Blocage et destruction des cellules souches du cancer.

For all their lethality, cancer cells don't look much different from healthy cells, a simple fact that causes endless pain and suffering. Finding cancer cells that have spread and threaten to grow into metastatic tumors is often a life-and-death matter.

Now, a spinoff from the University of Wisconsin-Madison called Cellectar Biosciences is developing molecules that bind to more than 60 types of cancer. Several are being tested in early-stage clinical trials, including one for brain cancer. These custom-made molecules can carry either a "flag" that shines brightly in standard medical scanners or a bit of radiation to kill the targeted cancer cells.

These molecules resemble natural components of cell membranes. Once injected intravenously, they are initially taken up throughout the body. Healthy cells break down these agents for elimination, but cancer cells lack that ability and therefore accumulate these molecules.

This phenomenon was recognized in 1970 and preliminary studies were performed at the University of Michigan, where Jamey P. Weichert was a graduate student. He continued these studies when he joined the radiology faculty at UW-Madison in 1998. In 2003, Weichert created Cellectar, which employs 25 people, including six with doctorates from UW-Madison, at its office and lab in the southeast corner of Madison. Weichert, an associate professor, is Cellectar's chief scientific officer.

Cellectar has altered the original molecule to produce a non-toxic agent that adheres tightly to cancer cells, but not to healthy cells. After years of testing in cancer cell lines and mice, Weichert and colleagues have demonstrated a phospholipid ether (PLE) compound that latches onto at least 60 types of cancer, producing a distinct signal that does not come from normal cells.

In most normal tissues, says Weichert, "there is almost no uptake. If you see a tumor, it shines like a light bulb."

One of the tags that can be joined to the engineered PLE shows up on PET scans. Another, which shines under near-infrared light, enables surgeons to easily see cancer cells during surgery. When bonded to a small dose of radioactive iodine, the PLE compound becomes a hunter-killer that can in theory deliver pinpoint radiation to cancer cells anywhere the body.

The PLE also enters cancer stem cells, the seeds of resistant cancer cells that often cause a recurrence after treatment, says John Kuo, an associate professor of neurosurgery at the UW School of Medicine and Public Health. "It was exciting to see that the cancer-selective property of the Cellectar agents also includes cancer stem cells. That's an important part of not missing cancer cells and achieving long-term cancer control."

The idea of easily and quickly identifying and treating cancer cells sounds too good to be true, concedes Kuo, who was initially "quite skeptical. So many experimental treatments don't work in humans or may work against specific cancers or with specific mutations, but are still not effective against cancer stem cells."

After years of experimenting with PLE in animal models of brain cancer, Kuo is leading a nationwide phase 2 trial to test the timing and dosing of PLE for brain cancer.

Weichert says Cellectar's compounds are involved in six other early-stage clinical trials. One will test the radioactive tag against multiple myeloma, a cancer of white blood cells. Cellectar agents recently received "orphan drug" status that allows smaller clinical trials and may lead to faster FDA approval.

In 12 years of existence, Cellectar has attracted $75 million in investments; in 2014 the company was listed on the NASDAQ stock exchange.

Despite the gathering momentum for PLE, obstacles remain. Curing cancer in mice is not the same as curing it in people. And cancer is a wily foe known for its ability to escape whatever is thrown at it. Yet even if PLE's cancer-killing potential does not live up to its billing, the ability to tag individual cancer cells may make it easier for surgeons to detect and remove cancer with even more precision.

"This is on the cusp of being able help surgeons and patients," says Weichert. "Our job was to make the compounds and turn them over to our clinical colleagues at UW-Madison and elsewhere for testing. We think they will work, but their job is to prove it one way or the other in humans."

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Pour toute la question de leur létalité, les cellules cancéreuses ne semblent pas très différentes de cellules saines, sauf pour le simple fait qu'elles provoquent des douleurs et des souffrances sans fin. Trouver les cellules cancéreuses qui se sont propagées et menacent de se transformer en tumeurs métastatiques est souvent une question de vie ou de mort.

Maintenant, un spin-off de l'Université de Wisconsin-Madison appelé Cellectar Biosciences développe des molécules qui se lient à plus de 60 types de cancer. Plusieurs sont testés dans des essais cliniques à un stade précoce, dont un pour le cancer du . Ces molécules sur mesure peuvent porter soit un «drapeau» qui brille dans les scanners médicaux standard ou un peu de rayonnement pour tuer les cellules cancéreuses ciblées.

Ces molécules ressemblent à des composants naturels des membranes cellulaires. Une fois injecté par voie intraveineuse, ils sont initialement absorbées dans le corps. Les cellules saines décomposent ces agents pour l'élimination, mais les cellules cancéreuses ne ont pas cette capacité et donc accumuler ces molécules.

Ce phénomène a été reconnu en 1970 et des études préliminaires ont été effectuées à l'Université du Michigan, où Jamey P. Weichert était un étudiant diplômé. Il a poursuivi ces études quand il a rejoint la faculté de radiologie à l'UW-Madison en 1998. En 2003, Weichert créé Cellectar, qui emploie 25 personnes, dont six avec des doctorats de UW-Madison, à son bureau et de laboratoire dans le coin sud-est de Madison. Weichert, professeur agrégé, est directeur scientifique de Cellectar.

Cellectar a modifié la molécule d'origine pour produire un agent non toxique qui adhère fortement aux cellules cancéreuses, mais pas aux cellules saines. Après des années de tests sur des lignées cellulaires de cancer et sur les souris, Weichert et ses collègues ont démontré un composé éther phospholipide (PLE) qui s'accroche à au moins 60 types de cancer, peut produire un signal distinct qui ne vient pas des cellules normales.

Dans la plupart des tissus normaux, dit Weichert, "il n'y a presque pas d'absorption. mais si vous avez une tumeur, elle brille comme une ampoule."

Un des balises pouvant être reliée à la PLE telle que conçue est visible sur un TEP. Une autre, brille sous la lumière proche de l'infrarouge et permet aux chirurgiens de voir facilement les cellules cancéreuses pendant la chirurgie. Lorsque lié à une petite dose d'iode radioactif, la molécule PLE devient un chasseur-tueur qui peut en théorie fournir un rayonnement ponctuelle aux cellules cancéreuses partout dans le corps.

Le PLE pénètre également les cellules souches du cancer, les graines de cellules cancéreuses résistantes qui causent souvent une récidive après le traitement, dit John Kuo, professeur agrégé de neurochirurgie à l'École de médecine de l'UW et la santé publique. "C'était excitant de voir que la propriété du cancer sélectif des agents Cellectar comprend également les cellules souches du cancer. C'est une partie importante de ne pas manquer les cellules cancéreuses mais aussi la réalisation de lutte contre le cancer à long terme."

L'idée de facilement et rapidement identifier et de traiter les cellules cancéreuses semble trop belle pour être vraie, concède Kuo, qui était d'abord assez sceptique. Tant de traitements expérimentaux ne fonctionnent pas chez les humains ou peuvent travailler contre les cancers spécifiques ou à des mutations spécifiques, mais ne sont toujours pas efficaces contre des cellules souches cancéreuses. "

Après des années d'expérimentation avec PLE dans des modèles animaux de cancer du , Kuo mène une phase 2 des essais à l'échelle nationale pour tester le timing et le dosage de PLE pour le cancer du cerveau.

Weichert dit que les composés de Cellectar sont impliqués dans six autres essais cliniques à un stade précoce. On tester le marqueur radioactif contre le myélome multiple, un cancer des globules blancs . Cellectar agents ont récemment reçu le statut de «médicament orphelin» qui permet à des essais cliniques plus petits et peut conduire à plus rapide approbation de la FDA.

En 12 ans d'existence, Cellectar a attiré 75 millions de dollars les investissements; en 2014 la société a été cotée à la bourse NASDAQ.

Malgré l'élan de rassemblement pour PLE, des obstacles demeurent. Le traitement du cancer chez les souris n'est pas le même que celui dans les gens. Et le cancer est un ennemi rusé connu pour sa capacité à échapper à tout ce qui est jeté à elle. Pourtant, même si le potentiel de PLE ne survit pas jusqu'à sa mise en marché, la possibilité de marquer les cellules cancéreuses individuelles, peut être rendre plus facile pour les chirurgiens de détecter et supprimer le cancer avec encore plus de précision.

"C' est sur le point d'être en mesure d'aider pour les chirurgiens et les patients», dit Weichert. «Notre travail était de donner les molécules et les remettre à nos collègues cliniciens à UW-Madison et ailleurs pour les tests. Nous pensons qu'ils vont travailler, mais leur travail est de prouver d'une manière ou l'autre leur efficacité chez l'homme."

Le blocage et la destruction ciblée des cellules-souches du cancer est devenu un enjeu majeur en cancérologie. Identifié il y a une douzaine d’années dans le cancer du , ce type de cellule, contrairement aux autres cellules cancéreuses, ne se divise pas de façon accélérée, ce qui explique sa résistance élevée aux chimiothérapies et aux radiothérapies. Grâce à elles, le cancer peut résister aux traitements les plus toxiques puis réapparaître sous forme de métastases, qui sont le plus souvent à l’origine des décès.

"Le ciblage thérapeutique des cellules-souches cancéreuses est une des perspectives les plus prometteuses de ces prochaines années", souligne Christophe Ginestier, pionnier français des cellules-souches du cancer du sein au Centre de recherche en cancérologie de Marseille.

C’est le cas par exemple de l’inhibiteur BBI608 qui élimine toute apparition de métastase dans deux modèles de cancer métastasique chez la souris. En outre, de faibles concentrations de BBI608 s’avèrent toxiques in vitro pour les cellules-souches d’une dizaine de cancers différents.

L’équipe de Christophe Ginestier travaille pour sa part sur le blocage d'un récepteur indispensable au développement des cellules-souches, grâce à un inhibiteur appelé reparixin.

Outre-Atlantique, une équipe américaine expérimente la salinomycine (ou VA-6063) chez des patients atteints de cancers du ou de mésothéliome. Elle a été retenue pour sa toxicité particulière envers les cellules-souches du cancer du sein parmi des milliers de substances testées au Massachusetts Institute of Technology à Harvard.

La plupart de ces nouveaux médicaments sont utilisés en combinaison avec les chimiothérapies classiques, l’objectif étant de détruire les cellules-souches du cancer et d’éliminer ainsi tout risque de récidive de la maladie.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Une équipe de l'Université de Liège a développé une nouvelle approche qui permet l'identification d'antigènes spécifiques des cancers pour détruire sélectivement les lésions malignes dans le cancer du rein. "Cette nouvelle méthode, qui permet la mise en évidence de biomarqueurs spécifiques associés à des tumeurs, est l'étape préalable indispensable à la mise au point ou à l'adaptation de traitements anti-cancers ciblés et efficaces", explique le professeur Vincent Castronovo du Centre de recherche en cancérologie expérimentale.

Si les outils diagnostics permettent aujourd'hui de localiser très précisément les tumeurs, exposer ces cellules et celles-là seulement aux agents thérapeutiques demeure un défi pour la médecine. "Pour mener cette 'guerre propre' contre le cancer, explique Vincent Castronovo, nous devons pouvoir délivrer les drogues thérapeutiques dans l'environnement immédiat des cellules tumorales, à proximité de vaisseaux sanguins importants, en utilisant des molécules qui reconnaissent spécifiquement des marqueurs tumoraux. Cette stratégie repose sur la disponibilité en grand nombre et en qualité d'antigènes associés aux tumeurs", explique Vincent Castronovo.

Les chercheurs ont réalisé leur étude sur le cancer du rein chez l'homme. Pour le professeur Castronovo (de l'ULG), cette technique pourrait moyennant quelques adaptations être appliquée à tous les cancers. Les résultats ont été publiés dans la revue américaine Molecular & Cellular Proteomics