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 HIF-1, HIF-2

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Denis
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MessageSujet: Re: HIF-1, HIF-2   Ven 25 Nov 2016 - 10:49

Researchers at the University of Southampton have engineered cells with a 'built-in genetic circuit' that produces a molecule that inhibits the ability of tumors to survive and grow in their low oxygen environment.

The genetic circuit produces the machinery necessary for the production of a compound that inhibits a protein which has a significant and critical role in the growth and survival of cancer cells. This results in the cancer cells being unable to survive in the low oxygen, low nutrient tumor micro-environment.

As tumors develop and grow, they rapidly outstrip the supply of oxygen delivered by existing blood vessels. This results in cancer cells needing to adapt to low oxygen environment.

To enable them to survive, adapt and grow in the low-oxygen or 'hypoxic' environments, tumors contain increased levels of a protein called Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). HIF-1 senses reduced oxygen levels and triggers many changes in cellular function, including a changed metabolism and sending signals for the formation of new blood vessels. It is thought that tumors primarily hijack the function of this protein (HIF-1) to survival and grow.

Professor Ali Tavassoli, who led the study with colleague Dr. Ishna Mistry, explains: "In an effort to better understand the role of HIF-1 in cancer, and to demonstrate the potential for inhibiting this protein in cancer therapy, we engineered a human cell line with an additional genetic circuit that produces the HIF-1 inhibiting molecule when placed in a hypoxic environment.

"We've been able to show that the engineered cells produce the HIF-1 inhibitor, and this molecule goes on to inhibit HIF-1 function in cells, limiting the ability of these cells to survive and grow in a nutrient-limited environment as expected.

"In a wider sense, we have given these engineered cells the ability to fight back -- to stop a key protein from functioning in cancer cells. This opens up the possibility for the production and use of sentinel circuits, which produce other bioactive compounds in response to environmental or cellular changes, to target a range of diseases including cancer."

The genetic circuit is incorporated onto the chromosome of a human cell line, which encodes the protein machinery required for the production of their cyclic peptide HIF-1 inhibitor. The production of the HIF-1 inhibitor occurs in response to hypoxia in these cells. The research team demonstrated that even when produced directly in cells, this molecule still prevents the HIF-1 signalling and the associated adaptation to hypoxia in these cells.

The next step for the researchers is to demonstrate the viability of this approach to the production and delivery of an anticancer molecule in a whole tumor model system.

Professor Tavassoli adds: "The main application for this work is that it eliminates the need for the synthesis of our inhibitor, so that biologists conducting research into HIF function can easily access our molecule and hopefully discover more about the role of HIF-1 in cancer. This will also let us understand whether inhibiting HIF-1 function alone is enough to block cancer growth in relevant models. Another interesting aspect to the work is that it demonstrates the possibility of adding new machinery to human cells to enable them to make therapeutic agents in response to disease signals."

The study, which was funded by Cancer Research UK and the Engineering and Physical Sciences Research Council, is published in the journal ACS Synthetic Biology.

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Les chercheurs de l'Université de Southampton ont conçu des cellules avec un «circuit génétique intégré» qui produit une molécule qui inhibe la capacité des tumeurs à survivre et à croître dans leur environnement à faible teneur en oxygène.

Le circuit génétique produit les machines nécessaires à la production d'un composé qui inhibe une protéine qui a un rôle significatif et critique dans la croissance et la survie des cellules cancéreuses. Il en résulte que les cellules cancéreuses sont incapables de survivre dans le micro-environnement à faible teneur en oxygène et en nutriments.

À mesure que les tumeurs se développent et se développent, elles dépassent rapidement l'apport d'oxygène apporté par les vaisseaux sanguins existants. Cela se traduit par des cellules cancéreuses qui doivent s'adapter à l'environnement à faible teneur en oxygène.

Pour leur permettre de survivre, de s'adapter et de croître dans les environnements à faible teneur en oxygène ou «hypoxiques», les tumeurs contiennent des niveaux accrus d'une protéine appelée facteur hypoxique inducible 1 (HIF-1). HIF-1 sent les niveaux d'oxygène réduits et déclenche de nombreux changements dans la fonction cellulaire, y compris un métabolisme modifié et l'envoi de signaux pour la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. On pense que les tumeurs détournent principalement la fonction de cette protéine (HIF-1) à la survie et pour croître.

Le professeur Ali Tavassoli, qui a dirigé l'étude avec sa collègue le Dr Ishna Mistry, explique: «Afin de mieux comprendre le rôle du HIF-1 dans le cancer et de démontrer le potentiel d'inhibition de cette protéine dans la thérapie du cancer, nous avons conçu une cellule humaine avec un circuit génétique supplémentaire qui produit la molécule inhibant HIF-1 lorsqu'il est placé dans un environnement hypoxique.

"Nous avons pu montrer que les cellules fabriquées produisent l'inhibiteur HIF-1, et cette molécule continue à inhiber la fonction HIF-1 dans les cellules, limitant la capacité de ces cellules à survivre et à croître dans un environnement limité en nutriments comme attendu.

"Dans un sens plus large, nous avons donné à ces cellules manipulées la capacité de lutter pour empêcher une protéine clé de fonctionner dans les cellules cancéreuses. Cela ouvre la possibilité pour la production et l'utilisation de circuits sentinelles, qui produisent d'autres composés bioactifs dans la réponse aux changements environnementaux ou cellulaires, pour cibler une gamme de maladies, y compris le cancer. "

Le circuit génétique est incorporé sur le chromosome d'une lignée cellulaire humaine, qui code la machine de protéine nécessaire à la production de son inhibiteur de peptide cyclique HIF-1. La production de l'inhibiteur de HIF-1 se produit en réponse à l'hypoxie dans ces cellules. L'équipe de recherche a démontré que, même lorsqu'elle est produite directement dans les cellules, cette molécule empêche encore la signalisation HIF-1 et l'adaptation associée à l'hypoxie dans ces cellules.

La prochaine étape pour les chercheurs est de démontrer la viabilité de cette approche à la production et la livraison d'une molécule anticancéreuse dans un système de modèle de tumeur entier.

Le professeur Tavassoli ajoute: «La principale application de ce travail est qu'il élimine la nécessité de la synthèse de notre inhibiteur, de sorte que les biologistes de la recherche sur la fonction HIF peuvent facilement accéder à notre molécule et nous espérons en découvrir plus sur le rôle de HIF-1 dans le cancer. Ce qui nous permettra également de comprendre si l'inhibition de la fonction HIF-1 seule est suffisante pour bloquer la croissance du cancer dans les modèles pertinents.Un autre aspect intéressant au travail est qu'il démontre la possibilité d'ajouter de nouvelles machines aux cellules humaines pour leur permettre d'en faire des agents thérapeutiques En réponse aux signaux de la maladie. "

L'étude, financée par Cancer Research UK et le Engineering and Physical Sciences Research Council, est publiée dans la revue ACS Synthetic Biology.

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MessageSujet: Re: HIF-1, HIF-2   Mar 13 Sep 2016 - 20:55

New insights into the potential for new classes of HIF inhibitors to restore control of the hypoxia response -- representing the potential foundation of a new cancer-fighting strategy -- are the focus of recently published articles in Nature and Structure featuring work by Kevin Gardner of the City University of New York's Advanced Science Research Center (CUNY ASRC).

Some of the outcomes of this research, which began during Gardner's time at the University of Texas Southwestern Medical Center, are currently in clinical trials as treatments for kidney cancer. A culmination of sixteen years of work, these new publications -- including researchers from the CUNY ASRC, UT Southwestern, and Peloton Therapeutics -- demonstrate that the compounds developed by Peloton are effective in more sophisticated models of kidney cancer.

"It's a dream of virtually everyone involved in biomedical research that a discovery you make yourself will make it out of the lab and into the clinic," Gardner said. "These papers represent a critical component of that jump, showing how a basic science discovery translates into the foundation for inhibiting kidney cancer in patient-derived tumor systems."

The article -- published in Nature on September 5 -- focuses on the hypoxia inducible factor (HIF) system, a pathway known for over 20 years to be involved in cellular adaptation to low oxygen (hypoxia) in normal cells and commandeered in types of kidney cancer. The HIF-2 system -- originally cloned in the mid-1990's by UT Southwestern researchers Steven McKnight and David Russell as a transcription factor which activated gene expression under low O2 conditions -- has typically been considered undruggable like other intracellular, non-enzymatic targets due to several technical challenges entailed in targeting and inhibiting such proteins within the cell.

However, Gardner's studies revealed the HIF-2a component of HIF-2 contained a large internal cavity that might be a good binding site for drug-like molecules. Along with his colleague Richard Bruick at UT Southwestern, Gardner took advantage of this feature by using high-throughput screening to discover such compounds and demonstrating their efficacy through in vitro biophysical and biochemical experiments.

The research was later licensed to Peloton Therapeutics, a biotech startup, which has advanced the academic work conducted by the UT Southwestern team to new classes of compounds that are currently in clinical trials as treatments for kidney cancer.

While aspects of this work have moved into clinical translation, there remain fundamental questions on how HIF-2 works. In tandem with the Nature article, Gardner's continuing academic research on the HIF-2a component of HIF-2 is the focus of an upcoming article in Structure, also featuring Dr. Fernando Corrêa, co-first author for the article and former Senior Research Associate at the CUNY ASRC's Structural Biology Initiative.

A key aspect of this is that the HIF-2a drug-binding cavity breaks many of the traditional rules that govern how proteins typically fold and function. Understanding how the cavity remains open in the absence of compounds, and how it responds to artificial and natural ligands, gives new insights on how proteins in general react to changes in their environment.

To this end, the Gardner group collaborated with experts in the protein design community to repack the interior of HIF-2a, reshaping the binding site and effectively filling in the cavity with protein groups in lieu of a drug. As reported in the upcoming Structure article (Corrêa, Key, et al., 2016), these surrounding proteins accommodate these modifications with a range of impacts on structure and dynamics.

"This work gives us insights into basic rules to protein folding for this type of ligand-binding cavity, giving us clues to engineer new classes of protein-based sensors that respond to cellular signals and control outputs of our choosing," Gardner said.

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De nouvelles perspectives dans le potentiel des  nouvelles classes d'inhibiteurs de HIF pour rétablir le contrôle de la réponse à l'hypoxie - représentant le fondement potentiel d'une nouvelle stratégie de lutte contre le cancer - sont l'objet d'articles récemment publiés dans Nature et structure mettant en vedette le travail de Kevin Gardner.

Certains des résultats de cette recherche, qui ont commencé au temps de Gardner à l'Université du Texas Southwestern Medical Center, sont actuellement en essais cliniques comme traitement pour le cancer du . Un point culminant de seize années de travail, ces nouvelles publications - y compris les chercheurs de la CUNY ASRC, UT Southwestern et Peloton Therapeutics - démontrent que les composés développés par Peloton sont efficaces dans des modèles les plus sophistiqués de cancer du rein.

"C'est un rêve de presque toutes les personnes impliquées dans la recherche biomédicale qu'une découverte que vous faites vous fera sortir du laboratoire vers la clinique», a déclaré Gardner. "Ces documents représentent une composante essentielle de ce saut, montrant comment une découverte scientifique de base se traduit par la base pour inhiber le cancer du rein dans les systèmes de tumeurs provenant de patients."

L'article - publié dans Nature le 5 Septembre - met l'accent sur le facteur inductible par le système d'hypoxie  (HIF), une voie connue depuis plus de 20 ans pour être impliqué dans l'adaptation cellulaire à faible teneur en oxygène (hypoxie) dans les cellules normales et réquisitionné dans les types de cancer du . Le système de HIF-2 - à l'origine cloné dans le milieu des années 1990 par les chercheurs Steven McKnight et David Russell en tant que facteur de transcription qui active l'expression des gènes dans des conditions de faible O2 - a généralement été considéré comme "undruggable" comme les autres intracellulaires, les cibles non-enzymatiques en raison de plusieurs problèmes techniques que comporte le ciblage et l'inhibition de ces protéines dans la cellule.

Cependant, les études de Gardner ont révélé la composante HIF-2a de HIF-2 contenait une grande cavité interne qui pourrait être un bon site de liaison pour les molécules de médicament. Avec son collègue Richard Bruick à l'UT Southwestern, Gardner a profité de cette fonctionnalité en utilisant le criblage à haut débit pour découvrir des composés et démontrer leur efficacité grâce à des expériences biophysiques et biochimiques in vitro.

La recherche a ensuite été autorisé à Peloton Therapeutics, une start-up de biotechnologie, qui a avancé le travail universitaire mené par l'équipe UT Southwestern vers de nouvelles classes de composés qui sont actuellement en essais cliniques comme traitements pour le cancer du rein.

Bien que des aspects de ce travail aient déménagé dans la traduction clinique, il reste des questions fondamentales sur la façon dont HIF-2 fonctionne. En tandem avec l'article de Nature, la recherche académique de Gardner continue sur le composant HIF-2a composant de HIF-2 est l'objet d'un prochain article dans "Structure", avec également le Dr Fernando Corrêa, co-premier auteur de l'article et ancien associé de recherche principal à l'initiative de biologie structurale de la CUNY ASRC.

Un aspect clé de ceci est que la cavité du pour le médicament de HIF-2a casse bon nombre des règles traditionnelles qui régissent la façon dont les protéines se replient et fonctionnent généralement. Comprendre comment la cavité reste ouverte en l'absence de composés, et la façon dont il répond à des ligands naturels et artificiels, donne de nouvelles idées sur la façon dont les protéines en général réagissent aux changements de leur environnement.

À cette fin, le groupe Gardner a collaboré avec des experts de la communauté de conception de protéines pour remballer l'intérieur de HIF-2a, refaisant le site de liaison et le remplissant efficacement la cavité avec des groupes de protéines au lieu d'un médicament. Tel que rapporté dans le prochain article Structure (Corrêa, Key, et al., 2016), ces protéines environnantes tiennent compte de ces modifications avec une série d'impacts sur la structure et la dynamique.

«Ce travail nous donne un aperçu des règles de base pour le repliement des protéines pour ce type de cavité de liaison de ligand, nous donnant des indices pour l'ingénirie de nouvelles classes de capteurs à base de protéines qui répondent aux signaux cellulaires et pour les contrôles de notre choix», a déclaré Gardner.

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MessageSujet: Re: HIF-1, HIF-2   Lun 5 Sep 2016 - 16:43

Des inhibiteurs de HIF-2 ont été concrétisés et seront utiles dans différents cancers. Je mets un bout de l'article que je viens de copier et que j,ai mis dans un autre fil soit celui sur les médicaments prometteurs pour le cancer du rein :

"HIF-2 est considéré comme le facteur le plus important de cancer du . Traditionnellement, les protéines comme HIF-2 ont été ignorées comme cibles de médicaments parce que leur forme a fait qu'il est presque impossible de concevoir des médicaments contre elles", a déclaré le Dr Brugarolas. "Les approches que nous avons prises ouvrent la voie à l'identification des candidats-médicaments pour d'autres protéines qui ont traditionnellement été considérés comme undruggable."

HIF-2 apparaît également importante dans d'autres types de cancer, y compris les cancers du mortelles appelées glioblastomes et le cancer non à petites cellules du poumon, le type le plus commun de cancer du .

http://espoirs.forumactif.com/t922-medicaments-prometteurs-cancer-du-rein

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MessageSujet: Re: HIF-1, HIF-2   Mar 8 Déc 2015 - 16:04

Genes that act as brakes to stop the development of an aggressive form of leukemia have been identified by researchers.

Their findings offer fresh insights into how to tackle the disease and could lead to new therapies that prevent relapses.

Scientists have found that two molecules -- Hif-1alpha and Hif-2alpha -- work together to stop the formation of leukemic stem cells in an aggressive type of blood cancer called Acute Myeloid leukemia (AML).

The cancer occurs when production of new blood cells by the bone marrow goes awry. This leads to the formation of leukemic stem cells, which fuel the disease and provide a constant flow of abnormal leukemia cells.

The University of Edinburgh study shows that blocking Hif-2alpha -- or both Hif-1alpha and Hif-2alpha -- accelerates the development of leukemia.

The findings are surprising because previous research had suggested that blocking Hif-1alpha or Hif-2alpha may stop leukemia progression.

The work was carried out at the University's MRC Centre for Regenerative Medicine and the Edinburgh Cancer Research Centre. Researchers say that their new results suggest that therapies designed to block these molecules may have no impact or could even worsen disease.

Conversely, designing new therapies that promote the activity of Hif-1alpha and Hif-2alpha could help to treat AML or stop the disease from recurring after chemotherapy.

Around 2,500 people are diagnosed with AML in the UK each year. Chemotherapy drugs can help to eliminate leukemia cells but have no effect on leukemic stem cells that cause the disease. This means the disease sometimes relapses.

The study is published in the Journal of Experimental Medicine. It was funded by Cancer Research UK, Bloodwise, the Kay Kendall leukemia Fund and the Medical Research Council.

Professor Kamil R Kranc, Cancer Research UK Senior Fellow at the MRC Centre for Regenerative Medicine, who led the study, said: "Our discovery that Hif-1alpha and Hif-2alpha molecules act together to stop leukemia development is a major milestone in our efforts to combat leukemia. We now intend to harness this knowledge to develop curative therapies that eliminate leukaemic stem cells, which are the underlying cause of AML."

Dr Milica Vukovic, first author of the study, said: "leukemia is an umbrella term for a vast number of very complicated and different diseases. Given our findings implicating Hif-1alpha and Hif-2alpha as tumour suppressors in AML, it would be very interesting to investigate their roles in other leukemias."

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Des gènes qui agissent comme des freins pour arrêter le développement d'une forme agressive de leucémie ont été identifiés par les chercheurs.

Leurs résultats offrent de nouvelles perspectives sur la façon d'aborder la maladie et pourraient conduire à de nouvelles thérapies qui empêchent les rechutes.

Les scientifiques ont constaté que deux molécules - HIF-1 alpha et Hif-2alpha - travaillent ensemble pour arrêter la formation de cellules souches leucémiques dans un type agressif de cancer du appelé leucémie myéloïde aiguë (LMA).

Le cancer survient lorsque la production de nouvelles cellules sanguines par la moelle osseuse se dérègle. Cela conduit à la formation de cellules souches leucémiques auxquelles la maladie carburent et cela fournit un débit constant de cellules de leucémie anormales.

L'étude de l'Université d'Edimbourg montre que le blocage de Hif-2alpha - ou les deux HIF-1 alpha et Hif-2alpha - accélère le développement de la leucémie.

Les résultats sont surprenants parce que la recherche précédente avait suggéré que le blocage de HIF-1 alpha ou Hif-2alpha pourrait arrêter la progression de la leucémie.

Le travail a été réalisé au Centre de la MRC de l'Université pour la médecine régénérative et de la Cancer Research Centre Edimbourg. Les chercheurs disent que leurs résultats suggèrent que de nouvelles thérapies visant à bloquer ces molécules pourraient n'avoir aucun impact ou pourraient même aggraver la maladie.

Inversement, la conception de nouvelles thérapies qui favorisent l'activité de HIF-1alpha et Hif-2alpha pourrait aider à traiter AML ou empêcher la maladie de récidiver après une chimiothérapie.

Environ 2500 personnes sont diagnostiquées avec la LMA au Royaume-Uni chaque année. Les médicaments de chimiothérapie peuvent aider à éliminer les cellules leucémiques mais n'a aucun effet sur les cellules souches leucémiques qui provoquent la maladie. Cela signifie la maladie revient parfois.

L'étude est publiée dans le Journal of Experimental Medicine. Elle a été financée par le Cancer Research UK, Bloodwise, le Fonds leucémie Kendall Kay et le Medical Research Council.

Le Professeur Kamil R Kranc, au Centre de la MRC pour la médecine régénérative, qui a dirigé l'étude, a déclaré: "Notre découverte que les molécules HIF-1 alpha et Hif-2alpha agissent ensemble pour arrêter le développement de la leucémie est une étape importante dans nos efforts pour lutter contre la leucémie. Nous avons l'intention désormais d'exploiter ces connaissances pour développer des thérapies curatives qui éliminent les cellules souches leucémiques qui sont la cause sous-jacente de la LMA ".

Le Dr Milica Vukovic, premier auteur de l'étude, a déclaré:. "La leucémie est un terme générique pour un grand nombre de maladies très compliquées et différentes Compte tenu de nos constatations impliquant HIF-1 alpha et Hif-2alpha comme suppresseurs de tumeurs dans AML, il serait très intéressant d'étudier leurs rôles dans d'autres leucémies

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MessageSujet: Re: HIF-1, HIF-2   Mer 5 Aoû 2015 - 17:03

"For the first time, we have solved the structures of both HIF1-alpha and HIF2-alpha complexed with the ARNT subunit, a configuration required for HIF functionality," said Fraydoon Rastinejad, Ph.D., professor in the Metabolic Disease Program at SBP. "Visualizing these multi-domain structures helps us understand their drug-binding capabilities and takes us further toward the goal of developing drugs that inhibit the tumor-promoting effects of HIFs."

HIF proteins regulate genes that play a role in the progression of a broad range of tumors, and modulating their activity is recognized as a promising approach in cancer therapeutics. There have been intense efforts in the pharmaceutical sector to find drugs that inhibit HIF pathways, but have only led to drug candidates that bind to another class of proteins called PHDs. PHD proteins regulate HIF activities, and there are a number of PHD inhibitors currently in clinical trials for anemia, chronic kidney disease, stroke, and cancer.

"This study advances efforts to find new drugs that bind to HIF directly, rather than PHDs. We identified five different pockets in the architecture of the HIF complexes, all of which may be used for targeting small-molecule inhibitors. These drugs could conceivably inhibit HIF functions by reducing their stability, their ability to interact with other protein partners, and by altering mechanisms critical for their function," added Rastinejad.

Drugs that inhibit HIFs may be very useful for treating solid tumors because these cancers outgrow their blood supply and become starved for oxygen, stimulating HIFs to turn on genes that regulate many cancer cell survival pathways, including angiogenesis, erythropoiesis, increased expression of genes associated with anaerobic metabolism, and metastasis. The coordination of all these programs helps to promote tumor growth and drug resistance, ultimately leading to decreased patient survival.

"Our next step is to analyze a large number of patient samples with mutations in HIF proteins. We'd like to see where on the protein architectures these mutations occur, and how they manifest into HIF functional aberrations," said Rastinejad. "Such mutations will offer a powerful glimpse into the structure-function activities of HIFs, and help us figure out how they turn genes on and off."

"The insights we make into the structure, function, and regulation of HIFs may also progress the development of treatments for a range of disease states beyond cancer, including heart disease, fatty liver, diabetes, and inflammatory diseases."


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"Pour la première fois, nous avons résolu les structures des deux HIF1-alpha et HIF2-alpha avec la sous-unité ARNT, une configuration requise pour la fonctionnalité de HIF", a déclaré Fraydoon Rastinejad, Ph.D., professeur au Programme des maladies métaboliques à SBP. "La visualisation de ces structures multi-domaine nous aide à comprendre leurs capacités de se lier avec des médicaments et nous emmène plus loin vers le but de développer des médicaments qui inhibent les effets tumorigènes de HIF."

Les protéines HIF régulent les gènes qui jouent un rôle dans la progression d'un large éventail de tumeurs, et moduler leur activité est reconnue comme une approche prometteuse dans la thérapeutique du cancer. Il y a eu des efforts intenses dans le secteur pharmaceutique pour trouver des médicaments qui inhibent les voies de HIF, mais ils ont seulement conduit à des candidats médicaments qui se lient à une autre classe de protéines appelées PHDs. Les protéines PHDs réglementent les activités de HIF, et il y a un certain nombre d'inhibiteurs de PHD actuellement en essais cliniques sur l'anémie, la maladie rénale chronique, l'AVC et le cancer.

"Cette étude fait avancer les efforts pour trouver de nouveaux médicaments qui se lient à HIF directement plutôt qu'à PDH. Nous avons identifié cinq poches différentes dans l'architecture des complexes de HIF, qui peuvent tous être utilisés pour être ciblés des inhibiteurs à petites molécules. Ces médicaments pourraient éventuellement inhiber les fonctions de HIF en réduisant leur stabilité, leur capacité à interagir avec d'autres partenaires de protéines, et en modifiant les mécanismes essentiels à leur fonction ", a ajouté Rastinejad.

Les médicaments qui inhibent HIF peuvent être très utiles pour le traitement de tumeurs solides parce que ces cancers se débarrassent de leur approvisionnement en sang et deviennent affamés pour l'oxygène, en stimulant HIF pour activer des gènes qui régulent de nombreuses voies de survie des cellules cancéreuses, y compris l'angiogenèse, l'érythropoïèse, l'augmentation de l'expression de gènes associés à métabolisme anaérobie, et les métastases. La coordination de tous ces programmes contribue à la croissance de la tumeur et la résistance aux médicaments, conduisant finalement à une diminution de la survie des patients.

"Notre prochaine étape est d'analyser un grand nombre d'échantillons de patients avec des mutations dans les protéines de HIF. Nous aimerions voir où sur les architectures de protéines ces mutations se produisent, et comment ils se manifestent dans HIF aberrants fonctionnelles», a déclaré Rastinejad. "Ces mutations offriront un aperçu puissant dans les activités de structure-fonction de HIF, et nous aider à comprendre comment ils mettent en marche et désactivent les gènes."

"Les idées que nous faisons dans la structure, la fonction et la régulation des HIF peuvent également faire progresser le développement de traitements pour une gamme d'états pathologiques au-delà de cancer, y compris la maladie de coeur, le foie gras, le diabète et les maladies inflammatoires."

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MessageSujet: Re: HIF-1, HIF-2   Jeu 20 Mar 2014 - 16:16

Two proteins that control how cells break down glucose play a key role in forming human stem cells, University of Washington researchers have found. The finding has implications for future work in both regenerative medicine and cancer therapy.

A report on this research appears online March 20 in the CELL journal Stem Cell. The paper's lead authors are Julie Mathieu, a postdoctoral fellow at the UW, and Wenyu Zhou, a former graduate student at UW and now a postdoctoral scholar at Stanford University. Hannele Ruohola-Baker, UW professor of biochemistry, is the paper's senior author.

The researchers changed mature human cells to an earlier stem cell-like state by inserting genes for four proteins. This technique is called reprogramming.

These reprogrammed cells have the extraordinary ability to develop into any type of cell in the human body, a capacity called pluripotency. It is hoped that pluripotent stem cells, created from a person's mature cells, will one day be used to form new tissues and organs to repair and replace those damaged by injury and disease.

During reprogramming, the cells change gears. They shut down the metabolic pathway for generating energy from glucose. This pathway requires the presence of oxygen in mitochondria, the cell's powerhouses. The cells then shift over to the glycolytic pathway that generates less energy but does not require the presence of oxygen.

This shift may take place because, in nature, embryonic and tissue stem cells often must survive in low-oxygen conditions.

This transition to a glycolytic state is of particular interest to cancer researchers as well. In many ways, cancer cells resemble stem cells. When normal cells transition into cancer cells, they, too, go through a phase when they change to a glycolytic pathway for energy production.

UW researchers looked at the function of two proteins: hypoxia-induced factor 1α and 2α, or HIF1α and HIF2α. The ability of these proteins to affect the regulation of a number of genes allows them to dramatically alter a cell's behavior. The researchers showed, through loss-of-function analysis, that each protein, HIF1α as well as HIF2α, is required to generate stem cells through reprogramming.

To tease out the impact of HIF1α and 2α in more detail, the researchers stabilized the proteins in an active form and tested what each protein could do alone. They found that when HIF1α was stabilized, the cells went into the glycolytic state and produced more induced pluripotent stem cells than normal.

However, when the scientists activated only HIF2α, the cells failed to develop into stem cells.

"This was a big surprise," said Mathieu. "These proteins are very similar, but HIF1α gives you lots of stem cells; HIF2α, none."

If stabilized together, HIF2α won the battle and stopped all stem cell formation.

Further investigation found that HIF2α does indeed promote the shift to glycolysis in an early stage of the cells' reprogramming, but if it persists too long has it has the opposite effect. It ends up blocking the progression to the stem cell state.

"HIF2α is like Darth Vader, originally a Jedi who falls to the dark side," said Ruohola-Baker. "HIF1α, the good guy, is beneficial for reprogramming throughout the process. HIF2α, if not eliminated, turns bad in the middle and represses pluripotency."

HIF2α does this in part by upregulating the production of another protein, called TRAIL, an acronym for TNF-related apoptosis-inducing ligand. Among its several talents, this protein causes tumor cells to self-destruct.

Zhou said the findings suggest that others in this protein family may be playing alternating "good guy/bad guy" roles during stem cell development.

"It is intriguing that HIF2α has the capacity to both promote and repress pluripotency, doing so at different stages in cellular reprogramming," she said.

The findings have several implications for stem cell research, said Mathieu. First, it may be possible to use HIF1α to greatly increase the number of stem cells in a culture, Second, it may be possible to induce stem cell formation with HIF proteins alone or in combination with other stimulating factors, This would eliminate the need to insert genes to kick off reprogramming.

The findings may also have important implications for cancer research, Ruohola-Baker added: Both HIF1α and 2α play an important role in transforming normal cells into the cancer stem cells from which tumors grow. In fact, the presence of activated HIF1α is a marker for aggressive disease.

Ruohola-Baker said that it might be possible to interfere with cancer development by either blocking the effect of HIF1α in malignant cells early on or by stimulating the effect of HIF2 at a later stage.

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Des chercheurs de l'Université de Washington ont trouvé deux protéines qui contrôlent la façon dont les cellules décomposent le glucose et qui jouent un rôle clé dans la formation des cellules souches humaines. La découverte a des implications pour les travaux futurs à la fois de la médecine régénérative et sur la thérapie du cancer .

Un rapport sur cette étude apparaît en ligne le 20 Mars dans la revue Cell Stem Cell . Les principaux auteurs de l'article sont Julie Mathieu, et Wenyu Zhou et Hannele Ruohola - Baker, un professeur de biochimie est l'auteur principal du document .

Les chercheurs ont modifié des cellules humaines matures vers un état précoces de cellules souches, par l'insertion de gènes dans quatre protéines. Cette technique est appelée reprogrammation.

Ces cellules reprogrammées ont la capacité extraordinaire de se développer en n'importe quel type de cellule du corps humain, une capacité appelée la pluripotence . Il est à espérer que les cellules souches pluripotentes, créées à partir de cellules matures d'une personne , seront un jour utilisés pour former de nouveaux tissus et organes à réparer et remplacer ceux endommagés par les blessures et la maladie .

Lors de la reprogrammation, les cellules changent de vitesse. Ils coupent le trajet métabolique pour générer de l'énergie à partir du glucose. Cette voie nécessite la présence d' oxygène dans les mitochondries, les centrales électriques de la cellule. Les cellules se déplacent ensuite vers la voie glycolytique qui génère moins d'énergie mais ne nécessite pas la présence d'oxygène.

Ce changement peut avoir lieu parce que, dans la nature, les cellules souches embryonnaires et les tissus doivent souvent survivre dans des conditions pauvres en oxygène .

Cette transition vers un état de la glycolyse est d'un intérêt particulier pour les chercheurs du cancer. A bien des égards, les cellules cancéreuses ressemblent à des cellules souches. Lorsque les cellules normales font la transition dans les cellules cancéreuses, elles aussi, passent par une phase où elles changent vers la voie de la glycolyse pour la production d'énergie.

Les chercheurs ont examiné la fonction de deux protéines : facteur 1α induite par l'hypoxie et 2α, ou HIF1α et HIF2α . La capacité de ces protéines à affecter la conduite d'un certain nombre de gènes leur permet de modifier considérablement le comportement d'une cellule . Les chercheurs ont montré, par l'analyse de la perte de fonction que chaque protéine , HIF1α ainsi que HIF2α, est nécessaire pour générer des cellules souches à travers la reprogrammation.

Pour démêler l'impact de HIF1α et 2α plus en détail , les chercheurs ont stabilisé les protéines sous une forme active et testés ce que chaque protéine pourrait faire seul . Ils ont constaté que lorsque HIF1α a été stabilisée, les cellules sont entrées dans l'état de la glycolyse et produit des cellules souches pluripotentes induites plus que la normale.

Cependant, lorsque les scientifiques ont activé seulement HIF2α, les cellules n'ont pas réussi à se développer en cellules souches.

«Ce fut une grande surprise », a déclaré Mathieu . " Ces protéines sont très semblables , mais HIF1α vous donne beaucoup de cellules souches ; HIF2α , aucune. "

Lorsque stabilisées ensemble, HIF2α a gagné la bataille et a fait cesser toute formation de cellules souches.

Une enquête plus poussée a constaté que HIF2α favorise le passage à la glycolyse à un stade précoce de la reprogrammation des cellules, mais si elle persiste trop longtemps, elle a l'effet inverse. Elle finit par bloquer la progression de l'état de cellules souches.

" HIF2α est comme Darth Vader, à l'origine un Jedi qui tombe du côté obscur", a déclaré Ruohola - Baker . " HIF1α , le bon gars, est bénéfique pour la reprogrammation tout au long du processus. Tandis que HIF2α, si elle n'est pas éliminée, tourne mal à un moment et réprime la pluripotence. "

HIF2α le fait en partie par la régulation positive de la production d'une autre protéine, appelée TRAIL , un acronyme pour ligand inducteur d'apoptose apparenté au TNF. Parmi ses nombreux talents, cette protéine provoque des cellules tumorales à l'auto-destruction .

Zhou a dit que les résultats suggèrent que d'autres dans cette famille de protéines peuvent jouer des rôles de «bon gars / méchant gars» en alternance au cours du développement des cellules souches.

"Il est curieux que HIF2α ait la capacité à la fois à promouvoir et à réprimer la pluripotence, à différents stades de la reprogrammation cellulaire », a-t-elle dit.

Les résultats ont plusieurs implications pour la recherche sur les cellules souches , dit Mathieu. Tout d'abord, il peut être possible d'utiliser HIF1α pour augmenter considérablement le nombre de cellules souches dans une culture. En deuxième lieu, il peut être possible d'induire la formation de cellules souches avec les protéines HIF seules ou en combinaison avec d'autres facteurs de stimulation, ce qui éliminerait la nécessité d'insérer des gènes pour le coup d'envoi de la reprogrammation.

Les résultats peuvent également avoir des implications importantes pour la recherche sur le cancer. Ruohola-Baker a ajouté: "les deux HIF1α et 2α jouent un rôle important dans la transformation de cellules normales en cellules souches du cancer dont les tumeurs se développent. En fait, la présence de HIF1α activé est un marqueur de maladie agressive .

Ruohola - Baker a déclaré qu'il pourrait être possible d'interférer avec le développement du cancer en bloquant l'effet de HIF1α dans les cellules malignes dès le début ou par la stimulation de l'effet de HIF2 à un stade ultérieur.

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MessageSujet: Re: HIF-1, HIF-2   Ven 26 Juil 2013 - 14:12

July 25, 2013 — Scientists have discovered a new molecule that prevents cancer cells from responding and surviving when starved of oxygen and which could be developed into new treatments for the disease, according to new research published in the Journal of the American Chemical Society on July 26.


Cancer Research UK scientists at the University of Southampton found that this molecule targets the master switch -- HIF-1 -- that cancer cells use to adapt to low oxygen levels, a common feature in the disease.

The researchers uncovered a way to stop cancer cells using this switch through an approach called 'synthetic biology'. By testing 3.2 million potential compounds, made by specially engineered bacteria, they were able to find a molecule that stopped HIF-1 from working.

All cells need a blood supply to provide them with the oxygen and nutrients they require to survive. Cancer tumours grow rapidly and as the tumour gets bigger it outstrips the supply of oxygen and nutrients that the surrounding blood vessels can deliver.

But, to cope with this low-oxygen environment, HIF-1 acts as a master switch that turns on hundreds of genes, allowing cancer cells to survive. HIF-1 triggers the formation of new blood vessels around tumours, causing more oxygen and nutrients to be delivered to the starving tumour, which in turn allows it to keep growing.

Dr Ali Tavassoli, a Cancer Research UK scientist whose team discovered and developed the compound at the University of Southampton, said: "We've found a way to target the steps that cancer cells take to survive and we hope that our research will one day lead to effective drugs that can stop cancers adapting to a low oxygen environment, stopping their growth. The next step is to further develop this molecule to create an effective treatment."

Dr Julie Sharp, senior science information manager at Cancer Research UK, said: "Finding ways to disrupt the tools that cancer cells use to adapt and grow when starved of oxygen has been a hot topic in cancer research, but finding drugs that do this effectively has proved elusive.

"For the first time our scientists have found a way to block a master switch controlling cells response to low levels of oxygen -- an important step towards creating drugs that could halt cancer in its tracks."


25 juillet 2013 - Des scientifiques ont découvert une nouvelle molécule qui empêche les cellules cancéreuses de survivre lorsque affamé d'oxygène et qui pourrait être développé dans de nouveaux traitements contre la maladie, selon une nouvelle étude publiée dans le Journal of the American Chemical Society.

Des scientifiques ont découvert que cette molécule cible le commutateur principal - HIF-1 - que les cellules cancéreuses utilisent pour s'adapter à de faibles niveaux d'oxygène, une caractéristique commune à la maladie.

Les chercheurs ont découvert un moyen d'empêcher les cellules cancéreuses de se servir de ce commutateur à travers une approche appelée «biologie synthétique». En testant 3,2 millions de composés potentiels, faites par des bactéries spécialement conçus, ils ont été en mesure de trouver une molécule qui a fait cessé HIF-1 de travailler.

Toutes les cellules ont besoin d'un approvisionnement en sang pour leur fournir l'oxygène et les nutriments dont ils ont besoin pour survivre. Les tumeurs cancéreuses se développent rapidement et lorsque la tumeur grossit, la demande dépasse l'apport d'oxygène et de nutriments que les vaisseaux sanguins entourant peuvent offrir.

Mais, pour faire face à cet environnement pauvre en oxygène, HIF-1 agit comme un interrupteur principal qui agit sur des centaines de gènes, ce qui permet aux cellules cancéreuses de survivre. HIF-1 déclenche la formation de nouveaux vaisseaux sanguins autour des tumeurs, provoquant plus d'oxygène et de nutriments pour être envoyées sur la tumeur affamés, qui à son tour permet de poursuivre la croissance.

Dr Ali Tavassoli, un Cancer Research UK scientifique dont l'équipe a découvert et développé la molécule à l'Université de Southampton, a déclaré: «Nous avons trouvé un moyen de cibler les mesures que prennent les cellules cancéreuses pour survivre et nous espérons que notre recherche, un jour, conduisent à des médicaments efficaces qui peuvent arrêter l'adaptation du cancer à un environnement pauvre en oxygène, l'arrêt de leur croissance. L'étape suivante consiste à développer davantage cette molécule pour créer un traitement efficace ».

Dr Julie Sharp directeur principal de l'information scientifique au Cancer Research UK, a déclaré: «Trouver des moyens de perturber les outils que les cellules cancéreuses utilisent pour s'adapter et évoluer lorsque affamé d'oxygène a été un sujet brûlant dans la recherche sur le cancer, mais de trouver des médicaments qui font cela de manière efficace s'est révélée inacessible.

«Pour la première fois, nos scientifiques ont trouvé un moyen de bloquer un maître interrupteur pour contrôler la réponse des cellules à de faibles niveaux d'oxygène - une étape importante vers la création de médicaments qui pourraient stopper le cancer."


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MessageSujet: Re: HIF-1, HIF-2   Mar 16 Avr 2013 - 13:00

Apr. 16, 2013 — Researchers at the University of North Carolina have discovered that transcription factors regulating the levels of oxygen in the blood also play a role in the spread of the skin cancer melanoma.

In research published April 8 in the Journal of Clinical Investigation, a research team led by William Kim, MD, member of the UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center, and graduate student and first author Sara Hanna, linked melanoma metastases to a pair of transcription factors known as HIF1 and HIF2.

Researchers found that HIF1 and HIF2 are overexpressed in melanoma tumors. In healthy cells, HIF1 and HIF2 assist in regulating hypoxia, the state caused by low levels of oxygen in the blood. Hypoxia has been linked to metastases in several sold tumors, and the UNC team has found that it promotes the spread of melanoma from the skin to other sites in the body through the lymphatic system.

Patients who are diagnosed with early stage melanomas have a high rate of survival, but the prognosis worsens significantly once the tumors spread to other sites throughout the body. Using in vitro systems and mouse models, researchers suppressed the expression of HIF1 and HIF2 in the melanoma tumors. While the inactivation of the transcription factors did not reduce the growth of the initial tumors, it did reduce the rate at which the melanoma spread to other sites in the body.

Both HIF1 and HIF2 independently activate the protein kinase SRC using different signaling pathways. The SRC protein has been linked to several different cancers, and the identification of its role in melanoma suggests that existing therapies targeting SRC may prove to be a viable target for therapies aimed at reducing the spread and ultimate lethality of the cancer.

"What we are trying to do now is inhibit these pathways with drugs in the mice to see if we see a decrease of metastasis," said Hanna.

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16 avril 2013 - Des chercheurs de l'Université de Caroline du Nord ont découvert que les facteurs de transcription régulant les niveaux d'oxygène dans le sang jouent également un rôle dans la propagation du mélanome, cancer de la .

Dans une étude publiée le Avril 8 dans le Journal of Clinical Investigation, une équipe de chercheurs dirigée par William Kim, MD, lie les métastases du mélanome à une paire de facteurs de transcription connus : HIF1 et HIF2.

Les chercheurs ont constaté que HIF1 et HIF2 sont surexprimés dans les tumeurs du mélanome. Dans les cellules saines, HIF1 et HIF2 aider à réguler l'hypoxie, l'état causée par de faibles niveaux d'oxygène dans le sang. L'hypoxie a été liée à des métastases dans plusieurs tumeurs, et l'équipe UNC a trouvé qu'il favorise la propagation du mélanome de la peau vers d'autres sites dans le corps par le système lymphatique.

Les patients qui sont diagnostiqués à un stade précoce des mélanomes ont un taux de survie élevé, mais le pronostic s'aggrave considérablement une fois que les tumeurs se sont propagées à d'autres sites dans le corps. Utilisant des systèmes in vitro et des modèles de souris, les chercheurs ont supprimé l'expression de HIF1 HIF2 dans les tumeurs de mélanome. Alors que l'inactivation des facteurs de transcription n'a pas réduit la croissance des tumeurs initiales, il a réduit la vitesse à laquelle le mélanome se propage à d'autres sites dans le corps.

Les deux HIF1 et HIF2 indépendamment active la protéine kinase SRC en utilisant différentes voies de signalisation. La protéine SRC a été liée à plusieurs types de cancers, et l'identification de son rôle dans le mélanome suggère que les thérapies existantes ciblant SRC peuvent s'avérer une cible très intéressante pour les thérapies visant à réduire la propagation et la létalité ultime du cancer.

«Ce que nous essayons de faire maintenant, c'est inhiber ces voies avec des médicaments chez les souris pour voir si nous constatons une diminution des métastases", a déclaré Hanna.


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MessageSujet: Re: HIF-1, HIF-2   Dim 30 Déc 2012 - 10:05

AMPK is a metabolic sensor that helps maintain cellular energy homeostasis. Despite evidence linking AMPK with tumor suppressor functions, the role of AMPK in tumorigenesis and tumor metabolism is unknown. Here we show that AMPK negatively regulates aerobic glycolysis (the Warburg effect) in cancer cells and suppresses tumor growth in vivo. Genetic ablation of the α1 catalytic subunit of AMPK accelerates Myc-induced lymphomagenesis. Inactivation of AMPKα in both transformed and nontransformed cells promotes a metabolic shift to aerobic glycolysis, increased allocation of glucose carbon into lipids, and biomass accumulation. These metabolic effects require normoxic stabilization of the hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α), as silencing HIF-1α reverses the shift to aerobic glycolysis and the biosynthetic and proliferative advantages conferred by reduced AMPKα signaling. Together our findings suggest that AMPK activity opposes tumor development and that its loss fosters tumor progression in part by regulating cellular metabolic pathways that support cell growth and proliferation.

AMPK est un senseur métabolique qui aide à maintenir constante l'énergie dans les cellules. En dépit des preuves liant AMPK avec une fonction de suprresseur de tumeur, le rôle d'AMPK est inconnu dans la genèse et la métabolisation de la tumeur. Nous démontrons par cet article que AMPK régule à la baisse la glycolise aérobique (l'effet Warbug) dans les cellules cancéreuses et supprime la croissance de la tumeur in vivo. l'ablation génétique de æ1 (alpha1) qui est une sous-unité de AMPK accélère la genèse du lymphome induit par Myc. L'inactivcation de AMPKæ dans les cellules transformées et non transformées promeut un changement métabolique vers la glycolise aérobiqueen augmentant l'alimentation ou la transformation de carbone et de glucose en lipides et en accumulation de biomasse. Ces effets métaboliques demandent la stabilisation de HIF-1æ, parce que HIF-1æ renverse le changement vers la glycolise aérobique et les avantages vers la prolifération conferré par la réduction du chemin cellulaire AMPKæ. Notre recherche suggère que l'actvité de AMPK s'oppose au développement de la tumeur et que sa perte accélère la progression de la tumeur en partie en régulant des chemins cellulaires métaboliques qui supportent la croissance et la prolifération

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MessageSujet: Re: HIF-1, HIF-2   Sam 24 Nov 2012 - 15:32

(Nov. 23, 2012) — Johns Hopkins researchers have uncovered a protein "partner" commonly used by breast cancer cells to unlock genes needed for spreading the disease around the body. A report on the discovery, published November 5 on the website of the Proceedings of the National Academy of Sciences, details how some tumors get the tools they need to metastasize.

Les chercheurs de Johns Hopkins ont découvert une protéine «partenaire» couramment utilisé par les cellules du cancer du sein pour déverrouiller les gènes nécessaires à la propagation de la maladie dans le corps. Un rapport sur la découverte, publiée sur le site des Actes de l'Académie nationale des sciences, explique en détail comment certaines tumeurs obtiennent les outils dont ils ont besoin pour former des métastases.

"We've identified a protein that wasn't known before to be involved in breast cancer progression," says Gregg Semenza, M.D., Ph.D., the C. Michael Armstrong Professor of Medicine at the Johns Hopkins University School of Medicine and director of the Vascular Program at Hopkins' Institute for Cell Engineering. "The protein JMJD2C is the key that opens up a whole suite of genes needed for tumors to grow and metastasize, so it represents a potential target for cancer drug development."

«Nous avons identifié une protéine qui n'était pas connue avant d'être impliquée dans la progression du cancer du sein», explique Gregg Semenza, MD, "La protéine JMJD2C est la clé qui ouvre toute une série de gènes nécessaires pour que les tumeurs se développent et forment des métastases, de sorte qu'elle représente une cible potentielle pour le développement de médicaments contre le cancer."

Semenza and his colleagues made their finding when they traced the activity of HIF-1, a protein known to switch on hundreds of genes involved in development, red blood cell production, and metabolism in normal cells. Previous studies had shown that HIF-1 could also be hijacked to switch on genes needed to make breast tumors more malignant.

Semenza et ses collègues ont fait leur découverte quand ils retracé l'activité de HIF-1, une protéine connue pour agir sur des centaines de gènes impliqués dans le développement, la production de globules rouges et le métabolisme dans les cellules normales. Des études antérieures avaient montré que HIF-1 pourrait également être détourné pour activer les gènes nécessaires à la fabrication des tumeurs mammaires plus malignes.

Would-be tumor cells face a host of challenges as they make the transition from working with their host to working against it, such as the need to evade the immune system and to produce more cancer cells, explains Weibo Luo, Ph.D., an instructor in the Institute for Cell Engineering and Department of Biological Chemistry who led the project. All of these efforts require switching on the right genes for the job.

Les cellules prétendantes à devenir tumorales font face à une multitude de défis comme faire la transition entre travailler avec leur milieu hôte et travailler contre lui, comme la nécessité aussi d'échapper au système immunitaire pour produire des cellules cancéreuses, explique Weibo Luo, Ph.D., un instructeur à l'Institut de génie cellulaire et Département de chimie biologique qui a dirigé le projet. Tous ces efforts nécessitent la mise en marche des bons gènes.

To learn more about how HIF-1 works, the researchers tested a range of human proteins to see whether they would interact with HIF-1. They then sifted through the 200 resulting hits, looking for proteins involved in chemical changes to sections of DNA that determine whether or not the genes they contain are available for use. "In order for HIF-1 to switch genes on, they have to be available, but many of the genes HIF-1 activates are normally locked down in mature cells," explains Luo. "So we thought HIF-1 must have a partner that can do the unlocking."

Pour en savoir plus sur la façon dont HIF-1 travaille, les chercheurs ont testé une gamme de protéines humaines afin de voir si elles vont interagir avec HIF-1. Ils ont ensuite passé au crible les 200 réponses, à la recherche de protéines impliquées dans les changements chimiques sur des sections d'ADN pour déterminer si oui ou non les gènes qu'elles contiennent sont disponibles pour utilisation. «Pour que HIF-1 pour utilisent les gènes, ils doivent être disponibles, mais la plupart des gènes que HIF-1 active sont normalement enfermés dans des cellules matures», explique Luo. "Nous avons donc pensé HIF-1 devait avoir un partenaire qui peut faire le déverrouillage."


That partner turned out to be JMJD2C, Luo says. Delving deeper, the researchers found that HIF-1 switches on the JMJD2C gene, stimulating production of the protein. HIF-1's presence also enables JMJD2C to bind to DNA at other HIF-1 target genes, then loosen those DNA sections, enabling more HIF-1 to bind to the same sites and activate the target genes.

Ce partenaire s'est avéré être JMJD2C. En Approfondissant, les chercheurs ont constaté que les commutateurs HIF-1 sur le gène JMJD2C stimulaient la production de la protéine. La présence de HIF-1 permet également à JMJD2C de se lier à l'ADN d'autres gènes cibles de HIF-1, puis déserrer les segments d'ADN, ce qui permet à plus de HIF-1 de se lier aux mêmes sites et activer les gènes cibles.

To test the implications of their discovery, the research team injected mice with breast cancer cells in which the JMJD2C protein was not produced. Tumors with depleted JMJD2C were much less likely to grow and metastasize to the lungs, confirming the protein's role in breast cancer progression, says Luo.

Pour tester les conséquences de leur découverte, l'équipe de recherche a injecté des souris avec des cellules de cancer du sein dans lequel la protéine JMJD2C n'a pas été produites. Les tumeurs appauvri en JMJD2C étaient beaucoup moins susceptibles de se développer et former des métastases dans les poumons, ce qui confirme le rôle de la protéine dans la progression du cancer du sein, a dit Luo.

"Active HIF proteins have been found in many types of tumors, so the implications of this finding go beyond breast cancer," says Luo. "JMJD2C is both an important piece of the puzzle of how tumors metastasize, and a potential target for anti-cancer therapy." Other authors of the research report are Ryan Chang, Jun Zhong, Ph.D., and Akhilesh Pandey, M.D., Ph.D., all of the Johns Hopkins University School of Medicine.

«Des protéines HIF actives ont été trouvés dans de nombreux types de tumeurs, de sorte que les conséquences de cette découverte se trouvent au-delà du cancer du sein», explique Luo. "JMJD2C est à la fois une pièce importante du puzzle de la façon dont les tumeurs métastasent et une cible potentielle pour la thérapie anticancéreuse." D'autres auteurs du rapport de recherche sont Ryan Chang, Jun Zhong, Ph.D., et Akhilesh Pandey, MD, Ph.D., tous de l'école de Johns Hopkins School of Medicine.


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MessageSujet: Re: HIF-1, HIF-2   Mar 11 Sep 2012 - 0:19

(Sep. 10, 2012) — The invasion of cancer cells into the lymph vessels that connect the breast to surrounding lymph nodes is the first step leading to the metastasis, or spread, of cancer throughout the body. Metastasis is the primary cause of breast cancer deaths. Surprisingly little is known about the control of this process and how it might be interrupted to prolong the lives of women with breast cancer.

L'invasions des cellules cancéreuses dans le vaissaux lymphatiques qui connectent le sein aux nodules lymphatiques de l'entourage est le premier pas conduisant à la métastase. De façon surprenante, peu est connu sur le contrôle de ce processus et comment il pourrait être interrompu pour prolonger la vie des femmes avec le cancer du

In a study to be reported Sept. 10 in the Proceedings of the National Academy of Sciences Online Early Edition, researchers at Johns Hopkins describe their discovery of how a protein responsible for cell survival in low oxygen can trigger the spread of cancer cells into the lymphatic system in a mouse model of breast cancer.

Dans une étude, les chercheurs de John hopkins ont décrit leur découverte sur comment la protéine responsable de la survie de la cellule en conditions de rareté d'oxygène initie la propagation des cellules cancéreuses dans le système lymphatique chez un modèle de souris du cancer du

The researchers knew that like all solid tumor cancers, breast cancer cells can grow so densely that they end up starved for oxygen. To survive, cancer cells trigger the growth of new blood vessels by activating a protein called hypoxia-inducible factor 1, or HIF-1. "We've known that increased levels of HIF-1 are associated with increased tumor vessels and with patient mortality," says Gregg Semenza, M.D., Ph.D., the C. Michael Armstrong Professor of Medicine, director of the vascular program at Hopkins' Institute for Cell Engineering and a member of the McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine. "Now we've found that HIF-1 activity is directly responsible for the spread of breast cancer to the lymph vessels."

Les chercheurs savait que comme toutes les tumeurs solides du cancer, les cellules cancéreuses du pouvaient croitre si densément qu'elles finissaient par manquer d'oxygène . Pour survivre, ces cellules cancéreuses initiaient la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins en activant une protéine appelée HIF-1. De hauts niveaux de HIF-1 sont associés avec plus de vaisseaux pour les tumeurs et plus de mortalité pour le patient.. Nous avons maintenant découvert que l'activité de HIF-1 est directement responsable pour le fait que le cancer du sein se répand vers les vaissaux lymphatiques.[/b]

Working in mice injected with human breast cancer cells, which when left undisturbed grow into tumors that spread from the breast to the lungs, Semenza's team previously found that interfering with HIF-1 in these mice reduced growth of the primary tumor and prevented metastasis through blood vessels to the lung. "So of course we wanted to see whether blocking HIF-1 could affect lymph node metastasis as well," he says.

Travaillant avec des souris auxquelles ont avaient injecté des cellules cancéreuses du sein qui lorsqu'elles sont laissées à elles-mêmes se répandent du sein vers les poumons, l'équipe de Semenza avait découvert précedemment qu'interférer avec HIF-1 réduisait la croissance de la tumeur primaire et prévenait les métastases qui voyageaient à travers les vaissaux vers les poumons. Aussi ils voulaient voir si les bloquer HIF-1 pourrait affecter les métastases dans les vaissaux lymphatiques de la même manière.

In new experiments, they injected mice with human breast cancer cells that were genetically engineered to knock down HIF-1 protein levels and, after 24 days, examined the mouse lymph nodes to see if the human breast cancer cells had spread. They found that compared to mice whose HIF-1 levels were left undisturbed, lymph nodes with knocked-down HIF-1 contained 76 percent fewer human breast cancer cells, supporting the idea that HIF-1 is somehow involved in the spread of breast cancer to lymph nodes.

Dans de nouvelles expériences, ils ont injecté aux souris des cellules du cancer humain du sein, ces souris étaient manipulées génétiquement pour ne pas avoir de proétine Hif-1 et après 24 jours, ils ont examiné les nodules lymphatiques pour voir si les cellules de cancer du sein s'étaient répandues. Ils ont trouvé que comparé aux souris avec des niveaux de HIF-1 normaux, les nodules lymphatiques les souris sans hif-1 avaient 76% moins de cellules cancéreuses. Ce qui supporte l'idée que que Hif-1 est impliqué de quelque manière dans les métastases aux nodules lymphatiques.


To better understand how HIF-1 triggers this to happen, Semenza's team then starved human breast cancer cells of oxygen to see which of the genes involved in the growth of lymphatic vessels might respond to HIF-1. They found that the platelet-derived growth factor B gene -- PDGF-B -- was five times more active when oxygen was lacking. A closer look at the DNA sequence around the PDGF-B gene showed regions of DNA known to be recognized and bound by the HIF-1 protein. They tested this in cells and found that, indeed, HIF-1 protein binds to the PDGF-B gene and turns it on.

Pour comprendre mieux comment fait Hif-1 initie cela, l'équipe de Semenza a privé des cellules cancéreuses du sein d'oxygène pour vois lesquels des gènes étaient impliqués dans la croissance des vaisseaux lymphatiques et pourraient répondre au HIF-1. Ils ont découvert que PDGF-B était 5 fois plus actif lorsque l'oxygène manquait. Un examen plus approfondi de la séquence d'Adn dans les environs de PDGF-B a montré que ces régions de l'ADN étaient connus pour reconnaitre et se lier avec la protéine HIF-1. Ils ont fait des tests et constater que bien sûr la protéine HIF-1 se lie avec le gène PDGF-B et le met en marche.


The team then took a closer look at PDGF-B to find out how it works once the gene is turned on. They found that PDGF-B that is made by breast cancer cells is pumped out of the cell and stimulates the growth of lymph vessels.

L'équipe a alors regarde de plus près le PDGF-B et comment cela fonctionnait lorsque le gène était activé. Ils ont trouvé que le PDGF-B produit par les cellules cancéreuses du sein était pompé au dehors de la cellule et stimulait la croissance des vaissauz lymphatiques.


Treating the mice with either digoxin, which blocks HIF-1 activity, or imatinib, a cancer drug, reduced tumor size by 78 percent and reduced lymph node metastasis by 94 percent, although the researchers emphasized that more work must be done to determine whether these drugs will be effective in treating breast cancer patients.

En traitant les souris avec soit de la digoxine qui, nous avons réduit les tumeurs de 78% et réduit les métastases des nodules lymphatiques de 94%. Les chercheurs ont toutefois mis l'emphase sur le fait que plus de travail devait être fait pour déterminer si ces médicaments seront efficaces pour traiter les patientes avec le cancer du sein.


"We're very excited by these results, having shown for the first time that HIFs are directly involved in the lymphatic metastasis of breast cancer," says Semenza. "These results provide experimental support for breast cancer clinical trials that target HIF-1 or PDGF-B." The first study of digoxin in women with breast cancer at the Johns Hopkins Oncology Center will begin later this year.

"Nous sommes très excités de ces résultats d'avoir démontré pour la première fois que les HIFs étaient directement impliqués dans les métastases lymphatiques du cancer du Ces résultats fournissent une base expérimental à des tests cliniques pour cibles HIF-1 ou PDGF-B .La première étude de digoxine pour les femmes avec le cancer du sein commencera plus tard cette année au centre oncologique de John Hopkins.

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MessageSujet: Re: HIF-1, HIF-2   Sam 1 Jan 2011 - 16:38

Tuesday, December 21, 2010 Rexahn Pharmaceuticals (NYSE Amex: RNN) said Monday it was awarded a Japanese patent related to its preclinical compound RX-0047 used for cancer treatment.

Une patente a été obtenue pour la mmolécule RX-0047 utilisé pour le traitement du cancer par la compagnie Rexahn.

The patent, titled, "Antisense Oligonucleotides that Inhibit Expression of HIF-1," covers a method of inhibiting HIF-1 in human cells or tissues. HIF-1, a human protein, is involved in angiogenesis, cancer cell survival, radiation resistance and cancer spread, and as a result, increased levels are associated with poor prognosis and increased mortality.

HIF-1 est une protéine humaine, impliquée dans l'angiogenèse, dans la survie des cellules cancéreuses, dans la résistance de ces cellules et le fait qu'elles se répandent, dans un pronostic avec moins de chance de survie et dans la mort du patient.

According to Rexahn, RX-0047 has shown that it can inhibit the expression of HIF-1 and also induce toxicity in several cancer cell lines.

Rx-0047 a montré qu'il peut inhiber l'expression de HIF-1 et tuer plusieurs lignes de cellules cancéreuses.

"Obtaining this additional patent coverage for RX-0047 in the large pharmaceutical market of Japan is another step forward for the development of this compound, and helps strengthen our overall global intellectual property position," said president Rick Soni.

Corresponding patents have already been issued to Rexahn in other jurisdictions, including the U.S. and Europe.

Rexahn is developing therapies for cancer, CNS disorders, sexual dysfunction and other unmet medical needs. The company currently has three drug candidates in Phase II clinical trials: Archexin, Serdaxin, and Zoraxel.
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MessageSujet: Re: HIF-1, HIF-2   Mer 18 Juin 2008 - 11:07

(Jun. 18, 2008) — A gene radiotherapy system that detects and treats cancer cells that are resistant to traditional forms of chemotherapy and radiation showed success in the laboratory and could eventually prove beneficial for cancer patients, according to researchers at SNM's 55th Annual Meeting. The new system targets oxygen-deficient hypoxic cancer cells that have activated a gene known as HIF-1, which ensures the cells' survival and makes them unresponsive to most current treatments.

Un système de radiothérapie génique qui détecte et traite les celllules cancéreuses qui sont résistantes aux formes traditionnelles de chimiothérapie et de radiation a montré certains succès en laboratoire et pourrait éventuellement être bénifique^pour les patients ateints de cancers. Le nouveau système cible les cellules cancéreuses déficientes en oxygène qui ont activé un gène appelé Hif-1 qui assure la survie et rend ces cellules insensibles aux traitements.

"These types of cancer cells pose a significant challenge in treating many patients," said June-key Chung, a professor of nuclear medicine at Seoul National University College of Medicine, Seoul, South Korea, and lead researcher of the study, Human NIS Gene Radiotherapy Targeting HIF-1 Activated Cancer Cells. "Our research shows that this system successfully targets these hard-to-treat cells in vitro. Eventually, it could offer a novel way to develop new therapies for drug- and radiation-resistant cancers."

Ce type de cellules pose un réel problème pour le traitement de beaucoup de patients. Notre recherche montre que ce système peut cibler ces cellules difficilles à traiter in vitro. cela pourrait déboucher sur une nouvelle thérapie pour les cancers résistants.

Hypoxic cancer cells are found in solid tumors that develop in many different cancers, including cancers of the liver, breast, prostate and uterus. Solid tumors undergo a multitude of cytogenetic or genetic changes over many years, some of which may resist almost any standard therapy.

et cancer de l'utérus.

"It is well known that hypoxic cancer cells are resistant to chemotherapy and radiotherapy, therefore creating a real dilemma for cancer therapies," said Chung. "Now, we are hopeful that new therapeutic models targeting resistant cancers, which are currently under development in the laboratory, can be successfully used for treatment. The results of our research imply that this is a real possibility."

Hypoxic cancer cells do not develop adequate blood vessels to receive oxygen. Because cells need oxygen to survive, hypoxic cells instead activate the HIF-1 protein, which changes cells' metabolism and enables them to burn sugar for energy without oxygen. Traditional cancer therapies are ineffective against hypoxic cells that have activated HIF-1 because HIF-1 regulates several genes related to the resistance of conventional cancer therapy.

In their research, Chung and his team developed a therapeutic system that targets HIF-1 human liver cancer cells in the laboratory. A reporter gene was developed that would express human sodium iodide symporter (hNIS) in the cancer cells. This gene would simultaneously track the cancer cells and treat them by allowing them to absorb iodine and radioisotope more easily.

To improve imaging of the cancer cells even further, researchers also engineered the reporter gene to turn fluorescent when it encountered HIF-1 liver cancer cells so they could be tracked with optical imaging techniques. The reporter gene was then injected into human liver cancer cells. The results indicated that the system not only killed hypoxic liver cancer cells, but also could eventually be useful for visualizing how HIF-1 activation occurs in these cells.
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Denis
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MessageSujet: HIF-1, HIF-2   Lun 10 Sep 2007 - 13:55

La vitamine C et d'autres antioxydants empêcheraient le développement de certaines tumeurs cancéreuses en neutralisant une protéine (HIF-1), selon une recherche conduite aux États-Unis et publiée lundi.

 
Des cancers à progression rapide comme celui du foie consomment tellement d'énergie qu'ils brûlent tout l'oxygène disponible autour d'eux faisant qu'ils dépendent absolument d'une protéine dite HIF-1 (facteurs induits par l'hypoxie) pour leur survie.

Cette protéine, découverte il y a une dizaine d'années par des chercheurs américains, compense la diminution d'oxygène disponible dans les cellules. Mais elle ne peut pas fonctionner sans des radicaux libres, parties instables et très réactive d'une molécule.

Les radicaux libres semblent jouer un rôle dans le vieillissement.

Les antioxydants comme la vitamine C détruisent ces radicaux libres et neutralisent l'HIF-1 bloquant le développement de la tumeur cancéreuse.

Jusqu'alors la médecine pensait que les antioxydants empêchaient en détruisant les radicaux libres que ces derniers n'endommagent l'ADN et n'entraînent le développement d'un cancer.

Cette découverte réalisée sur des souris de laboratoire sur lesquelles des cancers ont été induits a été le fruit de travaux conduits par le Dr Chi Dang, un cancérologue et professeur de médecine à la faculté de médecine de l'université Johns Hopkins à Baltimore (Maryland).

«Les vertus anticancéreuses potentielles des antioxydants ont motivé de nombreux essais cliniques et des études» depuis ces dernières décennies, relève le Dr Dang.

«En découvrant le mécanisme par lequel agissent les antioxydants nous pouvons maximiser leurs effets thérapeutiques», dit-il.

Il y a près de 30 ans, le Dr Linus Pinus, lauréat du Nobel de médecine, avait été le premier à avancer l'idée alors controversée que des compléments de vitamine C pourraient avoir des effets anti-cancéreux.


Dernière édition par Denis le Ven 25 Nov 2016 - 10:51, édité 7 fois
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MessageSujet: Re: HIF-1, HIF-2   Aujourd'hui à 9:38

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