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 La leucémie lymphoblastique aigue (2)

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Denis
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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)   Jeu 10 Nov 2016 - 7:26

An international research team led by St. Jude Children's Research Hospital investigators has uncovered details of a new, high-risk subtype of acute lymphoblastic leukemia (ALL) as well as a possible targeted therapy. The findings appear in the scientific journal Nature Communications.

The subtype is characterized by chromosomal rearrangements that involve the MEF2D gene and one of six partner genes, most often the gene BCL9. It is called MEF2D-rearranged ALL.

"MEF2D is a transcription factor that switches on expression of other genes during normal development," said corresponding author Charles Mullighan, M.D., MBBS, a member of the St. Jude Department of Pathology. "We found that MEF2D chromosomal rearrangements disrupt expression of those genes and create a vulnerability to at least one targeted therapy, the drug panobinostat."

Genomic analysis of more than 1,700 children, adolescents and adults with ALL identified 42 with MEF2D rearrangements. Researchers calculated that MEF2D-rearranged ALL accounts for 5.3 percent of the almost 30 percent of ALL cases whose genetic basis was unknown. The MEF2D-rearranged subtype occurred most frequently in adolescents and was associated with reduced survival compared to some other ALL subtypes.

Panobinostat inhibits the activity of a family of proteins including HDAC9. Researchers showed that MEF2D-rearranged leukemic cells produced high levels of HDAC9. Investigators tested panobinostat in the laboratory and found the drug stopped proliferation of human MEF2D-rearranged leukemic cells.

Panobinostat and similar drugs are known to have broad anti-tumor activity and are currently being tested in therapies for different types of leukemia and lymphoma. Mullighan said MEF2D-rearranged leukemic cells were exquisitely sensitive to panobinostat, which suggested the drug might function in a more targeted manner against cells with the rearrangement.

"If further testing of panobinostat, either alone or in combination therapy, confirms the anti-proliferative activity that would lay the foundation for a clinical trial in patients, particularly patients with high-risk disease or those who have relapsed," he said.

For this study, researchers sequenced the RNA of 560 ALL patients to discover genetic changes, particularly chromosomal rearrangements that drive tumor growth. The findings were verified by RNA sequencing of 1,164 cases.

Two cases also underwent whole genome sequencing (WGS). WGS examines the sequence of DNA that encodes the complete set of instructions needed for life. RNA sequencing provides a snapshot of which genes in the genome are being expressed and the level of their expression. This method of next-generation sequencing is particularly suited for identifying novel gene rearrangements, including fusion genes created when pieces of genes break and fuse when chromosomes break and reassemble.

The leukemia samples used in this study came from patients in the U.S., Canada and Europe, including the federally funded Children's Oncology Group (COG) and eight other institutions and research cooperatives. The research involved collaboration with the National Cancer Institute's Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments (TARGET) Initiative. TARGET uses genomic analysis of COG samples to identify therapeutic targets and spur development of more effective treatment for childhood cancer.

"Over the past decade we have learned a great deal about the genetic changes that lead to development of ALL," said co-author Stephen Hunger, M.D., of the Children's Hospital of Philadelphia and the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, and director of the TARGET/COG ALL project. "However, as this study shows, we continue to identify new subsets of ALL defined by specific genetic changes in the leukemia cells that often provide important information about treatment outcome and identify new strategies for precision medicine treatments."

In addition to patients with the MEF2D-rearranged subtype, researchers also identified 20 patients with chromosomal rearrangements that involved the ZNF384 gene and one of six different partner genes. Both the cases with MEF2D and ZNF384 rearrangements had distinct patterns of gene expression, suggesting the fusions are key drivers of each type of ALL.

Researchers also showed a fusion protein resulting from the MEF2D-rearragement led to sustained growth of mouse cells in the laboratory compared to the normal MEF2D or other proteins. "That indicates the MEF2D fusion is a key step in transforming a normal white blood cell with a finite lifespan into a leukemic cell that is immortal," Mullighan said.

Laboratory and clinical findings identified other distinctions. For example, ALL occurs most often in children who are between 3 and 5 years old. The average patient with MEF2D-rearranged ALL in this study was 14.The five-year cancer-free survival for MEF2D-rearranged ALL patients was 71.6 percent. That is better than some high-risk ALL subtypes, but it lagged behind the 87.3 percent for patients with certain other high-risk ALL subtypes.

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Une équipe de recherche internationale dirigée par des chercheurs du St. Jude Children's Research Hospital a découvert les détails d'un nouveau sous-type à haut risque de leucémie lymphoblastique aiguë (ALL) ainsi qu'une thérapie ciblée possible. Les résultats apparaissent dans la revue scientifique Nature Communications.

Le sous-type est caractérisé par des réarrangements chromosomiques impliquant le gène MEF2D et l'un des six gènes partenaires, le plus souvent le gène BCL9. Elle est appelée ALL réarrangé MEF2D.

«Le MEF2D est un facteur de transcription qui active l'expression d'autres gènes au cours du développement normal», a déclaré l'auteur correspondant Charles Mullighan, M.D., MBBS, un membre du St. Jude Département de pathologie. «Nous avons découvert que les réarrangements chromosomiques du MEF2D perturbent l'expression de ces gènes et créent une vulnérabilité à au moins une thérapie ciblée, le panobinostat.

L'analyse génomique de plus de 1 700 enfants, adolescents et adultes atteints de LLA a identifié 42 réarrangements MEF2D. Les chercheurs ont calculé que ALL réarrangé MEF2D compte pour 5,3 pour cent des presque 30 pour cent de tous les cas dont la base génétique est inconnue. Le sous-type de ALL réarrangé MEF2D s'est produit le plus fréquemment chez les adolescents et a été associé à la survie réduite par rapport à certains autres sous-types de l'ALL.

Le panobinostat inhibe l'activité d'une famille de protéines incluant HDAC9. Des chercheurs ont montré que les cellules leucémiques réarrangées au MEF2D produisaient des taux élevés de HDAC9. Les chercheurs ont testé le panobinostat en laboratoire et ont découvert que le médicament arrêtait la prolifération des cellules leucémiques réarrangées par MEF2D humain.

Le panobinostat et des médicaments similaires sont connus pour avoir une large activité anti-tumorale et sont actuellement testés dans des thérapies pour différents types de leucémie et de lymphome. Mullighan dit que dans ALL réarrangé MEF2Dm les cellules leucémiques étaient légèrement sensibles au panobinostat, ce qui suggère que le médicament pourrait fonctionner d'une manière plus ciblée contre les cellules avec le réarrangement.

"Si de nouveaux tests de panobinostat, seul ou en association thérapeutique, confirme l'activité anti-proliférative, cela jetterait les bases d'un essai clinique chez les patients, en particulier les patients à haut risque de maladie ou ceux qui ont rechuté", at-il dit.

Pour cette étude, les chercheurs ont séquencé l'ARN de 560 patients ALL pour découvrir les changements génétiques, en particulier les réarrangements chromosomiques qui stimulent la croissance tumorale. Les résultats ont été vérifiés par séquençage de l'ARN de 1,164 cas.

Deux cas ont également subi un séquençage complet du génome (WGS). WGS examine la séquence d'ADN qui code l'ensemble complet des instructions nécessaires pour la vie. Le séquençage d'ARN fournit un instantané des gènes dans le génome qui sont exprimés et le niveau de leur expression. Cette méthode de séquençage de prochaine génération est particulièrement adaptée pour identifier de nouveaux réarrangements de gènes, y compris des gènes de fusion créés lorsque des morceaux de gènes se brisent et fusionnent lorsque les chromosomes se cassent et se réassemblent.

Les échantillons de leucémie utilisés dans cette étude proviennent de patients aux États-Unis, au Canada et en Europe, y compris le groupe d'oncologie infantile financé par le gouvernement fédéral et huit autres institutions et coopératives de recherche. La recherche a impliqué la collaboration avec l'Institut national du cancer Therapeutically Applicable recherche pour générer des traitements efficaces (TARGET). TARGET utilise l'analyse génomique des échantillons de COG pour identifier des cibles thérapeutiques et stimuler le développement d'un traitement plus efficace pour le cancer chez l'enfant.

«Au cours de la dernière décennie, nous avons appris beaucoup sur les changements génétiques qui conduisent au développement de l'ALL», a déclaré Stephen Hunger, co-auteur du Children's Hospital of Philadelphia et Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie et directeur du projet TARGET / COG ALL. «Cependant, comme l'indique cette étude, nous continuons à identifier de nouveaux sous-ensembles de ALL définis par des changements génétiques spécifiques dans les cellules de leucémie qui fournissent souvent des informations importantes sur les résultats du traitement et d'identifier de nouvelles stratégies pour les traitements de médecine de précision.

En plus des patients avec le sous-type MEF2D réarrangé, les chercheurs ont également identifié 20 patients avec des réarrangements chromosomiques qui impliquent le gène ZNF384 et l'un des six gènes partenaires différents. Les deux cas avec les réarrangements de MEF2D et de ZNF384 ont des modèles distincts d'expression de gène, suggérant les fusions sont des conducteurs principaux de chaque type de ALL.

Les chercheurs ont également montré une protéine de fusion résultant de la MEF2D-rearrangé conduit à une croissance soutenue de cellules de souris en laboratoire par rapport à la normale MEF2D ou d'autres protéines. "Cela indique que la fusion MEF2D est une étape clé dans la transformation d'un globule blanc normal avec une durée de vie finie dans une cellule leucémique qui est immortel", a déclaré Mullighan.

Le laboratoire et les résultats cliniques ont permis d'établir d'autres distinctions. Par exemple, la LLA se produit le plus souvent chez les enfants âgés de 3 à 5 ans. Le patient moyen avec le ALL réarrangé MEF2D dans cette étude était agé de 14 ans. Le cinq ans de survie sans cancer pour les patients ALL réarrangé MEF2D était de 71,6 pour cent. C'est mieux que certains sous-types à risque élevé de ALL, mais il a été en retard par rapport aux 87,3 pour cent pour les patients avec certains autres sous-types à risque élevé de ALL.

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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)   Dim 25 Sep 2016 - 14:14

A group of researchers from Columbia University, Rutgers University, and institutions in Europe and Japan have identified genomic alterations in pediatric relapsed acute lymphoblastic leukemia (ALL) that cause both therapy resistance and improved clinical response to multi-agent chemotherapy treatment. Rutgers Cancer Institute of New Jersey researcher Hossein Khiabanian, PhD, an assistant professor of pathology, was involved in the work in the Rabadan and Ferrando laboratories at Columbia University. He is co-lead author of the study published in the current online edition of Proceedings of the National Academy of Sciences. He shares more about the work:

Q: Why is this topic important to explore? A: ALL is the most common cancer in children. Treating patients with a combination of multiple drugs has allowed 95 percent of pediatric cases to go into remission, and 80 percent of those can remain leukemia free. However, patients who experience disease relapse or those who do not respond to drug therapy have very poor prognoses. Although some genetic markers are found to be associated with ALL relapse, not enough is known about the overall genetic makeup of relapsed ALL; nor are the causes of drug resistance understood.

Q: How did you approach this work and what did you discover? A: In order to explore common mutations that occur in relapsed ALL, we utilized state-of-the-art sequencing technologies to examine the DNA alteration in 55 pediatric relapsed ALL cases. Through these advanced experimental and computational investigative methods we were able to identify specific genomic changes and validate our findings in 279 additional samples. We found that ALL relapse emerges from small, often clinically undetectable populations of cancer cells that are only partially genetically similar to the dominant leukemic population at diagnosis. We also identified numerous new mutations in genes involved in drug resistance that are specific to relapsed ALL. In particular, we showed that mutations in the RAS family of genes cause resistance to methotrexate, a drug commonly used in combination with others to treat ALL; however, these same mutations improved cancer response to another ALL treatment drug, vincristine.

Q: What is the implication of these findings? A: These results highlight how drug therapy can impact the evolution of leukemia, and show a previously unrecognized role of RAS mutations as causes of both sensitivity and resistance to chemotherapy. Early identification of these mutations, as well as other genetic alterations that have been shown to induce therapeutic resistance in leukemia patients is pertinent in guiding precision medicine treatment strategies and prevention of relapsed disease; a goal that is now being perused in my lab at Rutgers.

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Un groupe de chercheurs de l'Université Columbia, de l'université Rutgers, et des institutions en Europe et au Japon ont identifié des altérations génomiques dans des enfants en rechute de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) qui provoquent à la fois la résistance à la thérapie et l'amélioration de la réponse clinique au traitement de chimiothérapie multi-agents. le chercheur Hossein Khiabanian du Rutgers Cancer Institute du New Jersey, a été impliqué dans le travail dans les laboratoires Rabadan et Ferrando à l'Université Columbia. Il est co-auteur principal de l'étude publiée dans l'édition actuelle en ligne de Proceedings de la National Academy of Sciences. Il partage sur le travail:

Q: Pourquoi est-ce sujet important à explorer?
R: ALL est le cancer le plus fréquent chez les enfants. Traiter les patients avec une combinaison de plusieurs médicaments a permis à 95 pour cent des cas pédiatriques d'aller en rémission, et 80 pour cent des personnes peuvent rester libre de la leucémie. Cependant, les patients qui souffrent de rechute de la maladie ou ceux qui ne répondent pas au traitement médicamenteux ont des pronostics très pauvres. Bien que certains marqueurs génétiques se trouvent être associés à la rechute du ALL, on en connaît pas assez sur la composition génétique globale de rechute ALL; ni quelles sont les causes de la résistance aux médicaments.

Q: Comment avez-vous abordé ce travail et qu'avez-vous découvert?

R: Dans le but d'explorer les mutations courantes qui se produisent en rechute ALL, nous avons utilisé des technologies de séquençage pour examiner l'altération de l'ADN dans 55 rechûte d'enfants. Grâce à ces méthodes d'investigation expérimentales et informatiques avancées, nous avons pu identifier les changements génomiques spécifiques et de valider nos résultats dans 279 échantillons supplémentaires. Nous avons constaté que la rechute ALL émerge de petites populations, souvent cliniquement indétectables de cellules cancéreuses qui ne sont que partiellement génétiquement similaire à la population leucémique dominante au moment du diagnostic. Nous avons également identifié de nombreuses nouvelles mutations dans les gènes impliqués dans la résistance aux médicaments qui sont spécifiques à une rechute ALL. En particulier, nous avons montré que des mutations dans la famille du gène RAS provoquent une résistance au methotrexate, un médicament couramment utilisé en combinaison avec d'autres pour traiter ALL; cependant, ces mêmes mutations ont amélioré la réponse du cancer à un autre médicament de traitement ALL, le vincristine.

Q: Quelle est l'implication de ces résultats?

R: Ces résultats mettent en évidence la façon dont le traitement médicamenteux peut avoir un impact sur l'évolution de la leucémie, et montrent un rôle précédemment non reconnu de mutations RAS comme causes de la sensibilité et la résistance à la chimiothérapie. L'identification précoce de ces mutations, ainsi que d'autres altérations génétiques qui ont été montrées pour induire la résistance thérapeutique chez les patients atteints de leucémie est pertinente pour guider les stratégies de traitement de la médecine de précision et de la prévention de la récidive de la maladie; un objectif qui est maintenant regarder attentivement dans mon laboratoire à Rutgers.


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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)   Ven 2 Sep 2016 - 10:28

Cooperation between Finnish and Chinese research groups has now opened up new opportunities for developing treatments targeting acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), an aggressive form of blood cancer.

A research group led by Professor Daoguang Yan from Jinan University in Guangdong has cooperated with Professor Vesa Olkkonen from the Minerva Foundation Institute for Medical Research on the Meilahti Campus to uncover a new mechanism which enhances the viability of cancerous T-cells and promotes their reproduction.

The researchers discovered that the T-ALL leukemia cells use a specific signalling pathway to maintain their intense, oxygen-dependent energy metabolism and ability to divide. The pathway is largely based on the ORP4L protein, which is expressed only in cancerous T-cells but not in healthy ones.

"The new results establish that ORP4L binds the protein group that transmits signals on the membranes of the cancerous cells, which accelerates the release of calcium ions from the endoplasmic reticulum. This way the 'power plants' of the cell which run on oxygen, the mitochondria, are free to produce energy to their full capacity," explains Professor Olkkonen.

Severing the newly discovered signalling pathway could prevent cancerous cells from growing and reproducing. This means that identifying the pathway will enable the development of new leukemia treatments which target different sections of the pathway.

The study was published in the Nature Communications journal.

Interest in ORP proteins brings researchers together

Professor Yan has been in charge of his research group at Jinan University in Guangzhou, Guangdong, since 2009. While working in Helsinki at the National Public Health Institute of Finland between 2005 and 2007, Yan became interested in ORPs, a family of proteins which bind oxysterols (oxidised cholesterol derivatives) in humans, and their role in cell signalling. Oxysterol-binding proteins are found in the areas where cell organelles come into contact: they transmit lipids and signals between them.

An abnormally intense expression of the ORP4 protein had previously been observed in certain cancer cells, and Yan and Olkkonen suspected that it transmitted signals which maintained the malignancy of the cells. In 2009, Professor Yan discovered that ORP4L was being excessively expressed in T-ALL leukemia cells, and ever since, he has been studying the function of this protein and its significance in leukemia.

Professor Olkkonen's research group identified the ORP protein family between 1999 and 2001, and is still studying the functions of these proteins, including ORP4L. Olkkonen has made regular visits to Yan's laboratory, and together with Yan has supervised the ORP4L research, the top project at the laboratory.

ORP inhibitors to become new cancer drugs?

The now-published study used both cultured cancerous T-cell lines and leukemia cells isolated directly form the blood of patients. The expression of the ORP4L protein was blocked or excessively boosted in experiments on the cultured cells. The significance of the protein in the reproduction of leukemia cells was also studied in vivo by transferring ORP4L-manipulated human leukemia cells to immune-deficient mice.

"What makes our findings particularly interesting is that small-molecule inhibitors for the ORP proteins have been discovered, and we may be able to use them to develop new drugs to treat T-ALL leukemia and perhaps other types of cancer as well," Olkkonen states.

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La coopération entre les groupes de recherche finlandais et chinois a ouvert de nouvelles opportunités pour le développement de traitements ciblant la leucémie aiguë lymphoblastique (T-ALL), une forme agressive de cancer du sang.

Un groupe de recherche dirigé par le professeur Daoguang Yan de l'Université de Jinan dans le Guangdong a coopéré avec le professeur Vesa Olkkonen de l'Institut Minerva Foundation for Medical Research sur le Campus Meilahti pour découvrir un nouveau mécanisme qui améliore la viabilité des cellules T cancéreuses et favorise leur reproduction.

Les chercheurs ont découvert que les cellules  leucémiques T-ALL utilisent une voie de signalisation spécifique pour maintenir leur intensité, leur métabolisme de l'énergie dépendant de l'oxygène et leur capacité de se diviser . La voie est en grande partie basée sur la protéine ORP4L, qui est exprimé uniquement dans les cellules T cancéreuses mais pas dans celles qui sont saines.

"Les nouveaux résultats établissent que ORP4L lie le groupe de protéines qui transmet des signaux sur les membranes des cellules cancéreuses, ce qui accélère la libération d'ions calcium à partir du reticulum endoplasmique. De cette façon, les" centrales d'énergie "de la cellule, les mitochondries, qui dépendent de l'oxygène sont libres de produire de l'énergie à leur pleine capacité ", explique le professeur Olkkonen.

Rompre la voie de signalisation nouvellement découverte pourrait empêcher les cellules cancéreuses de croître et se reproduire. Cela signifie que l'identification de la voie permettra le développement de nouveaux traitements de la leucémie qui ciblent les différentes sections de la voie.

L'étude a été publiée dans la revue Nature Communications.

L'intérêt pour les protéines ORP réunit des chercheurs

Le professeur Yan a été en charge de son groupe de recherche à l'Université de Jinan à Guangzhou, Guangdong, depuis 2009. Tout en travaillant à Helsinki à l'Institut national de la santé publique de la Finlande entre 2005 et 2007, Yan est devenu intéressé par ORP, une famille de protéines qui se lient aux oxystérols (qui sont des dérivés oxydés du cholestérol chez l'être humain) et leur rôle dans la signalisation cellulaire. les protéines de liaison à oxystérol se trouvent dans les zones où les organites cellulaires entrent en contact: ils se transmettent des lipides et des signaux entre eux.

Une expression anormalement intense de la protéine ORP4 avait déjà été observé dans certaines cellules cancéreuses, et Yan et Olkkonen ont soupçonné qu'elle transmet des signaux qui ont maintenu la malignité des cellules. En 2009, le professeur Yan a découvert que ORP4L était excessivement exprimée dans les cellules T-ALL leucémiques, et depuis, il a étudié la fonction de cette protéine et de son importance dans la leucémie.

Le groupe de recherche du professeur Olkkonen a identifié la famille des protéines ORP entre 1999 et 2001, et étudie toujours les fonctions de ces protéines, y compris ORP4L. Olkkonen a fait des visites régulières au laboratoire de Yan, et en collaboration avec Yan a supervisé la recherche sur ORP4L, le projet important de ce laboratoire.

Les inhibiteurs ORP vont-ils devenir de nouveaux médicaments contre le cancer?

L'étude publiée maintenant a utilisé deux lignées cancéreuses en culture de cellules T et les cellules leucémiques isolées formées directement le sang des patients. L'expression de la protéine ORP4L a été bloquée ou excessivement dopé dans des expériences sur les cellules cultivées. L'importance de cette protéine dans la reproduction des cellules de leucémie a également été étudiée in vivo en transférant les cellules de leucémie humaine ORP4L manipulée sur des souris immunodéficientes.

"Ce qui rend nos résultats particulièrement intéressant est que les inhibiteurs de petites molécules pour les protéines ORP ont été découverts, et nous pouvons être en mesure de les utiliser pour développer de nouveaux médicaments pour traiter la leucémie T-ALL et peut-être d'autres types de cancer aussi,"

Voir aussi cet article : http://espoirs.forumactif.com/t2308-nouvelle-strategie-sur-le-lymphome

Comme JCAR014, JCAR017 utilise un rapport un-à-un des cellules CAR T helpeuses et tueuses, et la société estime que ça a le potentiel d'être un traitement "best-in-class" pour le lymphome non hodgkinien, la leucémie lymphoïde chronique, et la leucémie lymphoblastique aiguë adultes et pédiatriques. JCAR017 est actuellement en phase I, étude multi-centre.


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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)   Sam 27 Aoû 2016 - 13:18

n a phase III trial reported in The New England Journal of Medicine, Hagop M. Kantarjian, MD, of The University of Texas MD Anderson Cancer Center, and colleagues found that treatment with the antibody-drug conjugate inotuzumab ozogamicin resulted in a greater complete remission rate and improved overall survival vs standard therapy in patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia (ALL).1 The conjugate consists of an anti-CD22 monoclonal antibody linked to the cytotoxic antibiotic calicheamicin. CD22 is expressed in more than 90% of patients with B-cell ALL.

Study Details

In the open-label trial, a total of 326 adult patients with relapsed/refractory ALL from 18 countries were randomized beginning in August 2012 to receive inotuzumab ozogamicin (n = 164) or standard intensive therapy (n = 162). The first 218 patients randomized (109 in each group) were included in the primary intention-to-treat analysis of complete remission. A total of 259 patients (139 in the inotuzumab ozogamicin group and 120 in the standard-therapy group) who received at least one dose of study treatment were included in the safety population. Survival was analyzed in the entire population of 326 patients.

Inotuzumab ozogamicin was given intravenously (IV) at a starting dose of 1.8 mg/m2 per cycle, with 0.8 mg on day 1 of each cycle and 0.5 mg on days 8 and 15; cycle 1 was 21 days, and subsequent cycles were 28 days, with treatment continued for up to 6 cycles. In patients who achieved complete remission or complete remission with incomplete hematologic recovery, the day 1 dose for each cycle was reduced to 0.5 mg.

Standard therapy consisted of investigator’s choice of FLAG (fludarabine, cytarabine, and granulocyte colony-stimulating factor) for up to four 28-day cycles; cytarabine plus mitoxantrone for up to four 15- to 20-day cycles; or high-dose cytarabine for up to one 12-dose cycle. The primary endpoints were complete remission (including complete remission with incomplete hematologic recovery) and overall survival.



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Antibody-Drug Conjugate in Resistant ALL

    Inotuzumab ozogamicin significantly increased the complete remission rate and improved overall survival vs standard therapy in patients with relapsed/refractory acute ALL.
    Among patients with complete remission, absence of minimal residual disease was more common with inotuzumab ozogamicin.

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Dans un essai de phase III rapporté dans le New England Journal of Medicine, Hagop M. Kantarjian, MD, de l'Université du Texas, et ses collègues ont constaté que le traitement avec le conjugué anticorps-médicament inotuzumab ozogamicine a donné lieu à une plus grande rémission complète  et l'amélioration du taux de la survie globale vs traitement standard chez les patients atteints de leucémie en rechute / réfractaire avec leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) .1 le conjugué est constitué d'un anticorps monoclonal anti-CD22 lié à la calicheamicin antibiotique cytotoxique. Le CD22 est exprimé dans plus de 90% des patients avec des cellules B ALL.


Inotuzumab ozogamicine a été administré par voie intraveineuse (IV) à une dose initiale de 1,8 mg / m2 par cycle, avec 0,8 mg le jour 1 de chaque cycle et 0,5 mg les jours 8 et 15; le cycle 1 était de 21 jours, et les cycles suivants ont été de 28 jours, avec le traitement a continué jusqu'à 6 cycles. Chez les patients qui ont obtenu une rémission complète ou une rémission complète avec récupération hématologique incomplète, la dose quotidienne pour chaque cycle a été réduit à 0,5 mg.

Le traitement standard est composée de FLAG (fludarabine, cytarabine, et le facteur de colonies de granulocytes-stimulante) pour un maximum de quatre cycles de 28 jours; cytarabine plus de mitoxantrone pour les cycles jusqu'à quatre de 15 à 20 jours; ou cytarabine à haute dose pendant un cycle de 12 doses. Les principaux critères d'évaluation étaient une rémission complète (y compris la rémission complète avec récupération hématologique incomplète) et la survie globale.



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Un combiné Anticorps-médicament pour la leucémie lymphoblastique résistante

    -Inotuzumab ozogamicine a augmenté de manière significative le taux de rémission complète et une meilleure survie globale vs traitement standard chez les patients atteints de rechute / réfractaire aiguë ALL.
    -Parmi les patients présentant une rémission complète, l'absence de maladie résiduelle minimale était plus fréquente avec inotuzumab ozogamicine.

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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)   Sam 30 Juil 2016 - 17:59

Researchers at UC Davis and Ionis Pharmaceuticals have developed a hybrid treatment that harnesses a monoclonal antibody to deliver antisense DNA to acute lymphoblastic leukemia (ALL) cells and that may lead to less toxic treatments for the disease.

The study, published in the journal Molecular Medicine, demonstrated that once delivered, the therapeutic DNA reduced levels of MXD3, a protein that helps cancer cells survive. This novel conjugate therapy showed great promise in animal models, destroying ALL cells while limiting other damage.

"We've shown, for the first time, that anti-CD22 antibody-antisense conjugates are a potential therapeutic agent for ALL," said Noriko Satake, associate professor in the Department of Pediatrics at UC Davis. "This could be a new type of treatment that kills leukemia cells with few side effects."

ALL is the most common type of childhood cancer. It is a disease in which the bone marrow makes too many immature lymphocytes, a type of white blood cell. While most children survive ALL, many patients suffer late or long-term side effects from treatment, which may include heart problems, growth and development delays, secondary cancers and infertility.

Antisense oligonucleotides are single strands of DNA that can bind to messenger RNA, preventing it from making a protein. While antisense technology has long shown therapeutic potential, getting the genetic material inside target cells has been a problem.

In the study, researchers attached antisense DNA that inhibits the MXD3 protein to an antibody that binds to CD22, a protein receptor expressed almost exclusively in ALL cells and normal B cells.

Once the antibody binds to CD22, the conjugate is drawn inside the leukemia cell, allowing the antisense molecule to prevent MXD3 production. Without this anti-apoptotic protein, ALL cells are more prone to cell death.

The hybrid treatment was effective against ALL cell lines in vitro and primary (patient-derived) ALL cells in a xenograft mouse model. Animals that received the hybrid therapy survived significantly longer than those in the control group.

Designed to be selective, the treatment only targets cells that express CD22. While it does attack healthy B cells, the therapy is expected to leave blood stem cells and other tissues unscathed.

"You really don't want to destroy hematopoietic stem cells because then you have to do a stem cell transplant, which is an extremely intensive therapy," noted Satake. "Our novel conjugate is designed so that it does not harm hair, eyes, heart, kidneys or other types of cells."

While the study shows the conjugate knocked down MXD3, researchers still have to figure out how this was accomplished. In addition, they will investigate combining this treatment with other therapies. Because it hastens cell death, the conjugate could make traditional chemotherapy drugs more effective. In addition, the approach might work against other cancers.

"You can see this as proof of principle," Satake said. "You could switch the target and substitute the antibody, which could be used to treat other cancers or even other diseases."

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Les chercheurs de l'UC Davis et Ionis Pharmaceuticals ont développé un traitement hybride qui exploite un anticorps monoclonal pour délivrer l'ADN antisens aux cellules de la leucémie lymphoblastique aiguë (ALL) et qui peut conduire à des traitements moins toxiques pour la maladie.

L'étude, publiée dans la revue Molecular Medicine, a démontré qu'une fois livré, les niveaux d'ADN thérapeutique ont réduit le niveau de MXD3, une protéine qui aide les cellules cancéreuses à survivre. Cette nouvelle thérapie conjugué a montré une grande promesse dans des modèles animaux, détruisant toutes les cellules tout en limitant d'autres dommages.

«Nous avons montré, pour la première fois, que les conjugés anti-CD22 et anticorps sont un agent thérapeutique potentiel pour ALL», a déclaré Noriko Satake, professeur agrégé au Département de pédiatrie à l'UC Davis. "Cela pourrait être un nouveau type de traitement qui tue les cellules leucémiques avec peu d'effets secondaires."

ALL est le type le plus commun de cancer infantile. C'est une maladie dans laquelle la moelle osseuse fait un trop grand nombre de lymphocytes immatures, un type de globule blanc. Alors que la plupart des enfants survivre à ALL, de nombreux patients souffrent d'effets secondaires à long terme d'un traitement, ce qui peut comprendre des problèmes cardiaques, des retards de croissance et de développement, les cancers secondaires et de l'infertilité.

Les oligonucléotides antisens sont des brins simples d'ADN qui peuvent se lier à l'ARN messager, l'empêchant ainsi de faire une protéine. Bien que la technologie antisens a longtemps montré un potentiel thérapeutique, obtenir le matériel génétique à l'intérieur des cellules cibles a été un problème.

Dans l'étude, des chercheurs ont attachés un anti-sens ADN qui inhibe la protéine MXD3 à un anticorps qui se lie à CD22, un récepteur de la protéine exprimée presque exclusivement dans toutes les cellules et les cellules B normales.

Une fois que l'anticorps se lie à CD22, le conjugué est aspiré à l'intérieur de la cellule de leucémie, permettant à la molécule anti-sens de prévenir la production MXD3. Sans cette protéine anti-apoptotique, toutes les cellules sont plus sujettes à la mort cellulaire.

Le traitement hybride était efficace contre toutes les lignées cellulaires in vitro et primaire (patient dérivé) toutes les cellules dans un modèle de xénogreffe de souris. Les animaux qui ont reçu la thérapie hybride ont survécu significativement plus longtemps que ceux du groupe témoin.

Conçu pour être sélectif, le traitement ne vise que les cellules qui expriment CD22. Bien qu'il attaque les cellules B saines, la thérapie devrait laisser les cellules souches du sang et d'autres tissus indemne.

"Vous ne voulez pas vraiment détruire les cellules souches hématopoïétiques, car alors vous avez à faire une greffe de cellules souches, ce qui est une thérapie très intensive», a noté Satake. "Notre nouveau conjugué est conçu de manière à ne pas nuire aux  cheveux, aux yeux, au cœur, aux reins ou à d'autres types de cellules."

Bien que l'étude montre le traitement a tué MXD3, les chercheurs doivent encore comprendre comment cela a été accompli. En outre, ils enquêtent sur la combinaison de ce traitement avec d'autres thérapies. Parce qu'il accélère la mort cellulaire, le conjugué pourrait rendre les médicaments de chimiothérapie traditionnels plus efficaces. En outre, l'approche pourrait fonctionner contre d'autres cancers.

"Vous pouvez voir cela comme la preuve de principe», a déclaré Satake. "Vous pouvez changer la cible et remplacer l'anticorps, qui pourrait être utilisé pour traiter d'autres cancers ou même d'autres maladies."

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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)   Mar 26 Juil 2016 - 17:29

Le 21 juillet 2016, dans une chambre de malade de l’Hôpital Tongji de Wuhan (Vallée optique), Maggie (pseudonyme), une fille de 21 ans en provenance de Dubaï, faisait ses bagages pour rentrer au pays.

En octobre 2014, Maggie a été confirmée avoir la leucémie aiguë lymphoblastique. En février 2015, elle a reçu en Inde une greffe de cellules souches hématopoïétique, mais ce qui a montré un échec 6 mois plus tard.  

Pour sauver sa jeune fille, le père de Maggie a envoyé une centaine de lettres aux hôpitaux du monde. Un hôpital des États-Unis a proposé un test clinique, mais la famille n’a pas les moyens de payer les frais de traitement de 10 000 dollars.  

Par hasard, le père a trouvé sur Internet un nouveau traitement pour la leucémie de l’Hôpital Tongji de Wuhan. Il a envoyé une lettre à Zhou Jianfeng, directeur du département hématologique de l’hôpital et a reçu tout de suite une bonne réponse.  

Le 26 février 2016, la famille de Maggie est arrivée à Wuhan et a commencé le traitement CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy) proposé par l’équipe de Zhou Jianfeng.  

À l’heure actuelle, Maggie a déjà fini son traitement de deuxième phase et il n’exist pas de cellules leucémiques chez elle.  

Le traitement CAR-T est l’une des techniques cliniques les plus récentes. A l’heure actuelle, une vingtaine de malades de l'Hôpital Tongji de Wuhan reçoivent ce traitement. (Rédacteur : PENG Yanhong)

http://fr.hubei.gov.cn/a_la_une/201607/t20160722_870033.shtml

Voir aussi : http://espoirs.forumactif.com/t2535-recepteurs-de-l-antigene-chimerique-car-des-cellules-t

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MessageSujet: La leucémie lymphoblastique aigue (2)   Ven 31 Aoû 2007 - 14:18

Ce sujet est la continuation de La leucémie lymphoblastique aigue ou il y a 28 articles traduits ou non sur le même thème

C'est à cette adresse :

http://espoirs.forumactif.com/t619-la-leucemie-lymphoblastique-aigue


Dernière édition par Denis le Jeu 10 Nov 2016 - 7:30, édité 10 fois
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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)   Aujourd'hui à 18:09

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