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 Trop-2

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Denis
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Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: Trop-2   Dim 13 Sep 2015 - 14:01

mise à jour, l'article date du 18 juin 2015


Trop-2 is a novel target for ADC therapy because of its high expression by many solid cancers. The rational development of IMMU-132 represents a paradigm shift as an ADC that binds a well-known moderately-cytotoxic drug, SN-38, to the anti-Trop-2 antibody. In vitro and in vivo studies show enhanced efficacy, while there is a gradual release of SN-38 that contributes to the overall effect. IMMU-132 is most efficacious at a high drug:antibody ratio (DAR) of 7.6:1, which does not affect binding and pharmacokinetics. It targets up to 136-fold more SN-38 to a human cancer xenograft than irinotecan, SN-38's prodrug. IMMU-132 delivers SN-38 in its most active, non-glucuronidated form, which may explain the lower frequency of severe diarrhea than with irinotecan. Thus, this ADC, carrying a moderately-toxic drug targeting Trop-2 represents a novel cancer therapeutic that is showing promising activity in patients with several metastatic cancer types, including triple-negative breast cancer, non-small-cell and small-cell lung cancers.

---

Trop-2 est une nouvelle cible pour une thérapie ADC (1) en raison de sa forte expression de nombreux cancers solides. Le développement rationnel de IMMU-132 représente un changement de paradigme comme un ADC qui lie un médicament modérément-cytotoxique bien connu, le SN-38, à l'anticorps anti-Trop-2. Les études In vitro et in vivo présentent une meilleure efficacité, alors qu'il y a une libération progressive du SN-38 qui contribue à l'effet global. l'IMMU-132 est plus efficace à un haut rapport médicament/anticorps de 7,6 pour 1, qui ne modifie pas la pharmacocinétique de liaison et Il cible jusqu'à 136 fois plus de SN-38 vers une xénogreffe de cancer humain que l'irinotécan, de promédicament SN-38. IMMU-132 délivre SN-38 dans sa forme la plus active, non-glucuronidée, ce qui peut expliquer la fréquence inférieure de la diarrhée sévère comparé avec l'irinotecan. Ainsi, cette ADC, portant un médicament modérément toxique ciblant Trop-2 représente une nouvelle thérapeutique du cancer qui montre une activité prometteuse dans les patients avec plusieurs types de cancers métastatiques, y compris le cancer du triple négatif et du non à petites cellules et celui à petites cellules.

1-Antibody-drug conjugates or ADCs are a new class of highly potent biopharmaceutical drugs designed as a targeted therapy for the treatment of people with cancer

la thérapie ADC est une nouvelle classe de médicaments de thérapie ciblée

_________________
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Denis
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MessageSujet: Trop-2   Lun 24 Sep 2007 - 23:13

Italian scientists announced on September 24 that they have found a new and promising target for anti-tumour therapy in cancer.
Professor Saverio Alberti, from the CESI, University of Chieti Foundation, Chieti, told the European Cancer Conference that he and his team have found a widespread mechanism for the stimulation of tumour growth in humans, and that this is leading to the development of novel diagnostic and therapeutic procedures.

Des scientifiques italiens ont annoncé qu'ils ont trouvé une nouvelle cible prometteuse pour une thérapie anti-cancer. Ils ont découvert un mécanisme répandu dans le corps humain pour la stimulation des tumeurs.

Professor Alberti and his team have discovered the function of the Trop-2 gene, a product of the TACTD2 gene, which is expressed in placenta, an 'invasive' normal tissue. "The function of Trop-2 was a mystery until now," says Professor Alberti, "but knowing its expression in the trophoblast (cells forming the outer layer of the blastocyst -- the stage between the fertilised egg and the embryo) during pregnancy, we thought that it might well be involved in another invasive function -- tumour growth."

Le professeur Alberti et son équipe a découvert la fonction du gène Trop-2, un produit du gène TACTD2 qui est exprimé dans le placenta et dans d'autres tissus. "La fonction de Trop-2 était resté un mystère jusqu'à maintenant" a dit le professeur" mais en sachant son expression dans la couche extérieur des blastocyst (le stage entre l'oeuf fertilisé et l'embryon) nous avons présumé qu'il pourrait être impliqué dans d'autres fonctions d'invasions comme la croissance de la tumeur.

The scientists analysed the genes in human tumours and found that Trop-2 was expressed in the vast majority of human cancers, for example, breast, colon, stomach, lung, prostate, ovary, endometrium, uterine cervix and pancreas. Over-expression of the Trop-2 gene was also found when immunohistochemical (IHC) analysis of 1,755 tumours was undertaken.

Les scientistes analysent les gènes dans les tumeurs cancéreuses et ont trouvé que Trop-2 était exprimé dans la vaste majorité des cancers humains ( sein: etc.) La sur-expression de Trop-2 a aussi été trouvé dans l'analyse IHC de 1,755 tumeurs.

IHC analysis looks at the interaction of antibodies and antigens in tissues, and has the advantage of showing exactly where in a tissue a given protein is located. "This has allowed us to develop anti-Trop-2 monoclonal antibodies for immunotherapy (modulation of the immune system to reject and destroy tumours) of Trop-2 expressing tumours," explains Professor Alberti.

Cette analyse IHC a l'avantage en étudiant l'interaction entre antigène et anticorps de situer exactement ou une protéine est situé dans un tissu donné. " Ceci nous a permis de développer un anticorps monoclonal anti-Trop-2 pour l'immunothérapie.

Trop-2 over-expression was found in between 65% and 90% of the tumour types analysed, with an average of 74% across the board. "These figures are high," explains Professor Alberti. "In comparison, telomerase over-expression, possibly the most fundamental mechanism for cell immortalisation, is observed in 80% of all tumours.

La surexpression de Trop-2 a été observé dans 65 ou 90% des tumeurs analysées en comparaison la surexpression de la telomerase est retrouvé dans 80% des tumeurs et c'est le mécanisme le plus fondamental de l'immortalisation des cellules.

Telomerase is an enzyme that adds specific DNA repeats to the ends of chromosomes, so not strictly comparable. When we come to look at genes, her2/neu is a key determinant of breast cancer aggressiveness and is over-expressed in 25% of the cancers, and amplified in only a subgroup of them; and p53, possibly the most fundamental of tumour suppressors, is mutated and/or over-expressed in 50% of tumours.

her2/neu est sur-exprimé à 25% des cancers agressifs du sein.

Mutations of the epidermal growth factor receptor gene (EGFR) are relatively infrequent in most cancers, reach 30% of the non small-cell lung cancers and are present at frequencies of around 75% in only a small subgroup of the latter. Most other markers known to date show lower figures and/or can be detected at high frequency in only a subgroup of tumours, for example PSA in prostate cancer. So Trop-2 really stands out."

L'EGFR atteint 30% pour le cancer du non à petites cellules.

"It is also a unique marker of cancer metastases in different tumour types -- including colon, stomach, breast, and ovary in man -- and across a number of species," he says. In man, most metastases in lymph nodes or down-stream organs, for example liver in colon cancer, express higher levels of Trop-2 compared with the primary tumours. Trop-2 induces these metastases through mechanisms that the scientists are beginning to unravel.

Pour l'homme, la plupart des metastses dans les nodules lymphatiques et les organes adjuvants par exemple le foie pour le cancer du expriment de plus hauts niveaux de Trop-2 que a tumeur primaire. Trop-2 induit ces métastases par des mécanismes que les scientifiques commencent à révéler.

The most intriguing of these findings, they say, is the presence of two sequence elements in the Trop-2 cytoplasmic tail, the signalling engine of Trop-2, which act as, respectively, an enhancer and a silencer of metastatic propensity. This may be the key to the identification of signalling molecules that promote or inhibit the formation of metastases.

Le plus intriguant de ces découvertes, disent-ils, c'est la présence de 2 séquence d'éléments dans les queues de Trop-2, le mécanisme signalant de Trop-2 qui agissent respectivement comme amplificateur ou inhibiteur de la capacité de métastaser. Cela pourrait être la clé de l'identification des molécules signalantes qui promeuvent ou inhibent la formation de métastases.

"If we can identify such molecules we will be approaching a situation where we could influence their activity and hence either encourage or prevent it," says Professor Alberti. "This could be an important step towards stopping cancer in its tracks."

"Si nous pouvons identifier ces molécules nous pourrons approcher une situation ou nous pourrions influencer leur activité et la stopper ou la prévenir" dit le professeur Alberti "Cela pourrait représenter un grand pas dans le fait d'arrêter le cancer sur ses rails."

In addition, the scientists want to extend their knowledge of the cell changes induced by receptor activation, or signal transduction pathways, triggered by Trop-2. "This will be crucial for the better understanding of the way in which tumour growth is regulated by the gene, and will also provide additional targets for anti-cancer drugs," says Professor Alberti. "We are very excited about the prospects for therapy which we can see arising from this discovery."

"nous somems très excité par les possibilités d'une nouvelle thérapie qui pourrait venir de cette découverte.
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