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 inhibiteurs de protéasomes.

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Denis
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MessageSujet: Re: inhibiteurs de protéasomes.   inhibiteurs de protéasomes. Icon_minitimeMer 25 Oct 2017 - 12:34

A new class of drugs for blood cancers such as leukemia and multiple myeloma is showing promise. But it is hobbled by a problem that also plagues other cancer drugs: targeted cells can develop resistance. Now scientists, reporting in ACS Central Science, have found that insights into a rare genetic disease known as NGLY1 deficiency could help scientists understand how that resistance works -- and potentially how drugs can outsmart it.

A class of compounds called proteasome inhibitors that include bortezomib and carfilzomib -- both approved by the U.S. Food and Drug Administration -- have been effective at treating certain types of blood cancers. The drugs work by jamming some of cancer cells' machinery to induce cell death. But the drugs have been limited by cancer cells ability to development resistance, as well as the inhibitors inability to fight solid tumors effectively. Studies have suggested that resistance could be linked to a protein called Nrf1. When proteasome inhibitors go into action, Nrf1 is spurred into overdrive to restore the cells' normal activities and keep them alive. If researchers could figure out how to block Nrf1, they might be able to address the resistance problem. Carolyn Bertozzi and colleagues, through studying NGLY1 deficiency, a seemingly unrelated condition, may have hit upon an approach to do this.

The researchers were investigating how lacking the enzyme NGLY1 causes a host of debilitating symptoms. They found that NGLY1 is responsible for activating Nrf1, the protein that is suspected of weakening proteasome inhibitors' effectiveness against cancer. Further testing showed that dampening NGLY1 allowed a proteasome inhibitor to continue doing its work killing cancer cells without interference from Nrf1. This finding, the authors note, holds great promise for the development of combination therapeutics for blood cancers in the future.

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Une nouvelle classe de médicaments contre le cancer du sang, comme la leucémie et le myélome multiple, est prometteuse. Mais il est entravé par un problème qui affecte également d'autres médicaments contre le cancer: les cellules ciblées peuvent développer une résistance. Maintenant, des scientifiques, rapportant dans ACS Central Science, ont trouvé que des aperçus d'une maladie génétique rare connue sous le nom de déficience NGLY1 pourraient aider les scientifiques à comprendre comment cette résistance fonctionne - et potentiellement comment les médicaments peuvent la déjouer.

Une classe de composés appelés inhibiteurs du protéasome qui comprennent le bortézomib et le carfilzomib - tous deux approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis - ont été efficaces pour traiter certains types de cancers du inhibiteurs de protéasomes. 307186 . Les médicaments agissent en brouillant certaines machines des cellules cancéreuses pour induire la mort cellulaire. Mais les médicaments ont été limités par la capacité des cellules cancéreuses de développer de la résistance, ainsi que par l'incapacité des inhibiteurs à combattre efficacement les tumeurs solides. Des études ont suggéré que la résistance pourrait être liée à une protéine appelée Nrf1. Lorsque les inhibiteurs du protéasome entrent en action, Nrf1 est stimulé dans l'overdrive pour restaurer les activités normales des cellules et les maintenir en vie. Si les chercheurs pouvaient comprendre comment bloquer Nrf1, ils pourraient être en mesure de résoudre le problème de la résistance. Carolyn Bertozzi et ses collègues, en étudiant la déficience de NGLY1, une condition apparemment sans rapport, ont peut-être trouvé une approche pour y parvenir.

Les chercheurs étudiaient comment l'absence de l'enzyme NGLY1 provoque une foule de symptômes débilitants. Ils ont découvert que NGLY1 est responsable de l'activation de Nrf1, la protéine soupçonnée d'affaiblir l'efficacité des inhibiteurs du protéasome contre le cancer. D'autres tests ont montré que l'absorption de NGLY1 permettait à un inhibiteur du protéasome de continuer son travail en détruisant les cellules cancéreuses sans interférence de Nrf1. Cette découverte, les auteurs le notent, est très prometteuse pour le développement de combinaisons thérapeutiques pour les cancers du sang dans le futur.
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Denis
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MessageSujet: Re: inhibiteurs de protéasomes.   inhibiteurs de protéasomes. Icon_minitimeMar 29 Aoû 2017 - 13:09

Vaccines and cancer immunotherapies do essentially the same thing: They boost a person's immune system, better enabling it to fight an offender, be it microbe or malignancy. Both approaches focus on CD8+ T cells, a type of immune cell that can either kill immediately or commit the offender to "memory," providing long-term protection. In mouse experiments, researchers at University of California San Diego School of Medicine have discovered that drugs that activate the cells' proteasome, or recycling center, tip the balance in favor of memory CD8+ T cells. This approach could be used to improve how well vaccines and immunotherapies work and how long they last.

The study will be published August 28 in the Journal of Clinical Investigation.

"We already knew that activated CD8+ T cells divide asymmetrically, giving rise to both effector cells and memory cells," said senior author John T. Chang, MD, associate professor at UC San Diego School of Medicine. "But we didn't really know how the unequal segregation of cellular components during CD8+ T cell division affects their fate."

Using mice and cellular models, Chang and team determined that the two different types of CD8+ T cells, effector and memory, differ in their proteasome activity rates. A cell's proteasome is the cellular machinery that degrades and recycles damaged or unneeded proteins. It's an essential part of all cells, and researchers recently discovered that manipulating proteasome activity can change cellular function.

Proteasome activators and inhibitors are commercially available. Bortezomib, an anti-cancer drug used to treat multiple myeloma, inhibits proteasome activity. Chang and team discovered that cyclosporine, an immunosuppressive drug prescribed to organ transplant recipients, activates the proteasome in CD8+ T cells.

What's more, they found that treating CD8+ T cells with cyclosporine early after microbial infection generated twice as many long-lived memory cells as mock-treated controls.

"While so far this work has only been done in mouse cells and experimental models of infection, we envision this approach could one day be used as an adjuvant therapy -- a one- or two-dose immune booster given alongside a vaccine or cancer immunotherapy to help the intervention work better and last longer," Chang said.

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Les vaccins et les immunothérapies contre le cancer font essentiellement la même chose: ils stimulent le système immunitaire d'une personne, lui permettant de mieux combattre un ennemi, qu'il s'agisse de microbes ou de malignité. Les deux approches se concentrent sur les lymphocytes T CD8 +, un type de cellule immunitaire qui peut soit tuer immédiatement, soit garder l'ennemi en «mémoire», en prévoyant une protection à long terme. Dans les expériences sur les souris, les chercheurs de l'École de médecine de San Diego de l'Université de Californie ont découvert que les médicaments qui activent le protéasome des cellules, ou le centre de recyclage, réduisent l'équilibre en faveur des cellules T CD8 + de mémoire. Cette approche pourrait être utilisée pour améliorer la performance des vaccins et des immunothérapies pour ce qui est de la durée.

L'étude sera publiée le 28 août dans le Journal of Clinical Investigation.

"Nous savions déjà que les lymphocytes T CD8 + activés se divisent de manière asymétrique, donnant lieu à des cellules effectrices et à des cellules de mémoire", a déclaré l'auteur principal John T. Chang, MD, professeur agrégé à l'UC San Diego School of Medicine. "Mais nous ne savions pas vraiment comment la ségrégation inégale des composants cellulaires pendant la division des lymphocytes T CD8 + affecte leur sort".

À l'aide de souris et de modèles cellulaires, Chang et l'équipe ont déterminé que les deux types de cellules T, d'effecteurs et de mémoire CD8 + diffèrent dans leurs taux d'activité de protéasome. Le protéasome d'une cellule est la machine cellulaire qui dégrade et recycle les protéines endommagées ou non. C'est une partie essentielle de toutes les cellules, et les chercheurs ont récemment découvert que la manipulation de l'activité protéasome peut changer la fonction cellulaire.

Les activateurs et les inhibiteurs du protéasome sont commercialement disponibles. Le Bortezomib, un médicament anticancéreux utilisé pour traiter le myélome multiple, inhibe l'activité du protéasome. Chang et l'équipe ont découvert que la cyclosporine, un médicament immunosuppresseur prescrit aux receveurs de greffe d'organe, active le protéasome dans les lymphocytes T CD8 +.

De plus, ils ont constaté que le traitement des cellules T CD8 + avec la cyclosporine au début de l'infection microbienne a généré deux fois plus de cellules de mémoire à longue durée de vie que les témoins simulés.

"Alors que ce travail n'a été fait que dans les cellules de souris et les modèles expérimentaux d'infection, nous envisageons que cette approche pourrait un jour être utilisée comme traitement adjuvant - un stimulant immunitaire à une ou deux doses administré aux côtés d'un vaccin ou d'une immunothérapie contre le cancer Pour aider l'intervention à travailler mieux et à durer plus longtemps ", a déclaré Chang.
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MessageSujet: Re: inhibiteurs de protéasomes.   inhibiteurs de protéasomes. Icon_minitimeMer 1 Mar 2017 - 17:54

The genomes of cancer cells -- cells that do not obey signals to stop reproducing -- are riddled with genetic mutations, causing them inadvertently to make many dysfunctional proteins. Like all other cells, cancer cells need to be vigilant about cleaning themselves up in order to survive. Now, biologists in the laboratory of Ray Deshaies, Caltech professor of biology and Howard Hughes Medical Institute Investigator, have developed a new way to inhibit the cancer cell cleanup mechanism, causing the cells to fill up with defective proteins and thus self-destruct.

The findings appear online in a paper in the February 27 issue of Nature Chemical Biology.

The proteasome is a hollow cylindrical structure that serves as a kind of cellular garbage disposal. It lets in proteins through small openings on each end, chops them up, and spits out the remains. When a bad protein is made by a cell, the protein gets tagged with chains composed of at least four copies of a small protein called ubiquitin. The tags signal to the proteasome that the bad protein needs to be destroyed. One part of the proteasome, called Rpn11, cuts off the ubiquitin chain as the defective protein is being stuffed into the garbage disposal. This step is necessary because the ubiquitin chain is too big to fit inside the proteasome.

A new compound developed by the Deshaies group, in collaboration with researchers from UC San Diego, inhibits Rpn11 activity, making it impossible for the proteasome to fully destroy bad proteins. Massive accumulation of these bad proteins causes catastrophic stress to the cell that results in cell death.

While the compound affects the proteasomes in all cells, normal cells are thought to produce fewer dysfunctional proteins than cancer cells. Some types of cancer cells are therefore more sensitive than normal cells to proteasome inhibition and thus even a small dose of the drug can be fatal to them.

"All current cancer drugs that target the proteasome work by inhibiting the protein-chopping enzymes on the inside of the proteasome; therefore they all have similar drawbacks and tend to lose efficacy over time," says Jing Li, a postdoctoral scholar in biology and biological engineering and first author on the paper. "Our research offers an alternative path to disabling proteasome function, including in cells that no longer respond to the existing drugs."

The compound was tested in human cancer cells in the laboratory, but more work needs to be done to further improve its potency and to evaluate its potential as a therapeutic drug through testing in animals.

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Les génomes des cellules cancéreuses - les cellules qui n'obéissent pas aux signaux d'arrêter de se reproduire - sont criblés de mutations génétiques, les amenant par inadvertance à faire de nombreuses protéines dysfonctionnelles. Comme toutes les autres cellules, les cellules cancéreuses doivent être vigilantes sur le nettoyage d'elles-mêmes afin de survivre. Les biologistes du laboratoire de Ray Deshaies, professeur de biologie de Caltech et chercheur de l'Institut médical Howard Hughes, ont mis au point une nouvelle façon d'inhiber le mécanisme de nettoyage des cellules cancéreuses, ce qui a pour effet de remplir les cellules de protéines défectueuses et donc de s'autodestruire.

Les résultats apparaissent en ligne dans un article dans le numéro du 27 Février de Nature Chemical Biology.

Le protéasome est une structure cylindrique creuse qui sert comme une sorte d'élimination des ordures cellulaires. Il permet dans les protéines à travers de petites ouvertures à chaque extrémité, à couper, et à évacuer les restes. Quand une mauvaise protéine est faite par une cellule, la protéine est étiqueté avec des chaînes composées d'au moins quatre copies d'une petite protéine appelée ubiquitine. Les étiquettes signalent au protéasome que la mauvaise protéine doit être détruite. Une partie du protéasome, appelé Rpn11, coupe la chaîne ubiquitine alors que la protéine défectueuse est en cours de recharge dans l'élimination des ordures. Cette étape est nécessaire parce que la chaîne de l'ubiquitine est trop grande pour s'adapter à l'intérieur du protéasome.

Un nouveau composé développé par le groupe Deshaies, en collaboration avec des chercheurs de l'UC San Diego, inhibe l'activité de Rpn11, rendant impossible pour le protéasome de détruire complètement les mauvaises protéines. L'accumulation massive de ces mauvaises protéines provoque un stress catastrophique pour la cellule qui entraîne la mort cellulaire.

Bien que le composé affecte les protéasomes dans toutes les cellules, on pense que les cellules normales produisent moins de protéines dysfonctionnelles que les cellules cancéreuses. Certains types de cellules cancéreuses sont donc plus sensibles que les cellules normales à l'inhibition du protéasome et, par conséquent, même une petite dose du médicament peut leur être fatale.

"Tous les médicaments anticancéreux actuels qui ciblent le travail du protéasome en inhibant les enzymes de destruction des protéines à l'intérieur du protéasome, ils ont tous des inconvénients semblables et ont tendance à perdre de l'efficacité au fil du temps", explique Jing Li, stagiaire postdoctoral en biologie et biologie Ingénierie et premier auteur sur l'article. «Notre recherche offre un autre moyen de désactiver la fonction du protéasome, y compris dans les cellules qui ne répondent plus aux médicaments existants.

Le composé a été testé dans des cellules cancéreuses humaines en laboratoire, mais il reste encore du travail à faire pour améliorer encore sa puissance et pour évaluer son potentiel en tant que médicament thérapeutique en le testant chez l'animal.
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MessageSujet: Re: inhibiteurs de protéasomes.   inhibiteurs de protéasomes. Icon_minitimeMar 27 Déc 2016 - 14:02

The use of proteasome inhibitors to treat cancer has been greatly limited by the ability of cancer cells to develop resistance to these drugs. But Whitehead Institute researchers have found a mechanism underlying this resistance -- a mechanism that naturally occurs in many diverse cancer types and that may expose vulnerabilities to drugs that spur the natural cell-death process.

This finding -- which also identifies a biomarker that can be used to gain a deeper understanding of the proteasome inhibitor-resistant state -- is reported in the Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) in an article entitled, Suppression of 19S proteasome subunits marks emergence of an altered cell state in diverse cancers.

Proteasomes are large protein complexes that mediate protein degradation and play a crucial role in maintaining protein equilibrium within the cell. When cells become cancerous, tremendous stresses are placed on the cellular machinery responsible for maintaining protein equilibrium -- and that machinery is the target of anti-cancer drugs called proteasome inhibitors. Although proteasome inhibitors are very efficient in selective killing of cancer tumor cells grown in a dish (in-vitro), their success in the clinic has largely been undermined by the development of resistance -- mechanisms of which are poorly understood.

"However, recently, we discovered a counterintuitive mechanism by which cells can acquire resistance to proteasome inhibitors in vitro," explains Peter Tsvetkov, lead author of the PNAS article and a post-doctoral researcher at Whitehead Institute. "Now, in this report, we show that this mechanism is at work in many human cancers. Moreover, we have determined that the mechanism is symptomatic of a broadly altered state in the cell, with a unique gene signature and newly exposed vulnerabilities that can be targeted with existing drugs." Notably, the mechanism was clearly associated with poor outcome in patients with the blood cancer myeloma, where proteasome inhibitors are a mainstay of treatment.

Analyzing data from thousands of cancer lines and tumors, the researchers found that those demonstrating resistance to proteasome inhibitor drugs were marked by suppressed expression of one or more of the cells' proteasome cap subunits (which are a subsets of the larger proteasome). Suppressing the expression of even one of the many subunits making up the cap will impair the assembly of the whole cap, resulting in a proteasome-inhibitor resistant state. "This fact reinforces just how complex the mechanisms of resistance to chemotherapy can be," says Luke Whitesell, a senior author of the PNAS paper and senior scientist at Whitehead Institute

Nevertheless, this new report reveals a strategy to address such resistance which may have broad utility. The researchers found that, beyond conferring resistance to proteasome inhibitors, the suppressed expression of proteasome subunits reflects a broad remodeling of the cell's gene signature. Furthermore, this can also serve as a biomarker to stratify patients for treatment. "That signature marks a heritably altered and therapeutically relevant state in diverse cancers -- a state that may expose vulnerability to specific drugs that are already in use in the clinic," Tsvetkov observes. "Cancers can achieve this resistance by multiple mechanisms, genetic or epigenetic. But these findings point us to new strategies and novel compounds that can be developed as treatments that will be more effective for an array of cancer types because they are less susceptible to the emergence of resistance."

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L'utilisation d'inhibiteurs de protéasome pour traiter le cancer a été grandement limitée par la capacité des cellules cancéreuses à développer une résistance à ces médicaments. Mais les chercheurs de l'Institut Whitehead ont trouvé un mécanisme sous-jacent à cette résistance - un mécanisme qui se produit naturellement dans de nombreux types de cancer et qui peut exposer des vulnérabilités à des médicament qui stimulent le processus naturel de mort cellulaire.

Cette découverte - qui identifie également un biomarqueur qui peut être utilisé pour acquérir une compréhension plus profonde de l'état résistant aux inhibiteurs de protéasome - est rapportée dans le Proceedings de l'Académie Nationale des Sciences (PNAS) dans un article intitulé, Suppression du proteasome 19s, sous-unités marquant l'émergence d'un état cellulaire altéré dans divers cancers.

Les protéasomes sont de grands complexes protéiques qui s.occupent de la dégradation des protéines et jouent un rôle crucial dans le maintien de l'équilibre des protéines dans la cellule. Lorsque les cellules deviennent cancéreuses, d'énormes contraintes sont placées sur les machines cellulaires responsables du maintien de l'équilibre des protéines - et la machinerie est alors la cible de médicaments anticancéreux appelés inhibiteurs de protéasome. Bien que les inhibiteurs de protéasome soient très efficaces dans la destruction sélective de cellules tumorales cancéreuses cultivées dans un plat (in vitro), leur succès dans la clinique a été largement sapé par le développement de mécanismes de résistance - dont les mécanismes sont mal connus.

"Cependant, récemment, nous avons découvert un mécanisme contre-intuitif par lequel les cellules peuvent acquérir une résistance aux inhibiteurs de protéasome in vitro", explique Peter Tsvetkov, auteur principal de l'article PNAS et un post-doctorant chercheur à l'Institut Whitehead. En outre, nous avons déterminé que le mécanisme est symptomatique d'un état globalement altéré dans la cellule, avec une signature de gène unique et des vulnérabilités nouvellement exposées qui peuvent Être ciblée avec les médicaments existants. " Notamment, le mécanisme a été clairement associé à un mauvais résultat chez les patients atteints du myélome, un cancer du inhibiteurs de protéasomes. 307186 où les inhibiteurs de protéasome sont un pilier du traitement.

En analysant des données de milliers de lignées cancéreuses et de tumeurs, les chercheurs ont constaté que celles qui démontrent la résistance aux médicaments inhibiteurs de protéasome ont été marqués par la supression d'une expression d'une ou plusieurs des sous-unités de proteasome. La suppression de l'expression même de l'une des nombreuses sous-unités constituant le capuchon nuira à l'assemblage du capuchon entier, ce qui se traduira par un état résistant à l'inhibiteur de protéasome. «Ce fait renforce les mécanismes de résistance à la chimiothérapie qui peuvent être complexes», explique Luke Whitesell, auteur principal du PNAS et chercheur scientifique à l'Institut Whitehead

Néanmoins, ce nouveau rapport révèle une stratégie pour traiter cette résistance qui peut avoir une grande utilité. Les chercheurs ont découvert que, au-delà de conférer une résistance aux inhibiteurs de protéasome, l'expression supprimée de sous-unités de protéasome reflète un large remodelage de la signature de gène de la cellule. En outre, cela peut également servir de biomarqueur pour stratifier les patients pour le traitement. «Cette signature marque un état héréditairement altéré et thérapeutiquement pertinent dans divers cancers - un état qui peut exposer la vulnérabilité à des médicaments spécifiques qui sont déjà utilisés dans la clinique», observe Tsvetkov. "Ces cancers peuvent atteindre cette résistance par des mécanismes multiples, génétiques ou épigénétiques. Mais ces résultats nous indiquent de nouvelles stratégies et de nouveaux composés qui peuvent être développés comme des traitements qui seront plus efficaces pour un éventail de types de cancer, car ils sont moins sensibles à l'émergence de résistance.
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MessageSujet: Re: inhibiteurs de protéasomes.   inhibiteurs de protéasomes. Icon_minitimeMer 17 Aoû 2016 - 12:34

Maintaining appropriate levels of proteins within cells largely relies on a cellular component called the proteasome, which degrades unneeded or defective proteins to recycle the components for the eventual assembly of new proteins. Deficient proteasome function can lead to a buildup of unneeded and potentially toxic proteins, so cells usually respond to proteasome dysfunction by increasing production of its component parts. Now two Massachusetts General Hospital (MGH) investigators have identified key molecules in the pathway by which cells in the C. elegans roundworm sense proteasome dysfunction, findings that may have application to treatment of several human diseases.

"Proteasome inhibitors are currently being used to treat some cancers, including multiple myeloma, so future drugs targeting this pathway could enhance their activity," says Gary Ruvkun, PhD, of the MGH Department of Molecular Biology, corresponding author of the report in the journal eLife.

Lead author Nicolas Lehrbach, PhD, a postdoctoral fellow in Ruvkun's laboratory, adds, "Boosting proteasome activity might help treat some neurodegenerative disorders -- including Alzheimer's and Parkinson's disease, both of which are characterized by abnormal protein deposits in the brain that exceed the ability of the proteasome to respond."

While it has been known that a transcription factor called SKN-1 was essential for the response to proteasome dysfunction in C. elegans, exactly how SKN-1 is coupled to a sensor of proteasome activity to induce expression of proteasome subunits was unknown. Lehrbach, conducted a comprehensive genetic screen of C. elegans mutants unable to activate SKN-1 in order to identify the mutated genes.

"The genetic analysis that Nic did was extremely comprehensive," Ruvkun says, "isolating across the genome of C. elegans nearly 100 new mutations that render these animals unable to sense and respond to decreased proteasome activity. These new mutations were mapped by determining the full genome sequence of all of the mutant strains."

Among many mutated genes that were isolated was a protease enzyme called DDI-1, present in many different species, but not previously associated with protein damage signaling. Another essential element of the pathway is a protein called PNG-1, which removes sugar modifications from other proteins. In order for SKN-1 to be activated, DDI-1 must cleave or clip the protein, and PNG-1 must remove a sugar molecule. The mammalian versions of SKN-1 are the transcription factors Nrf1 and Nrf2, and blocking Nrf1 has been proposed as a way to improve protease inhibitor treatment of cancer.

In another paper published simultaneously in eLife, investigators from the University of Tokyo led by Shigeo Murata, MD, PhD, independently discovered that the human version of C. elegans DDI-1, called DDI-2, is needed to couple proteasome deficiency to the upregulation of proteasome genes in human cells. Taken together, these two papers show that the DDI-1/2 protease is essential to sensing proteasome stress in animals from roundworms to humans, making the enzyme an ideal target for drug development.

"We know from the successful development of protease inhibitors to treat HIV and hepatitis C infection that protease enzymes are highly amenable to the development of small-molecule inhibitors," Ruvkun says. "In addition to potentially being powerful enhancers of the proteasome inhibitors being used to treat multiple myeloma, DDI-1/2 inhibitors may be more generally deployed against conditions in which proteasome deregulation has been implicated -- for example the variety of diseases caused by aberrant protein aggregation, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis and prion diseases."

A professor of Genetics at Harvard Medical School, Ruvkun adds that inactivating mutations in the human version of PNG-1, a protein called NGLY1, have recently been identified as the cause of a rare genetic disease and that the new findings strongly suggest this condition could be treated by reactivation of proteasome genes. The MGH team's discovery that PNG-1 acts with DDI-1 and SKN-1 in the proteasome pathway now places PNG-1/NGLY1 into an increasingly understood genetic pathway. "We have the genetic tools now to ask in C. elegans, how can we cure NGLY1 deficiency?" says Ruvkun. "We are doing these screens right now and are anxiously awaiting what the genome sequence of the mutants will teach us."


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Le maintien des niveaux appropriés de protéines dans les cellules repose en grande partie sur un composant cellulaire appelée le protéasome qui dégrade les protéines inutiles ou défectueuses pour recycler les composants pour l'assemblage éventuel de nouvelles protéines. Une déficience du protéasome peut conduire à une accumulation de protéines inutiles et potentiellement toxiques, de sorte que les cellules répondent habituellement au  dysfonctionnement du protéasome en augmentant la production de ses composants. Maintenant, deux chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) ont identifié des molécules clés dans la voie par laquelle les cellules dans le C. elegans ressentent le dysfonction du protéasome , les conclusions peuvent avoir une application pour le traitement de plusieurs maladies humaines.

"Les Inhibiteurs du protéasome sont actuellement utilisés pour traiter certains cancers, y compris le myélome multiple, aussi les médicaments futurs ciblant cette voie pourraient améliorer leur activité», explique Gary Ruvkun, PhD, du Département MGH de biologie moléculaire, auteur correspondant du rapport dans la revue eLife.

L'auteur principal Nicolas Lehrbach, PhD, un stagiaire postdoctoral dans le laboratoire de Ruvkun, ajoute: «Stimuler l'activité du protéasome pourrait aider à traiter certains troubles neurodégénératifs - y compris la maladie d'Alzheimer et de Parkinson, les deux sont caractérisés par des dépôts de protéines anormales dans le cerveau qui dépasse la capacité du protéasome de répondre ".

Bien qu'il soit connu que le facteur de transcription appelé SKN-1 est essentielle pour la réponse au dysfonctionnement du protéasome chez le C. elegans, exactement comment le SKN-1 est couplé à un capteur d'activité de protéasome pour induire l'expression des sous-unités du protéasome était inconnue. Lehrbach, a mené un crible génétique complet de C. elegans mutants incapables d'activer SKN-1 afin d'identifier les gènes mutés.

"L'analyse génétique que Nic a fait était extrêmement complète," dit Ruvkun, "et a isolé à travers le génome de C. elegans à près de 100 nouvelles mutations qui rendent ces animaux incapables de détecter et de répondre à une diminution de l'activité du protéasome. Ces nouvelles mutations ont été cartographiées en déterminant la séquence du génome complet de l'ensemble des souches mutantes ».

Parmi de nombreux gènes mutés qui ont été isolés était une enzyme protéase appelée DDI-1, présente dans de nombreuses espèces différentes, mais pas préalablement associé à la signalisation des dommages de protéines. Un autre élément essentiel de la voie est une protéine appelée PNG-1, qui supprime des modifications de sucre à partir d'autres protéines. Pour que SKN-1 soit activée, DDI-1 doit cliver ou couper la protéine, et PNG-1 doit retirer une molécule de sucre. Les versions de mammifères de SKN-1 sont les facteurs de transcription et nrf1 Nrf2 et le blocage nrf1 a été proposée comme un moyen d'améliorer la protéase comme traitement inhibiteur du cancer.

Dans un autre article publié simultanément dans eLife, des chercheurs de l'Université de Tokyo dirigé par Shigeo Murata, MD, PhD, ont découvert de façon indépendante que la version humaine de C. elegans, est nécessaire DDI-1, appelé DDI-2 à une carence en couple protéasome à la la régulation positive des gènes du protéasome dans les cellules humaines. Pris ensemble, ces deux documents montrent que le DDI-1/2 protéase est essentielle pour détecter le stress du protéasome chez les animaux à l'homme , ce qui rend l'enzyme une cible idéale pour le développement de médicaments.

"Nous savons de la réussite du développement des inhibiteurs de protéase pour le traitement du VIH et de l'infection de l'hépatite C que les enzymes proteases sont extrêmement sensibles au développement d'inhibiteurs de petites molécules», explique Ruvkun. «En plus de potentiellement être des activateurs puissants des inhibiteurs du protéasome utilisés pour traiter le myélome multiple, les inhibiteurs de DDI-1/2 pourraient être plus généralement déployés contre les conditions dans lesquelles la déréglementation du protéasome est impliquée - par exemple la variété de maladies causées par l'agrégation aberrante des protéines, telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique et des maladies à prions ».

Un professeur de génétique à la Harvard Medical School, Ruvkun ajoute que inactiver les mutations dans la version humaine de PNG-1, une protéine appelée NGLY1, a récemment été identifié comme étant la cause d'une maladie génétique rare et que les nouvelles découvertes suggèrent fortement que cette condition pourrait traiter par la réactivation de gènes de protéasome. La découverte de l'équipe MGH que PNG-1 agit avec DDI-1 et SKN-1 dans la voie du protéasome place maintenant PNG-1 / NGLY1 dans une voie génétique de plus en plus comprise. "Nous avons les outils génétiques maintenant pour demander à C. elegans, comment pouvons-nous guérir une carence NGLY1?" dit Ruvkun. "Nous faisons ces tests en ce moment et attendons avec impatience ce que la séquence du génome des mutations va nous apprendre."
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MessageSujet: Re: inhibiteurs de protéasomes.   inhibiteurs de protéasomes. Icon_minitimeJeu 4 Aoû 2016 - 19:43

Malignant cancer cells not only proliferate faster than most healthy cells in our bodies. They also generate more "junk," such as faulty and damaged proteins. This makes cancer cells inherently more dependent on the most important cellular garbage disposal unit, the proteasome, which degrades defective proteins and removes them from circulation. Treatments for some types of cancer, such as multiple myeloma -- a type of bone marrow cancer -- exploit this dependence. Patients are treated with inhibitors, which selectively block the proteasome. The ensuing pile-up of cellular junk overwhelms the cancer cell, ultimately killing it. A team of researchers from Göttingen and Hamburg have now succeeded in determining the 3D structure of the human proteasome in unprecedented detail and have deciphered the exact mechanism by which inhibitors block the proteasome. Their surprising results, published today in Science, will pave the way to develop more effective proteasome inhibitors for cancer therapy.

In order to understand how cellular machines such as the proteasome work, it is essential to determine their three-dimensional structure in detail. With its more than 50,000 atoms, the barrel-shaped proteasome, however, is a true challenge for structural biologists. A group of scientists led by Ashwin Chari at the Max Planck Institute (MPI) for Biophysical Chemistry in Göttingen and Gleb Bourenkov at EMBL have now managed to determine the three-dimensional structure of the human proteasome at an unprecedented resolution of 1.8 Ångström -- enabling them to pinpoint the position of single atoms in the garbage disposal unit.

In a next step, the researchers solved the structure of the proteasome bound to four different inhibitors that are either already used in the clinic or are currently undergoing clinical trials. "The substantial improvement in resolution compared to previous proteasome structures has allowed us to establish the exact chemical mechanism by which inhibitors block the proteasome. This knowledge makes it possible to optimize inhibitor design and efficacy -- since only inhibitors tailored to the proteasome shut it down completely," says Chari, project group leader in the Department of Structural Dynamics headed by Holger Stark at the MPI for Biophysical Chemistry.

The scientists discovered an important detail in the proteasome's active site. The active site is what enables the proteasome to degrade the cell's junk, and it is what the inhibitor drugs bind to in order to shut off that activity. In contrast to the common perception, a 7-ring structure is formed by the chemical reaction of inhibitor and proteasome active site, which contains an additional so-called methylene group. This has far-reaching consequences for the inhibitor's efficacy and chemical mechanism, the researchers explain. "Even though a methylene group just comprises one carbon atom and its two associated protons amidst the more than 50,000 atoms of the proteasome, it decisively influences which chemical features make the inhibitor most effective in blocking the proteasome," says Thomas Schneider, who leads a group at EMBL. "This has to be taken into account when developing new inhibitors and searching for new drug candidates," adds Holger Stark. The researchers have already filed a patent application for the chemical procedure to design such inhibitors. "Clinical applications are always preceded by knowledge about targets -- therefore, the details, where every atom counts, make all the difference," Bourenkov states.

Huge effort reveals a small difference

The project's success is the result of fantastic teamwork, as Max Planck researcher Chari emphasizes: "A group of scientists, all experts in their respective fields, contributed their specialized knowledge, expertise, and complemented each other perfectly." Structural biologists, physicists, enzymologists, and biochemists of the MPI for Biophysical Chemistry, EMBL, and the University of Göttingen developed several innovative procedures.

To determine a molecule's structure using X-ray crystallography, scientists grow crystals of that molecule, then shine a powerful beam of X-ray light on the crystal. Based on how the X-rays scatter after hitting the crystal, researchers can deduce the molecule's 3D structure. Fabian Henneberg and Jil Schrader, junior scientists in Stark's department and first authors of the report now published in Science, used a new method to purify proteasomes and grow the high-quality crystals that made it possible to solve its 3D structure in such detail. The scientists have filed for a second patent application based on the purification and crystallization procedure employed in this work. "The pipeline we use to purify and crystallize the proteasome with and without inhibitors is also suitable to discover new proteasome inhibitors -- in an industrial setting, screening several hundred compounds per week could be feasible," Chari predicts.

However, the crystals were only one element of the project's success. The second were the cutting-edge instruments developed by the EMBL research facility on the Deutsches Elektronen Synchrotron (DESY) campus in Hamburg. "The DESY light source generates X-rays of exceptional quality. With the help of powerful X-ray optics, we were able to tailor X-rays to perfectly suit the crystallized proteasome. Only this made it possible to determine the proteasome structure in unprecedented detail," concludes Bourenkov.

The X-ray optics used in this work were installed in DESY's PETRA III hall in 2015 thanks to funding from the German Federal Ministry for Education and Research´s (BMBF) RÅC support scheme.

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Les cellules cancéreuses malignes non seulement prolifèrent plus rapidement que la plupart des cellules saines dans notre corps. Ils génèrent également plus de "junk", tels que les protéines défectueuses et endommagées. Cela rend les cellules cancéreuses intrinsèquement plus dépendantes de l'unité la plus importante des déchets cellulaires d'élimination, le protéasome, ce qui dégrade les protéines défectueuses et les supprime de la circulation. Les traitements pour certains types de cancer, comme le myélome multiple - un type de cancer de la moelle osseuse - exploitent cette dépendance. Les patients sont traités avec des inhibiteurs qui bloquent sélectivement le protéasome. Le pile qui s'en suit de ferraille cellulaire submerge la cellule cancéreuse, et finalement la tue. Une équipe de chercheurs de Göttingen et Hambourg ont maintenant réussi à déterminer la structure 3D du protéasome humain en détail sans précédent et ont décrypté le mécanisme exact par lequel les inhibiteurs bloquent le protéasome. Leurs résultats surprenants, publiés aujourd'hui dans Science, ouvriront la voie à développer des inhibiteurs de protéasome plus efficaces pour le traitement du cancer.

Afin de comprendre comment les machines cellulaires tels que le travail du protéasome, il est essentiel de déterminer leur structure tridimensionnelle en détail. Avec ses plus de 50.000 atomes, le protéasome en forme de tonneau, cependant, c'est un véritable défi pour les biologistes structurels. Un groupe de scientifiques dirigé par Ashwin Chari à l'Institut Max Planck (MPI) de chimie biophysique de Göttingen et Gleb Bourenkov à l'EMBL ont maintenant réussi à déterminer la structure tridimensionnelle du protéasome humain à une résolution sans précédent de 1,8 Angström - leur permettant de repérer la position des atomes individuels dans l'unité d'élimination des déchets.

Dans une prochaine étape, les chercheurs ont résolu la structure du protéasome lié à quatre différents inhibiteurs qui sont soit déjà utilisés dans la clinique ou font actuellement l'objet d'essais cliniques. ». L'amélioration substantielle de la résolution par rapport aux structures de protéasome précédentes nous a permis de mettre en place le mécanisme chimique exact par lequel les inhibiteurs bloquent le protéasome Cette connaissance permet d'optimiser la conception d'un inhibiteur et de son efficacité - étant donné que seuls les inhibiteurs adaptés au protéasome ferment vers le bas complètement ", dit Chari, chef de projet de groupe dans le département de la dynamique des structures dirigées par Holger Stark au MPI de chimie biophysique.

Les scientifiques ont découvert un détail important dans le site actif de protéasome. Le site actif est ce qui permet au protéasome de dégrader les déchets de la cellule, et c'est ce à quoi les médicaments inhibiteurs se lient pour arrêter cette activité. Contrairement à la perception commune, une structure torique de 7 anneaux est formée par la réaction chimique de l'inhibiteur de protéasome et le site actif, qui contient un groupe méthylène supplémentaire. Cela a des conséquences de grande envergure sur l'efficacité de l'inhibiter et le mécanisme chimique, les chercheurs expliquent. «Même si un groupe méthylène comprend un seul atome de carbone et ses deux protons associés au milieu de plus de 50.000 atomes du protéasome, il a une influence décisive quelle caractéristique chimique rend l'inhibiteur le plus efficace pour bloquer le protéasome», dit Thomas Schneider, qui mène une groupe à l'EMBL. "Cela doit être pris en compte lors de l'élaboration de nouveaux inhibiteurs et la recherche de nouveaux candidats médicaments», ajoute Holger Stark. Les chercheurs ont déjà déposé une demande de brevet pour le procédé chimique pour concevoir de tels inhibiteurs. "Les applications cliniques sont toujours précédées par des connaissances sur les cibles - par conséquent, les détails, où chaque atome compte, font toute la différence», déclare Bourenkov.

Un effort énorme révèle une petite différence

Le succès du projet est le fruit du travail d'équipe fantastique, comme celle du chercheur Chari qui souligne: «Un groupe de scientifiques, tous experts dans leurs domaines respectifs, ont contribué à leurs connaissances spécialisées et se complètent parfaitement." Les biologistes structurels, physiciens, enzymologistes et biochimistes du MPI de chimie biophysique, EMBL, et l'Université de Göttingen ont développé plusieurs procédures novatrices.

Pour déterminer la structure d'une molécule à l'aide de la cristallographie aux rayons X, les scientifiques développent des cristaux de cette molécule, puis font briller un puissant faisceau de lumière de rayons X sur le cristal. Sur la base de la façon dont la dispersion des rayons X après avoir heurté le cristal, les chercheurs peuvent déduire la structure 3D de la molécule. Fabian Henneberg et Jil Schrader, jeunes scientifiques dans le département de Stark et auteurs du rapport maintenant publié dans Science, ont utilisé une nouvelle méthode pour purifier les protéasomes et faire des cristaux de haute qualité qui ont permis de résoudre sa structure 3D dans un tel détail. Les scientifiques ont déposé une seconde demande de brevet sur la base de la procédure de purification et de cristallisation utilisé dans ce travail. "Le pipeline que nous utilisons pour purifier et cristalliser le protéasome avec et sans inhibiteurs est également approprié pour découvrir de nouveaux inhibiteurs de protéasome - dans un milieu industriel, le dépistage de plusieurs centaines de composés par semaine pourrait être possible», prédit Chari.

Cependant, les cristaux étaient seulement un élément de la réussite du projet. La seconde étaient les instruments de pointe développés par le centre de recherche EMBL sur le campus Deutsches Elektronen Synchrotron (DESY) à Hambourg. "La source de lumière de DESY génère des rayons X d'une qualité exceptionnelle. Avec l'aide de puissantes optiques à rayons X, nous avons été en mesure d'adapter les rayons X pour convenir parfaitement le protéasome cristallisé. Seulement cela pouvait  permettre de déterminer la structure de protéasome dans cette forme sans précédent quant aux détails ", conclut Bourenkov.

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MessageSujet: Re: inhibiteurs de protéasomes.   inhibiteurs de protéasomes. Icon_minitimeMar 31 Mai 2016 - 10:37

De Bruin carries out chemical-biological research on proteasomes. 'They are a kind of degradation factory that cuts proteins in cells into smaller fragments. It's a highly useful activity: it's a way for cells to clean up proteins that are redundant or that have been damaged.'

Proteasome inhibitors against cancer

But there are times when it can be useful to prevent proteasome activity, with auto-immune diseases and cancer, for example. De Bruin explains, 'With particular types of cancer, protein production in the cell is much higher than normal. If you inhibit the proteasomes, this stops degradation and the proteins pile up, which eventually kills the cancer cell.' There are already proteasome inhibitors on the market for treating Kahler's disease (multiple myeloma), for example. The disadvantage of these inhibitors is that they affect proteasome activitity not only in cancer cells, but also in healthy cells, which means they have many side-effects.

Chemical measuring method

De Bruin studies methods of inhibiting proteasome activity more specifically. He has designed a method to measure all the activities of proteasomes at the same time. Proteasomes are cylindrical in shape; the proteins to be broken down are funnelled through the cylinder where they are cut through at different places. Proteasomes have six different active centres, that act as 'scissors' that selectively cut the proteins. De Bruin: 'I have made small molecules that can bind to these active centres. We can now study the activity of all six active centres at the same time.'

Specific inhibitors

He then designed molecules that can also bind to the active centres in the proteasomes, but the aim in this case is to halt their activity. He produced one specific inhibitor for each active centre. These inhibitors can now be used to study the role that each active centre plays in different diseases, such as cancer and auto-immune conditions. The experiments showed it was possible to kill leukemia cells by selectively blocking two of the six active centres.

Promising

De Bruin has published his findings in scientific articles and his 'tools' are now in wide use. There is still a lot to learn about how these proteasomes work precisely and about their role in cancer and auto-immune diseases; biologists can gain new insights by carefully measuring their activity and halting the active centres. De Bruin believes that selectively inhibiting the different proteasome centres holds promise for the future. 'These kinds of inhibitors may have fewer side-effects than the medicines that are currently in use. But the research still has a long way to go.'


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De Bruin effectue la recherche chimique-biologique sur les protéasomes. «Ils sont une sorte d'usine de dégradation qui coupe les protéines dans les cellules en fragments plus petits. C'est une activité très utile: c'est une façon pour les cellules de nettoyer les protéines qui sont redondants ou qui ont été endommagés.

les inhibiteurs du protéasome contre le cancer

Mais il y a des moments où il peut être utile d'empêcher l'activité du protéasome, dans les maladies auto-immunes ou le cancer, par exemple. De Bruin explique «Avec certains types de cancer, la production de protéines dans la cellule est très supérieure à la normale. Si vous inhiber les protéasomes, cela arrête la dégradation et les protéines accumulent, ce qui finit par tuer la cellule cancéreuse. Il existe déjà des inhibiteurs de protéasome sur le marché pour le traitement de la maladie de Kahler (myélome multiple), par exemple. L'inconvénient de ces inhibiteurs est qu'ils affectent non seulement l'activitité du protéasome dans les cellules cancéreuses, mais aussi dans les cellules saines, ce qui signifie qu'ils ont de nombreux effets secondaires.

Procédé de mesure chimique

De Bruin étudie les méthodes d'inhibition de l'activité de protéasome plus spécifiquement. Il a conçu une méthode pour mesurer toutes les activités de protéasomes en même temps. Les protéasomes sont de forme cylindrique; les protéines à décomposer sont canalisés à travers le cylindre où ils sont coupés par des endroits différents. Les protéasomes ont six centres actifs différents, qui agissent comme des «ciseaux» qui coupent sélectivement les protéines. De Bruin: dit : "J'ai fait de petites molécules qui peuvent se lier à ces centres actifs. Nous pouvons maintenant étudier l'activité des six centres actifs en même temps.

Des inhibiteurs spécifiques

Il a ensuite conçu des molécules qui peuvent également se lier aux centres actifs dans les protéasomes, mais le but dans ce cas est de mettre fin à leur activité. Il a produit un inhibiteur spécifique pour chaque centre actif. Ces inhibiteurs peuvent maintenant être utilisés pour étudier le rôle que joue chaque centre actif dans différentes maladies, telles que le cancer et les maladies auto-immunes. Les expériences ont montré qu'il était possible de tuer des cellules de leucémie inhibiteurs de protéasomes. 307186 en bloquant de manière sélective deux des six centres actifs.

Prometteur

De Bruin a publié ses conclusions dans des articles scientifiques et ses «outils» sont maintenant largement utilisés. Il y a encore beaucoup à apprendre sur la façon dont ces proteasomes travaillent avec précision et sur leur rôle dans les maladies cancéreuses et auto-immunes; Les biologistes peuvent acquérir de nouvelles connaissances en mesurant soigneusement leur activité et en arrêtant les centres actifs. De Bruin croit que l'inhibition sélective des différents centres de protéasome est prometteuse pour l'avenir. «Ces types d'inhibiteurs peuvent avoir moins d'effets secondaires que les médicaments qui sont actuellement en cours d'utilisation. Mais la recherche a encore un long chemin à parcourir ».


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MessageSujet: Re: inhibiteurs de protéasomes.   inhibiteurs de protéasomes. Icon_minitimeMar 17 Mai 2016 - 19:58

Moreau et al found that adding the oral proteasome inhibitor ixazomib (Ninlaro) to lenalidomide (Revlimid) and dexamethasone significantly prolonged progression-free survival among patients with relapsed, refractory, or relapsed and refractory multiple myeloma. They reported the findings from the phase III TOURMALINE-MM1 trial in The New England Journal of Medicine. The trial supported the recent U.S. Food and Drug Administration (FDA) approval of ixazomib in previously treated multiple myeloma, making it the first approved oral proteasome inhibitor.
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Moreau et al ont trouvé que l'ajout de l'oral inhibiteur de protéasome ixazomib (Ninlaro) à la lénalidomide (Revlimid) et la dexaméthasone prolongée de manière significative la survie sans progression chez les patients en rechute, réfractaire ou récidivant et réfractaire myélome multiple. Ils ont rapporté les résultats de l'essai TOURMALINE-MM1 de phase III dans le New England Journal of Medicine. Le test a soutenu la récente approbation US Food and Drug Administration (FDA) des ixazomib dans le myélome multiple traité antérieurement, en faisant le premier inhibiteur de protéasome approuvé par voie orale.
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MessageSujet: Re: inhibiteurs de protéasomes.   inhibiteurs de protéasomes. Icon_minitimeVen 29 Avr 2016 - 18:09

A gene known as TJP1 (tight junction protein 1) could help determine which multiple myeloma patients would best benefit from proteasome inhibitors such as bortezomib, as well as combination approaches to enhance proteasome inhibitor sensitivity, according to a study led by The University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Multiple myeloma is a cancer that forms from white blood cells found in the bone marrow, normally vital to producing antibodies and maintaining a healthy immune system. It is the second most common type of blood cancer.

"Proteasome inhibitors form the cornerstone of our standard therapy for multiple myeloma. However, no biomarkers have been clinically validated that can identify patients most likely to respond to this treatment," said study lead Robert Orlowski, M.D., Ph.D., chair ad interim of Lymphoma/Myeloma. "Our findings provide a rationale for use of TJP1 as the first biomarker to select patients who are most and least likely to benefit from proteasome inhibitors."

The research team's findings are published in the April 28 online issue of Cancer Cell.

TJP1 has not previously been known to play any role as a mediator of proteasome inhibitor sensitivity in multiple myeloma. Orlowski's group showed that TJP1 modulated signaling through a pathway involving EGFR, JAK1, and STAT3. The study findings supported the hypothesis that plasma cells which express low TJP1 levels have both high EGFR/JAK1/STAT3 activity and proteasome content.

"Therefore, these plasma cells were resistant to proteasome inhibitors," said Orlowski. "Moreover, they demonstrated a previously unknown role for EGFR signaling in myeloma, and for STAT3 in controlling the level of proteasomes in cells, and therefore the cell's ability to break down proteins.

The team observed that patients whose myeloma cells expressed low TJP1 levels were significantly less likely to achieve a response or benefit from bortezomib.

"This study allows us to identify promising future directions to overcome proteasome inhibitor resistance in patients with high signaling through EGFR/JAK1/STAT3 pathway by offering combination therapies such as bortezomib with either the EGFR inhibitor erlotinib, or a JAK1 inhibitor such as ruxolitinib," said Orlowski.

The research was part of MD Anderson's SPORE in Multiple Myeloma, and also the Moon Shots Program aimed at accelerating the conversion of scientific discoveries into clinical advances and significantly reducing cancer deaths.


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Un gène connu sous le nom de TJP1 (étanche protéine de jonction 1) pourrait aider à déterminer lequel parmi plusieurs patients atteints de myélome ferait le meilleur profit des inhibiteurs de protéasome tels que le bortézomib, ainsi que la combinaison des approches pour améliorer la sensibilité à l'inhibiteur de protéasome, selon une étude menée par l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center.

Le myélome multiple est un cancer qui se forme à partir de globules blancs présents dans la moelle osseuse, normalement vitale pour la production d'anticorps et de maintenir un système immunitaire sain. Il est le deuxième type le plus commun de cancer du sang.

"Les Inhibiteurs du protéasome forment la pierre angulaire de notre traitement standard pour le myélome multiple. Cependant, aucun biomarqueurs ont été cliniquement validées qui peuvent identifier les patients les plus susceptibles de répondre à ce traitement», a déclaré Robert Orlowski principal de l'étude, MD, Ph.D., président ad intérimaire de lymphome / myélome. "Nos résultats fournissent une justification pour l'utilisation de TJP1 comme le premier biomarqueur pour sélectionner les patients qui sont les plus et les moins susceptibles de bénéficier d'inhibiteurs du protéasome."

Les conclusions de l'équipe de recherche sont publiés dans le Avril 28 numéro en ligne de Cancer Cell.

TJP1 n'était pas connu précédemment pour jouer un rôle en tant que médiateur de la sensibilité d'inhibiteur de protéasome dans le myélome multiple. Le groupe de Orlowski a montré que TJP1 a modulé la signalisation par une voie impliquant EGFR, JAK1 et STAT3. Les résultats de l'étude confirment l'hypothèse que les cellules plasmatiques qui expriment des niveaux de TJP1 bas ont de hauts niveaux d'Activité de  EGFR / JAK1 / STAT3 et une grande teneur en protéasome

"Par conséquent, ces cellules plasmatiques étaient résistants aux inhibiteurs de protéasome", a déclaré Orlowski. "En outre, ils ont démontré un rôle jusqu'alors inconnu pour l'EGFR de signalisation dans le myélome, et STAT3 dans le contrôle du niveau de protéasomes dans les cellules, et donc la capacité de la cellule à décomposer les protéines.

L'équipe a observé que les patients dont les cellules de myélome ont exprimé des niveaux de TJP1 faibles étaient beaucoup moins susceptibles d'obtenir une réponse ou de bénéficier de bortézomib.

«Cette étude nous permet d'identifier les orientations futures prometteuses pour surmonter la résistance aux inhibiteurs de protéasome chez les patients avec une grande signalisation par voie EGFR / JAK1 / STAT3 en offrant des thérapies combinées telles que bortézomib soit avec un inhibiteur de l'EGFR, comme erlotinib ou un inhibiteur de JAK1 tels que ruxolitinib," dit Orlowski.

La recherche faisait partie de MD Anderson SPORE dans le myélome multiple, et aussi du programme Moon Shots qui vise à accélérer la conversion des découvertes scientifiques en avancées cliniques et de réduire considérablement les décès par cancer.
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MessageSujet: Re: inhibiteurs de protéasomes.   inhibiteurs de protéasomes. Icon_minitimeMer 2 Sep 2015 - 16:05

Altering the protein recycling complexes in human cells, including cancer cells, allows the cells to resist treatment with a class of drugs known as proteasome inhibitors, according to Whitehead Institute scientists.

"This is why some cancers can be so difficult to treat with chemotherapy, because the cells can be in different states--some sensitive to treatment and some resistant to treatment, all in the same tumor," says Sandro Santagata, a former visiting scientist in the lab of Whitehead Member Susan Lindquist. Santagata is now Assistant Professor of Pathology at Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School.

The key to this treatment resistance lies in the proteasome, a highly regulated complex in the cell that degrades excess and misfolded proteins. The main type of proteasome in humans is the 26S proteasome, which is composed of a catalytic barrel (the 20S core complex) with lids on either end (19S regulatory complex). The 19S complex recognizes proteins tagged for degradation, unfolds them, and feeds them into the 20S complex, where they are broken down into peptides to be recycled into new proteins.

Regulating and removing proteins is vital for all cells, but cancer cells are highly dependent on their protein production machinery to fuel their proliferation. The chemotherapy drug bortezomib (marketed by Millennium Pharmaceuticals under the brand name Velcade) takes advantage of this reliance and targets the proteasome's function. In certain blood cancers, including myeloma and mantle cell lymphoma, bortezomib is very effective, at least initially. Yet most cancers maintain a pre-existing resistance to such proteasome inhibitors.

To understand how cancer cells could have an established tolerance, Santagata and Peter Tsvetkov, a postdoctoral researcher in the Lindquist lab, analyzed the genes that allow cells to survive exposure to proteasome inhibitors at toxic levels. According to their work, resistance is conferred by a reduction in the 19S complex's expression. This alters the ratio of the 26S proteasome to an alternative proteasome composed solely of a 20S complex. The scientists' work is described in the journal eLife.

"We think this may be a fitness tradeoff mechanism in tumors that enables these cells to proliferate in normal conditions a bit more slowly, but when they encounter a concentration of proteasome inhibitors that would be toxic to the rest of the cancer cells, these cells are able to survive," says Tsvetkov, who is also a lead author of the eLife paper.

"It is exciting that this mechanism is conserved from yeast to humans--organisms that are separated by more than 1 billion years of evolution," says Lindquist, who is also a Howard Hughes Medical Institute investigator and a professor of biology at MIT. "Targeting something that is fundamental and not just a peculiarity of a particular cell type holds greater promise."

According to Tsvetkov, normal cells may use this mechanism to deal with naturally occurring protein stresses, including protein aggregation. He explains that cells could potentially lower their 19S subunit levels through a wide variety of epigenetic mechanisms, including microRNAs, transcription regulation, and histone modifications.

"We propose that this mechanism allows the same cell--normal or malignant--to shift between a sensitive state and a resistant state without any permanent changes in their DNA, such as genetic mutations," says Santagata.

Santagata and Tsvetkov want to target this resistant state. Adds Tsvetkov: "We know a mechanism of resistance now. Let's find something that kills the resistant cells."


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Modifier les complexes de recyclage de protéines dans des cellules humaines, y compris dans les cellules cancéreuses, permet aux cellules de résister à un traitement d'une classe de médicaments appelés inhibiteurs de protéasome, selon les scientifiques de Whitehead Institute.

"Voilà pourquoi certains cancers peuvent être si difficiles à traiter avec la chimiothérapie, parce que les cellules peuvent être dans des états différents - certaines sont sensibles au traitement et certains résistantes au traitement, le tout dans la même tumeur», explique Sandro Santagata, un ancien chercheur invité dans le laboratoire de Whitehead membres Susan Lindquist. Santagata est maintenant professeur adjoint de pathologie à l'Hôpital Brigham and Women et la Harvard Medical School.

La clé de cette résistance au traitement se situe dans le protéasome, un complexe très réglementé dans la cellule qui dégrade les protéines mal repliées et excédentaires. Le principal type de protéasome chez l'homme est le protéasome 26S, qui est composé d'un tube catalytique (le complexe de noyau 20S) avec des couvercles à ses extrémités ( le complexe 19S, molécule de réglementation). Le complexe 19S reconnaît les protéines marquées pour la dégradation, les déplie, et les approvisionne au complexe 20S, où ils sont décomposés en peptides pour être recyclés dans de nouvelles protéines.

La réglementation et élimination des protéines est essentiel pour toutes les cellules, mais les cellules cancéreuses sont fortement tributaires de leurs machines de production de protéines pour alimenter leur prolifération. Le bortézomib médicament de chimiothérapie (commercialisé par Millennium Pharmaceuticals sous le nom de marque Velcade) tire parti de cette dépendance et vise la fonction du protéasome. Dans certains cancers du inhibiteurs de protéasomes. 307186 , dont le myélome et le lymphome à cellules du manteau, le bortézomib est très efficace, au moins initialement. Cependant, la plupart des cancers maintiennent une résistance préexistante à de tels inhibiteurs du protéasome.

Pour comprendre comment les cellules cancéreuses pourraient avoir une tolérance établie, Santagata et Peter Tsvetkov, chercheur postdoctoral dans le laboratoire Lindquist, ont analysé les gènes qui permettent aux cellules de survivre à l'exposition aux inhibiteurs de protéasome à des niveaux toxiques. Selon leurs travaux, la résistance est conférée par une réduction de l'expression du complexe 19S. Cela modifie le rapport du protéasome 26S protéasome à une variante composé uniquement d'un complexe 20S. Le travail des scientifiques est décrite dans la revue eLife.

"Nous pensons que cela peut être un mécanisme de compromis de remise en forme dans les tumeurs qui permet à ces cellules de proliférer dans des conditions normales, un peu plus lentement, mais quand elles rencontrent une concentration d'inhibiteurs de protéasome qui serait toxique pour le reste des cellules cancéreuses, ces cellules sont capable de survivre ", dit Tsvetkov, qui est aussi un auteur principal du papier eLife.

"Il est passionnant que ce mécanisme est conservé de la levure à l'homme - des organismes qui sont séparés par plus de 1 milliard d'années de l'évolution», dit Lindquist, qui est aussi un chercheur Howard Hughes Medical Institute et professeur de biologie au MIT. «Cibler quelque chose qui est fondamental et non pas seulement une particularité d'un type cellulaire particulier est plus prometteur."

Selon Tsvetkov, les cellules normales peuvent utiliser ce mécanisme pour faire face aux contraintes naturelles de protéines, y compris l'agrégation des protéines. Il explique que les cellules pourraient potentiellement réduire leurs niveaux de sous-unités 19S à travers une grande variété de mécanismes épigénétiques, y compris les microARN, régulation de la transcription, et les modifications des histones.

"Nous proposons que ce mécanisme permet à la même cellule - normale ou maligne - de basculer entre un état sensible et résistant à un état sans changements permanents dans leur ADN, telles que des mutations génétiques," dit Santagata.

Santagata et Tsvetkov veulent cibler cet état résistant. Ajoute Tsvetkov: «Nous savons un mécanisme de résistance, maintenant, nous allons trouver quelque chose qui tue les cellules résistantes.."
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MessageSujet: Re: inhibiteurs de protéasomes.   inhibiteurs de protéasomes. Icon_minitimeJeu 30 Avr 2015 - 10:51

Dans les cancers du inhibiteurs de protéasomes. 307163 , les cellules malignes commencent à franchir la membrane basale. Cette membrane délimite la glande mammaire et constitue une barrière à leur dissémination. Une fois cette enceinte franchie, le cancer du sein jusqu’à présent in situ devient invasif. Une équipe de recherche de l'Institut Curie, dirigée par Catalina Lodillinsky, Philippe Chavrier, directeur de recherche CNRS et Anne Vincent Salomon, travaille depuis 2011 à élucider les mécanismes développés par les tumeurs pour quitter leur foyer d’origine.

les chercheurs ont pu analyser près de 900 prélèvements de tumeurs du sein : des tumeurs in situ, mini-invasive et invasives. Ces recherches ont confirmé l'importance de la protéase MT1-MMP lors de la transition des cancers du sein in situ vers des formes invasives. "L’expression de MT1-MMP est particulièrement élevée dans les tumeurs de haut grade, celles ne présentant pas de récepteur aux hormones et les tumeurs à haut risque de développer des métastases", précise Catalina Lodillinsky.

L’extinction de MT1-MMP dans des modèles expérimentaux empêche même la transition vers les formes tumorales agressives. Pour la première fois, le rôle de MT1-MMP est clairement mis en évidence dès le début du processus d’invasion des tumeurs du sein. Il semble être un marqueur des tumeurs hormonorésistantes et à fort risque de métastaser.

L’invasion de la membrane basale semble provoquer par un signal venant du micro environnement qui active p63, ce qui ensuite déclenche la surexpression de MT1-MMP. C’est donc l’action cumulée de p63/ MT1-MMP qui semble contribuer aux premières phases de la dissémination dans les cancers du inhibiteurs de protéasomes. 307163 . Cette découverte ouvre de nouvelles pistes pour bloquer l’invasion tumorale.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Définition du mot Protéase : Une protéase est une enzyme qui participe au catabolisme (dégradation ) des protéines.
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MessageSujet: Re: inhibiteurs de protéasomes.   inhibiteurs de protéasomes. Icon_minitimeMar 18 Nov 2014 - 16:04

The investigational drug ixazomib taken orally in combination with lenalidomide and dexamethasone shows promise in patients with newly diagnosed multiple myeloma, according to the results of a phase 1/2 study published in the journal Lancet Oncology.

"Ixazomib is an investigational, oral proteasome inhibitor with promising anti-myeloma effects and low rates of peripheral neuropathy," says Shaji Kumar, M.D., a hematologist at Mayo Clinic and lead author of the study. "While it is well known that a combination of bortezomib, lenalidomide and dexamethasone is highly effective in treating newly diagnosed multiple myeloma, we wanted to study the safety, tolerability and activity of ixazomib in combination with lenalidomide and dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma."

Dr. Kumar and colleagues enrolled 65 patients (15 to phase 1 and 50 to phase 2) between November 2010 and February 2012. Researchers established 2.97 mg/m2 as the maximum tolerated dose of ixazomib and recommended the phase 2 dose should be 2.23 mg/m2, which was converted to a 4.0 mg fixed dose based on population pharmacokinetic results. Population pharmacokinetics is the study of the sources of variability in drug concentrations among patients receiving the drug based on demographics, body weight, metabolism and other medications.

There were 41 grade 3 or higher adverse events reported, including skin and subcutaneous tissue disorders neutropenia and thrombocytopenia and drug-related peripheral neuropathy. Five patients discontinued therapy because of adverse events. In 64 response-evaluable patients, 59 (92 percent) had a partial response, including 37 who had a very good partial response or better.

"The all-oral combination of weekly ixazomib plus lenalidomide and dexamethasone was generally well tolerated and appeared active in patients with newly diagnosed multiple myeloma," Dr. Kumar says. "Our results support the development of a phase 3 trial studying this combination for multiple myeloma."


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inhibiteurs de protéasomes. 307233

Le médicament expérimental ixazomib administré par voie orale en association avec la lénalidomide et la dexaméthasone présente des résultats prometteurs chez les patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué, selon les résultats d'une étude de phase 1/2 publiée dans la revue Lancet Oncology.

"L'ixazomib est un inhibiteur du protéasome expérimental, par voie orale avec des effets anti-myélome prometteurs et les taux de neuropathie périphérique faible," dit Shaji Kumar, MD, hématologue à la Mayo Clinic et auteur principal de l'étude. "Alors qu'il est bien connu que la combinaison du bortézomib, lénalidomide et la dexaméthasone est très efficace dans le traitement du myélome multiple nouvellement diagnostiqué, nous voulions étudier l'innocuité, la tolérabilité et l'activité de ixazomib en combinaison avec lénalidomide et la dexaméthasone dans le myélome multiple nouvellement diagnostiqué."

Dr Kumar et ses collègues ont recruté 65 patients (15 pour la phase 1 et 50 en phase 2) entre Novembre 2010 et Février 2012. Les chercheurs ont établi 2,97 mg / m2 comme la dose maximale tolérée de ixazomib et recommandé la dose de phase 2 devrait être de 2,23 mg / m2, qui a été convertie en une dose fixe de 4,0 mg sur la base de résultats de pharmacocinétique de population. La pharmacocinétique de population est l'étude des sources de la variabilité des concentrations de médicaments chez les patients recevant le médicament basé sur la démographie, le poids du corps, le métabolisme et les autres médicaments.

Il y en avait 41 de grade 3 ou plus, les effets indésirables signalés comprenaient la neutropénie, la thrombocytopénie et la neuropathie périphérique liée au médicament. Cinq patients ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables. Dans 64 patients évaluables , 59 (92 pour cent) ont eu une réponse partielle, y compris 37 qui avait une très bonne réponse partielle ou mieux.

"La combinaison tout-orale de ixazomib hebdomadaire ainsi que le lénalidomide et la dexaméthasone a été généralement bien toléré et est apparu active chez les patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué," explique le Dr Kumar. "Nos résultats appuient l'élaboration d'un essai de phase 3 étude de cette combinaison pour le myélome multiple."

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MessageSujet: Re: inhibiteurs de protéasomes.   inhibiteurs de protéasomes. Icon_minitimeJeu 18 Juil 2013 - 17:50

July 17, 2013 — Molecular biologists in the School of Medicine at The University of Texas Health Science Center San Antonio have found a novel way to fine-tune the activity of cells' protein-disposing machinery, with potentially cancer-fighting effects.

This machinery, the proteasome, is deregulated in cancer. Agents called protease inhibitors are viewed as potential anti-cancer therapies, but they indiscriminately curb proteasome activity, which also includes protein recycling. Such strategy is effective to kill cells in aggressive blood cancers but leads to drug resistance and excessive toxicity in solid tumors.

Fine-tuning

The new strategy may change that. By basically outsmarting the cell's machinery, compounds called allosteric regulators are able to fine-tune the proteasome actions instead of block them. "The result is that cell lines from solid tumors, which are resistant to existing therapy, are sensitive to these agents," said Pawel Osmulski, Ph.D., assistant professor of molecular medicine at the Health Science Center. He and Maria Gaczynska, Ph.D., associate professor of molecular medicine, co-authored a report in Molecular Pharmacology that provides a basis for this approach.

'Highly beneficial'

Deregulation of the proteasome's actions is noted in cancer or during aging and contributes to intracellular pathologies. "It is easy to envision that precise adjusting of the proteasome activities with therapeutic molecules would be highly beneficial in many human conditions," Dr. Osmulski said.

Inhibition and activation

"Allosteric regulators are better than proteasome-affecting agents used in clinics because they do not induce classical drug resistance," Dr. Gaczynska said. "They bind to sites on the proteasome molecule used by natural regulatory proteins. They
are more specific and are not restricted to proteasome inhibition but can activate the proteasome under certain conditions."

The new strategy was serendipitously found during experiments with rapamycin, a drug that in a highly publicized study by the UT Health Science Center's Barshop Institute for Longevity and Aging Studies was found to extend life span in mice.

Potential

The Molecular Pharmacology report and follow-up studies describe the unexpected and highly desired effects that rapamycin and similar compounds elicit on the proteasome. Based on these studies, it would be possible to design a new line of proteasome regulators with anti-cancer properties, Drs. Osmulski and Gaczynska said. This work is in progress in their laboratory. Drs. Osmulski and Gaczynska are affiliated with the Barshop Institute and with the Cancer Therapy & Research Center at The University of Texas Health Science Center San Antonio.

The work was supported by the Mike Hogg Fund (to Maria Gaczynska), the William and Ella Owens Medical Research Foundation (to Maria Gaczynska), and the Institute for Integration of Medicine and Science Pilot Grant (to Pawel Osmulski).

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17 juillet 2013 - Les biologistes moléculaires de l'École de médecine de l'Université du Texas Health Science Center à San Antonio ont trouvé une nouvelle façon de peaufiner l'activité de la machinerie qui dispose des protéines dans les cellules, avec potentiellement des effets anticancéreux.

Ce mécanisme, le protéasome, est dérégulée dans le cancer. LEs agents appelés inhibiteurs de protéase sont considérés comme des traitements anticancéreux potentiels, mais ils freinent indistinctement l'activité du protéasome, qui comprend également le recyclage des protéines. Cette stratégie est efficace pour tuer les cellules dans les cancers du sang agressif, mais conduit à la résistance aux médicaments et la toxicité excessive dans les tumeurs solides.

Fine-tuning

La nouvelle stratégie peut changer cela. En gros déjouer la machinerie de la cellule, des molécules appelées régulateurs allostériques sont en mesure de peaufiner les actions du protéasome au lieu de les bloquer. "Le résultat est que les lignées cellulaires de tumeurs solides, résistantes à la thérapie existante, sont sensibles à ces agents", a déclaré Pawel Osmulski, Ph.D. Lui et Maria Gaczynska, Ph.D., professeur agrégé de médecine moléculaire, sont co-auteurs d'un rapport en pharmacologie moléculaire qui fournit une base pour cette approche.

«Très bénéfique»

La déréglementation des actions du protéasome est noté dans le cancer ou au cours du vieillissement et contribue à des pathologies intracellulaires. «Il est facile d'imaginer que l'ajustement précis des activités du protéasome avec des molécules thérapeutiques serait hautement bénéfique à bien des conditions humaines», a déclaré le Dr Osmulski.

L'inhibition et l'activation

"Les régulateurs allostériques sont mieux que les agents du protéasome utilisés dans les cliniques, car ils n'induisent pas de résistance aux médicaments classiques," a déclaré le Dr Gaczynska. "Ils se lient aux sites sur la molécule protéasome utilisé par les protéines régulatrices naturelles. Ils
sont plus spécifiques et ne sont pas limités à l'inhibition du protéasome mais peuvent activer le protéasome sous certaines conditions ".

La nouvelle stratégie a été par hasard trouvé au cours des expériences avec de la rapamycine, un médicament qui, dans une étude très médiatisée par l'Institut Barshop de l'UT Health Science Center pour la longévité et le vieillissement études a été trouvé pour prolonger la durée de vie des souris.

Potentiel

Le rapport de pharmacologie moléculaire et des études de suivi décrivent les effets inattendus et hautement souhaitable que les composés de la rapamycine et similaire suscitent sur le protéasome. Sur la base de ces études, il serait possible de concevoir une nouvelle gamme de régulateurs du protéasome avec des propriétés anti-cancéreuses, selon les Drs. Osmulski et Gaczynska. Ce travail est en cours dans leur laboratoire.
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MessageSujet: ccc   inhibiteurs de protéasomes. Icon_minitimeJeu 11 Juil 2013 - 22:27

July 11, 2013 — Researchers from the University of Copenhagen and the National Institutes of Health have obtained ground-breaking new knowledge about proteases -- important enzymes which, among other things, play a role in the development of cancer cells. The findings may be significant for the development of cancer drugs, and have just been published in Journal of Biological Chemistry.

In a joint effort with the National Institutes of Health, a group of researchers from the University of Copenhagen have taken a step closer to being able to design a more effective anticancer treatment by mapping a previously unknown molecular mechanism.

The group has been working with proteases, important enzymes which are responsible for maintaining different types of tissues in the body while also being involved in many -diseases, including cancer. Cancer cells can exploit an over-production of proteases to force their way into the body so they can quickly grow and create a space for themselves in which to spread.

"So far, we have been unable to treat cancer patients with drugs which can effectively stop cancer cells from spreading, but having now discovered that an important function of proteases has been overlooked, we have the possibility of designing new drugs. So far, cancer drugs have primarily been shaped to stop the proteases from cleaving and thereby activating processes, but this is probably insufficient. Surprisingly, our studies show that proteases perform another function in addition to cleaving; they are also able to bind to one another, besides from cleaving, and kick-starting various cellular processes," says Stine Friis, a postdoc at the Department of Cellular and Molecular Medicine at the University of Copenhagen. She has spearheaded the new research in collaboration with the National Institutes of Health.

Overlooked functions for proteases

One example of proteases making a positive difference is in connection with wound healing. When tissue is damaged, a molecular mechanism starts whereby a protease cleaves and activates the next protease, which then cleaves and activates a third protease, and so on. In other words, it sets off a repair mechanism -- a kind of domino effect whereby a single protease can issue a small signal to a whole string of proteases. However, this mechanism can also be exploited by cancer cells, enabling them to spread.

"My generation of molecular biologists learned that proteases are enzymes which are capable of cleaving and activating other proteases, and that this molecular mechanism -- called proteolysis -- is their sole function. However, our new research findings show that proteases have functions which until now have been overlooked. Yet the key to designing effective drugs is to understand all the molecular mechanisms that make the cancer grow," says Stine Friis.

Bind instead of cleave

More specifically, the research group has worked with two proteases, matriptase and prostasin, which are both essential for maintaining healthy cells in the skin, intestines and other organs. However, in contrast to what has so far been believed, the two proteases do not activate one another by one cleaving the next, i.e. through proteolysis. In fact, prostasin's role in activating matriptase is surprisingly independent of this mechanism. Instead of cleaving one another, the two proteases bind to each other, which is most unusual, and thereby start important processes.

Through knowing about this previously overseen but vital function of how proteases activate the cell's signals, researchers hope to improve our understanding of how proteases operate in the body. And not just in normal circumstances, but also in situations where something malfunctions with the protease balance, such as in cancer.

"Hopefully our new findings will inspire others to think outside the box, opening the doors to innovation with drugs aimed at regulating protease activity, such as anticancer drugs. The drugs we design today are developed to halt the cleaving process, but even though it is stopped, some proteases can apparently continue to transmit signals by binding to instead of cleaving one another. If we can stop the binding, we should be able to develop better drugs, which in the long term will bring us closer to developing successful cancer treatments. If you only understand how one half of an engine functions, it's almost impossible to repair it," says Stine Friis.


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11 juillet 2013 - Des chercheurs de l'Université de Copenhague et du National Institutes of Health ont obtenu de nouvelles connaissances révolutionnaires sur les protéases - Des enzymes importantes qui, entre autres choses, jouent un rôle dans le développement des cellules cancéreuses. Les résultats peuvent être importants pour le développement de médicaments contre le cancer, et viennent d'être publiés dans le Journal of Biological Chemistry.


Dans un effort conjoint avec le National Institutes of Health, un groupe de chercheurs de l'Université de Copenhague ont fait un pas de plus pour être en mesure de concevoir un traitement anticancéreux plus efficace en décoouvrant un mécanisme moléculaire jusqu'alors inconnu.

Le groupe a travaillé avec des protéases, des enzymes importantes qui sont responsables du maintien de différents types de tissus dans le corps tout en étant également impliqué dans de nombreuses maladies, y compris le cancer. Les cellules cancéreuses peuvent exploiter une surproduction de protéases et se frayer un chemin dans le corps afin de pouvoir grandir rapidement et créer un espace pour eux-mêmes pour se propager.

"Jusqu'à présent, nous avons été incapables de traiter les patients atteints de cancer avec des médicaments qui peuvent effectivement empêcher les cellules cancéreuses de se propager, mais ayant maintenant découvert qu'une fonction importante de protéases a été négligée, nous avons la possibilité de concevoir de nouveaux médicaments. Jusqu'ici, la fonction des médicaments a été principalement d'arrêter le clivage des protéases et ainsi d'activer des processus, mais c'est probablement insuffisant. Étonnamment, nos études montrent que les protéases effectuer une autre fonction en plus de clivage;. ils sont aussi capables de se lier les uns aux autres, et sont à la source de divers processus cellulaires », dit Stine Friis, du Département de médecine cellulaire et moléculaire à l'Université de Copenhague. Elle a dirigé la nouvelle recherche en collaboration avec le National Institutes of Health.

Fonctions négligé pour protéases

Un exemple de protéases qui fait une différence positive est en relation avec la cicatrisation des plaies. Lorsque le tissu est endommagé, un mécanisme moléculaire par lequel commence une protéase, elle clive et active l'autre protéase, qui clive et active ensuite un troisième protéase, et ainainsi de suite. En d'autres termes, il déclenche un mécanisme de réparation - une sorte d'effet domino dans lequel une seule protéase peut émettre un petit signal à toute une série de protéases. Cependant, ce mécanisme peut également être exploitée par des cellules cancéreuses, ce qui leur permet de se propager.

"Ma génération de biologistes moléculaires a appris que les protéases sont des enzymes qui sont capables de cliver et activer d'autres protéases, et que ce mécanisme moléculaire - la protéolyse -. est leur seule fonction Toutefois, nos résultats de nouvelles recherches montrent que les protéases ont des fonctions qui, jusqu'à maintenant ont été négligé. Pourtant, la clé pour concevoir des médicaments efficaces est de comprendre tous les mécanismes moléculaires qui font croître le cancer », dit Stine Friis.

Lier au lieu de cliver

Plus précisément, le groupe de recherche a travaillé avec deux protéases, matriptase et prostasine, qui sont tous deux essentiels pour maintenir les cellules saines de la peau, les intestins et d'autres organes. Cependant, contrairement à ce qui a jusqu'ici été cru, les deux protéases n'activent pas l'autre par un clivage, c'est à dire par protéolyse. En fait, le rôle de prostasine dans l'activation de matriptase est étonnamment indépendante de ce mécanisme. Au lieu de couper l'autre, les deux protéases se lient les uns aux autres, ce qui est plus rare, et c'est important.

Grâce à la connaissance de cette fonction c'est vital de savoir comment la protéases activent les signaux de la cellule, les chercheurs espèrent améliorer notre compréhension de la façon dont fonctionnent les protéases dans le corps. Et pas seulement dans des circonstances normales, mais aussi dans des situations où quelque chose dysfonctionne avec l'équilibre de la protéase, tels que le cancer.

«J'espère que nos nouvelles découvertes en inspireront d'autres à sortir des sentiers battus, ouvrant les portes à l'innovation avec des médicaments visant à réglementer l'activité de la protéase, tels que les médicaments anticancéreux. Les médicaments que nous concevons aujourd'hui sont développés pour stopper le processus de clivage, mais même si elle est arrêté, certaines protéases peuvent apparemment continuer à transmettre des signaux en se liant à la place de cliver l'autre. Si nous pouvons arrêter la liaison, nous devrions être en mesure de développer de meilleurs médicaments, ce qui à long terme nous rapprochera au développement de traitements contre le cancer avec succès. Si vous ne comprenez comment une moitié d'un moteur fonctionne, il est presque impossible de le réparer », dit Stine Friis.
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MessageSujet: Re: inhibiteurs de protéasomes.   inhibiteurs de protéasomes. Icon_minitimeVen 5 Oct 2012 - 20:08

The HIV protease inhibitor, Nelfinavir, can be used to treat HER2-positive breast cancer in the same capacity and dosage regimen that it is used to treat HIV, according to a study published October 5 in the Journal of the National Cancer Institute

L'inhibiteur de protease HIV, Nelfinavir peut être utilisé pour traiter le cancer du sein HER-2 avec la même capacité et le même dosage qu'il est utilisé contre le HIV.
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MessageSujet: x   inhibiteurs de protéasomes. Icon_minitimeSam 30 Avr 2011 - 12:06

Nelfinivir is a protease inhibitor that prevents replication of the HIV virus, but it has also been found to have a positive effect on a number of solid tumor types, and is currently in clinical trial as a cancer therapy. However, the mechanism of how the drug worked in humans was not clear.

Le Nelfinivir est un inhibiteur de protéase qui prévient la duplication du HIV mais on a découvert qu'il a un effet positif sur beaucoup de tumeurs solides et il est présentement en essai clinique comme thérapie contre le cancer. toutefois, le mécanisme de fonctionnememnt du médicament n'est pas complètement compris.

The researchers discovered that Nelfinavir may interact with multiple human protein kinases -- enzymes that modify other proteins and regulate the majority of cellular pathways. Protein kinases comprise approximately 2 percent of the human genome, and are important anti-cancer drug targets.

Les chercheurs ont découvert que le Nelfinivir pourrait interagir avec beaucoup de protéines kinases , les enzymes qui modifient d'autres protéines et qui régulent la majorité des chemins cellulaires. Les protéines kinases représentent approximativement 2 % du génome humain et sont d'importantes cibles pour ceux qui font des médicaments contre le cancer.
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MessageSujet: inhibiteurs de protéasomes.   inhibiteurs de protéasomes. Icon_minitimeVen 31 Aoû 2007 - 14:34

WASHINGTON (Reuters) - A drug used to treat people infected with the AIDS virus has shown promise as a possible future weapon against cancer, U.S. researchers said on Friday.


Un médicament utilisé pour traité les patients infectés avec le virus du sida a montré des promeses pour devenir une arme contre le cancer.

Scientists at the U.S. National Cancer Institute examined how a class of drugs called protease inhibitors, usually given in combination with other drugs to treat the human immunodeficiency virus, or HIV, performed against several types of cancer including non-small cell lung cancer.

Les scientifiques ont examiné une classe de médicaments appelé inhibiteurs de protéase, habituellement donné en combinaison avec d'autres médicaments pour traiter le syndrome d'immunodéficience humaine, ou HIV, pour traiter plusieurs types de cancers incluant le cancer du :poumon" non à petites cellules.

In a study published in the journal Clinical Cancer Research, the scientists tested whether protease inhibitors would slow cancer cell growth in the laboratory and in mice. Three of six drugs they tried inhibited cancer cell growth.

Dans une étude publié dans cancer recherche (dont j'ai copié l'article quelque part...) les scientifiques ont testé pour voir si les inhibiteurs de protéase ralentiraient la croissance des tumeurs cancéreuses en laboratoire et sur des souris. 3 des 6 médicaments essayés ont inhibé la croissance des cellules cancéreuses.

The most effective of the drugs was nelfinavir, sold by Roche Holding AG as Viracept, the researchers said. The drug also slowed the growth of both drug-sensitive and drug-resistant breast cancer cells, they added.

Le plus efficace fut nelfinavir, les chercheurs ont dit que ce médicament avait ralentit la progression aussi bien des cellules cancéreuses du :sein:sensibles aux médicaments que des cellules cancéreuses du sein résistantes aux traitements.

The researchers have started an initial clinical trial to test nelfinavir in cancer patients.

Les chercheurs ont initié un essai clinique pour tester nelfinavir pour les patients atteints de cancer.

Viracept won marketing approval in Europe in 1998. It was cleared for use a year earlier in the United States, where it is sold by Pfizer Inc.

The two other protease inhibitors that inhibited growth of cancer cells were ritonavir, sold by Abbott Laboratories Inc. as Norvir, and saquinavir, sold by Roche as Invirase.

The researchers examined protease inhibitors because they affect a protein involved in the development of many cancer types. In people with HIV, such drugs can slow the spread of the virus in the body and reduce the risk of developing AIDS-related illnesses.


Dernière édition par Denis le Mer 22 Juin 2016 - 13:56, édité 8 fois
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