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 Espoir d'une nouvelle thérapie pour les cancers du sang.

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Denis
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MessageSujet: Re: Espoir d'une nouvelle thérapie pour les cancers du sang.   Ven 11 Nov 2016 - 15:27

Scientists at the University of Sussex, trying to uncover how the common Epstein-Barr virus causes blood cancer in adults and children, have discovered how the virus takes control of two genes involved in cancer development so it can switch them on or off.

The research team led by Professor Michelle West, set out to determine how the virus controls two genes; MYC, a gene known to drive cancer development when it is altered or switched on at high level and BCL2L11, a gene which normally triggers cell death to prevent cancer, but can be turned off by the virus.

With thanks to funding from the charity Bloodwise, the scientists discovered that the virus controls the MYC and BCL2L11 genes by hijacking 'enhancer' DNA regions which are situated far away from the genes. These enhancers act as 'control centres' and are able to contact and control genes from long distances by the looping out of the intervening stretches of DNA.

Professor West's team, who are based in the University's School of Life Sciences, found that Epstein-Barr virus turns on the MYC gene by increasing contacts between a specific set of enhancers and the gene. The scientists believe this may explain how the virus causes the changes to the MYC gene that are found in Burkitt's lymphoma.

The team also discovered new enhancers which control the BCL2L11 gene. In this case, they found that Epstein-Barr virus stops these control centres from contacting the gene. Encouragingly the team have discovered that this blocking effect can be reversed by using a specific drug -- paving the way for new treatments.

Professor Michelle West, from the University of Sussex, said: "This is a key step towards uncovering how this common virus which, affects thousands of people every year, causes blood cancer.

"It is now important to carry out further studies to determine how the Epstein-Barr virus controls other genes that are associated with lymphoma. This will tell us more about how the virus drives lymphoma development and will help to identify new ways of targeting Epstein-Barr virus-infected cancer cells with specific drugs."

Dr Alasdair Rankin, Research Director at Bloodwise, said: "We have known for many years that the Epstein-Barr virus causes various types of lymphoma, but we were never sure of the exact mechanisms. These new findings have shed light on how the virus is able to drive blood cancer development by altering the behaviour of genes that control cancer growth.

"By mapping out the complex genetic interactions that help lymphoma cells grow and survive, this research can guide the design of new treatments to target the disease. It may also help to identify those drugs currently used to treat other diseases that could be effective in treating these types of lymphoma."

Professor West has been granted £460,000 by the blood cancer charity Bloodwise for two research projects that are helping to uncover how a number of common types of leukemia and lymphoma arise in children and adults and to find new ways to treat them. The research team are studying how the common Epstein-Barr virus can sometimes trigger the development of blood cancers including Burkitt and Hodgkin lymphomas.

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Des chercheurs de l'Université du Sussex ont essayé de découvrir comment le virus Epstein-Barr commun provoque le cancer du sang chez les adultes et les enfants et ont découvert comment le virus prend le contrôle de deux gènes impliqués dans le développement du cancer.

L'équipe de recherche dirigée par le professeur Michelle West, veut déterminer comment le virus contrôle deux gènes; MYC, un gène connu pour stimuler le développement du cancer lorsqu'il est altéré ou mis en marche à un haut niveau et BCL2L11, un gène qui déclenche normalement la mort cellulaire pour prévenir le cancer, mais peut être désactivé par le virus.

Grâce au financement de l'organisme de bienfaisance Bloodwise, les scientifiques ont découvert que le virus contrôle les gènes MYC et BCL2L11 en détournant des régions d'ADN amplificatrices qui sont situées loin des gènes. Ces amplificateurs agissent comme des «centres de contrôle» et sont en mesure de contacter et de contrôler les gènes sur de longues distances par le bouclage des intervalles d'ADN.

L'équipe du professeur West, basée à l'École des sciences de la vie de l'Université, a découvert que le virus Epstein-Barr déclenche le gène MYC en augmentant les contacts entre un ensemble spécifique d'amplificateurs et le gène. Les scientifiques croient que cela peut expliquer comment le virus provoque les modifications du gène MYC qui se trouvent dans le lymphome de Burkitt.

L'équipe a également découvert de nouveaux amplificateurs qui contrôlent le gène BCL2L11. Dans ce cas, ils ont constaté que le virus d'Epstein-Barr empêche ces centres de contrôle de contacter le gène. De façon encourageante, l'équipe ont découvert que cet effet de blocage peut être renversé en utilisant un médicament spécifique - ouvrant la voie à de nouveaux traitements.

Professeur Michelle West, de l'Université du Sussex, a déclaré: "C'est une étape clé vers le dévoilement comment ce virus commun qui touche des milliers de personnes chaque année, provoque le cancer du sang.

"Il est maintenant important de mener d'autres études pour déterminer comment le virus Epstein-Barr contrôle d'autres gènes associés au lymphome.Cela nous dira plus sur la façon dont le virus entraîne le développement du lymphome et aidera à identifier de nouvelles façons de cibler Epstein- Barr avec des médicaments spécifiques. "

Le Dr Alasdair Rankin, directeur de la recherche à Bloodwise, a déclaré: "Nous savons depuis de nombreuses années que le virus Epstein-Barr provoque divers types de lymphomes, mais nous n'avons jamais été sûrs des mécanismes exacts. Est capable de conduire le développement du cancer du sang en modifiant le comportement des gènes qui contrôlent la croissance du cancer.

Cette recherche peut guider la conception de nouveaux traitements visant à cibler la maladie et peut également aider à identifier les médicaments actuellement utilisés pour traiter d'autres maladies qui pourraient être efficaces dans le traitement Ces types de lymphome. "

La professeur West s'est vue accordé £ 460 000 par le Bloodwise pour deux projets de recherche qui aident à découvrir comment un certain nombre de types communs de leucémie et de lymphome surviennent chez les enfants et les adultes et pour trouver de nouvelles façons de les traiter. L'équipe de recherche étudie comment le virus Epstein-Barr commun peut parfois déclencher le développement de cancers du sang, y compris les lymphomes de Burkitt et Hodgkin.

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Denis
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MessageSujet: Re: Espoir d'une nouvelle thérapie pour les cancers du sang.   Jeu 10 Sep 2015 - 11:26

A multiple myeloma patient whose cancer had stopped responding after nine different treatment regimens experienced a complete remission after receiving an investigational personalized cellular therapy known as CTL019 developed by a team at the University of Pennsylvania. The investigational treatment was combined with chemotherapy and an autologous stem cell transplant -- a new strategy designed to target and kill the cells that give rise to myeloma cells.

The team's findings are published in a case report in the New England Journal of Medicine. Prior to receiving the therapy, the patient had already received nine different therapy regimens in the five years since her diagnosis, including a previous autologous stem cell transplant, which had only controlled her disease for a few months. Her bone marrow was almost entirely filled by cancerous cells when she entered the study. By 130 days after receiving the infusion of engineered cells, tests revealed no evidence of disease. The patient -- who was the first to be treated as part of this trial -- remains in remission more than 12 months after receiving this therapy.

The new report expands on data that were presented during the American Society of Clinical Oncology meeting in June 2015 about the first five myeloma patients to receive CTL019, which was tested in trials for leukemia beginning in 2010. Now, the Penn researcher team also report updates on the myeloma trial's overall progress: Of ten patients who have received the therapy to date, six remain progression-free, though two patients have only very recently been treated.

"We couldn't be more pleased with this patient's response," said the study's co-lead author, Alfred Garfall, MD, an assistant professor of Hematology/Oncology in Penn's Abramson Cancer Center and Perelman School of Medicine. "We believe her CTL019 cells made the difference, since we would not have expected such a durable remission with a transplant alone, considering the very transient response this patient had to her first transplant several years ago."

CTL019 begins with each patient's own T cells, collected through a procedure similar to dialysis. The cells are then reprogramed to hunt and potentially kill cancer cells in the patient's body. Patients who have enrolled in trials of this approach for acute lymphoblastic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), and non-Hodgkin lymphoma (NHL) typically undergo lymphodepleting chemotherapy before receiving an infusion of their newly engineered cells. The modified T cells contain a protein known as a chimeric antigen receptor (CAR), which is designed to target the CD19 protein found on the surface of B cells, including the cancerous B cells that characterize several types of leukemia and lymphoma.

The team designed a different approach to study the therapy in myeloma, adding in an infusion of the patient's own stem cells along with their lymphodepleting chemotherapy (melphalan), followed by CTL019 infusion about two weeks later. Although myeloma is, like leukemias and lymphomas, a cancer involving white blood cells known as lymphocytes, myeloma cells don't traditionally express CD19 on their surface because they arise from the most mature type of lymphocytes -- plasma cells.

"There was some skepticism about whether a CD19-directed therapy would work in this disease, since nearly all of these patients' cancerous plasma cells do not express CD19," said the study's senior author, Edward Stadtmauer, MD, chief of Hematologic Malignancies and a professor of Hematology/Oncology in Penn's Abramson Cancer Center and Perelman School of Medicine. "Since there was data showing that the possible stem cells can be CD19-positive, our hypothesis was that we may be able to devise a therapy targeted at early precursors of those cells."

The patient experienced transplantation-related side effects during the time prior to receiving CTL019, including neutropenia and thrombocytopenia, nausea, fever, and an infection. After receiving the engineered cells, she experienced no fevers or other signs of cytokine release syndrome (CRS), a condition that has been observed in other patients undergoing CTL019.


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Une patiente de myélome multiple dont le cancer avait cessé de répondre après neuf régimes de traitement différents a connu une rémission complète après la réception d'une thérapie cellulaire personnalisée expérimental connu sous le nom CTL019 développé par une équipe de l'Université de Pennsylvanie. Le traitement expérimental a été combiné avec la chimiothérapie et une transplantation de cellules souches autologues - une nouvelle stratégie visant à cibler et tuer les cellules qui donnent naissance à des cellules de myélome.

Les résultats de l'équipe sont publiés dans un rapport de cas dans le New England Journal of Medicine. Avant de recevoir la thérapie, la patiente avait déjà reçu neuf schémas thérapeutiques différents dans les cinq ans depuis son diagnostic, y compris une greffe autologue de cellules souches précédente, qui avait seulement contrôlé sa maladie pendant quelques mois. Sa moelle osseuse était presque entièrement rempli par les cellules cancéreuses quand elle entra dans l'étude. En 130 jours après avoir reçu l'injection de cellules modifiées, des tests ont révélé aucun signe de maladie. La patiente - qui était la première à être traitée dans le cadre de ce test - reste en rémission plus de 12 mois après avoir reçu cette thérapie.

Le nouveau rapport s'étend sur des données qui ont été présentés au cours de l'American Society of Clinical Oncology en Juin 2015, sur les cinq premiers patients atteints de myélome pour recevoir CTL019, qui ont été testé dans des essais de la leucémie à compter de 2010. Maintenant, l'équipe de chercheur Penn signalent également des mises à jour sur les progrès d'ensemble de l'essai de myélome: Sur dix patients qui ont reçu la thérapie à ce jour, six demeurent sans progression, bien que deux patients ont que très récemment été traités.

"Nous ne pouvions pas être plus heureux de la réponse de cette patiente," a déclaré le co-chef de file de l'auteur de l'étude, Alfred Garfall, MD, professeur adjoint d'hématologie / oncologie de Abramson Cancer Center de Penn et Perelman School of Medicine. «Nous croyons que ses cellules CTL019 fontt la différence, puisque nous ne nous attendions pas une telle rémission durable avec une seule greffe, compte tenu de la réponse très transitoire ce patient avait à sa première greffe il ya plusieurs années."

CTL019 commence avec les propres cellules T de chaque patient, recueillies dans le cadre d'une procédure similaire à la dialyse. Les cellules sont ensuite reprogrammées pour chasser et potentiellement tuer les cellules cancéreuses dans le corps du patient. Les patients qui se sont inscrits dans des essais de cette approche pour la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et le lymphome non hodgkinien (LNH) subissent généralement une chimiothérapie "lymphodepleting" avant de recevoir une perfusion de leurs cellules nouvellement modifiées. Les cellules T modifiées contiennent une protéine connue en tant que récepteur chimère de l'antigène (CAR), qui est conçu pour cibler la protéine CD19 présent à la surface des cellules B, y compris les cellules B cancéreuses qui caractérisent plusieurs types de leucémies et de lymphomes.

L'équipe a conçu une approche différente pour étudier la thérapie dans le myélome, ajoutant dans une infusion de cellules souches du patient avec leur chimiothérapie lymphodepleting (melphalan), suivie d'une perfusion CTL019 environ deux semaines plus tard. Bien que le myélome est, comme les leucémies et les lymphomes, un cancer impliquant les globules blancs appelés lymphocytes, des cellules de myélome ne le font pas traditionnellement expriment CD19 sur leur surface, car ils proviennent de la forme la plus mature de lymphocytes - des cellules plasmatiques.

«Il y avait un certain scepticisme quant à savoir si une thérapie CD19 dirigé aurait travailler dans cette maladie, puisque la quasi-totalité des cellules plasmatiques malignes de ces patients n'exprime pas CD19," a déclaré l'auteur principal de l'étude, Edward Stadtmauer, MD, chef de hématologiques Tumeurs malignes et un professeur d'hématologie / oncologie de Abramson Cancer Center de Penn et Perelman School of Medicine. "Comme il y avait des données montrant que les cellules souches peuvent être possibles positives au CD-19, notre hypothèse était que nous pourrions être en mesure de mettre au point une thérapie ciblée au début des précurseurs de ces cellules."

Les effets que la patiente a expérimentés sont liés à la transplantation secondaires pendant le temps avant de recevoir CTL019, y compris la neutropénie et une thrombocytopénie, des nausées, la fièvre et une infection. Après avoir reçu les cellules modifiées, elle n'a pas connu de fièvre ou d'autres signes du syndrome de relargage de cytokines (CRS), une condition qui a été observé dans d'autres patients subissant CTL019.

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MessageSujet: Re: Espoir d'une nouvelle thérapie pour les cancers du sang.   Sam 14 Mar 2015 - 10:50

Almost all patients with a group of blood cancers called B-cell malignancies have two prominent "fingerprints" on the surface of leukemia and lymphoma cancers, called CD22 and CD19, Vallera explained. To develop the drug, Vallera and colleagues chose two antibody fragments that each selectively bind to CD19 and CD22. They used genetic engineering to attach these two antibodies to a potent toxin, the bacterial diphtheria toxin. When the antibody fragments bind to the two targets on the cancer cell, the entire drug enters the cell, and the toxin kills the cell.

Vallera, Veronika Bachanova, MD, PhD, oncologist and an assistant professor at the University of Minnesota, and colleagues enrolled 25 patients to the trial. Patients had chemo-refractory pre-B acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, or non-Hodgkin lymphoma, and had received two to five prior therapies, with eight of them having had previous unsuccessful bone marrow transplantations. All tumors were confirmed to have CD19 and/or CD22 proteins. In this dose-escalation study, all patients received a single cycle of varying doses of the immunotoxin therapy.

Two of the 10 evaluable patients had durable objective responses. One of them had a complete remission after receiving two cycles of treatment. The maximum tolerated dose was not reached but clinical responses occurred between doses 40 to 80 µg/kg administered in four infusions.

In an interview, Vallera said, "In this phase I trial, we found a safe dose of the drug that has biological activity. Of the 10 evaluable patients, two of them responded. We are planning a phase II trial with this drug. It will focus on giving more cycles of treatment, which we believe will dramatically enhance the response rates. We were surprised that the drug was effective enough to entirely eliminate the cancer in one of our patients. Further, we expected the patients to make antibodies against the bacterial toxin and thus reject our drug. Surprisingly, this did not occur in the majority of our patients [70 percent]. We need to study more patients to understand why they did not produce neutralizing antibodies. However, we also have been working to create a less immunogenic form of the toxin for the next-generation drug."

Vallera added, "Another important fact about our drug is that it was home-grown, meaning there was no commercial partner, which is rare. The drug was funded mostly with private donations including individuals that have lost loved ones to cancer."

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Vallera a expliqué que presque tous les patients atteints d'un groupe de cancers du sang appelé affections malignes à cellules B ont deux «empreintes» de premier plan sur la surface des cellules cancérueses de leucémie et de lymphome, appelé CD22 et CD19. Pour développer le médicament,  Vallera et ses collègues ont choisi deux fragments d'anticorps qui se lient sélectivement à CD19 et CD22. Ils ont utilisé le génie génétique pour joindre ces deux anticorps à une toxine puissante, la toxine diphtérique bactérienne. Lorsque les fragments d'anticorps se lient aux deux cibles sur la cellule cancéreuse, l'ensemble de médicament pénètre dans la cellule, et la toxine tue la cellule.

Vallera, Veronika Bachanova, MD, PhD, oncologue et professeur adjoint à l'Université du Minnesota, et ses collègues ont recruté 25 patients de l'essai. Les patients avaient une pré-leucémie à cellules B chimio-réfractaire aiguë et lymphoblastique, la leucémie lymphoïde chronique ou lymphome non hodgkinien, et avaient reçu de deux à cinq thérapies antérieures, avec huit d'entre eux ayant eu des transplantations infructueuses de la moelle osseuse. Toutes les tumeurs ont été confirmés d'avoir des protéines CD19 et / ou des protéines CD22. Dans cette étude d'escalade de dose, tous les patients ont reçu un cycle unique de différentes doses de la thérapie immunotoxine.

Deux des 10 patients évaluables ont présenté des réponses objectives durables. Un d'entre eux avait une rémission complète après avoir reçu deux cycles de traitement. La dose maximale tolérée n'a pas été atteint mais la réponse clinique s'est produite entre les doses de 40 à 80 ug / kg administrés en quatre infusions.

Dans une interview, Vallera a dit: «Dans cet essai de phase I, nous avons trouvé une dose sûre du médicament qui a une activité biologique. Sur les 10 patients évaluables, deux d'entre eux ont répondu. Nous prévoyons un essai de phase II avec ce médicament. Il mettra l'accent sur donner plus de cycles de traitement, qui, selon nous améliorera considérablement les taux de réponse. Nous avons été surpris que le médicament était assez efficace pour éliminer complètement le cancer chez l'un de nos patients. De plus, nous nous attendions les patients à produire des anticorps contre la toxine bactérienne et donc rejettent notre médicament. Étonnamment, cela ne se produit pas dans la majorité de nos patients [70 pour cent]. Nous devons étudier plus de patients pour comprendre pourquoi ils ne produisent pas d'anticorps neutralisants. Cependant, nous avons également travaillé pour créer une forme moins immunogène de la toxine pour le médicament de nouvelle génération ".

Vallera a ajouté: «Un autre fait important au sujet de notre médicament est qu'il était fait  maison, ce qui signifie qu'il n'y avait pas de partenaire commercial, ce qui est rare. Le médicament a été essentiellement financé par des dons privés, y compris les personnes qui ont perdu des êtres chers au cancer."

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Dernière édition par Denis le Sam 16 Jan 2016 - 10:43, édité 1 fois
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MessageSujet: Re: Espoir d'une nouvelle thérapie pour les cancers du sang.   Ven 18 Fév 2011 - 19:43

B-lineage acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common cancer occurring in children and adolescents. Despite having received intensive chemotherapy, some patients have recurring disease. For these individuals, the prospect of long-term survival is poor.

La leucémie lymphoblastique aigue est le plus courrant des cancers pour les enfants et les adolescents. En dépit de chimios intensives, quelques patients voient la maladie revenir.

"We need new anti-leukemia therapies capable of killing chemotherapy-resistant leukemia cells in patients with relapsed ALL. These are the cells that are the most difficult to treat. The challenge is to kill these cells while leaving healthy cells intact," said Fatih Uckun, MD, PhD, first author on the paper that has been published in the British Journal of Haematology. Dr. Uckun is also a professor of Pediatrics at the University of Southern California Keck School of Medicine and a member of the Developmental Therapeutics Program at the Norris Comprehensive Cancer Center.

Nous avons besoin de nouvelles thérapies pour ces leucémies. Ces cellules cancéreuses sont très difficilles à traiter. Le challenge est de traiter ces cellules canécreuses tout en laissant les saines intactes.

Lymphocytes are a type of white blood cell involved in immune function and are categorized as either B-cells or T-cells. This newly discovered element, CD19-L, is expressed on the surface of T-lymphocytes and allows them to selectively bind to the CD19 receptor on the surface of B-lineage leukemia cells, and most importantly on leukemic stem cells responsible for the survival and expansion of the leukemia cell population. Once the CD19-L binds to leukemia cells, cell death occurs. Although CD19 is abundantly expressed on leukemia cells from B-lineage ALL patients, it is absent on red cells, T-cells, and normal bone marrow stem cells, making it specific, and therefore, a good therapeutic target.

Les lymphocytes sont un type de cellules blanches impliquées dans la fonction immunitaire et entrent dans la catégorie cellule-B ou celllule-T. Un nouveau élément découvert, le CD19-L, est exprimé à la surface des lymphocytes-T et leur permets de se lier sélectivement au récepteur CD19 sur la surface des cellules leucémiques et plus important encore sur la surface des cellules de souche leucémiques responsables de la survie et l'expansion de la population des cellules leucémiques. une fois que les CD-19 se lie aux cellules cancéreuses la mort de la cellule survient. Même si CD19 est abondamment exprimé sur les cellules leucémiques des patients avec la leucémie aigue de ligne B, il est absent des cellules rouges, des cellules-T et des cellules souches de la moelle des os, le rendant spécifique et par là une bonne thérapie.

Dr. Uckun and colleagues have bioengineered and prepared a highly purified liquid formulation of the human CD19-L protein. This recombinant protein not only shows selective binding to leukemia cells but also causes their rapid destruction within 24 hours. Perhaps most importantly, CD19-L killed even those leukemia cells that were highly resistant to both standard chemotherapy drugs as well as radiation.

CD19-L a tué même les cellules leucémique qui ont été résistante aux chimios thérapies et aux radiations.

CD19-L is the first CD19-specific recombinant human protein with potent anti-leukemic activity against B-lineage ALL, the most common form of childhood cancer and the second most common form of acute leukemia in adults. The identification of CD19-L may lead to therapeutic innovation for childhood leukemia by allowing a selective destruction of leukemic stem cells. According to Dr. Uckun, the next step will be to carefully evaluate this new agent for clinical potential against leukemia and to confirm in preclinical studies that leukemic cell destruction can be achieved at non-toxic dose levels.

"The CD19-ligand offers a previously unrecognized defense system against leukemia and opens a new range of therapeutic opportunities for the treatment of leukemia," said Stuart Siegel, MD, director of the Center for Cancer and Blood Diseases at Childrens' Hospital Los Angeles.

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MessageSujet: Espoir d'une nouvelle thérapie pour les cancers du sang.   Jeu 20 Sep 2007 - 3:22

Human white blood cells, engineered to recognize other malignant immune cells, could provide a novel therapy for patients with highly lethal B cell cancers such as acute lymphoblastic leukemia (ALL), according to researchers at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC).

Les cellules blanches modifiées pour reconaitre d'Autres cellules cancéreuses immunitaires pourraient fournir une nouvelle thérapie pour les patients avec un haut taux de celules cancéreuses B comme c'est le cas pour la leucémie ALL.

By administering repeated doses of T cells designed to express an artificial receptor which recognizes human B cells, the researchers were able to eradicate cancer in 44 percent of mice bearing human ALL tumors.

En administrant des doses répétées de cellules T déssinées pour exprimer un récepteur artificiel qui reconnait les cellules B, les chercheurs ont été capables d'éradiquer le cancer dans 44% des souris portant une forme de cancer ALL humain.

Their findings, published in the September 15 issue of Clinical Cancer Research, a journal of the American Association for Cancer Research, show that modified T cells -- the white blood cells that actively fight infections -- can be effective in fighting malignancies associated with B cells (immune cells that create antibodies) such as chronic lymphocytic leukaemia (CLL), ALL, non-Hodgkin's lymphoma (NHL). The researchers have an ongoing study using these T cells in CLL, and have recently begun the planning stages for a trial in patients with ALL.

Leurs cellules modifiées peuvent être efficaces pour pour les cancer associée à la présence des cellules B (des cellules immunitaires qui crée des anticorps) comme la leucémie chronique lymphatique (CLL), la ALL, le lymphome non-hodgkidien (NHL). Les chercheurs ont une étude en cours utilisant ces cellules T dans le CLL et ont récemment commencé de planifier un essai sur des patients avec le ALL.

"The immune system has evolved to police the body for infections and diseased cells, but it has a difficult time recognizing malignant cells since they largely appear normal to the immune system," said lead study author, Renier J. Brentjens, M.D., Ph.D., medical oncologist in the Leukemia Service at MSKCC. "The idea is that we can take a patient's own T cells, re-educate them by inserting a gene into them that will enable them to produce a receptor to recognize B cell cancers, and then return them to the patient where they should be able to attack and kill the tumor cells."

Because the technique uses a patient's own T cells, there is little risk of compatibility issues or rejection, as there might be with human stem cell transplant, Dr. Brentjens adds. Human stem cell transplant, following radiation or chemotherapy, is currently incorporated into the treatment of several B cell malignancies.

In order to get T cells to recognize B cells, Dr. Brentjens and his colleagues created a gene that encodes for a cell-surface protein -- an artificial T cell receptor called a chimeric antigen receptor -- designed to specifically bind to CD19, a molecule found on the surface of B cells and B cell cancers. Antigen receptors are what allow T cells, in combination with other parts of the immune system, to recognize and attack infected or malignant cells. This chimeric gene, formed from active portions of several immune system-related genes, creates the chimeric antigen receptor protein called 19-28z, which does not require other co-stimulatory signals to fully activate T cells, according to Dr. Brentjens.

Dr. Brentjens and his colleagues used an engineered retrovirus to insert the chimeric antigen receptor gene into T cell DNA. Retroviruses insert DNA derived from their RNA into that of a host cell, which then uses viral vector-encoded genes to make specific proteins. In this case, the researchers infected healthy T cells with modified retroviruses containing the gene that codes for 19-28z. The T cell's internal protein-making facilities then produce the chimeric receptor as if it were one of its own natural antigen receptors.

In Clinical Cancer Research, the MSKCC researchers detail the creation of 19-28z, their "second generation" chimeric antigen receptor, and its effectiveness in stimulating human T cells both in culture and in an animal model of human cancer. They also compared T cells engineered with 19-28z to T cells engineered with a "first generation" chimeric antigen receptor, lacking the co-stimulatory signal found in 19-28z. Their results showed that the "second generation" 19-28z receptor was superior to the "first generation" receptor, and that this T cell therapy works best when administered to mice through multiple weekly injections.

"The repeated boosts of new T cells during therapy to improve T cell persistence enhances the efficacy of these T cells in eradicating cancerous B cells," said Dr. Brentjens. "This concept of T cell persistence being critical to treatment efficacy is one we are further investigating in current and upcoming clinical trials."

The results have given the researchers further evidence that the technique will work in humans. When transplanted back into a patient, these engineered T cells could then attack and kill tumor cells bearing the CD19 protein. "CD19 is not found on the surface of bone marrow stem cells, so these modified T cells are reasonably safe since they should not attack other blood forming cells in the bone marrow following treatment," Dr. Brentjens said.

Based on the results of their findings, the MSKCC researchers are currently conducting a clinical trial using this method in patients with chemotherapy-resistant CLL. CLL is currently considered an incurable cancer, Dr. Brentjens said, although the disease generally progresses slowly.


Dernière édition par Denis le Ven 11 Nov 2016 - 15:28, édité 1 fois
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