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 La leucémie lymphoblastique aigue (2)

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Denis
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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)    Mer 23 Mai 2018 - 10:27

What causes cancer? If we know this then we can try to find ways to prevent it.

Quel est la cause du cancer ? -Si nous pouvions déterminer cela, nous serions en mesure de prévenir cette maladie.

That’s why a review out today is important. It looks at all the evidence around a type of cancer called childhood acute lymphoblastic leukaemia (ALL), using evidence from published studies to try and pinpoint a cause.

C'est pourquoi cet article aujourd'hui est important. Il se penche sur toutes les données autour d'un type de cancer appelé leucémie lymphoblastique aiguë infantile (LAL), en utilisant des données provenant d'études publiées pour tenter d'identifier une cause.

And today in London, the scientist behind the review presented his theory, based on 30 years of work on the topic.

Et aujourd'hui à Londres, le scientifique derrière l'article a présenté sa théorie, basée sur 30 années de travail sur le sujet.

It’s important to say that the review only looked at childhood ALL. Because different types of cancer have different causes, these results won’t be the same for other forms of the disease.

C'est important de dire que l'examen ne portait que sur la leucémie lymphoblastique aigûe. Parce que les différents types de cancer ont des causes différentes, ces résultats ne seront pas les mêmes pour d'autres formes de la maladie.

This is good news, but treatment is still tough on patients and their families, and can cause long-term health issues. That’s why research looking at kinder treatment and ways to prevent this disease are so important.

Ce sont de bonnes nouvelles, mais le traitement est toujours difficile pour les patients et leurs familles, et peut causer des problèmes de santé à long terme. C'est pourquoi la recherche sur des traitements plus efficaces et les moyens de prévenir cette maladie est si importante.

“Childhood leukaemia is rare and it’s currently not known what or if there is anything that can be done to prevent it by either medical professionals or parents,” says Professor Charles Swanton, Cancer Research UK’s chief clinician.

"La leucémie infantile est rare et on ne sait pas actuellement ce qui peut être fait pour la prévenir ni par les professionnels de la santé ni par les parents", explique le professeur Charles Swanton, chef clinicien de Cancer Research UK.

Lots of different causes have been suggested, but many lack evidence or are implausible.
What’s today’s story?

Beaucoup de causes différentes ont été suggérées, mais beaucoup manquent de preuves ou sont invraisemblables.

Quelle est le tableau d'aujourd'hui?

So, Professor Mel Greaves, an expert in childhood leukaemia at The Institute of Cancer Research, London, pulled together all the evidence on causes of ALL to try to find a pattern.

Ainsi, le professeur Mel Greaves, un expert en leucémie infantile à l'Institut de recherche sur le cancer de Londres, a rassemblé toutes les preuves sur les causes de la LAL pour essayer de trouver un modèle.

Research, including looking at twins, led Greaves to propose that ALL begins following two steps:

A genetic fault before birth creates susceptibility to leukaemia, but doesn’t have any other impact or symptoms. Greaves says this is surprisingly common – as many as 1 in 100 babies might have such a genetic fault.
In around 1 in 100 of these cases a second genetic fault triggers ALL. Greaves’ work suggests that this second step is caused by common infections.

La recherche, y compris la recherche de jumeaux, a conduit Greaves à proposer que la leucémie aigûe lymphoblastique commence en suivant deux étapes:

-Une faille génétique avant la naissance crée une susceptibilité à la leucémie, mais n'a aucun autre impact ou symptôme. Greaves dit que c'est étonnamment commun - jusqu'à 1 bébé sur 100 pourrait avoir une telle faute génétique.
-Dans environ 1 cas sur 100, une deuxième faute génétique déclenche la maladie. Le travail de Greaves suggère que cette deuxième étape est causée par des infections communes.


Both steps are needed for ALL – so children whose cells are exposed to just one of the steps won’t develop the disease. And that’s the case for most children.

“It’s important to emphasise that less than one per cent of children who have the genetic predisposition described in this review, go on to develop ALL,” says Swanton.

But the key point that Greaves presents is that ALL occurs when the second step happens in children whose immune systems haven’t been challenged early in life, and built up responses to those challenges. Exposure to some common or less serious infections or microbes might protect against this second step, and if children haven’t been exposed to them then they don’t get the protection.

Les deux étapes sont nécessaires pour développer la maladie - donc les enfants dont les cellules sont exposées à l'une des étapes ne développeront pas la maladie. Et c'est le cas pour la plupart des enfants.

«Il est important de souligner que moins de un pour cent des enfants qui ont la prédisposition génétique décrite dans cette revue développent la maladie», explique Swanton.

Mais le point clé que Greaves présente est que tout se produit lorsque la deuxième étape se produit chez les enfants dont le système immunitaire n'a pas été challengé tôt dans la vie, et qu'il n'a pas construit des réponses à ces défis. L'exposition à certaines infections ou microbes communs ou sans gravité pourrait protéger contre cette deuxième étape, et si les enfants n'y ont pas été exposés, ils ne sont pas protégés.


Exactly which infections and microbes might protect children, and how they do this, isn’t clear. The same goes for the infections that trigger the second step on the path to the disease, but Greaves points to spikes in ALL cases shortly after spikes in seasonal and swine flu cases as a possible culprit.
Does this mean ALL is preventable?

“This research sheds light on how a form of childhood blood cancer might develop, implicating a complex combination of genetics and early exposure to germs and illness,” says Swanton.

Exactement quelles infections et microbes pourraient protéger les enfants, et comment ils le font, n'est pas clair. La même chose vaut pour les infections qui déclenchent la deuxième étape sur le chemin de la maladie, mais Greaves souligne des pointes dans tous les cas, peu de temps après les pics dans les cas de grippe saisonnière et porcine comme un coupable possible.

Est-ce que cela signifie que la maladie est évitable?

"Cette recherche met en lumière comment une forme de cancer du sang chez les enfants pourrait se développer, ce qui implique une combinaison complexe de la génétique et une exposition précoce aux germes et aux maladies", explique Swanton.


And as Greaves says, we need to look at the bigger picture.

Having older siblings, being breastfed and being in a nursery before a child’s first birthday all seem to reduce the risk of getting ALL. And it might be that these experiences and others mean that the immune system learns to recognise more microbes and deals with them better.

“Parents are in no way to blame for this. If I’m right it’s a reflection of the way our society has moved,” says Greaves.

Et comme le dit Greaves, nous devons regarder la situation dans son ensemble.

Avoir des frères et soeurs plus âgés, être allaité et être dans une crèche avant le premier anniversaire de l'enfant semble réduire le risque d'avoir la leucémie aigûe lymphoblastique. Et il se peut que ces expériences et d'autres signifient que le système immunitaire apprend à reconnaître plus de microbes et à mieux les traiter.

"Les parents ne sont en aucun cas à blâmer pour cela. Si j'ai raison, c'est un reflet de la façon dont notre société a évolué », explique Greaves.


The way we live our lives now is much ‘cleaner’ than in the past – many diseases have been eradicated and we’re exposed to fewer microbes and infections than our grandparents. This is mostly a good thing, but it does mean that our immune systems have seen less action and can sometimes overreact to what should be harmless attacks.

This has been suggested to be behind some allergies and diseases like type 1 diabetes, and it’s what Greaves is suggesting is behind the second ALL step.

La façon dont nous menons nos vies maintenant est beaucoup plus «propre» que par le passé - de nombreuses maladies ont été éradiquées et nous sommes exposés à moins de microbes et d'infections que nos grands-parents. C'est surtout une bonne chose, mais cela signifie que nos systèmes immunitaires ont moins d'action et peuvent parfois réagir de façon excessive à ce qui devrait être des attaques inoffensives.

Cela a été suggéré derrière certaines allergies et maladies comme le diabète de type 1, et c'est ce que Greaves suggère est derrière la deuxième étape de la maladie.


In theory this means that ALL might be preventable. But in practice this is incredibly difficult, especially when it’s not clear which microbes might help or harm, and how.

What now?

En théorie, cela signifie que cette maladie pourrait être évitable. Mais en pratique, c'est incroyablement difficile, surtout quand on ne sait pas quels microbes pourraient aider ou nuire, et comment.

Et maintenant?


Greaves says that this is the best theory for most ALL cases. But he’ll be doing more research to see if it holds up.

The next step will be to try to prevent the disease in mice that are engineered to carry similar triggers to childhood ALL.

Until then, parents shouldn’t be worried that they have or haven’t done something that led to a child’s ALL.

“If their child has an accidental mutation in the womb that’s nobody’s fault,” says Greaves.

Swanton agrees: “There’s nothing that we know of that could have been done to prevent their illness.”

Greaves dit que c'est la meilleure théorie pour la plupart des cas. Mais il va faire plus de recherches pour voir si ça tient le coup.

La prochaine étape sera d'essayer d'empêcher la maladie chez les souris qui sont conçus pour porter des déclencheurs similaires à la leucémie aigû lymphoblastique dans l'enfance.

Jusque-là, les parents ne devraient pas s'inquiéter de ce qu'ils ont ou n'ont pas fait quelque chose qui a conduit à la maladie d'un enfant.

"Si leur enfant a une mutation accidentelle dans l'utérus, ce n'est la faute de personne", dit Greaves.

Swanton est d'accord: "Il n'y a rien que nous sachions de qui aurait pu être fait pour prévenir leur maladie."


Greaves, M. (2018) A causal mechanism for childhood acute lymphoblastic leukaemia. Nature Reviews Cancer
---

Should we be screening for the first pre-ALL gene fault?

Greaves says no.

Because the first genetic fault, or mutation, is quite common and doesn’t mean that ALL will develop, he says any screening test wouldn’t give a clear enough answer.

That means overdiagnosis would be an issue, and would give needless stress to families and be a huge logistical challenge.

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What is ALL?

ALL is a type of blood cancer that starts in the bone marrow. It’s the most common type of leukaemia to affect children, with the highest incidence in young children aged 0 – 4 years. It can also affect adults, but can be considered a different disease.

Around 6 in 100,000 children aged 0-4 will be diagnosed with ALL each year. And around 9 in 10 of those will be cured by treatment.

Devrions-nous dépister le premier défaut génétique pré-ALL?

Greaves dit non.

Parce que la première faute génétique, ou mutation, est assez commune et ne signifie pas que TOUS se développeront, il dit que n'importe quel test de dépistage ne donnerait pas une réponse assez claire.

Cela signifie que le surdiagnostic serait un problème et qu'il imposerait un stress inutile aux familles et constituerait un énorme défi logistique.

---

Qu'est-ce que la leucémie lymphoblastique aigûe ?

C'est un type de cancer du sang qui commence dans la moelle osseuse. C'est le type de leucémie le plus fréquent chez les enfants, avec l'incidence la plus élevée chez les jeunes enfants âgés de 0 à 4 ans. Il peut également affecter les adultes, mais qui peut être considéré comme une maladie différente.

Environ 6 enfants sur 100 000 âgés de 0 à 4 seront diagnostiqués avec la maladie chaque année. Et environ 9 sur 10 seront guéris par un traitement.
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Denis
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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)    Dim 25 Mar 2018 - 18:38

An international group of researchers led by Prof. Jan Cools of the VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology have made a breakthrough in understanding the development of acute lymphoblastic leukemia, an aggressive cancer of the blood. While scientists were already familiar with many cancer-causing genes and their separate functions, the VIB team has now illustrated how two of these cancer genes work together to trigger leukemia. Their insights are published in the scientific journal Cancer Discovery.

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most commonly occurring cancer in children, with 100 new cases reported in Belgium every year. Despite the efficacy of chemotherapy in treating this disease, its long and short-term side effects are considerable. The team of Prof. Jan Cools pursued this research project to learn more about how cancer genes interact with each other, with the goal of identifying alternative therapy options that don't cause severe side effects.

Characterized by specific mutations

ALL is caused by the accumulation of genetic changes (mutations) that alter the behavior of developing immune cells that transform them into aggressive leukemia cells. Recent studies have found that ALL cases are often characterized by mutations in a certain gene pathway, called JAK3/STAT5.

Prof. Jan Cools (VIB-KU Leuven): "JAK3/STAT5 mutations are important in ALL, since they stimulate the growth of the cells. However, leukemia patients have additional gene mutations, and we found that JAK3/STAT5 mutations, frequently occur together with HOXA9 mutations."

Connecting the genetic dots

In this study, Jan Cools and his team created a mouse model with cancer-associated JAK3/STAT5 and HOXA9 mutations to determine if they cooperate to drive the development of ALL. HOXA9 mutations have a well-established role in leukemia development.

Dr. Charles de Bock (VIB-KU Leuven): "We examined the cooperation between JAK3/STAT5 mutation and HOXA9. We observed that HOXA9 boosts the effects of other genes, leading to tumor development. As a result, when JAK3/STAT5 mutations and HOXA9 are both present, leukemia develops more rapidly and aggressively."

The team's identification of a direct cooperation between these two cancer genes paves the way for targeted treatments -- not only in ALL, but also in other leukemias where JAK3/STAT5 could cooperate with HOXA9.

The lab of Jan Cools is part of the VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology

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Un groupe international de chercheurs dirigé par le professeur Jan Cools du Centre VIB-KU Leuven pour la biologie du cancer a fait une percée dans la compréhension du développement de la leucémie lymphoblastique aiguë, un cancer du sang agressif. Alors que les scientifiques connaissaient déjà de nombreux gènes cancérigènes et leurs fonctions distinctes, l'équipe VIB a maintenant illustré comment deux de ces gènes du cancer travaillent ensemble pour déclencher la leucémie. Leurs idées sont publiées dans la revue scientifique Cancer Discovery.

La leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) est le cancer le plus fréquent chez l'enfant, avec 100 nouveaux cas déclarés chaque année en Belgique. Malgré l'efficacité de la chimiothérapie dans le traitement de cette maladie, ses effets secondaires à long et à court terme sont considérables. L'équipe du professeur Jan Cools a poursuivi ce projet de recherche pour en apprendre davantage sur la façon dont les gènes du cancer interagissent les uns avec les autres, dans le but d'identifier des options thérapeutiques alternatives qui ne provoquent pas d'effets secondaires graves.

Caractérisé par des mutations spécifiques

TOUT est causé par l'accumulation de changements génétiques (mutations) qui modifient le comportement des cellules immunitaires en développement qui les transforment en cellules leucémiques agressives. Des études récentes ont montré que TOUS les cas sont souvent caractérisés par des mutations dans une certaine voie génétique, appelée JAK3 / STAT5.

Jan Cools (VIB-KU Leuven): «Les mutations JAK3 / STAT5 sont importantes dans tous les cas, car elles stimulent la croissance des cellules, mais les patients atteints de leucémie ont d'autres mutations génétiques, et nous avons constaté que les mutations JAK3 / STAT5 avec des mutations HOXA9. "

Relier les points génétiques

Dans cette étude, Jan Cools et son équipe ont créé un modèle de souris avec des mutations JAK3 / STAT5 et HOXA9 associées au cancer afin de déterminer si elles coopèrent pour conduire le développement de la LLA. Les mutations de HOXA9 ont un rôle bien établi dans le développement de la leucémie.

Dr. Charles de Bock (VIB-KU Leuven): "Nous avons examiné la coopération entre la mutation JAK3 / STAT5 et HOXA9 Nous avons observé que HOXA9 amplifie les effets d'autres gènes, conduisant au développement de la tumeur, ce qui entraîne des mutations JAK3 / STAT5 et HOXA9 sont tous deux présents, la leucémie se développe plus rapidement et plus agressivement. "

L'identification par l'équipe d'une coopération directe entre ces deux gènes du cancer ouvre la voie à des traitements ciblés - non seulement dans la LLA, mais aussi dans d'autres leucémies où JAK3 / STAT5 pourrait coopérer avec HOXA9.

Le laboratoire de Jan Cools fait partie du Centre VIB-KU Leuven pour la biologie du cancer


Voir aussi : http://espoirs.forumactif.com/t1231-la-proteine-stat5
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Denis
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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)    Mar 6 Mar 2018 - 16:07

Last year, the Food and Drug Administration approved the first cellular immunotherapies to treat cancer. These therapies involve collecting a patient's own immune cells -- called T cells -- and supercharging them to home in on and attack specific blood cancers, such as hard-to-treat acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin lymphoma.

But so far, these T cell immunotherapies -- called CAR-T cells -- can't be used if the T cells themselves are cancerous. Even though supercharged T cells can kill cancerous T cells, they also can kill each other because they resemble one another so closely.

Scientists at Washington University School of Medicine in St. Louis now have used the gene-editing technology CRISPR to engineer human T cells that can attack human T cell cancers without succumbing to friendly fire.

The study evaluating the approach in mice appears online in the journal Leukemia.

The researchers also engineered the T cells so any donor's T cells could be used. A "matched" donor with similar immunity is not required and neither are the patient's own T cells, which is important for the obvious reason: Many of the patient's own T cells are cancerous.

"Cancerous T cells and healthy T cells have exactly the same protein -- CD7 -- on their surfaces," said senior author John F. DiPersio, MD, PhD, the Virginia E. and Sam J. Golman Professor of Medicine in Oncology.

DiPersio's team first generated a novel CAR-T strategy targeting CD7, allowing for the targeting and killing of all cells with CD7 on the surface.

"But if we program T cells to target CD7, they would attack the cancerous cells and each other, thus undermining this approach," DiPersio said. "To prevent this T cell fratricide, we used CRISPR/Cas9 gene editing to remove CD7 from healthy T cells, so they no longer carry the target."

DiPersio, who treats patients at Siteman Cancer Center at Washington University School of Medicine and Barnes-Jewish Hospital, and his colleagues also used CRISPR gene editing to simultaneously eliminate the therapeutic T cells' ability to see healthy tissues as foreign.

To do this, they genetically deleted the T cell receptor alpha (TCRa) subunit. This way, T cells from any normal donor can be used without risk of life-threatening toxicities such as graft-versus-host disease, in which T cells attack the organs of the recipient, sometimes resulting in death. This new approach also may have broad implications for the CAR-T field, allowing for use of therapeutic T cells from any healthy donor. Healthy T cells could be collected in advance and stored for any patient with a relapsed T cell malignancy.

"We have genetically modified these T cells so they are unable to cause graft-versus-host disease but can still kill cancerous cells," said first author Matthew L. Cooper, PhD, an instructor in medicine. "One additional benefit of this approach is that a patient could receive this therapy much more quickly after diagnosis. We wouldn't need to harvest the patient's own T cells and then modify them, which takes time. We also wouldn't have to find a matched donor. We could collect T cells from any healthy donor and have the gene-edited T cells ready in advance, a strategy termed 'off-the-shelf' CAR-T cell therapy."

The researchers demonstrated that this approach is effective in mice with T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) taken from patients. Mice treated with the gene-edited T cells targeted to CD7 survived 65 days, compared with 31 days in a comparison group that received engineered T cells targeting a different protein. The researchers also found no evidence of graft-versus host disease in mice that received T cells lacking the molecular machinery that sees healthy tissues as foreign. They also found that the therapeutic T cells remained in the blood for at least six weeks after the initial injection, suggesting it could ramp up again to kill cancerous T cells if they return.

"T cell malignancies represent a class of devastating blood cancers with high rates of relapse and death in children and adults with the disease," Cooper said. "In an effort to develop the first clinically viable targeted therapy for this type of cancer, we are scaling up the manufacturing of our gene-edited CAR-T cells for clinical trials, which we hope to complete at Siteman Cancer Center."

---

L'année dernière, la Food and Drug Administration a approuvé les premières immunothérapies cellulaires pour traiter le cancer. Ces thérapies impliquent la collecte des propres cellules immunitaires du patient - appelées cellules T - et leur suralimentation pour attaquer et attaquer des cancers du sang spécifiques, tels qu'une leucémie lymphoblastique aiguë difficile à traiter et un lymphome non hodgkinien.

Mais jusqu'à présent, ces immunothérapies de cellules T - appelées cellules CAR-T - ne peuvent pas être utilisées si les cellules T elles-mêmes sont cancéreuses. Même si les lymphocytes T suralimentés peuvent tuer les lymphocytes T cancéreux, ils peuvent aussi s'entretuer parce qu'ils se ressemblent si étroitement.

Les scientifiques de l'école de médecine de l'Université de Washington à Saint-Louis ont maintenant utilisé la technologie d'édition de gènes CRISPR pour concevoir des lymphocytes T humains capables d'attaquer les cancers des lymphocytes T humains sans succomber aux tirs amis.

L'étude évaluant l'approche chez la souris apparaît en ligne dans la revue Leukemia.

Les chercheurs ont également conçu les cellules T afin que les cellules T de n'importe quel donneur puissent être utilisées. Un donneur «apparié» avec une immunité similaire n'est pas nécessaire et les cellules T du patient ne sont pas non plus nécessaires, ce qui est important pour la raison évidente: De nombreuses cellules T du patient sont cancéreuses.

"Les cellules T cancéreuses et les cellules T saines ont exactement la même protéine - CD7 - sur leurs surfaces", a déclaré l'auteur principal John F. DiPersio, MD, Ph.D., Virginia E. et Sam J. Golman, professeur de médecine en oncologie.

L'équipe de DiPersio a d'abord généré une nouvelle stratégie CAR-T ciblant CD7, permettant le ciblage et la destruction de toutes les cellules avec CD7 à la surface.

"Mais si nous programmons des cellules T pour cibler le CD7, ils attaqueront les cellules cancéreuses mais elles s'attaqueraient les unes les autres aussi, ce qui nuirait à cette approche", a déclaré DiPersio. "Pour éviter ce fratricide des lymphocytes T, nous avons utilisé l'édition du gène CRISPR / Cas9 pour éliminer le CD7 des lymphocytes T sains, de sorte qu'ils ne portent plus la cible."

DiPersio, qui traite des patients au Siteman Cancer Center de l'école de médecine de l'Université de Washington et à l'hôpital Barnes-Jewish, et ses collègues ont également utilisé l'édition du gène CRISPR pour éliminer simultanément la capacité des cellules T thérapeutiques à considérer les tissus sains comme étrangers.

Pour ce faire, ils ont génétiquement supprimé la sous-unité alpha du récepteur des cellules T (TCRa). De cette façon, les cellules T provenant de tout donneur normal peuvent être utilisées sans risque de toxicité menaçant le pronostic vital, comme la maladie du greffon contre l'hôte, dans laquelle les cellules T attaquent les organes du receveur, entraînant parfois la mort. Cette nouvelle approche peut également avoir de vastes implications pour le domaine CAR-T, permettant l'utilisation de cellules T thérapeutiques de n'importe quel donneur sain. Des cellules T saines peuvent être collectées à l'avance et stockées pour tout patient présentant une malignité T rechutée.

"Nous avons génétiquement modifié ces cellules T afin qu'elles soient incapables de provoquer une réaction du greffon contre l'hôte, mais elles peuvent encore tuer les cellules cancéreuses", a déclaré le premier auteur, Matthew L. Cooper, PhD, un instructeur en médecine. "Un avantage supplémentaire de cette approche est que le patient pourrait recevoir ce traitement beaucoup plus rapidement après le diagnostic, nous n'aurions plus besoin de récolter les cellules T du patient et de les modifier, ce qui prend du temps. Nous pourrions collecter des cellules T à partir de n'importe quel donneur sain et avoir les cellules T modifiées par le gène à l'avance, une stratégie appelée «thérapie cellulaire CAR-T» disponible sur le marché.

Les chercheurs ont démontré que cette approche est efficace chez les souris atteintes de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (T-ALL) prélevés sur des patients. Les souris traitées avec les cellules T dirigées contre le gène ciblées sur CD7 ont survécu 65 jours, comparé à 31 jours dans un groupe de comparaison qui a reçu des cellules T génétiquement modifiées ciblant une protéine différente. Les chercheurs ont également trouvé aucune preuve de la maladie du greffon contre l'hôte chez les souris qui ont reçu des cellules T manquant de la machinerie moléculaire qui voit les tissus sains comme étrangers. Ils ont également constaté que les lymphocytes T thérapeutiques restaient dans le sang pendant au moins six semaines après l'injection initiale, ce qui suggère qu'il pourrait à nouveau augmenter pour tuer les lymphocytes T cancéreux s'ils reviennent.

"Les malignités des cellules T représentent une classe de cancers du sang dévastateurs avec des taux élevés de rechute et de décès chez les enfants et les adultes atteints de la maladie", a déclaré Cooper. "Dans le but de développer la première thérapie ciblée cliniquement viable pour ce type de cancer, nous intensifions la fabrication de nos cellules CAR-T modifiées génétiquement pour des essais cliniques, que nous espérons compléter au Siteman Cancer Center."
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Denis
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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)    Ven 2 Fév 2018 - 23:51

Updated results from a global clinical trial of the CAR T-cell therapy, tisagenlecleucel, a landmark personalized treatment for a high-risk form of acute lymphoblastic leukemia (ALL), reveal that children and young adults continued to show high rates of durable, complete remission of their disease. Most side effects were short-lived and reversible, according to a study published in the Feb. 1 issue of the New England Journal of Medicine.

Based on previous findings, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved tisagenlecleucel -- brand name Kymriah -- in August 2017 for children and young adults up to 25 years of age with B-cell ALL that is refractory or in second or later relapse. It was the first-ever FDA-approved gene therapy, as well as the first FDA-approved CAR-T cell therapy.

The updated results report new data from the Novartis-sponsored ELIANA trial, conducted in 25 centers in 11 countries worldwide.

Chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy genetically modifies a patient's immune cells to make them seek out and kill leukemia cells. The approach was developed by a team led by Carl June, MD, of the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania. That team collaborated with Children's Hospital of Philadelphia (CHOP), the first institution to use the therapy in children with leukemia.

The current study includes longer-term follow-up of safety and efficacy data in 75 patients aged 25 and younger.

"This expanded, global study of CAR T-cell therapy gives us further evidence of how remarkable this treatment can be for our young patients in whom all other treatments failed," said lead author Shannon L. Maude, MD, PhD, a pediatric oncologist at CHOP and Assistant Professor of Pediatrics in the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania. "Our data show not only can we can achieve longer-term durable remissions, and longer-term survival for our patients, but that these personalized, cancer-fighting cells can remain in the body for months or even years, effectively doing their job."

In the 75 children and young adults who received the CAR T-cells, 61 (81 percent) had a response to treatment, defined as complete remission with or without complete recovery of blood counts, after at least three months of follow-up. Relapse-free survival in those 61 patients was 80 percent at six months after treatment, and 59 percent at 12 months. Overall survival in all 75 patients was 90 percent at six months and 76 percent at 12 months. The survival rates, say the authors, are evidence that the early response rates were durable. In the absence of CAR T-cell therapy, patients with multiple relapsed or refractory B-cell ALL face a poor prognosis.

Accompanying the durable responses, the CAR T-cells persisted in the patients for as long as 20 months, with a median persistence of 168 days at the point at which data were analyzed for this study. All patients in the trial received a single infusion of the CAR T-cells.

In line with earlier studies of CAR T-cell treatment, the most common treatment-related side effect was a severe flu-like condition called cytokine release syndrome (CRS), involving high fever, muscle pain, neurologic symptoms, and circulatory and respiratory problems. Nearly half of the 75 patients received intensive care unit treatment to manage CRS, but the effects were treatable and transient.

The lead investigator of this Phase 2 trial was Stephan A. Grupp, MD, PhD, Director of the Cancer Immunotherapy Frontier Program at CHOP.

"One of our more challenging questions -- 'can we manage the serious side effects of CAR T-cell therapy?' -- was asked, and answered in this global study," said Grupp, the Section Chief of Cell Therapy and Transplant at CHOP, and a Professor of Pediatrics in the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania. "Some of our patients get very sick, but we showed that most toxic effects can be short-lived and reversible, with the potential for our patients to achieve durable, complete remissions. That's a pretty amazing turnaround for the high-risk child who, up until now, had little chance of surviving."

The research team is pursuing ongoing clinical trials, studying ways to mitigate serious side effects and overcome relapse.

---

Les résultats mis à jour d'un essai clinique mondial sur la thérapie par lymphocytes T CAR, le tisagenlecleucel, un traitement personnalisé décisif pour une leucémie aiguë lymphoblastique à haut risque (LLA), révèlent que les enfants et les jeunes adultes ont continué à afficher des taux élevés de rémission de leur maladie. La plupart des effets secondaires ont été de courte durée et réversibles, selon une étude publiée dans le numéro 1 février du New England Journal of Medicine.

Basé sur les résultats précédents, la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) a approuvé tisagenlecleucel - marque Kymriah - en août 2017 pour les enfants et les jeunes adultes jusqu'à 25 ans avec B-cellule ALL réfractaire ou en deuxième ou plus tard rechute. Il s'agissait de la première thérapie génique approuvée par la FDA, ainsi que de la première thérapie cellulaire CAR-T approuvée par la FDA.

Les résultats mis à jour rapportent de nouvelles données de l'essai ELIANA sponsorisé par Novartis, menées dans 25 centres dans 11 pays à travers le monde.

La thérapie cellulaire du récepteur d'antigène chimérique T (CAR-T) modifie génétiquement les cellules immunitaires d'un patient pour les faire rechercher et tuer les cellules leucémiques. L'approche a été développée par une équipe dirigée par Carl June, MD, de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie. Cette équipe a collaboré avec l'Hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP), la première institution à utiliser la thérapie chez les enfants atteints de leucémie.

La présente étude comprend un suivi à plus long terme des données d'innocuité et d'efficacité chez 75 patients âgés de 25 ans et moins.

«Cette étude mondiale élargie de la thérapie par les lymphocytes T CAR nous donne une preuve supplémentaire de la remarquable efficacité de ce traitement pour nos jeunes patients chez qui tous les autres traitements ont échoué», a déclaré l'auteur principal Shannon L. Maude, MD, PhD, oncologue pédiatrique à CHOP et professeur adjoint de pédiatrie à la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie. «Nos données montrent non seulement que nous pouvons obtenir des rémissions durables à long terme et une survie à long terme pour nos patients, mais que ces cellules anticancéreuses personnalisées peuvent rester dans le corps pendant des mois, voire des années, en faisant leur travail efficacement. "

Chez les 75 enfants et jeunes adultes qui ont reçu les lymphocytes T CAR, 61 (81%) ont eu une réponse au traitement, définie comme une rémission complète avec ou sans récupération complète des numérations globulaires, après au moins trois mois de suivi. La survie sans récidive chez ces 61 patients était de 80% six mois après le traitement et de 59% à 12 mois. La survie globale chez les 75 patients était de 90% à six mois et de 76% à 12 mois. Les taux de survie, disent les auteurs, sont la preuve que les taux de réponse précoce étaient durables. En l'absence de thérapie par les lymphocytes T CAR, les patients atteints d'une LAL à lymphocytes B en rechute ou réfractaire multiples sont confrontés à un mauvais pronostic.

Accompagnant les réponses durables, les cellules T CAR ont persisté chez les patients pendant 20 mois, avec une persistance médiane de 168 jours au moment où les données ont été analysées pour cette étude. Tous les patients de l'essai ont reçu une perfusion unique des cellules T CAR.

Conformément aux études antérieures sur le traitement des lymphocytes T CAR, l'effet indésirable le plus souvent associé au traitement était un syndrome pseudo-grippal sévère appelé syndrome de libération des cytokines (SSC), caractérisé par une forte fièvre, des douleurs musculaires, des symptômes neurologiques et des problèmes circulatoires et respiratoires. . Près de la moitié des 75 patients ont reçu un traitement en unité de soins intensifs pour traiter le SRC, mais les effets étaient traitables et transitoires.

L'investigateur principal de cet essai de phase 2 était Stephan A. Grupp, MD, PhD, directeur du programme Cancer Immunotherapy Frontier à CHOP.

"L'une de nos questions les plus difficiles -" pouvons-nous gérer les effets secondaires graves de la thérapie par les lymphocytes T CAR? " - A été demandé, et répondu dans cette étude globale », a déclaré Grupp, chef de la section de thérapie cellulaire et de transplantation à CHOP, et un professeur de pédiatrie à la Perelman School of Medicine à l'Université de Pennsylvanie. «Certains de nos patients sont très malades, mais nous avons montré que la plupart des effets toxiques peuvent être de courte durée et réversibles, avec la possibilité pour nos patients d'obtenir des rémissions complètes et durables. jusqu'à présent. "

L'équipe de recherche poursuit des essais cliniques en cours, étudiant les moyens d'atténuer les effets secondaires graves et de surmonter les rechutes.




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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)    Lun 20 Nov 2017 - 14:14

A significant proportion of children and young adults with treatment-resistant B-cell leukemia who participated in a small study achieved remission with the help of a new form of gene therapy, according to researchers at the Stanford University School of Medicine and the National Cancer Institute.

The therapy is similar to but distinct from CD19-targeted chimeric antigen receptor T-cell therapy, or CAR T-cell therapy, in which a patient's T cells are genetically modified to target a molecule called CD19 on the surface of the cancer cells. This therapy was recently approved by the Food and Drug Administration for the treatment of some types of blood cancers.

The new therapy genetically modifies a patient's T cells to target a different molecule called CD22. The new approach is helpful because the cancer cells of some patients who undergo CD19-targeted CAR T-cell therapy stop expressing the CD19 molecule on their cell surfaces.

Fifteen of the 21 patients in the phase-1 study had previously either relapsed or failed to respond to anti-CD19 CAR T-cell treatment, which is currently used only when all other therapies have failed.

'Study gives hope'

"This is the first time that we've seen response rates anything like we achieved when we were first testing the CD19 CAR T therapy," said Crystal Mackall, MD, the associate director of Stanford's Cancer Institute and the director of the Parker Institute for Cancer Immunotherapy at Stanford. "We were all a little worried that we wouldn't find anything comparable. But this study gives hope to the idea that there may be another similar, very potent treatment." Researchers hope that targeting CD19 and CD22 simultaneously may result in a powerful therapy -- one that cancer cells are unable to evade.

Mackall, professor of pediatrics and of internal medicine, is the senior author of the study, which will be published online Nov. 20 in Nature Medicine. Terry Fry, MD, a pediatric hematologist and oncologist at the National Cancer Institute, is the lead author and led the conduct of the study at the institute.

B-cell acute lymphoblastic leukemia is the most common cancer in children, and it's usually successfully treated with chemotherapy. However, patients who don't respond to initial treatment, or whose cancer recurs after a successful remission, often have a much poorer prognosis.

CAR T-cell therapy relies on a patient's own T cells -- a type of immune cell that can be a powerful killing machine. Researchers genetically modify the T cells to recognize specific molecules on the cancer cells' surfaces and kill the cells. Some long-term remissions have followed treatment with the CD19-targeted treatment. But patients whose cancer cells don't express CD19, or which tamp down their expression to evade the treatment, either don't respond or can relapse. Mackall and her colleagues wondered if there was another molecule on the cancer cells that could also be a good target. Her laboratory developed a novel CAR T-cell targeting CD22 to test this idea.

The phase-1, dose-escalation study enrolled patients ages 7 to 30 with B cell acute lymphoblastic leukemia who received varying doses of the anti-CD22 CAR T-cell therapy. Each of the participants had received at least one bone-marrow transplant, and 10 of the 15 patients who had already undergone CD19-targeted treatment no longer expressed any CD19 on the surface of their cancer cells.

Median remission of six months

At the lowest dose level, one in six patients achieved complete remission after treatment with the anti-CD22 CAR T cells. However, when the researchers escalated the dose to the next level in the study, 11 of 15 patients, or 73 percent, entered remission. The therapy was also relatively well-tolerated by the recipients.

The remissions lasted a median of six months; three patients remain in complete remission at six, nine and 21 months after the therapy. When the researchers investigated further, they learned that cancer cells in those patients who had relapsed had begun expressing lower-than-normal levels of CD22 on their surfaces.

"The take-home message is that we've found another CAR T-cell therapy that displays high-level activity in this phase-1 trial," said Mackall. "But the relapse rate was also high. So this forces the field to get even more sophisticated. How much of a target is needed for successful, long-lasting treatment? What happens if we target both CD19 and CD22 simultaneously?"

Fry and Mackall are already tackling the last question by testing a CAR T cell that recognizes both CD19 and CD22. They've confirmed that this T cell can kill cancer cells in the laboratory dish and in animal models, and they're testing it in a new clinical trial that has opened at Stanford and will open soon at NCI.

---

Une proportion significative d'enfants et de jeunes adultes atteints de leucémie à cellules B résistantes au traitement ayant participé à une petite étude ont obtenu une rémission grâce à une nouvelle forme de thérapie génique, selon des chercheurs de l'École de médecine de l'Université de Stanford et du National Cancer Institute .

La thérapie est similaire mais distincte de la thérapie par lymphocyte T de récepteur d'antigène chimérique ciblée par CD19, ou thérapie par CAR T-cell, dans laquelle les cellules T d'un patient sont génétiquement modifiées pour cibler une molécule appelée CD19 sur la surface des cellules cancéreuses. Cette thérapie a été récemment approuvée par la Food and Drug Administration pour le traitement de certains types de cancers du sang.

La nouvelle thérapie modifie génétiquement les cellules T d'un patient pour cibler une molécule différente appelée CD22. La nouvelle approche est utile parce que les cellules cancéreuses de certains patients qui subissent une thérapie par lymphocytes T CAR centrés sur CD19 cessent d'exprimer la molécule CD19 sur leurs surfaces cellulaires.

Quinze des 21 patients de l'étude de phase 1 avaient déjà rechuté ou n'ont pas répondu au traitement anti-CD19 CAR T-cell, qui n'est actuellement utilisé que lorsque toutes les autres thérapies ont échoué.

"L'étude donne de l'espoir"

«C'est la première fois que nous observons des taux de réponse semblables à ceux que nous avons obtenus lorsque nous avons testé la thérapie CD19 CAR T», a déclaré Crystal Mackall, MD, directeur adjoint du Stanford's Cancer Institute et directeur de l'Institut Parker pour Cancer Immunothérapie à Stanford. "Nous étions tous un peu inquiets que nous ne trouvions rien de comparable, mais cette étude donne de l'espoir à l'idée qu'il pourrait y avoir un autre traitement similaire, très puissant." Les chercheurs espèrent que cibler CD19 et CD22 simultanément peut entraîner une thérapie puissante - une à laquelle les cellules cancéreuses sont incapables d'échapper.

Mackall, professeur de pédiatrie et de médecine interne, est l'auteur principal de l'étude, qui sera publiée en ligne le 20 novembre dans Nature Medicine. Terry Fry, MD, un hématologue pédiatre et oncologue à l'Institut national du cancer, est l'auteur principal et a dirigé la conduite de l'étude à l'Institut.

La leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B est le cancer le plus courant chez les enfants, et elle est habituellement traitée avec succès par chimiothérapie. Cependant, les patients qui ne répondent pas au traitement initial, ou dont le cancer récidive après une rémission réussie, ont souvent un pronostic beaucoup plus défavorable.

La thérapie par lymphocytes T CAR repose sur les propres cellules T d'un patient - un type de cellule immunitaire qui peut être une machine à tuer puissante. Les chercheurs modifient génétiquement les cellules T pour reconnaître des molécules spécifiques sur les surfaces des cellules cancéreuses et tuer les cellules. Certaines rémissions à long terme ont suivi un traitement avec le traitement ciblé par CD19. Mais les patients dont les cellules cancéreuses n'expriment pas CD19, ou qui cachent leur expression pour échapper au traitement, ne répondent pas ou peuvent rechuter. Mackall et ses collègues se demandaient s'il y avait une autre molécule sur les cellules cancéreuses qui pourrait aussi être une bonne cible. Son laboratoire a mis au point une nouvelle cellule CAR T ciblant CD22 pour tester cette idée.

L'étude de phase 1 sur l'escalade de la dose a recruté des patients âgés de 7 à 30 ans atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B qui ont reçu diverses doses de la thérapie anti-CD22 CAR T-cell. Chacun des participants avait reçu au moins une greffe de moelle osseuse, et 10 des 15 patients ayant déjà subi un traitement ciblant CD19 n'exprimaient plus aucun CD19 à la surface de leurs cellules cancéreuses.

Rémission médiane de six mois

Au niveau de la dose la plus basse, un patient sur six a obtenu une rémission complète après traitement avec les cellules T anti-CD22. Cependant, lorsque les chercheurs ont augmenté la dose au niveau suivant de l'étude, 11 patients sur 15, soit 73%, sont entrés en rémission. La thérapie était également relativement bien tolérée par les receveurs.

Les remissions ont duré une médiane de six mois; trois patients restent en rémission complète à six, neuf et 21 mois après la thérapie. Lorsque les chercheurs ont étudié plus loin, ils ont appris que les cellules cancéreuses chez les patients qui avaient rechuté avaient commencé à exprimer des niveaux de CD22 inférieurs à la normale sur leurs surfaces.

"Le message à retenir est que nous avons trouvé une autre thérapie par les lymphocytes T CAR qui affiche une activité de haut niveau dans cet essai de phase 1", a déclaré Mackall. "Mais le taux de rechute était également élevé, ce qui oblige le terrain à être encore plus sophistiqué.Quelle quantité de cible est nécessaire pour un traitement réussi et durable? Que se passe-t-il si nous ciblons à la fois CD19 et CD22 simultanément?"

Fry et Mackall s'attaquent déjà à la dernière question en testant une cellule CAR T qui reconnaît à la fois CD19 et CD22. Ils ont confirmé que ce lymphocyte T peut tuer les cellules cancéreuses dans le plat de laboratoire et dans les modèles animaux, et ils le testent dans un nouvel essai clinique qui a débuté à Stanford et qui ouvrira sous peu au NCI.
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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)    Jeu 31 Aoû 2017 - 13:38

La Food and Drug Administration (FDA), l'agence américaine des produits alimentaires et des médicaments, a approuvé mercredi une première thérapie génique pour combattre une forme de leucémie qui frappe des milliers d'enfants chaque année.
Associated Press

La thérapie CAR-T développée par la firme pharmaceutique Novartis et l'Université de la Pennsylvanie coûtera toutefois 475 000 $ US, puisque chaque traitement doit être développé individuellement pour chaque patient. Novartis a précisé que ces frais seront annulés si aucune amélioration n'est constatée après un mois.

Ce traitement, le Kymriah, utilise les techniques de thérapie génique pour dynamiser des lymphocytes T, des cellules immunitaires auxquelles le cancer réussit souvent à se soustraire.

Les lymphocytes T sont extraits du sang du patient et reprogrammés pour cibler les cellules cancéreuses, puis des centaines de millions de copies sont injectées au patient. Les nouvelles cellules pourront continuer à combattre la maladie pendant plusieurs mois, voire des années.

Les premiers bénéficiaires du CAR-T seront les patients atteints d'une leucémie aiguë lymphoblastique, une maladie qui touche plus de 3000 enfants et jeunes adultes chaque année aux États-Unis. Environ 15 % des patients subissent une rechute et leur pronostic est alors sombre.

Sur les 63 participants à une étude, 23 sont entrés en phase de rémission, mais on ne sait pas combien de temps cela durera. D'autres ont subi une rechute. Il a été constaté aussi que le CAR-T peut s'accompagner d'effets secondaires très graves, voire mortels, qui devront être surveillés de près en milieu hospitalier.

Le pourcentage de rémission serait néanmoins supérieur à celui de n'importe quel autre traitement pour une rechute d'une leucémie.

La thérapie CAR-T pourrait remplacer la greffe de moelle osseuse qui est souvent utilisée comme traitement, mais qui peut coûter plus de 500 000 $ US.

Le CAR-T ne sera pour le moment proposé que dans certains hôpitaux dont le personnel a été formé pour administrer cette thérapie sophistiquée et en gérer les effets secondaires.

Les scientifiques essaient maintenant de mettre au point une thérapie CAR-T pour combattre des tumeurs solides, comme un cancer du cerveau ou du sein, ce qui est nettement plus complexe.
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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)    Ven 7 Juil 2017 - 16:03

A consortium including St. Jude Children's Research Hospital and the Children's Oncology Group has performed an unprecedented genomic sequencing analysis of hundreds of patients with T-lineage acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). The results provide a detailed genomic landscape that will inform treatment strategies and aid efforts to develop drugs to target newly discovered mutations.

The data will also enable researchers to engineer better mouse models to probe the leukemia's aberrant biological machinery.

The project's 39 researchers were led by Charles Mullighan, M.D., MBBS, a member of the St. Jude Department of Pathology, with co-corresponding authors Jinghui Zhang, Ph.D., chair of the St. Jude Department of Computational Biology and Stephen Hunger, M.D., of the Children's Hospital of Philadelphia. The research was selected for advance online publication in the journal Nature Genetics.

"This first comprehensive and systematic analysis in a large group of patients revealed many new mutations that are biologically significant as well as new drug targets that could be clinically important," Mullighan said. "Leukemias typically arise from multiple genetic changes that work together. Most previous studies have not had the breadth of genomic data in enough patients to identify the constellations of mutations and recognize their associations."

T-ALL is a form of leukemia in which the immune system's T cells acquire multiple mutations that freeze the cells in an immature stage, causing them to accumulate in the body. ALL is the most common type of childhood cancer, affecting about 3,000 children nationwide each year. T-ALL constitutes about 15 percent of those cases. While about 90 percent of children with ALL can be cured, many still relapse and require additional treatment.

The multi-institutional effort involved sequencing the genomes of 264 children and young adults with T-ALL -- the largest such group ever analyzed. The study involved sophisticated analysis of multiple types of genomic data, led by Yu Liu, Ph.D., a postdoctoral fellow in Zhang's Computational Biology laboratory and first author of the study. Their analyses identified 106 driver genes -- those whose mutations trigger the malfunctions that block normal T cell development and give rise to cancer. Half of those mutated genes had not been previously identified in childhood T-ALL.

The study enabled the researchers to compare the frequencies of mutations among patients whose cancerous cells were sequenced at the same detailed level, Mullighan said. Also important, he said, was that all the patients had uniform treatment, which enabled the researchers to draw meaningful associations between the genetics of their cancer and the response to different treatments. Such associations will enable better diagnosis and treatment of T-ALL with existing drugs.

Researchers analyzed the cancerous T cells as well as those that treatments had rendered non-cancerous. Comparing the two populations of cells could reveal valuable clues about why specific treatments were successful in thwarting particular cancer-causing mutations.

The findings revealed significant unexpected findings. "We went into this study knowing that we didn't know the full genomic landscape of T-ALL," Hunger said. "But we were surprised that over half of the new targets and mutations were previously unrecognized. It was particularly unexpected and very striking that some mutations were exclusively found in some subtypes of T-ALL, but not others."

Cancers are driven by mutations in genes that are the blueprint for protein enzymes in signaling pathways in cells -- the biological equivalent of circuits in a computer. While a cancer may arise from an initial founding mutation, that mutation triggers a cascade of other mutations that help drive the cancer.

The new genomic analysis confirmed that T-ALL was driven by mutations in known signaling pathways, including JAK-STAT, Ras and PTEN-PI3K.

However, the new analysis identified many more genetic mutations in those known pathways. The findings offered more targets for drugs to shut down the aberrant cells. "So the frequency of the patients that are potentially amenable to these targeted approaches is higher than we appreciated before," Mullighan said.

The researchers also found cases in which the same T-ALL subtype had mutations in different pathways triggered by the same cancer-causing founding mutation. "We believe this finding suggests we can target such subtypes with an inhibitor drug for one of the pathways, and it's likely to be effective," Mullighan said.

The multitude of new mutations uncovered in the new study will also enable researchers to use genetic engineering to create mouse models that more accurately reflect human cancer, he said. Such models are invaluable for understanding the biological machinery of T-ALL, as well as testing new drug strategies. "We now have a launching pad, if you will, to design mouse models that include multiple genetic mutations to more faithfully reflect the leukemias we see in humans," Mullighan said.

The research also offers a broader lesson for genomic studies of cancers, Zhang said. "Our study is further evidence that if you systematically study a large enough population with careful, detailed genomic analysis, you will discover new mutational patterns of collaboration or exclusion across multiple genes unique to each T-ALL subtype," she said.

---

Un consortium comprenant le St. Jude Children's Research Hospital et le Children's Oncology Group ont effectué une analyse de séquençage génomique sans précédent de centaines de patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à lymphome T (T-ALL). Les résultats fournissent un paysage génomique détaillé qui informera les stratégies de traitement et aidera les efforts visant à développer des médicaments pour cibler les mutations nouvellement découvertes.

Les données permettront également aux chercheurs d'élaborer de meilleurs modèles de souris pour détecter les mécanismes biologiques aberrants de la leucémie.


"Cette première analyse exhaustive et systématique dans un grand groupe de patients a révélé de nombreuses nouvelles mutations biologiquement significatives ainsi que de nouvelles cibles de médicaments qui pourraient être cliniquement importantes", a déclaré M. Mullighan. "Les leucémies proviennent généralement de multiples changements génétiques qui fonctionnent ensemble. La plupart des études précédentes n'ont pas eu l'ampleur des données génomiques dans suffisamment de patients pour identifier les constellations de mutations et reconnaître leurs associations".

T-ALL est une forme de leucémie dans laquelle les cellules T du système immunitaire acquièrent de multiples mutations qui gèlent les cellules dans un stade immature, ce qui les amène à s'accumuler dans le corps. L'ALL est le type de cancer infantile le plus courant, touchant environ 3 000 enfants à l'échelle nationale chaque année. T-ALL représente environ 15 pour cent de ces cas. Alors qu'environ 90 pour cent des enfants atteints d'ALL peuvent être guéris, beaucoup continuent à rechuter et nécessitent un traitement supplémentaire.

L'effort multi-institutionnel a consisté à séquencer les génomes de 264 enfants et jeunes adultes atteints de T-ALL - le groupe le plus important jamais analysé. L'étude impliquait une analyse sophistiquée de multiples types de données génomiques, dirigé par Yu Liu, Ph.D., un boursier postdoctoral dans le laboratoire de biologie informatique de Zhang et premier auteur de l'étude. Leurs analyses ont identifié 106 gènes de conducteurs - ceux dont les mutations provoquent des dysfonctionnements qui bloquent le développement normal des lymphocytes T et provoquent un cancer. La moitié de ces gènes mutés n'avaient pas été identifiés auparavant chez T-ALL d'enfance.

L'étude a permis aux chercheurs de comparer les fréquences de mutations parmi les patients dont les cellules cancéreuses étaient séquencées au même niveau détaillé, a déclaré Mullighan. De plus, at-il dit, tous les patients avaient un traitement uniforme, ce qui a permis aux chercheurs d'établir des associations significatives entre la génétique de leur cancer et la réponse à différents traitements. De telles associations permettront un meilleur diagnostic et traitement de T-ALL avec des médicaments existants.

Les chercheurs ont analysé les lymphocytes T cancéreux ainsi que ceux que les traitements avaient rendus non cancéreux. La comparaison des deux populations de cellules pourrait révéler des indices précieux sur la raison pour laquelle des traitements spécifiques ont réussi à empêcher certaines mutations cancéreuses particulières.

Les résultats ont révélé d'importants résultats inattendus. "Nous sommes entrés dans cette étude en sachant que nous ne connaissions pas le paysage génomique complet de T-ALL", a déclaré Hunger. "Mais nous avons été surpris que plus de la moitié des nouvelles cibles et des mutations n'étaient pas reconnues auparavant. Il était particulièrement inattendu et très frappant que certaines mutations se trouvaient exclusivement dans certains sous-types de T-ALL, mais pas d'autres".

Les cancers sont entraînés par des mutations dans les gènes qui sont le modèle pour les enzymes protéiques dans les voies de signalisation dans les cellules - l'équivalent biologique des circuits dans un ordinateur. Alors qu'un cancer peut provenir d'une première mutation fondatrice, cette mutation déclenche une cascade d'autres mutations qui aident à diriger le cancer.

La nouvelle analyse génomique a confirmé que T-ALL était entraîné par des mutations dans des voies de signalisation connues, y compris JAK-STAT, Ras et PTEN-PI3K.

Cependant, la nouvelle analyse a identifié beaucoup plus de mutations génétiques dans ces voies connues. Les résultats ont offert plus de cibles pour les médicaments pour arrêter les cellules aberrantes. "Donc, la fréquence des patients potentiellement accessibles à ces approches ciblées est plus élevée que nous l'avons apprécié avant", a déclaré Mullighan.

Les chercheurs ont également trouvé des cas dans lesquels le même sous-type T-ALL avait des mutations dans différentes voies déclenchées par la même mutation fondatrice du cancer. "Nous croyons que cette découverte suggère que nous pouvons cibler de tels sous-types avec un médicament inhibiteur pour l'une des voies, et que c'est susceptible d'être efficace", a déclaré Mullighan.

La multitude de nouvelles mutations révélées dans la nouvelle étude permettra également aux chercheurs d'utiliser l'ingénierie génétique pour créer des modèles de souris qui reflètent plus fidèlement le cancer de l'homme, at-il dit. De tels modèles sont précieux pour comprendre le mécanisme biologique de T-ALL, ainsi que pour tester de nouvelles stratégies de médicaments. "Nous avons maintenant un bloc de lancement, si vous voulez, pour concevoir des modèles de souris qui inclut beaucoup de modèles de mutations pour refléter plus fidèlement les leucémies qui nous voyons chez les humains." a dit Mullighan.

La recherche offre aussi une plus large leçon pour des études génomiques des cancers a dit Zhang. Notre étude fournit la preuve que si vous étudiez systématiquement une assez large population avec soins, avec une analyse détaillée, vous découvrirez de nouvelles mutations de collaboration ou d'exclusion aprmi les multiples gènes unique à chaque sous-type de T-ALL. a-t-elle dit.
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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)    Jeu 22 Juin 2017 - 12:11

The mammalian immune system consists of millions of individual cells that are produced daily from precursor cells in the bone marrow. During their development, immune cells undergo a rapid expansion, which is interrupted by phases of differentiation to more mature lymphocytes. Alternate phases of proliferation and differentiation occur also during the maturation of antibody-producing B cells. Researchers in Prof. Dr. Michael Reth's laboratory have come one step closer to understand how the proliferation to differentiation switch in B lymphocytes works, thereby providing new insights into the development of the most common types of tumors in children and potential therapies thereof. The team has published its study in the journal Nature Immunology.

Because the switch induces differentiation, it limits the proliferation phase of precursor cells, so-called pre-B cells. If differentiation is blocked, pre-B cells continue to proliferate and this can lead to pre-B cell leukemia. The researchers have shown that the switch factor is a complex with two components: a small adaptor protein called B cell translocation gene 2 (BTG2) and the protein arginine methyl transferase 1 (PRMT1). "We found that BTG2 is up-regulated upon pre-B cell differentiation and that an induced expression of BTG2 in pre-B cells stops their proliferation," explains Dr. Elmar Dolezal, the first author of the published paper. How the BTG2/PRMT1 complex stops pre-B cell proliferation was shown by Dr. David Medgyesi: once activated by BTG2, PRMT1 specifically methylates the protein CDK4, thereby preventing its function in the cell cycle and further cell proliferation.

Interestingly, many tumor cells have either deleted the BTG2 gene or have silenced it. For example it is hardly expressed in B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL), the most common type of cancer in children. Using a mouse model, the authors of the study have shown that reintroducing BTG2 in such B-ALL tumor cells prevents further tumor development. "We have discovered how BTG2 works as a tumor suppressor in pre-B cells and this may help to better understand and possibly develop a better treatment of B-ALL tumors," summarizes Reth. "It will be important in the future to explore the exact mechanisms for expression and regulation of the BTG2 gene and to find ways in which we can introduce BTG2 in B-cell tumors to patients and thereby block the tumor cells' proliferation."

Michael Reth is Professor for Molecular Immunology at the Max Planck Institute for Immunology and Epigenetic (MPI-IE) and at the Faculty for Biology of the University of Freiburg. He is also director of the excellence cluster BIOSS, Centre for Biological Signaling Studies. This research was funded by the Max Planck Gesellschaft (MPG), the German Cancer Foundation and by the Deutsche Forschungsgemeinschaft via the collaborative research project 746, "Functional specificity through the coupling and modification of proteins." Elmar Dolezal was funded by the Spemann Graduate School of Biology and Medicine at the University of Freiburg. David Medgyesi is one of the project leaders in Michael Reth's laboratory.

---

Le système immunitaire des mammifères se compose de millions de cellules individuelles qui sont produites quotidiennement à partir de cellules précurseures dans la moelle osseuse. Au cours de leur développement, les cellules immunitaires subissent une expansion rapide, qui est interrompue par des phases de différenciation à des lymphocytes plus matures. D'autres phases de prolifération et de différenciation se produisent également lors de la maturation des cellules B productrices d'anticorps. Les chercheurs du laboratoire du professeur Michael Reth sont venus un peu plus près de comprendre comment fonctionne la prolifération des différentiations dans les lymphocytes B, fournissant ainsi de nouvelles idées sur le développement des types de tumeurs les plus courantes chez les enfants et leurs thérapies potentielles. L'équipe a publié son étude dans la revue Nature Immunology.

Parce que le changement induit une différenciation, il limite la phase de prolifération des cellules précurseures, appelées cellules pré-B. Si la différenciation est bloquée, les cellules pré-B continuent de proliférer et cela peut conduire à une leucémie pré-B. Les chercheurs ont montré que le facteur de commutation est un complexe avec deux composantes: une petite protéine d'adaptateur appelée gène 2 de translocation de cellules B (BTG2) et la protéine arginine méthyl transferase 1 (PRMT1). "Nous avons constaté que le BTG2 était réglementé sur la différenciation des cellules pré-B et qu'une expression induite de BTG2 dans les cellules pré-B arrête leur prolifération", explique le Dr Elmar Dolezal, premier auteur du document publié. La façon dont le complexe BTG2 / PRMT1 arrête la prolifération des cellules pré-B a été démontrée par le Dr David Medgyesi: une fois activé par BTG2, PRMT1 met spécifiquement la protéine CDK4, empêchant ainsi sa fonction dans le cycle cellulaire et une prolifération cellulaire supplémentaire.

Il est intéressant de noter que de nombreuses cellules tumorales ont soit supprimé le gène BTG2, soit l'ont fait taire. Par exemple, il est à peine exprimé dans la leucémie lymphoblastique aiguë à B-Cell (B-ALL), le type de cancer le plus fréquent chez les enfants. À l'aide d'un modèle de souris, les auteurs de l'étude ont montré que la réintroduction de BTG2 dans de telles cellules tumorales B-ALL empêche un développement supplémentaire de la tumeur. "Nous avons découvert comment BTG2 fonctionne comme un suppresseur de tumeur dans les cellules pré-B, ce qui pourrait aider à mieux comprendre et éventuellement développer un meilleur traitement des tumeurs B-ALL", résume Reth. "Il sera important à l'avenir d'explorer les mécanismes exacts d'expression et de régulation du gène BTG2 et de trouver des façons dont nous pouvons introduire le BTG2 dans les tumeurs des cellules B aux patients et ainsi bloquer la prolifération des cellules tumorales".

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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)    Dim 5 Mar 2017 - 18:49

A Phase III clinical trial involving 101 centers in 21 countries revealed the monoclonal antibody blinatumomab to be more effective than standard chemotherapy for treatment of advanced acute lymphoblastic leukemia (ALL). Study findings were published in the March 1 online issue of the New England Journal of Medicine.

The study, led by The University of Texas MD Anderson Cancer Center, randomly assigned 405 patients 18 years or older to groups receiving either blinatumomab or chemotherapy. Overall survival was significantly longer in the blinatumomab group with median survival of 7.7 months versus four months for those on chemotherapy. Remission rates within 12 weeks after treatment began were higher in the blinatumomab group with complete remission rates of 34 percent reported in this group versus 16 percent for those on chemotherapy. The study also showed that patients treated with blinatumomab had a lower rate of adverse effects.

While the prognosis for newly diagnosed ALL has improved over the last three decades with intensive chemotherapy regimens resulting in complete remission rates of 85 to 90 percent and long-term survival rates of 30 to 50 percent, most adult patients with the B-cell precursor ALL, the most common form, ultimately relapse and die from disease complications. The accepted standard of care is to help the patient maintain remission long enough to receive allogeneic or donor stem-cell transplantation, considered the most effective therapy.

"Among adults with relapsed ALL, remission rates are18 to 44 percent with standard chemotherapy but the duration of remission is typically short. A major goal for these patients is to induce remission with sufficient duration to prepare for stem-cell transplantation," said Hagop Kantarjian, M.D., chair of the Department of Leukemia, and lead author for the New England Journal of Medicine paper. "In this study, 24 percent of patients in each treatment group underwent allogeneic stem cell transplantation."

Blinatumomab, developed by Amgen, works by binding simultaneously to specific cytotoxic T-cells and B-cells, which allows the patient's healthy T-cells to recognize and eliminate cancer stem cells called blasts.

"The activity of an immune-based therapy such as blinatumomab, which depends on functioning T-cells for its activity, provides encouragement that responses may be further enhanced and made durable with additional immune activation strategies," said Kantarjian.

The study, designed and funded by Amgen, did not include patients who had other active cancers, relevant central nervous system conditions, autoimmune disease, acute or chronic graft-versus-host disease, chemotherapy or radiotherapy within two weeks before the study, donor stem cell transplantation within 12 weeks before the trial or autologous stem cell transplantation within six week preceding the study. Patients who received immunotherapy in the month before the trial or who were undertaking other investigational treatments were also excluded.

---

Un essai clinique de phase III impliquant 101 centres dans 21 pays a révélé l'anticorps monoclonal blinatumomab à être plus efficace que la chimiothérapie standard pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique aiguë (ALL). Les résultats de l'étude ont été publiés dans le numéro du 1 mars du New England Journal of Medicine.

L'étude, dirigée par l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center, a réparti au hasard 405 patients de 18 ans ou plus à des groupes recevant soit blinatumomab ou la chimiothérapie. La survie globale était significativement plus longue dans le groupe de blinatumomab avec une survie médiane de 7,7 mois contre quatre mois pour ceux en chimiothérapie. Les taux de rémission dans les 12 semaines après le début du traitement étaient plus élevés dans le groupe de blinatumomab avec des taux de rémission complets de 34 pour cent rapportés dans ce groupe contre 16 pour cent pour ceux en chimiothérapie. L'étude a également montré que les patients traités par blinatumomab avaient un taux plus faible d'effets indésirables.

Bien que le pronostic de l'ALL nouvellement diagnostiquée se soit amélioré au cours des trois dernières décennies avec des schémas de chimiothérapie intensive, ce qui a donné des taux de rémission complets de 85 à 90 pour cent et des taux de survie à long terme de 30 à 50 pour cent, , La forme la plus commune, finalement rechute et les gens meurent des complications de la maladie. Le standard de soins accepté est d'aider le patient à maintenir la rémission suffisamment longtemps pour recevoir une transplantation de cellules souches allogéniques ou de donneurs, considérée comme la thérapie la plus efficace.

Chez les adultes atteints de rechute, les taux de rémission sont de 18 à 44 pour cent avec la chimiothérapie standard, mais la durée de la rémission est généralement courte.Un objectif majeur pour ces patients est d'induire une rémission avec une durée suffisante pour préparer la greffe de cellules souches », a déclaré Hagop Kantarjian , MD, président du Département de Leucémie, et auteur principal pour le New England Journal of Medicine. «Dans cette étude, 24 pour cent des patients dans chaque groupe de traitement ont subi une greffe de cellules souches allogéniques."

Le Blinatumomab, développé par Amgen, travaille en se liant simultanément à des cellules T cytotoxiques spécifiques et à des cellules B, ce qui permet aux cellules T saines du patient de reconnaître et d'éliminer les cellules souches cancéreuses appelées blastes.

«L'activité d'une thérapie immunitaire comme le blinatumomab, qui dépend du fonctionnement des lymphocytes T pour son activité, fournit l'encouragement que les réponses peuvent être encore améliorées et rendues durables avec des stratégies d'activation immunitaire supplémentaires», a déclaré Kantarjian.

L'étude, conçue et financée par Amgen, ne comprenait pas les patients qui avaient d'autres cancers actifs, des conditions pertinentes du système nerveux central, des maladies auto-immunes, la maldie de l'hôte de la greffe, une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les deux semaines avant l'étude, la transplantation cellulaire dans les 12 semaines précédant l'essai ou la transplantation de cellules souches autologues dans les six semaines précédant l'étude. Les patients qui ont reçu une immunothérapie dans le mois précédant l'essai ou qui ont entrepris d'autres traitements expérimentaux ont également été exclus.
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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)    Ven 3 Fév 2017 - 15:38


Leucémie : deux bébés en rémission complète grâce à une nouvelle thérapie par Gentside Découverte

D'après Daily Mail, les médecins ont décrit la réaction des enfants au traitement comme «presque un miracle» et «stupéfiante».

«Nous ne voulions pas recevoir des soins palliatifs. Nous avons donc demandé aux médecins d'essayer n'importe quoi pour notre fille, même si cela n'avait pas été essayée avant» a déclaré la mère de la petite Layla.

Selon l'étude publiée dans la revue Science Translantional Medicine, le traitement a reposé sur l'immunothérapie qui consiste à utiliser le système immunitaire de l'organisme pour lutter contre le cancer.

Les jeunes patientes étaient atteintes d'une forme particulière de leucémie appelée leucémie aigüe lymphoblastique (LAL). Celle-ci affecte les cellules souches du sang et perturbe la production de cellules sanguines normales. La chimiothérapie avait été testée sur les deux bébés mais avait échoué à freiner la progression du cancer.

«J'espère que Layla restera en bonne santé et que beaucoup d'enfants pourront être aidés avec ce nouveau traitement».
Une procédure inédite

Sans autre option, les médecins du Great Ormond Street Hospital de Londres ont alors décidé de tester une procédure encore jamais utilisée faisant appel aux lymphocytes T (LT). Ceux-ci sont des globules blancs, des cellules du système immunitaire capables d'attaquer et détruire les cellules infectées ou malades de l'organisme.

Le problème est que les LT ne reconnaissent pas toujours les cellules cancéreuses comme malades ce qui compromet grandement leur destruction et facilite le développement du cancer.

Pour surmonter cet obstacle, les médecins ont ainsi eu l'idée de prélever des lymphocytes chez le patient afin de stimuler leur capacité à repérer et détruire les cellules cancéreuses avant de les réinjecter dans l'organisme.

Une technique qui a montré des résultats très prometteurs, sauf que les patients ne disposent pas toujours de suffisamment de cellules saines pour la mettre en place, en particulier lorsqu'ils sont très jeunes. C'est sur ce point que la nouvelle procédure tire son épingle du jeu. Les lymphocytes ne sont pas issus des malades eux-mêmes mais de donneurs sains.    
Des lymphocytes reprogrammés génétiquement

L'idée des scientifiques européens était ambitieuse: fabriquer des lymphocytes «universels», autrement dit, des globules blancs pouvant être injectés chez n'importe quel patient. Pour cela, l'équipe a modifié génétiquement les lymphocytes prélevés afin de leur retirer les caractéristiques qui permettent normalement à un organisme de les reconnaitre comme étrangers.

Ils ont ensuite procédé à d'autres modifications leur permettant cette fois-ci de s'attaquer aux cellules cancéreuses. Concrètement, ils leur ont ajouté des récepteurs ciblant des protéines (antigènes) présentes à la surface des cellules malades. Les lymphocytes modifiés, nommés CAR-T, ont ensuite été injectés chez les deux patientes alors âgées de 11 et 16 mois.

D'après les résultats dévoilés par l'étude, le traitement a rapidement montré son efficacité: une «rémission moléculaire» serait apparue en l'espace d'à peine 28 jours chez les fillettes. Une période relativement courte comparé à de précédents résultats obtenus avec des thérapies similaires.
Rémission à long terme  

Malgré la modification des lymphocytes, l'un des deux bébés a tout de même souffert d'une réaction immunitaire deux mois après traitement mais celle-ci a pu être traitée avec des stéroïdes et une greffe de moelle osseuse. Aujourd'hui, un à deux ans plus tard, les fillettes sont toujours en rémission complète, selon les médecins.

Les patientes «vont bien et sont rentrées chez elles», a affirmé le professeur Waseem Qasim, membre de l'équipe. Leur état de santé devra encore être surveillé pour savoir si la rémission se change en guérison. Néanmoins, pour les chercheurs, ces résultats représentent un premier pas important vers un nouveau traitement potentiel contre le cancer.

«C'est la première fois que des cellules humaines, modifiées de cette façon particulière, étaient injectées à  un patient et c'était un grand pas pour nous», a expliqué le Pr Qasim à BBC News. «Cette technologie va très vite, la capacité de cibler des régions très spécifiques du génome est soudainement devenue bien plus efficace», a-t-il ajouté.
Une efficacité à confirmer

Toutefois, ces résultats prometteurs n'ont pour le moment été obtenus que chez deux patients. Certains chercheurs ont par ailleurs noté que la chimiothérapie ayant aussi été utilisée, il reste encore à démontrer que c'est bel et bien l'immunothérapie qui a fait preuve d'efficacité. Pour en savoir plus, d'autres essais cliniques sur des patients plus nombreux doivent encore être menés.

Cette nouvelle thérapie pourrait néanmoins présenter de nombreux avantages y compris un coût modéré. Créer des lymphocytes T universels reviendrait en effet bien moins cher que de prélever et modifier les cellules d'un patient pour lui réinjecter. Des banques de cellules modifiées pourraient même être créées afin d'être utilisées dès que nécessaire, selon des spécialistes interrogés par Technology Review.

«La technologie en elle-même a un énorme potentiel», a confirmé le Pr Qasim. «Avoir des cellules préfabriquées et prêtes à l'utilisation serait un avantage évident en terme de temps et de coordination avec d'autres traitements». Ne reste donc plus qu'à espérer que les résultats se confirment et que cette thérapie soit un jour autorisée et généralisée.


Dernière édition par Denis le Dim 25 Mar 2018 - 18:44, édité 1 fois
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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)    Dim 29 Jan 2017 - 19:33

C'est sur le même sujet que l'article précédent mais à partir d'un article en français.

L’immunothérapie est une piste très prometteuse pour contrôler cette maladie dévastatrice qu’est le cancer. En somme, il s’agit d’aider notre système immunitaire, de le renforcer, afin qu’il puisse éradiquer les cellules cancéreuses. Deux nourrissons ont bénéficié d’un traitement d’immunothérapie unique à l’été 2015. Les nouvelles sont très encourageantes, tel que l’explique un article publié dans la revue scientifique Science Translational Medicine.

À LIRE: Une piste prometteuse pour guérir le cancer?

Atteintes de leucémie aigüe lymphoblastique, les deux fillettes ont reçu des lymphocytes CAR T «universels» et ça a marché! Mais reculons de quelques pas pour bien comprendre cette innovation.
Ce qui se passe en temps normal

La leucémie aigüe lymphoblastique est un cancer qui empêche la moelle osseuse de produire des cellules sanguines normales. C’est une maladie très grave, encore plus chez les bébés. À chaque année, quelque 300 bébés naissent avec cette maladie.

Un traitement encore tout nouveau, mais franchement prometteur, contre le cancer s’appelle l’immunothérapie; à l’aide de divers moyens, on aide notre système immunitaire à combattre le cancer. L’une des branches de ce traitement est d’aider les lymphocytes T, des super cellules immunitaires.

Pour aider spécifiquement les lymphocytes T à reconnaître les cellules cancéreuses et les attaquer, les chercheurs ont développé un moyen de les «programmer» génétiquement. En somme, les scientifiques prélèvent des lymphocytes T du sang d’un patient, bidouillent génétiquement un récepteur qui reconnaît des protéines sur les cellules cancéreuses (on appelle ça un «récepteur CAR»), et réinjectent ces nouveaux super lymphocytes CAR T dans l’organisme du patient. Ces nouveaux lymphocytes font ensuite leur sale boulot pour lequel ils ont été programmés, c’est-à-dire tuer le cancer.

L’innovation de ce cas spécial

Or, les bébés ont très peu de lymphocytes T, donc il est difficile de les extraire en nombre suffisant. Donc une équipe de chercheurs de la University College London a décidé d’essayer de fabriquer et d’injecter des lymphocytes CAR T «universels», dans le sens où tous les organismes peuvent les accepter sans les rejeter.

Et ça a marché! L’équipe a injecté ces lymphocytes CAR T universels dans deux fillettes atteintes de leucémie aigüe lymphoblastique. En plus de ces cellules tueuses, le traitement a comporté une chimiothérapie et une transplantation de moelle osseuse. Dans les deux cas, les bébés sont entrées en rémission complète en seulement 28 jours! Wow!

L’immunothérapie relève encore des techniques expérimentales, mais les méthodes sont de plus en plus au point et elles sont très encourageantes, ce qui est une excellente nouvelle!
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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)    Dim 29 Jan 2017 - 15:51

Two infants diagnosed with a relapsed form of childhood cancer who had previously exhausted all other treatment options remain disease-free after receiving a first-in-human experimental therapy that uses genetically engineered T cells, a new analysis reports.

Such cell-based approaches have been difficult to implement in young children, a population in which B cell acute lymphoblastic leukemia (ALL) is highly prevalent, representing 25% of all pediatric cancer cases in the United States. Several options exist for treating ALL in children between the ages of one and 10, but infants less than one year old generally have much poorer prognoses.

While modified or chimeric antigen receptor (CAR) T cells have proven to be highly effective in tackling ALL, these cancer-killing cells must be generated from each individual patient, which isn't feasible for those who do not have sufficient quantities of healthy T cells to start, like very young children. In search of a better alternative, Waseem Qasim and colleagues developed a novel approach that overcomes this significant obstacle to current T cell therapies. Instead of fine-tuning the infants' own T cells to fight their cancer, the researchers made a "universal" T cell that eradicated the leukemia from both subjects' blood.

One study participant developed Graft-Versus-Host disease in the skin two months after the procedure, but the condition resolved after steroids and a bone marrow transplant; the second did not experience any significant complications associated with the regimen nor the bone marrow transplant received as a follow-up to the therapy. Both babies went into complete remission within 28 days after receiving the therapy, and have since remained leukemia-free for 10 and 16 months.

---

Deux nourrissons diagnostiqués avec une forme récidivante de cancer de l'enfance qui avaient auparavant épuisé toutes les autres options de traitement restent exempts de maladie après avoir reçu une thérapie expérimentale qui utilise des cellules T génétiquement modifiées. C'est une première.

Ces approches cellulaires ont été difficiles à mettre en œuvre chez les jeunes enfants, une population dans laquelle la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) des cellules B est très répandue, ce qui représente 25% de tous les cas de cancer pédiatrique aux États-Unis. Plusieurs options existent pour le traitement de la TOA chez les enfants âgés de 1 à 10 ans, mais les enfants de moins d'un an ont généralement des pronostics beaucoup plus médiocres.

Bien que les cellules T du récepteur antigénique chimique ou modifié (RCA) se soient avérées hautement efficaces pour lutter contre l'ALL, ces cellules cancéreuses doivent être produites par chaque patient, ce qui n'est pas réalisable pour ceux qui n'ont pas de quantités suffisantes de T Cellules pour commencer, comme les très jeunes enfants. À la recherche d'une meilleure alternative, Waseem Qasim et ses collègues ont développé une nouvelle approche qui surmonte cet obstacle significatif aux thérapies de cellules T actuelles. Au lieu de peaufiner les cellules T des nourrissons pour lutter contre leur cancer, les chercheurs ont fait une cellule T «universelle» qui a éradiqué la leucémie du sang des deux sujets.

Un participant de l'étude a développé la maladie de Graft-Versus-Host dans la peau deux mois après la procédure, mais l'état a été résolu après des stéroïdes et une transplantation de moelle osseuse; La seconde n'a pas ressenti de complications significatives associées au traitement ni à la transplantation de moelle osseuse reçue en tant que suivi de la thérapie. Les deux bébés sont entrés en rémission complète dans les 28 jours après avoir reçu le traitement, et sont depuis restés sans leucémie pendant 10 et 16 mois.
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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)    Lun 12 Déc 2016 - 18:11

UT Southwestern Medical Center researchers have found that intermittent fasting inhibits the development and progression of the most common type of childhood leukemia.

This strategy was not effective, however, in another type of blood cancer that commonly strikes adults.

"This study using mouse models indicates that the effects of fasting on blood cancers are type-dependent and provides a platform for identifying new targets for leukemia treatments," said Dr. Chengcheng "Alec" Zhang, Associate Professor of Physiology at UT Southwestern and senior author of the study, published online by Nature Medicine. "We also identified a mechanism responsible for the differing response to the fasting treatment," he added.

The researchers found that fasting both inhibits the initiation and reverses the progression of two subtypes of acute lymphoblastic leukemia, or ALL -- B-cell ALL and T-cell ALL. The same method did not work with acute myeloid leukemia (AML), the type that is more common in adults.

ALL, the most common type of leukemia found in children, can occur at any age. Current ALL treatments are effective about 90 percent of the time in children, but far less often in adults, said Dr. Zhang, who also holds the Hortense L. and Morton H. Sanger Professorship in Oncology and is a Michael L. Rosenberg Scholar in Medical Research.

The two types of leukemia arise from different bone marrow-derived blood cells, he explained. ALL affects B cells and T cells, two types of the immune system's disease-fighting white blood cells. AML targets other types of white blood cells such as macrophages and granulocytes, among other cells.

In both ALL and AML, the cancerous cells remain immature yet proliferate uncontrollably. Those cells fail to work well and displace healthy blood cells, leading to anemia and infection. They may also infiltrate into tissues and thus cause problems.

The researchers created several mouse models of acute leukemia and tried various dietary restriction plans. They used green or yellow florescent proteins to mark the cancer cells so they could trace them and determine if their levels rose or fell in response to the fasting treatment, Dr. Zhang explained.

"Strikingly, we found that in models of ALL, a regimen consisting of six cycles of one day of fasting followed by one day of feeding completely inhibited cancer development," he said. At the end of seven weeks, the fasted mice had virtually no detectible cancerous cells compared to an average of nearly 68 percent of cells found to be cancerous in the test areas of the non-fasted mice.

Compared to mice that ate normally, the rodents on alternate-day fasting had dramatic reductions in the percentage of cancerous cells in the bone marrow and the spleen as well as reduced numbers of white blood cells, he said. The spleen filters blood.

"In addition, following the fasting treatment, the spleens and lymph nodes in the fasted ALL model mice were similar in size to those in normal mice. Although initially cancerous, the few fluorescent cells that remained in the fasted mice after seven weeks appeared to behave like normal cells," he said. "Mice in the ALL model group that ate normally died within 59 days, while 75 percent of the fasted mice survived more than 120 days without signs of leukemia."

Fasting is known to reduce the level of leptin, a cell signaling molecule created by fat tissue. In addition, previous studies have shown weakened activity by leptin receptors in human patients with ALL. For those reasons, the researchers studied both leptin levels and leptin receptors in the mouse models.

They found that mice with ALL showed reduced leptin receptor activity that then increased with intermittent fasting, he said.

"We found that fasting decreased the levels of leptin circulating in the bloodstream as well as decreased the leptin levels in the bone marrow. These effects became more pronounced with repeated cycles of fasting. After fasting, the rate at which the leptin levels recovered seemed to correspond to the rate at which the cancerous ALL cells were cleared from the blood," he added.

Interestingly, AML was associated with higher levels of leptin receptors that were unaffected by fasting, which could help explain why the fasting treatment was ineffective against that form of leukemia. It also suggests a mechanism -- the leptin receptor pathway -- by which fasting exerts its effects in ALL, he said.

"It will be important to determine whether ALL cells can become resistant to the effects of fasting," he said. "It also will be interesting to investigate whether we can find alternative ways that mimic fasting to block ALL development."

Given that the study did not involve drug treatments, just fasting, researchers are discussing with clinicians whether the tested regimen might be able to move forward quickly to human clinical trials.

---

Des chercheurs ont constaté que le jeûne intermittent inhibe le développement et la progression du type le plus commun de la leucémie infantile.

Cette stratégie n'a pas été efficace, cependant, dans un autre type de cancer du sang qui frappe généralement les adultes.

"Cette étude utilisant des modèles de souris indique que les effets du jeûne sur les cancers du sang sont dépendants du type de cancer et fournit une plate-forme pour l'identification de nouvelles cibles pour les traitements de la leucémie", a déclaré le Dr Chengcheng "Alec" Zhang, professeur agrégé de physiologie à UT Southwestern et senior Auteur de l'étude, publiée en ligne par Nature Medicine. "Nous avons également identifié un mécanisme responsable de la réponse différente au traitement de jeûne", at-il ajouté.

Les chercheurs ont découvert que le jeûne inhibe l'initiation et renverse la progression de deux sous-types de leucémie lymphoblastique aiguë, ou ALL-B-cell ALL et T-cell ALL. La même méthode n'a pas fonctionné avec la leucémie aiguë myéloïde (LMA), le type qui est plus fréquent chez les adultes.

La LLA, le type le plus commun de leucémie chez les enfants, peut se produire à tout âge. Les traitements actuels sont efficaces à 90% du temps chez les enfants, mais beaucoup moins souvent chez les adultes, a déclaré le Dr Zhang, qui détient également le Hortense L. et Morton H. Sanger Professeur en oncologie et est un Michael L. Rosenberg Scholar en Recherche médicale.

Les deux types de leucémie proviennent de différentes cellules sanguines dérivées de moelle osseuse, at-il expliqué. La LLA affecte les cellules B et les lymphocytes T, deux types de globules blancs qui luttent contre la maladie du système immunitaire. AML cible d'autres types de globules blancs tels que les macrophages et les granulocytes, entre autres cellules.

Dans les deux ALL et AML, les cellules cancéreuses restent immatures mais prolifèrent de façon incontrôlable. Ces cellules ne fonctionnent pas bien et remplacent les cellules sanguines saines, conduisant à l'anémie et l'infection. Ils peuvent également s'infiltrer dans les tissus et donc causer des problèmes.

Les chercheurs ont créé plusieurs modèles de souris de leucémie aiguë et ont essayé divers plans de restriction alimentaire. Ils ont utilisé des protéines fluorescentes vertes ou jaunes pour marquer les cellules cancéreuses afin qu'elles puissent les tracer et déterminer si leurs niveaux ont augmenté ou diminué en réponse au traitement à jeun, a expliqué le Dr Zhang.

"Il est frappant de constater que dans les modèles de LLA, un régime consistant en six cycles d'un jour de jeûne suivi d'un jour d'alimentation a complètement inhibé le développement du cancer", at-il dit. Au bout de sept semaines, les souris à jeun n'avaient pratiquement pas de cellules cancéreuses détectables, comparativement à une moyenne de près de 68% de cellules trouvées cancéreuses dans les zones d'essai des souris non-jeûnées.

Comparativement aux souris qui mangent normalement, les rongeurs au jeûne alternatif ont eu des réductions spectaculaires du pourcentage de cellules cancéreuses dans la moelle osseuse et la rate ainsi qu'un nombre réduit de globules blancs, a-t-il dit. La rate filtre le sang.

"En outre, après le traitement à jeun, les rates et les ganglions lymphatiques chez les souris de modèle ALL à jeun étaient similaires en taille à celles chez les souris normales.Même initialement cancéreuses, les quelques cellules fluorescentes qui restaient dans les souris à jeun après sept semaines semblaient se comporter Comme des cellules normales », at-il dit. «Les souris du groupe modèle ALL qui mangeaient normalement mouraient dans les 59 jours, tandis que 75% des souris à jeun survivaient plus de 120 jours sans signes de leucémie».

Le jeûne est connu pour réduire le niveau de la leptine, une molécule de signalisation cellulaire créée par les tissus adipeux. En outre, des études antérieures ont montré une activité affaiblie par les récepteurs de leptine chez les patients humains atteints de LLA. Pour ces raisons, les chercheurs ont étudié les niveaux de leptine et les récepteurs de leptine dans les modèles de souris.

Ils ont constaté que les souris avec la LLA ont montré une activité réduite du récepteur de la leptine qui a ensuite augmenté avec le jeûne intermittent, dit-il.

"Nous avons constaté que le jeûne a diminué les niveaux de la leptine circulant dans le sang ainsi que diminué les niveaux de leptine dans la moelle osseuse.Ces effets sont devenus plus prononcés avec des cycles répétés de jeûne. Après le jeûne, le taux de récupération des niveaux de leptine semblait Correspondent à la vitesse à laquelle les cellules cancéreuses ALL ont été éliminées du sang », at-il ajouté.

Fait intéressant, la LMA était associée à des niveaux plus élevés de récepteurs de la leptine qui n'ont pas été affectés par le jeûne, ce qui pourrait aider à expliquer pourquoi le jeûne traitement était inefficace contre cette forme de leucémie. Il suggère également un mécanisme - la voie du récepteur de leptine - par lequel le jeûne exerce ses effets dans la LLA.

"Il sera important de déterminer si les cellules de la LLA peuvent devenir résistantes aux effets du jeûne", at-il dit. "Il sera également intéressant d'examiner si nous pouvons trouver d'autres façons qui imitent le jeûne pour bloquer développement de la LLA."

Étant donné que l'étude n'impliquait pas de traitements médicamenteux, seulement du jeûne, les chercheurs discutent avec les cliniciens si le régime testé pourrait être capable d'avancer rapidement aux essais cliniques chez l'humain.
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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)    Jeu 10 Nov 2016 - 7:26

An international research team led by St. Jude Children's Research Hospital investigators has uncovered details of a new, high-risk subtype of acute lymphoblastic leukemia (ALL) as well as a possible targeted therapy. The findings appear in the scientific journal Nature Communications.

The subtype is characterized by chromosomal rearrangements that involve the MEF2D gene and one of six partner genes, most often the gene BCL9. It is called MEF2D-rearranged ALL.

"MEF2D is a transcription factor that switches on expression of other genes during normal development," said corresponding author Charles Mullighan, M.D., MBBS, a member of the St. Jude Department of Pathology. "We found that MEF2D chromosomal rearrangements disrupt expression of those genes and create a vulnerability to at least one targeted therapy, the drug panobinostat."

Genomic analysis of more than 1,700 children, adolescents and adults with ALL identified 42 with MEF2D rearrangements. Researchers calculated that MEF2D-rearranged ALL accounts for 5.3 percent of the almost 30 percent of ALL cases whose genetic basis was unknown. The MEF2D-rearranged subtype occurred most frequently in adolescents and was associated with reduced survival compared to some other ALL subtypes.

Panobinostat inhibits the activity of a family of proteins including HDAC9. Researchers showed that MEF2D-rearranged leukemic cells produced high levels of HDAC9. Investigators tested panobinostat in the laboratory and found the drug stopped proliferation of human MEF2D-rearranged leukemic cells.

Panobinostat and similar drugs are known to have broad anti-tumor activity and are currently being tested in therapies for different types of leukemia and lymphoma. Mullighan said MEF2D-rearranged leukemic cells were exquisitely sensitive to panobinostat, which suggested the drug might function in a more targeted manner against cells with the rearrangement.

"If further testing of panobinostat, either alone or in combination therapy, confirms the anti-proliferative activity that would lay the foundation for a clinical trial in patients, particularly patients with high-risk disease or those who have relapsed," he said.

For this study, researchers sequenced the RNA of 560 ALL patients to discover genetic changes, particularly chromosomal rearrangements that drive tumor growth. The findings were verified by RNA sequencing of 1,164 cases.

Two cases also underwent whole genome sequencing (WGS). WGS examines the sequence of DNA that encodes the complete set of instructions needed for life. RNA sequencing provides a snapshot of which genes in the genome are being expressed and the level of their expression. This method of next-generation sequencing is particularly suited for identifying novel gene rearrangements, including fusion genes created when pieces of genes break and fuse when chromosomes break and reassemble.

The leukemia samples used in this study came from patients in the U.S., Canada and Europe, including the federally funded Children's Oncology Group (COG) and eight other institutions and research cooperatives. The research involved collaboration with the National Cancer Institute's Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments (TARGET) Initiative. TARGET uses genomic analysis of COG samples to identify therapeutic targets and spur development of more effective treatment for childhood cancer.

"Over the past decade we have learned a great deal about the genetic changes that lead to development of ALL," said co-author Stephen Hunger, M.D., of the Children's Hospital of Philadelphia and the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, and director of the TARGET/COG ALL project. "However, as this study shows, we continue to identify new subsets of ALL defined by specific genetic changes in the leukemia cells that often provide important information about treatment outcome and identify new strategies for precision medicine treatments."

In addition to patients with the MEF2D-rearranged subtype, researchers also identified 20 patients with chromosomal rearrangements that involved the ZNF384 gene and one of six different partner genes. Both the cases with MEF2D and ZNF384 rearrangements had distinct patterns of gene expression, suggesting the fusions are key drivers of each type of ALL.

Researchers also showed a fusion protein resulting from the MEF2D-rearragement led to sustained growth of mouse cells in the laboratory compared to the normal MEF2D or other proteins. "That indicates the MEF2D fusion is a key step in transforming a normal white blood cell with a finite lifespan into a leukemic cell that is immortal," Mullighan said.

Laboratory and clinical findings identified other distinctions. For example, ALL occurs most often in children who are between 3 and 5 years old. The average patient with MEF2D-rearranged ALL in this study was 14.The five-year cancer-free survival for MEF2D-rearranged ALL patients was 71.6 percent. That is better than some high-risk ALL subtypes, but it lagged behind the 87.3 percent for patients with certain other high-risk ALL subtypes.

---

Une équipe de recherche internationale dirigée par des chercheurs du St. Jude Children's Research Hospital a découvert les détails d'un nouveau sous-type à haut risque de leucémie lymphoblastique aiguë (ALL) ainsi qu'une thérapie ciblée possible. Les résultats apparaissent dans la revue scientifique Nature Communications.

Le sous-type est caractérisé par des réarrangements chromosomiques impliquant le gène MEF2D et l'un des six gènes partenaires, le plus souvent le gène BCL9. Elle est appelée ALL réarrangé MEF2D.

«Le MEF2D est un facteur de transcription qui active l'expression d'autres gènes au cours du développement normal», a déclaré l'auteur correspondant Charles Mullighan, M.D., MBBS, un membre du St. Jude Département de pathologie. «Nous avons découvert que les réarrangements chromosomiques du MEF2D perturbent l'expression de ces gènes et créent une vulnérabilité à au moins une thérapie ciblée, le panobinostat.

L'analyse génomique de plus de 1 700 enfants, adolescents et adultes atteints de LLA a identifié 42 réarrangements MEF2D. Les chercheurs ont calculé que ALL réarrangé MEF2D compte pour 5,3 pour cent des presque 30 pour cent de tous les cas dont la base génétique est inconnue. Le sous-type de ALL réarrangé MEF2D s'est produit le plus fréquemment chez les adolescents et a été associé à la survie réduite par rapport à certains autres sous-types de l'ALL.

Le panobinostat inhibe l'activité d'une famille de protéines incluant HDAC9. Des chercheurs ont montré que les cellules leucémiques réarrangées au MEF2D produisaient des taux élevés de HDAC9. Les chercheurs ont testé le panobinostat en laboratoire et ont découvert que le médicament arrêtait la prolifération des cellules leucémiques réarrangées par MEF2D humain.

Le panobinostat et des médicaments similaires sont connus pour avoir une large activité anti-tumorale et sont actuellement testés dans des thérapies pour différents types de leucémie et de lymphome. Mullighan dit que dans ALL réarrangé MEF2Dm les cellules leucémiques étaient légèrement sensibles au panobinostat, ce qui suggère que le médicament pourrait fonctionner d'une manière plus ciblée contre les cellules avec le réarrangement.

"Si de nouveaux tests de panobinostat, seul ou en association thérapeutique, confirme l'activité anti-proliférative, cela jetterait les bases d'un essai clinique chez les patients, en particulier les patients à haut risque de maladie ou ceux qui ont rechuté", at-il dit.

Pour cette étude, les chercheurs ont séquencé l'ARN de 560 patients ALL pour découvrir les changements génétiques, en particulier les réarrangements chromosomiques qui stimulent la croissance tumorale. Les résultats ont été vérifiés par séquençage de l'ARN de 1,164 cas.

Deux cas ont également subi un séquençage complet du génome (WGS). WGS examine la séquence d'ADN qui code l'ensemble complet des instructions nécessaires pour la vie. Le séquençage d'ARN fournit un instantané des gènes dans le génome qui sont exprimés et le niveau de leur expression. Cette méthode de séquençage de prochaine génération est particulièrement adaptée pour identifier de nouveaux réarrangements de gènes, y compris des gènes de fusion créés lorsque des morceaux de gènes se brisent et fusionnent lorsque les chromosomes se cassent et se réassemblent.

Les échantillons de leucémie utilisés dans cette étude proviennent de patients aux États-Unis, au Canada et en Europe, y compris le groupe d'oncologie infantile financé par le gouvernement fédéral et huit autres institutions et coopératives de recherche. La recherche a impliqué la collaboration avec l'Institut national du cancer Therapeutically Applicable recherche pour générer des traitements efficaces (TARGET). TARGET utilise l'analyse génomique des échantillons de COG pour identifier des cibles thérapeutiques et stimuler le développement d'un traitement plus efficace pour le cancer chez l'enfant.

«Au cours de la dernière décennie, nous avons appris beaucoup sur les changements génétiques qui conduisent au développement de l'ALL», a déclaré Stephen Hunger, co-auteur du Children's Hospital of Philadelphia et Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie et directeur du projet TARGET / COG ALL. «Cependant, comme l'indique cette étude, nous continuons à identifier de nouveaux sous-ensembles de ALL définis par des changements génétiques spécifiques dans les cellules de leucémie qui fournissent souvent des informations importantes sur les résultats du traitement et d'identifier de nouvelles stratégies pour les traitements de médecine de précision.

En plus des patients avec le sous-type MEF2D réarrangé, les chercheurs ont également identifié 20 patients avec des réarrangements chromosomiques qui impliquent le gène ZNF384 et l'un des six gènes partenaires différents. Les deux cas avec les réarrangements de MEF2D et de ZNF384 ont des modèles distincts d'expression de gène, suggérant les fusions sont des conducteurs principaux de chaque type de ALL.

Les chercheurs ont également montré une protéine de fusion résultant de la MEF2D-rearrangé conduit à une croissance soutenue de cellules de souris en laboratoire par rapport à la normale MEF2D ou d'autres protéines. "Cela indique que la fusion MEF2D est une étape clé dans la transformation d'un globule blanc normal avec une durée de vie finie dans une cellule leucémique qui est immortel", a déclaré Mullighan.

Le laboratoire et les résultats cliniques ont permis d'établir d'autres distinctions. Par exemple, la LLA se produit le plus souvent chez les enfants âgés de 3 à 5 ans. Le patient moyen avec le ALL réarrangé MEF2D dans cette étude était agé de 14 ans. Le cinq ans de survie sans cancer pour les patients ALL réarrangé MEF2D était de 71,6 pour cent. C'est mieux que certains sous-types à risque élevé de ALL, mais il a été en retard par rapport aux 87,3 pour cent pour les patients avec certains autres sous-types à risque élevé de ALL.
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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)    Dim 25 Sep 2016 - 14:14

A group of researchers from Columbia University, Rutgers University, and institutions in Europe and Japan have identified genomic alterations in pediatric relapsed acute lymphoblastic leukemia (ALL) that cause both therapy resistance and improved clinical response to multi-agent chemotherapy treatment. Rutgers Cancer Institute of New Jersey researcher Hossein Khiabanian, PhD, an assistant professor of pathology, was involved in the work in the Rabadan and Ferrando laboratories at Columbia University. He is co-lead author of the study published in the current online edition of Proceedings of the National Academy of Sciences. He shares more about the work:

Q: Why is this topic important to explore? A: ALL is the most common cancer in children. Treating patients with a combination of multiple drugs has allowed 95 percent of pediatric cases to go into remission, and 80 percent of those can remain leukemia free. However, patients who experience disease relapse or those who do not respond to drug therapy have very poor prognoses. Although some genetic markers are found to be associated with ALL relapse, not enough is known about the overall genetic makeup of relapsed ALL; nor are the causes of drug resistance understood.

Q: How did you approach this work and what did you discover? A: In order to explore common mutations that occur in relapsed ALL, we utilized state-of-the-art sequencing technologies to examine the DNA alteration in 55 pediatric relapsed ALL cases. Through these advanced experimental and computational investigative methods we were able to identify specific genomic changes and validate our findings in 279 additional samples. We found that ALL relapse emerges from small, often clinically undetectable populations of cancer cells that are only partially genetically similar to the dominant leukemic population at diagnosis. We also identified numerous new mutations in genes involved in drug resistance that are specific to relapsed ALL. In particular, we showed that mutations in the RAS family of genes cause resistance to methotrexate, a drug commonly used in combination with others to treat ALL; however, these same mutations improved cancer response to another ALL treatment drug, vincristine.

Q: What is the implication of these findings? A: These results highlight how drug therapy can impact the evolution of leukemia, and show a previously unrecognized role of RAS mutations as causes of both sensitivity and resistance to chemotherapy. Early identification of these mutations, as well as other genetic alterations that have been shown to induce therapeutic resistance in leukemia patients is pertinent in guiding precision medicine treatment strategies and prevention of relapsed disease; a goal that is now being perused in my lab at Rutgers.

---

Un groupe de chercheurs de l'Université Columbia, de l'université Rutgers, et des institutions en Europe et au Japon ont identifié des altérations génomiques dans des enfants en rechute de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) qui provoquent à la fois la résistance à la thérapie et l'amélioration de la réponse clinique au traitement de chimiothérapie multi-agents. le chercheur Hossein Khiabanian du Rutgers Cancer Institute du New Jersey, a été impliqué dans le travail dans les laboratoires Rabadan et Ferrando à l'Université Columbia. Il est co-auteur principal de l'étude publiée dans l'édition actuelle en ligne de Proceedings de la National Academy of Sciences. Il partage sur le travail:

Q: Pourquoi est-ce sujet important à explorer?
R: ALL est le cancer le plus fréquent chez les enfants. Traiter les patients avec une combinaison de plusieurs médicaments a permis à 95 pour cent des cas pédiatriques d'aller en rémission, et 80 pour cent des personnes peuvent rester libre de la leucémie. Cependant, les patients qui souffrent de rechute de la maladie ou ceux qui ne répondent pas au traitement médicamenteux ont des pronostics très pauvres. Bien que certains marqueurs génétiques se trouvent être associés à la rechute du ALL, on en connaît pas assez sur la composition génétique globale de rechute ALL; ni quelles sont les causes de la résistance aux médicaments.

Q: Comment avez-vous abordé ce travail et qu'avez-vous découvert?

R: Dans le but d'explorer les mutations courantes qui se produisent en rechute ALL, nous avons utilisé des technologies de séquençage pour examiner l'altération de l'ADN dans 55 rechûte d'enfants. Grâce à ces méthodes d'investigation expérimentales et informatiques avancées, nous avons pu identifier les changements génomiques spécifiques et de valider nos résultats dans 279 échantillons supplémentaires. Nous avons constaté que la rechute ALL émerge de petites populations, souvent cliniquement indétectables de cellules cancéreuses qui ne sont que partiellement génétiquement similaire à la population leucémique dominante au moment du diagnostic. Nous avons également identifié de nombreuses nouvelles mutations dans les gènes impliqués dans la résistance aux médicaments qui sont spécifiques à une rechute ALL. En particulier, nous avons montré que des mutations dans la famille du gène RAS provoquent une résistance au methotrexate, un médicament couramment utilisé en combinaison avec d'autres pour traiter ALL; cependant, ces mêmes mutations ont amélioré la réponse du cancer à un autre médicament de traitement ALL, le vincristine.

Q: Quelle est l'implication de ces résultats?

R: Ces résultats mettent en évidence la façon dont le traitement médicamenteux peut avoir un impact sur l'évolution de la leucémie, et montrent un rôle précédemment non reconnu de mutations RAS comme causes de la sensibilité et la résistance à la chimiothérapie. L'identification précoce de ces mutations, ainsi que d'autres altérations génétiques qui ont été montrées pour induire la résistance thérapeutique chez les patients atteints de leucémie est pertinente pour guider les stratégies de traitement de la médecine de précision et de la prévention de la récidive de la maladie; un objectif qui est maintenant regarder attentivement dans mon laboratoire à Rutgers.

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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)    Ven 2 Sep 2016 - 10:28

Cooperation between Finnish and Chinese research groups has now opened up new opportunities for developing treatments targeting acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), an aggressive form of blood cancer.

A research group led by Professor Daoguang Yan from Jinan University in Guangdong has cooperated with Professor Vesa Olkkonen from the Minerva Foundation Institute for Medical Research on the Meilahti Campus to uncover a new mechanism which enhances the viability of cancerous T-cells and promotes their reproduction.

The researchers discovered that the T-ALL leukemia cells use a specific signalling pathway to maintain their intense, oxygen-dependent energy metabolism and ability to divide. The pathway is largely based on the ORP4L protein, which is expressed only in cancerous T-cells but not in healthy ones.

"The new results establish that ORP4L binds the protein group that transmits signals on the membranes of the cancerous cells, which accelerates the release of calcium ions from the endoplasmic reticulum. This way the 'power plants' of the cell which run on oxygen, the mitochondria, are free to produce energy to their full capacity," explains Professor Olkkonen.

Severing the newly discovered signalling pathway could prevent cancerous cells from growing and reproducing. This means that identifying the pathway will enable the development of new leukemia treatments which target different sections of the pathway.

The study was published in the Nature Communications journal.

Interest in ORP proteins brings researchers together

Professor Yan has been in charge of his research group at Jinan University in Guangzhou, Guangdong, since 2009. While working in Helsinki at the National Public Health Institute of Finland between 2005 and 2007, Yan became interested in ORPs, a family of proteins which bind oxysterols (oxidised cholesterol derivatives) in humans, and their role in cell signalling. Oxysterol-binding proteins are found in the areas where cell organelles come into contact: they transmit lipids and signals between them.

An abnormally intense expression of the ORP4 protein had previously been observed in certain cancer cells, and Yan and Olkkonen suspected that it transmitted signals which maintained the malignancy of the cells. In 2009, Professor Yan discovered that ORP4L was being excessively expressed in T-ALL leukemia cells, and ever since, he has been studying the function of this protein and its significance in leukemia.

Professor Olkkonen's research group identified the ORP protein family between 1999 and 2001, and is still studying the functions of these proteins, including ORP4L. Olkkonen has made regular visits to Yan's laboratory, and together with Yan has supervised the ORP4L research, the top project at the laboratory.

ORP inhibitors to become new cancer drugs?

The now-published study used both cultured cancerous T-cell lines and leukemia cells isolated directly form the blood of patients. The expression of the ORP4L protein was blocked or excessively boosted in experiments on the cultured cells. The significance of the protein in the reproduction of leukemia cells was also studied in vivo by transferring ORP4L-manipulated human leukemia cells to immune-deficient mice.

"What makes our findings particularly interesting is that small-molecule inhibitors for the ORP proteins have been discovered, and we may be able to use them to develop new drugs to treat T-ALL leukemia and perhaps other types of cancer as well," Olkkonen states.

---

La coopération entre les groupes de recherche finlandais et chinois a ouvert de nouvelles opportunités pour le développement de traitements ciblant la leucémie aiguë lymphoblastique (T-ALL), une forme agressive de cancer du sang.

Un groupe de recherche dirigé par le professeur Daoguang Yan de l'Université de Jinan dans le Guangdong a coopéré avec le professeur Vesa Olkkonen de l'Institut Minerva Foundation for Medical Research sur le Campus Meilahti pour découvrir un nouveau mécanisme qui améliore la viabilité des cellules T cancéreuses et favorise leur reproduction.

Les chercheurs ont découvert que les cellules  leucémiques T-ALL utilisent une voie de signalisation spécifique pour maintenir leur intensité, leur métabolisme de l'énergie dépendant de l'oxygène et leur capacité de se diviser . La voie est en grande partie basée sur la protéine ORP4L, qui est exprimé uniquement dans les cellules T cancéreuses mais pas dans celles qui sont saines.

"Les nouveaux résultats établissent que ORP4L lie le groupe de protéines qui transmet des signaux sur les membranes des cellules cancéreuses, ce qui accélère la libération d'ions calcium à partir du reticulum endoplasmique. De cette façon, les" centrales d'énergie "de la cellule, les mitochondries, qui dépendent de l'oxygène sont libres de produire de l'énergie à leur pleine capacité ", explique le professeur Olkkonen.

Rompre la voie de signalisation nouvellement découverte pourrait empêcher les cellules cancéreuses de croître et se reproduire. Cela signifie que l'identification de la voie permettra le développement de nouveaux traitements de la leucémie qui ciblent les différentes sections de la voie.

L'étude a été publiée dans la revue Nature Communications.

L'intérêt pour les protéines ORP réunit des chercheurs

Le professeur Yan a été en charge de son groupe de recherche à l'Université de Jinan à Guangzhou, Guangdong, depuis 2009. Tout en travaillant à Helsinki à l'Institut national de la santé publique de la Finlande entre 2005 et 2007, Yan est devenu intéressé par ORP, une famille de protéines qui se lient aux oxystérols (qui sont des dérivés oxydés du cholestérol chez l'être humain) et leur rôle dans la signalisation cellulaire. les protéines de liaison à oxystérol se trouvent dans les zones où les organites cellulaires entrent en contact: ils se transmettent des lipides et des signaux entre eux.

Une expression anormalement intense de la protéine ORP4 avait déjà été observé dans certaines cellules cancéreuses, et Yan et Olkkonen ont soupçonné qu'elle transmet des signaux qui ont maintenu la malignité des cellules. En 2009, le professeur Yan a découvert que ORP4L était excessivement exprimée dans les cellules T-ALL leucémiques, et depuis, il a étudié la fonction de cette protéine et de son importance dans la leucémie.

Le groupe de recherche du professeur Olkkonen a identifié la famille des protéines ORP entre 1999 et 2001, et étudie toujours les fonctions de ces protéines, y compris ORP4L. Olkkonen a fait des visites régulières au laboratoire de Yan, et en collaboration avec Yan a supervisé la recherche sur ORP4L, le projet important de ce laboratoire.

Les inhibiteurs ORP vont-ils devenir de nouveaux médicaments contre le cancer?

L'étude publiée maintenant a utilisé deux lignées cancéreuses en culture de cellules T et les cellules leucémiques isolées formées directement le sang des patients. L'expression de la protéine ORP4L a été bloquée ou excessivement dopé dans des expériences sur les cellules cultivées. L'importance de cette protéine dans la reproduction des cellules de leucémie a également été étudiée in vivo en transférant les cellules de leucémie humaine ORP4L manipulée sur des souris immunodéficientes.

"Ce qui rend nos résultats particulièrement intéressant est que les inhibiteurs de petites molécules pour les protéines ORP ont été découverts, et nous pouvons être en mesure de les utiliser pour développer de nouveaux médicaments pour traiter la leucémie T-ALL et peut-être d'autres types de cancer aussi,"

Voir aussi cet article : http://espoirs.forumactif.com/t2308-nouvelle-strategie-sur-le-lymphome

Comme JCAR014, JCAR017 utilise un rapport un-à-un des cellules CAR T helpeuses et tueuses, et la société estime que ça a le potentiel d'être un traitement "best-in-class" pour le lymphome non hodgkinien, la leucémie lymphoïde chronique, et la leucémie lymphoblastique aiguë adultes et pédiatriques. JCAR017 est actuellement en phase I, étude multi-centre.

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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)    Sam 27 Aoû 2016 - 13:18

n a phase III trial reported in The New England Journal of Medicine, Hagop M. Kantarjian, MD, of The University of Texas MD Anderson Cancer Center, and colleagues found that treatment with the antibody-drug conjugate inotuzumab ozogamicin resulted in a greater complete remission rate and improved overall survival vs standard therapy in patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia (ALL).1 The conjugate consists of an anti-CD22 monoclonal antibody linked to the cytotoxic antibiotic calicheamicin. CD22 is expressed in more than 90% of patients with B-cell ALL.

Study Details

In the open-label trial, a total of 326 adult patients with relapsed/refractory ALL from 18 countries were randomized beginning in August 2012 to receive inotuzumab ozogamicin (n = 164) or standard intensive therapy (n = 162). The first 218 patients randomized (109 in each group) were included in the primary intention-to-treat analysis of complete remission. A total of 259 patients (139 in the inotuzumab ozogamicin group and 120 in the standard-therapy group) who received at least one dose of study treatment were included in the safety population. Survival was analyzed in the entire population of 326 patients.

Inotuzumab ozogamicin was given intravenously (IV) at a starting dose of 1.8 mg/m2 per cycle, with 0.8 mg on day 1 of each cycle and 0.5 mg on days 8 and 15; cycle 1 was 21 days, and subsequent cycles were 28 days, with treatment continued for up to 6 cycles. In patients who achieved complete remission or complete remission with incomplete hematologic recovery, the day 1 dose for each cycle was reduced to 0.5 mg.

Standard therapy consisted of investigator’s choice of FLAG (fludarabine, cytarabine, and granulocyte colony-stimulating factor) for up to four 28-day cycles; cytarabine plus mitoxantrone for up to four 15- to 20-day cycles; or high-dose cytarabine for up to one 12-dose cycle. The primary endpoints were complete remission (including complete remission with incomplete hematologic recovery) and overall survival.



---
Antibody-Drug Conjugate in Resistant ALL

    Inotuzumab ozogamicin significantly increased the complete remission rate and improved overall survival vs standard therapy in patients with relapsed/refractory acute ALL.
    Among patients with complete remission, absence of minimal residual disease was more common with inotuzumab ozogamicin.

---

Dans un essai de phase III rapporté dans le New England Journal of Medicine, Hagop M. Kantarjian, MD, de l'Université du Texas, et ses collègues ont constaté que le traitement avec le conjugué anticorps-médicament inotuzumab ozogamicine a donné lieu à une plus grande rémission complète  et l'amélioration du taux de la survie globale vs traitement standard chez les patients atteints de leucémie en rechute / réfractaire avec leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) .1 le conjugué est constitué d'un anticorps monoclonal anti-CD22 lié à la calicheamicin antibiotique cytotoxique. Le CD22 est exprimé dans plus de 90% des patients avec des cellules B ALL.


Inotuzumab ozogamicine a été administré par voie intraveineuse (IV) à une dose initiale de 1,8 mg / m2 par cycle, avec 0,8 mg le jour 1 de chaque cycle et 0,5 mg les jours 8 et 15; le cycle 1 était de 21 jours, et les cycles suivants ont été de 28 jours, avec le traitement a continué jusqu'à 6 cycles. Chez les patients qui ont obtenu une rémission complète ou une rémission complète avec récupération hématologique incomplète, la dose quotidienne pour chaque cycle a été réduit à 0,5 mg.

Le traitement standard est composée de FLAG (fludarabine, cytarabine, et le facteur de colonies de granulocytes-stimulante) pour un maximum de quatre cycles de 28 jours; cytarabine plus de mitoxantrone pour les cycles jusqu'à quatre de 15 à 20 jours; ou cytarabine à haute dose pendant un cycle de 12 doses. Les principaux critères d'évaluation étaient une rémission complète (y compris la rémission complète avec récupération hématologique incomplète) et la survie globale.



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Un combiné Anticorps-médicament pour la leucémie lymphoblastique résistante

    -Inotuzumab ozogamicine a augmenté de manière significative le taux de rémission complète et une meilleure survie globale vs traitement standard chez les patients atteints de rechute / réfractaire aiguë ALL.
    -Parmi les patients présentant une rémission complète, l'absence de maladie résiduelle minimale était plus fréquente avec inotuzumab ozogamicine.
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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)    Sam 30 Juil 2016 - 17:59

Researchers at UC Davis and Ionis Pharmaceuticals have developed a hybrid treatment that harnesses a monoclonal antibody to deliver antisense DNA to acute lymphoblastic leukemia (ALL) cells and that may lead to less toxic treatments for the disease.

The study, published in the journal Molecular Medicine, demonstrated that once delivered, the therapeutic DNA reduced levels of MXD3, a protein that helps cancer cells survive. This novel conjugate therapy showed great promise in animal models, destroying ALL cells while limiting other damage.

"We've shown, for the first time, that anti-CD22 antibody-antisense conjugates are a potential therapeutic agent for ALL," said Noriko Satake, associate professor in the Department of Pediatrics at UC Davis. "This could be a new type of treatment that kills leukemia cells with few side effects."

ALL is the most common type of childhood cancer. It is a disease in which the bone marrow makes too many immature lymphocytes, a type of white blood cell. While most children survive ALL, many patients suffer late or long-term side effects from treatment, which may include heart problems, growth and development delays, secondary cancers and infertility.

Antisense oligonucleotides are single strands of DNA that can bind to messenger RNA, preventing it from making a protein. While antisense technology has long shown therapeutic potential, getting the genetic material inside target cells has been a problem.

In the study, researchers attached antisense DNA that inhibits the MXD3 protein to an antibody that binds to CD22, a protein receptor expressed almost exclusively in ALL cells and normal B cells.

Once the antibody binds to CD22, the conjugate is drawn inside the leukemia cell, allowing the antisense molecule to prevent MXD3 production. Without this anti-apoptotic protein, ALL cells are more prone to cell death.

The hybrid treatment was effective against ALL cell lines in vitro and primary (patient-derived) ALL cells in a xenograft mouse model. Animals that received the hybrid therapy survived significantly longer than those in the control group.

Designed to be selective, the treatment only targets cells that express CD22. While it does attack healthy B cells, the therapy is expected to leave blood stem cells and other tissues unscathed.

"You really don't want to destroy hematopoietic stem cells because then you have to do a stem cell transplant, which is an extremely intensive therapy," noted Satake. "Our novel conjugate is designed so that it does not harm hair, eyes, heart, kidneys or other types of cells."

While the study shows the conjugate knocked down MXD3, researchers still have to figure out how this was accomplished. In addition, they will investigate combining this treatment with other therapies. Because it hastens cell death, the conjugate could make traditional chemotherapy drugs more effective. In addition, the approach might work against other cancers.

"You can see this as proof of principle," Satake said. "You could switch the target and substitute the antibody, which could be used to treat other cancers or even other diseases."

---

Les chercheurs de l'UC Davis et Ionis Pharmaceuticals ont développé un traitement hybride qui exploite un anticorps monoclonal pour délivrer l'ADN antisens aux cellules de la leucémie lymphoblastique aiguë (ALL) et qui peut conduire à des traitements moins toxiques pour la maladie.

L'étude, publiée dans la revue Molecular Medicine, a démontré qu'une fois livré, les niveaux d'ADN thérapeutique ont réduit le niveau de MXD3, une protéine qui aide les cellules cancéreuses à survivre. Cette nouvelle thérapie conjugué a montré une grande promesse dans des modèles animaux, détruisant toutes les cellules tout en limitant d'autres dommages.

«Nous avons montré, pour la première fois, que les conjugés anti-CD22 et anticorps sont un agent thérapeutique potentiel pour ALL», a déclaré Noriko Satake, professeur agrégé au Département de pédiatrie à l'UC Davis. "Cela pourrait être un nouveau type de traitement qui tue les cellules leucémiques avec peu d'effets secondaires."

ALL est le type le plus commun de cancer infantile. C'est une maladie dans laquelle la moelle osseuse fait un trop grand nombre de lymphocytes immatures, un type de globule blanc. Alors que la plupart des enfants survivre à ALL, de nombreux patients souffrent d'effets secondaires à long terme d'un traitement, ce qui peut comprendre des problèmes cardiaques, des retards de croissance et de développement, les cancers secondaires et de l'infertilité.

Les oligonucléotides antisens sont des brins simples d'ADN qui peuvent se lier à l'ARN messager, l'empêchant ainsi de faire une protéine. Bien que la technologie antisens a longtemps montré un potentiel thérapeutique, obtenir le matériel génétique à l'intérieur des cellules cibles a été un problème.

Dans l'étude, des chercheurs ont attachés un anti-sens ADN qui inhibe la protéine MXD3 à un anticorps qui se lie à CD22, un récepteur de la protéine exprimée presque exclusivement dans toutes les cellules et les cellules B normales.

Une fois que l'anticorps se lie à CD22, le conjugué est aspiré à l'intérieur de la cellule de leucémie, permettant à la molécule anti-sens de prévenir la production MXD3. Sans cette protéine anti-apoptotique, toutes les cellules sont plus sujettes à la mort cellulaire.

Le traitement hybride était efficace contre toutes les lignées cellulaires in vitro et primaire (patient dérivé) toutes les cellules dans un modèle de xénogreffe de souris. Les animaux qui ont reçu la thérapie hybride ont survécu significativement plus longtemps que ceux du groupe témoin.

Conçu pour être sélectif, le traitement ne vise que les cellules qui expriment CD22. Bien qu'il attaque les cellules B saines, la thérapie devrait laisser les cellules souches du sang et d'autres tissus indemne.

"Vous ne voulez pas vraiment détruire les cellules souches hématopoïétiques, car alors vous avez à faire une greffe de cellules souches, ce qui est une thérapie très intensive», a noté Satake. "Notre nouveau conjugué est conçu de manière à ne pas nuire aux  cheveux, aux yeux, au cœur, aux reins ou à d'autres types de cellules."

Bien que l'étude montre le traitement a tué MXD3, les chercheurs doivent encore comprendre comment cela a été accompli. En outre, ils enquêtent sur la combinaison de ce traitement avec d'autres thérapies. Parce qu'il accélère la mort cellulaire, le conjugué pourrait rendre les médicaments de chimiothérapie traditionnels plus efficaces. En outre, l'approche pourrait fonctionner contre d'autres cancers.

"Vous pouvez voir cela comme la preuve de principe», a déclaré Satake. "Vous pouvez changer la cible et remplacer l'anticorps, qui pourrait être utilisé pour traiter d'autres cancers ou même d'autres maladies."
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MessageSujet: Re: La leucémie lymphoblastique aigue (2)    Mar 26 Juil 2016 - 17:29

Le 21 juillet 2016, dans une chambre de malade de l’Hôpital Tongji de Wuhan (Vallée optique), Maggie (pseudonyme), une fille de 21 ans en provenance de Dubaï, faisait ses bagages pour rentrer au pays.

En octobre 2014, Maggie a été confirmée avoir la leucémie aiguë lymphoblastique. En février 2015, elle a reçu en Inde une greffe de cellules souches hématopoïétique, mais ce qui a montré un échec 6 mois plus tard.  

Pour sauver sa jeune fille, le père de Maggie a envoyé une centaine de lettres aux hôpitaux du monde. Un hôpital des États-Unis a proposé un test clinique, mais la famille n’a pas les moyens de payer les frais de traitement de 10 000 dollars.  

Par hasard, le père a trouvé sur Internet un nouveau traitement pour la leucémie de l’Hôpital Tongji de Wuhan. Il a envoyé une lettre à Zhou Jianfeng, directeur du département hématologique de l’hôpital et a reçu tout de suite une bonne réponse.  

Le 26 février 2016, la famille de Maggie est arrivée à Wuhan et a commencé le traitement CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy) proposé par l’équipe de Zhou Jianfeng.  

À l’heure actuelle, Maggie a déjà fini son traitement de deuxième phase et il n’exist pas de cellules leucémiques chez elle.  

Le traitement CAR-T est l’une des techniques cliniques les plus récentes. A l’heure actuelle, une vingtaine de malades de l'Hôpital Tongji de Wuhan reçoivent ce traitement. (Rédacteur : PENG Yanhong)

http://fr.hubei.gov.cn/a_la_une/201607/t20160722_870033.shtml

Voir aussi : http://espoirs.forumactif.com/t2535-recepteurs-de-l-antigene-chimerique-car-des-cellules-t
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MessageSujet: La leucémie lymphoblastique aigue (2)    Ven 31 Aoû 2007 - 14:18

Ce sujet est la continuation de La leucémie lymphoblastique aigue ou il y a 28 articles traduits ou non sur le même thème

C'est à cette adresse :

http://espoirs.forumactif.com/t619-la-leucemie-lymphoblastique-aigue


Dernière édition par Denis le Mer 23 Mai 2018 - 14:39, édité 19 fois
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La leucémie lymphoblastique aigue (2)
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