Une nouvelle cible : le gène GT198 muté dans différents cancers

While it's widely held that tumors can produce blood vessels to support their growth, scientists now have evidence that cells key to blood vessel formation can also produce tumors and enable their spread.

"Today we actually propose that blood vessels can form tumors and then the whole picture becomes a cycle," said Dr. Lan Ko, cancer biologist in the Department of Pathology at the Medical College of Georgia at Augusta University.

Ko is corresponding author of the study in the journal Oncotarget that provides some of the first evidence of the vicious cycle that appears to support cancer but also provides a potential new target for interference.

Dr. Ali S. Arbab, a tumor angiogenesis expert at the Georgia Cancer Center and the MCG Department of Biochemistry and Molecular Biology, was a major collaborator.

Pericytes are strong contractile cells that form the initial outer layer that gives shape and strength to a developing blood vessel. They also are stem-cell like in that they can make many different kinds of tissue. GT198 is a gene normally expressed in low levels in our bodies and known for its natural ability to repair DNA and regulate stem cells, but can become an oncogene when mutated.

Scientists have now found abnormally high levels of GT198 in the pericytes of the vascular network supporting a wide variety of human tumors. When activated, GT198 was also oddly located in the pericytes' cytoplasm rather than the nucleus.

They documented these high GT198-expressing pericytes in 14 different human cancers, including brain, lung, kidney, thyroid, prostate and bladder cancers. They documented their presence as well in six different animal models of a variety of cancers.

They also noted an additional and dangerous role for these malignant pericytes.

In human oral cancer, for example, they found malignant pericytes were abnormally thick and abundant in the blood vessel walls. Pericytes also proliferated into tumor cells and even detached from blood vessels apparently to enable the cancer's spread, the scientists report.

"Blood vessels can actually make tumors," Ko said. "This is a bit of a new idea that does not negate the fact that tumors also make blood vessels. But we believe instead provides the other half of the story."

Even in advanced tumors, the pericytes continued to make tumor cells. In this scenario, the highest level of GT198 expression was associated with decreased patient survival in the 40 patients whose tissues and clinical outcomes they examined. By contrast, GT198 expression was essentially nonexistent in normal oral cavity tissue that did not have this abnormal proliferation of blood vessels.

In an animal model of the aggressive brain tumor glioblastoma, they saw malignant pericytes from human tumors wrap around endothelial cells, as they would to form blood vessels, but they also formed tumors.

Malignant pericytes made a huge number of blood vessels as they captured the normal endothelial cells, and then prompted the endothelial cells to keep growing as well. Some of the small vessels or capillaries became larger tumor-lined blood vessels and then tumors. The scientists noted the passageway, or lumen, of the former blood vessels were still visible in some tumors. In a normal scenario, pericytes actually help control growth, Ko noted.

When they gave what was essentially a vaccine against GT198, it delayed tumor growth and prolonged mouse survival.

Together the new findings point toward GT198 as an efficient and effective cancer treatment target, said Ko. She is looking further at existing cancer drugs, which she has found directly target GT198, and exploring natural new ones.

Production of new blood vessels normally occurs during development and to help repair injuries. Cancer hijacks this normal biological response to support its growth. Normally, the endothelial cells that line blood vessels are laid down, then contractile pericytes arrive to encompass the endothelial cells to stabilize them and form the exterior layer of blood vessels. Over time, pericytes develop into even sturdier smooth muscle cells.

Ko and her colleagues reported last year that the gene GT198, which normally actually reduces cancer risk by repairing damaged DNA, appears to cause breast cancer when mutated in the pericytes that make breast tissue.

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Bien qu'il soit largement admis que les tumeurs peuvent produire des vaisseaux sanguins pour soutenir leur croissance, les scientifiques ont maintenant la preuve que les cellules clés de la formation des vaisseaux sanguins peuvent également produire des tumeurs et permettre leur propagation.

"Aujourd'hui, nous proposons réellement que les vaisseaux sanguins peuvent former des tumeurs, puis tout cela devient un cycle", a déclaré le docteur Lan Ko, biologiste du cancer au Département de pathologie du Medical College of Georgia à l'Université d'Augusta.

Ko est l'auteur correspondant de l'étude dans le journal Oncotarget qui fournit une partie de la première preuve du cycle vicieux qui semble soutenir le cancer, mais fournit également une nouvelle cible potentielle pour les interférences à ce cycle.

Le Dr Ali S. Arbab, un expert en angiogenèse tumorale au Georgia Cancer Center et le MCG Department of Biochemistry and Molecular Biology, a été un collaborateur majeur.

Les pericytes sont de fortes cellules contractiles qui forment la couche externe initiale qui donne forme et force à un vaisseau sanguin en développement. Ils sont également des cellules souches car ils peuvent fabriquer différents types de tissus. GT198 est un gène normalement exprimé dans de faibles niveaux dans notre corps et connu pour sa capacité naturelle à réparer l'ADN et à réguler les cellules souches, mais peut devenir un oncogène lorsqu'il est muté.

Les scientifiques ont maintenant trouvé des niveaux anormalement élevés de GT198 dans les pericytes du réseau vasculaire soutenant une grande variété de tumeurs humaines. Lorsqu'il a été activé, le GT198 était également bizarrement situé dans le cytoplasme des pericytes plutôt que dans le noyau.

Ils ont documenté ces pericytes à forte expression GT198 dans 14 cancers humains différents, y compris les cancers du , des , des , de la thyroïde, de la et de la . Ils ont également documenté leur présence dans six modèles animaux différents d'une variété de cancers.

Ils ont également noté un rôle supplémentaire et dangereux pour ces pericytes malins.

Dans le cancer buccal humain, par exemple, ils ont trouvé que les pericytes malins étaient anormalement épais et abondants dans les parois des vaisseaux sanguins. Les pericytes ont également proliféré dans les cellules tumorales et se sont même détachés des vaisseaux sanguins apparemment pour permettre la propagation du cancer, rapportent les scientifiques.

"Les vaisseaux sanguins peuvent effectivement faire des tumeurs", a déclaré Ko. "Il s'agit d'une nouvelle idée qui ne nie pas le fait que les tumeurs produisent également des vaisseaux sanguins. Mais nous croyons plutôt fournir l'autre moitié de l'histoire".

Même dans les tumeurs avancées, les pericytes ont continué à former des cellules tumorales. Dans ce scénario, le plus haut niveau d'expression de GT198 a été associé à une diminution de la survie des patients chez les 40 patients dont les tissus et les résultats cliniques ont examiné. En revanche, l'expression de GT198 était essentiellement inexistante dans le tissu de la cavité buccale normale qui n'avait pas cette prolifération anormale des vaisseaux sanguins.

Dans un modèle animal du glioblastome agressif de la tumeur cérébrale, ils ont vu des percytes malins provenant de tumeurs humaines se envelopper autour des cellules endothéliales, car ils formeraient des vaisseaux sanguins, mais ils formaient également des tumeurs.

Les pericètes malignes ont fait un grand nombre de vaisseaux sanguins car ils ont capturé les cellules endothéliales normales, puis ont poussé les cellules endothéliales à continuer à grandir aussi. Certains des petits vaisseaux ou des capillaires sont devenus des vaisseaux sanguins tumoraux plus gros, puis des tumeurs. Les scientifiques ont noté que le passage ou la lumière des anciens vaisseaux sanguins étaient encore visibles dans certaines tumeurs. Dans un scénario normal, les pericytes aident à contrôler la croissance, a souligné Ko.

Quand ils ont donné ce qui était essentiellement un vaccin contre GT198, il a retardé la croissance tumorale et prolongée la survie de la souris.

Ensemble, les nouveaux résultats indiquent que GT198 est une cible efficace et efficace pour le traitement du cancer, a déclaré Ko. Elle examine plus avant les médicaments anticancéreux existants, dont elle a trouvé directement la cible GT198, et en explorant les nouveaux naturels.

La production de nouveaux vaisseaux sanguins se produit normalement pendant le développement et pour aider à réparer les blessures. Le cancer détourne cette réponse biologique normale pour soutenir sa croissance. Normalement, les cellules endothéliales qui bordent les vaisseaux sanguins sont posées, puis les pericytes contractiles arrivent à englober les cellules endothéliales pour les stabiliser et former la couche extérieure des vaisseaux sanguins. Au fil du temps, les pericytes se développent en cellules musculaires lisses plus robustes.

Ko et ses collègues ont rapporté l'année dernière que le gène GT198, qui réduit normalement le risque de cancer en réparant l'ADN endommagé, semble causer un cancer du lorsqu'il est muté dans les pericytes qui font du tissu mammaire.

C'est une découverte qui pourrait révolutionner le traitement des cancers du sein. Des scientifiques américains ont mis au point un vaccin, testé sur des souris, qui "provoque une très forte réponse immunitaire", détaille Geert-Jan Boons, professeur de chimie au Centre contre le cancer de l'université de Géorgie, coauteur de l'étude publiée lundi dans les Annales de l'Académie nationale américaine des sciences. Résultat : la taille de la tumeur des souris a été réduite de 80%.

Le vaccin s'attaque aux tumeurs présentant la protéine MUC1 à la surface de leurs cellules. Cette protéine est présente chez plus de 70% des types de cancer les plus mortels, et dans 90% des cancers du dits "triple-négatifs", c'est-à-dire insensibles aux traitements hormonaux. Tous les ans, près de 35000 patientes américaines sont touchées par ce type de cancer. "C'est la première fois qu'un vaccin entraîne le système immunitaire à identifier et à tuer les cellules cancéreuse", explique Sandra Gendler, chercheuse de la Mayo Clinic dans l'Arizona.

S'il était transposé à l'homme, ce vaccin pourrait venir en complément d'une chimiothérapie. Il pourrait aussi être utilisé comme mesure préventive chez les sujets à risque. Prochaine étape pour ces chercheurs : des tests sur des cellules cancéreuses humaines en laboratoire. Des tests cliniques pourraient, eux, débuter fin 2013.

Researchers are reporting that a new vaccine designed to treat breast cancer appears to be safe in women with advanced disease. It showed signs of slowing down tumor growth too.

Les chercheurs rapportent qu'un nouveau vaccin fait pour traiter le cancer semble sécuritaire pour les femmes avec un cancer du sein avancé, Il montre des signes de ralentir la progression de la tumeur.

The Neuvenge vaccine, made by Dendreon Corporation -- maker of the Provenge prostate cancer vaccine -- targets the aggressive Her-2 positive form of breast cancer, which affects 20 to 30 percent of breast cancer patients. Using immune cells from a cancer patient's own body, Neuvenge is a tailor-made therapy.

Le vaccin Neuvenge, fait par Dendreon corp -celui fabrique le vaccin provenge pour le cancer de la prostate - cible la forme agressive de cancer du sein Her-2 positif qui reprsente 20 ou 30% des cancers du sein. Le vaccin est une thérapie sur mesure pusiqu'il utilise les cellules de la patiente.

Reports about Neuvenge, published in the Journal of Clinical Oncology, indicate the vaccine did not cause any serious side effects and of the 18 women who participated in the Phase I study, there was a reduction in the size of a tumor in one patient. In three other women, the disease seemed to stabilize for as long as a year.

Le vaccin ne semble pas provoquer d'effets secondaires sérieux et de 18 patientes qui ont participé à l'étude de phase I, une a vu une réduction de sa tumeur et 3 autres ont vu se stabiliser leurs maladies pour aussi longtemps que 1 an.