
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MessageSujet: Re: ASCL1 comme cible pour le cancer du poumon à petites cellules.   Aujourd'hui à 13:21

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