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 HSF1, la protéine HSP70 contrôle HSF1 un facteur de cancer.

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Denis
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MessageSujet: Re: HSF1, la protéine HSP70 contrôle HSF1 un facteur de cancer.    Mar 15 Nov 2016 - 19:49

Whitehead Institute researchers have determined how the master transcriptional regulator of the heat shock response, known as heat shock factor 1 (HSF1), is activated and controlled. This insight could lead to treatments for cancer (where HSF1's activity is frequently hijacked) and neurodegenerative diseases (where its decreased activity may lead to the build-up of protein aggregates).

"HSF1 is a crucial regulator of fundamental processes in cells that has the capacity to be used for both good and exploited for evil," says Whitehead Fellow David Pincus. "Our work has uncovered a fundamental, basic mechanism that controls HSF1, and it's a much simpler view of how this core regulator works."

When cells undergo heat and other environmental stresses, HSF1 activates certain genes that produce chaperones, also known as heat shock proteins (HSPs). HSPs maintain the conformation, or "fold," of other proteins within the cell under conditions that would normally cause those proteins to lose their shape and ability to function.

While HSF1 plays an important role in normal cells, it also has significant effects in cancer and neurodegenerative diseases. Many cancer cells hijack HSF1's activity to support their extremely high rate of protein production, to help them survive the hostile environments found in tumors, and to enable cancer to spread around the body. In neurodegenerative diseases, impaired HSF1 function may allow proteins to assume incorrect conformations and clump together into aggregates. Fine-tuning HSF1's activity in specific cell types could lead to treatments for both cancer and neurodegenerative diseases.

Although HSF1 has long been of interest for therapeutic reasons, little is known about its activation or control. Scientists have hypothesized that HSF1 is regulated by one of two methods: by a feedback loop involving some of the heat shock proteins that HSF1 controls, or by coating the HSF1 protein with phosphate groups, which is called phosphorylation.

Researchers in the lab of Whitehead Fellow David Pincus tackled the phosphorylation hypothesis by painstakingly mapping and eliminating the 73 phosphorylation sites on the budding yeast version of HSF1 and recording the effects. Even after the scientists simultaneously removed all of the sites, HSF1's function was only marginally affected.

The team then turned to the feedback loop hypothesis. Using a two-step immunoprecipitation technique, the researchers determined that only one of the heat shock proteins, HSP70, interacts with HSF1. HSP70's relationship with the HSF1 protein reflects the heat shock factor's activity -- when HSP70 binds to HSF1, HSF1 is turned off; and when HSP70 dissociates from HSF1, the regulator is turned on.

According to the lab's work in yeast experiencing heat stress, HSP70 is the primary regulator of HSF1 that acts as an on/off switch, and HSF1's phosphorylation acts as a positive fine-tuner to sustain the regulator's activity for a longer period of time.

Although their model, which is described this week in the journal eLife, only accounts for one type stress in one organism, Joanna Krakowiak says that the team's research should be more broadly applicable.

"Many things are about HSF1 are conserved from yeast to humans -- it turns on the same chaperone genes and binds to the same piece of DNA in yeast and humans," says Krakowiak, a technician in the Pincus lab and co-author of the eLife paper. "If we find out how something is regulated or activated in one species, maybe we'll have at least some hint of what we can do to find out how it works in a different organism."

Xu Zheng agrees.

"Phosphorylation may play a different role in human or other multiple cell organisms, and perhaps different cell types have different regulation signaling," says Zheng, co-author and postdoctoral researcher in the Pincus lab. "We were focused on heat stress in yeast, but maybe in starving stress or osmotic stress, other signaling also controls HSF1. There are still a lot of questions that need to be answered."

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Les chercheurs de l'Institut Whitehead ont déterminé comment le régulateur de transcription maître de la réponse au choc thermique, connu sous le nom de facteur de choc thermique 1 (HSF1), est activé et contrôlé. Cette perspicacité pourrait conduire à des traitements pour le cancer (où l'activité de HSF1 est fréquemment détournée) et des maladies neurodégénératives (où son activité diminuée peut conduire à l'accumulation d'agrégats de protéines).

"HSF1 est un régulateur crucial des processus fondamentaux dans les cellules qui a la capacité d'être utilisé à la fois pour des bonnes choses et pour des mauvaises", affirme Whitehead Fellow David Pincus. «Notre travail a révélé un mécanisme fondamental et fondamental qui contrôle HSF1, et c'est une vue beaucoup plus simple de la façon dont ce régulateur de base fonctionne.

Lorsque les cellules subissent la chaleur et d'autres contraintes environnementales, HSF1 active certains gènes qui produisent des chaperones, également connu sous le nom de protéines de choc thermique (HSP). Les HSP maintiennent la conformation, ou le «repliement», d'autres protéines à l'intérieur de la cellule dans des conditions qui ferait normalement que ces protéines perdent leur forme et leur capacité à fonctionner.

Alors que HSF1 joue un rôle important dans les cellules normales, il a également des effets significatifs dans le cancer et les maladies neurodégénératives. Beaucoup de cellules cancéreuses détournent l'activité de HSF1 pour soutenir leur taux extrêmement élevé de production de protéines, pour les aider à survivre aux environnements hostiles trouvés dans les tumeurs et pour permettre au cancer de se répandre autour du corps. Dans les maladies neurodégénératives, la fonction HSF1 altérée peut permettre aux protéines de prendre des conformations incorrectes et de s'agglomérer en agrégats. Le réglage fin de l'activité du HSF1 dans des types cellulaires spécifiques pourrait conduire à des traitements pour le cancer et les maladies neurodégénératives.

Bien que le HSF1 ait longtemps été intéressant pour des raisons thérapeutiques, on sait peu de choses sur son activation ou son contrôle. Les scientifiques ont émis l'hypothèse que HSF1 est régulé par l'une des deux méthodes: par une boucle de rétroaction impliquant certaines des protéines de choc thermique que contrôle HSF1, ou par revêtement de la protéine HSF1 avec des groupes phosphate, qui est appelé phosphorylation.

Les chercheurs du laboratoire de Whitehead Fellow, David Pincus, ont abordé l'hypothèse de la phosphorylation en cartographiant minutieusement et en éliminant les 73 sites de phosphorylation sur la version de levure en bourgeons de HSF1 et en enregistrant les effets. Même après que les scientifiques ont simultanément enlevé tous les sites, la fonction de HSF1 n'a été que marginalement affectée.

L'équipe s'est ensuite tournée vers l'hypothèse de boucle de rétroaction. En utilisant une technique d'immunoprécipitation en deux étapes, les chercheurs ont déterminé qu'une seule des protéines de choc thermique, HSP70, interagit avec HSF1. La relation HSP70 avec la protéine HSF1 reflète l'activité du facteur de choc thermique - lorsque HSP70 se lie à HSF1, HSF1 est désactivée; Et lorsque HSP70 se dissocie de HSF1, le régulateur est mis sous tension.

Selon le travail du laboratoire dans les levures souffrant de stress thermique, HSP70 est le régulateur primaire de HSF1 qui agit comme un commutateur marche / arrêt, et la phosphorylation HSF1 agit comme un tuner fin positif pour soutenir l'activité du régulateur pour une plus longue période de temps.

Bien que leur modèle, qui est décrit cette semaine dans la revue eLife, ne rend compte que d'un type de stress dans un organisme, Joanna Krakowiak dit que la recherche de l'équipe devrait être plus largement applicable.

«Beaucoup de choses à propos de HSF1 sont conservés de la levure à l'homme - il tourne sur les mêmes gènes chaperons et se lie à la même pièce d'ADN dans la levure et les humains», explique Krakowiak, un technicien dans le laboratoire Pincus et co-auteur de la Papier eLife. "Si nous découvrons comment quelque chose est réglementé ou activé dans une espèce, peut-être que nous aurons au moins un soupçon de ce que nous pouvons faire pour découvrir comment cela fonctionne dans un organisme différent."

Xu Zheng est d'accord.

«La phosphorylation peut jouer un rôle différent dans l'organisme humain ou dans d'autres organismes cellulaires, et peut-être différents types cellulaires ont des signaux de régulation différents», explique Zheng, co-auteur et chercheur postdoctoral au laboratoire Pincus. "Nous nous sommes concentrés sur le stress thermique dans la levure, mais peut-être le stress de la faim ou le stress osmotique et que d'autres signalisation contrôle également HSF1. Il y a encore beaucoup de questions qui doivent être répondu.

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MessageSujet: Re: HSF1, la protéine HSP70 contrôle HSF1 un facteur de cancer.    Dim 23 Aoû 2015 - 17:47

Mise à jour, l,article date de juin 2015

Heat shock factor 1 (HSF1) is a transcription factor for heat shock proteins (HSPs) expression that enhances the survival of cancer cells exposed to various stresses. HSF1 knockout suppresses carcinogen-induced cancer induction in mice. Therefore, HSF1 is a promising therapeutic and chemopreventive target. We performed cell-based screening with a natural compound collection and identified fisetin, a dietary flavonoid, as a HSF1 inhibitor. Fisetin abolished heat shock-induced luciferase activity with an IC50 of 14 μM in HCT-116 cancer cells. The treatment of HCT-116 with fisetin inhibited proliferation with a GI50 of 23 μM. When the cells were exposed to heat shock in the presence of fisetin, the induction of HSF1 target proteins, such as HSP70, HSP27 and BAG3 (Bcl-2-associated athanogene domain 3), were inhibited. HSP70/BAG3 complexes protect cancer cells from apoptosis by stabilizing anti-apoptotic Bcl-2 family proteins. The downregulation of HSP70/BAG3 by fisetin significantly reduced the amounts of Bcl-2, Bcl-xL and Mcl-1 proteins, subsequently inducing apoptotic cell death. Chromatin immunoprecipitation assays showed that fisetin inhibited HSF1 activity by blocking the binding of HSF1 to the hsp70 promoter. Intraperitoneal treatment of nude mice with fisetin at 30mg/kg resulted in a 35.7% (P < 0.001) inhibition of tumor growth.

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Le facteur de choc thermique 1 (HSF1) est un facteur de transcription pour protéines de choc thermique (HSP) son expression améliore la survie des cellules cancéreuses exposées à diverses contraintes. la neutralisation de HSF1 supprime l'induction du cancer chez la souris. Par conséquent, HSF1 est une cible thérapeutique prometteuse et chimiopréventive. Nous avons effectué le criblage cellulaire avec une collection de composé naturel et identifié la fisétine, un flavonoïde alimentaire, comme un inhibiteur de HSF1. La Fisetin abolit l'activité de la luciférase induite par un choc thermique avec une CI50 de 14 uM dans les cellules cancéreuses HCT-116. Le traitement de HCT-116 avec fisétine a inhibé la prolifération avec un IC50 de 23 pm. Lorsque les cellules ont été exposées à un choc thermique en présence de la fisétine, l'induction des protéines-cibles de HSF1, telles que HSP70, HSP27 et BAG3 (Bcl-2 associée athanogène domaine 3), ont été inhibée. les Complexes BAG3 /HSP70 de ont protégé les cellules cancéreuses de l'apoptose par la stabilisation de la famille des protéines Bcl-2 anti-apoptotiques. La régulation à la baisse de HSP70 / BAG3 par fisetin réduit de façon significative les quantités de Bcl-2, Bcl-xL et Mcl-1, les protéines induisant par la suite la mort cellulaire apoptotique. Des analyses d'immunoprécipitation de la chromatine ont montré que l'activité fisetin inhibée HSF1 en bloquant la liaison de HSF1 au promoteur hsp70. Traitement par voie intrapéritonéale des souris nude avec fisetin à 30 mg / kg a entraîné une l'inhibition de 35,7% (P <0,001) de la croissance tumorale.


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MessageSujet: HSF1, la protéine HSP70 contrôle HSF1 un facteur de cancer.    Mar 25 Sep 2007 - 10:30

A Jekyll-Hyde mechanism that both protects healthy cells and enables cancer cells could be the basis for new cancer-fighting drugs.

Un mécanisme genre docteur Jekyll et Mister hide qui à la fois protège les cellules saines et permet les cellules cancéreuses pourrait être la base pour un nouveau traitement pour le cancer.

Scientists in the laboratory of Whitehead Member Susan Lindquist have discovered that a certain transcription factor--a protein that binds to specific areas of the genome and acts to switch genes on and off--known to aid in handling stresses also facilitates the survival of cancer cells.

Les scientifiques ont découvert qu'un certain facteur de transcription - une protéine qui se lie à des endroits spécifiques du génome et agit pour rendre les gènes actif ou inactif - connnu pour aider à manipuler le stress facilite également la survie des cellules cancéreuses.

According to the study, which appears online in Cell on Sept. 20, this transcription factor may be the basis for powerful new ways to fight cancer.

Selon l'étude qui apparait dans la version en ligne de Cell du 20 septembre ce facteur de transcription pourrait être la base de nouvelles manières de combattre le cancer.

The transcription factor is the master regulator of cells' protective "heat-shock" response--a complex and multifaceted defense system that kicks in when an organism is exposed to increased temperature, infection, toxins or other stresses. The heat-shock response is thought to have existed for more than a billion years and is found in organisms from bacteria to fruit flies to humans.

Le facteur de transcription est le régulateur principal de la réponse protectrice du choc thermique de la cellule - un système de défense multifacette qui arrive lorsque un organisme est exposé à des températures plus fortes, à une infection, à des toxines ou d'autres stress. La réponse de choc thermique a existé depuis un milliard d'années et s'est trouvée dans les organismes depuis la bactérie et la mouche à fruit jusqu'à l'homme.

Heat-shock transcription factors turn on genes for helpful "chaperone" proteins that help keep proteins from going bad. If proteins form unhealthy clumps, heat-shock proteins (HSPs) pull them apart. If proteins misfold, HSPs help them refold. If the errant proteins are too far gone, HSPs ship them off to be destroyed.

Le facteur de transcription de choc thermique fait fonctionner des gènes pour chaperonner des protéines et les protéger de "mal tourner". Si les protéines osnt trop maganées, la protéine de choc thermique les écarte. Si les protéines sont mal formées, la HSP les aide à se reformer. Si les protéine sont allés trop loin, le hsp les envoie à la casse.

Postdoctoral associate Chengkai Dai and his colleagues looked at the role of heat-shock factor 1 (HSF1), the master regulator of the heat-shock response, in enabling normal cells to turn into cancer cells.

Les scientifiques ont examiné aussi le rôle de HSF1 lorsqu'elle permet à des cellules normales de se changer en des cellules cancéreuses.

"This work provides the first direct evidence of an important role for HSF1 in helping cells to undergo a malignant transformation," says co-author Luke Whitesell, a research scientist in the Lindquist lab.

While the transcription factor does not itself cause the transformation of a normal cell into a cancer cell, it orchestrates a network of core functions in the cancer cells that govern their proliferation, survival, protein synthesis and metabolism.

In mice, an HSF1 deficiency drastically limited tumor formation induced by either a chemical carcinogen or a cancer-causing genetic mutation.

Using cells from a variety of human tumors, Dai showed that depriving the cancer cells of HSF1 strongly suppressed their ability to grow and survive. "We propose that HSF1 could provide a uniquely effective target for the discovery of broadly active anticancer agents," says Lindquist.

Utilisant les cellules d'une variété de tumeurs humaines, Dai a montré que priver les cellules cancéreuses de HSF1 supprimait fortement leur capacité de se développer et de survivre. "Nous disons que HSF1 pourrait fournir une cible efficace pour la découverte d'agents anticancer pour plusieurs cancers.

It's increasingly apparent, Whitesell comments, that many biological mechanisms can play dual roles--sometimes beneficial, sometimes not.

"It makes perfect sense to us that HSF1 plays this dual role," Dai says. "It has been shown that HSF1 is involved in protecting against neurodegeneration, in which brain cells die slowly over time. In cancer, the opposite is true: cancer cells don't die. Ironically, cancer cells hijack and exploit this evolutionarily conserved self-protective function of HSF1."

In fact, he says, cancer cells appear much more sensitive than normal cells to the loss of HSF1 function.

"It will be interesting to see how the insights gained from studies such as this one can be applied to develop useful therapeutics," Whitesell says. The next step is to look for existing compounds that induce or inhibit the heat-shock response in cells. The challenge will be to manipulate the target for therapeutic advantage without tipping the scales too much or in the wrong places.

This work was supported by the G. Harold and Leila Y. Mathers Foundation, the Children's Tumor Foundation and the Radcliffe Institute for Advanced Study.


Dernière édition par Denis le Mer 16 Nov 2016 - 8:26, édité 1 fois
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