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 Lapatinib (tykerb)

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Denis
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MessageSujet: Re: Lapatinib (tykerb)   Mer 1 Aoû 2012 - 10:54

(July 31, 2012) — Researchers have used computational analysis to identify a new Achilles heel for the treatment of drug-resistant breast cancer. The results, which are published in Molecular Systems Biology, reveal that the disruption of glucose metabolism is an effective therapeutic strategy for the treatment of tumours that have acquired resistance to front-line cancer drugs such as Lapatinib.

Les chercheurs ont utilisé l'analyse avec ordinateur pour identifier un nouveau tendon d'Achille pour le traitement de la résistance aux médicaments contre le cancer du Les résultats ont été publiés dans Molecular systems Biology, révèlent que l'interruption de la métabolisation du glucose est une startégie thérapeuthique efficace pour le traitement des tumeurs qui ont acquis une résistance aux médicaments de première ligne comme le Lapatinib.

“The growth and survival of cancer cells can often be impaired by treatment with drugs that interfere with the actions of one or more oncogenes,” said Prahlad Ram, the senior author of the study and Professor at the University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas. “However, the clinical benefits to patients are often short lived due to acquired drug resistance. Finding alternative intervention points or so-called new addictions for cancer cells is of critical importance for designing novel therapeutic strategies against tumours. Our results reveal specific new targets for drug intervention in the metabolic pathways of cancer cells and identify existing drugs that can be used to treat drug-resistant cancer.”

La croissance et la survie des cellules cancéreuses peut souvent être arrêté par un traitement avec des médicaments qui interfèrent avec un ou plusieurs oncogènes. Toutefois, les bénéfices cliniques aux patients sont souvent de courte durée à cause de la résistance aux médicaments. Trouver des points d'intervention ou de nouvelles addictions pour les cellules cancéreuses est d'une importance critique pour faire une nouvelle stratégie contre les tumeurs. Nos résultats révèlent de nouvelles de nouvelles cibles pour les médicaments dans les chemins cellulaires métaboliques du cancer et identifie les médicaments nécessaires pour traiter la résistance au cancer.

Lapatinib is used for the treatment of patients with advanced or metastatic breast cancer in cases where tumours overexpress the ErbB2 gene. The ErbB2 gene provides instructions for making a specific growth factor receptor. If too much of this ErbB2 growth factor receptor is made, it can lead to cells that grow and divide continuously, one of the defining characteristics of breast cancer.

Le lapatinnib est utilisé comme traitements pour les patientes avec le cancer du avancé ou métastasé dans le cas ou les tumeurs expriment le gène Erb2. Le gène Erb2 fournit les instructions pour faire un récepteur de facteur de croissance spécifique. Si trop de ce facteur de croissance spécifique est fait cela peut conduire les cellules à croitre et à se diviser continuellement ce qui est une des caractéristiques du cancer.

The scientists used microarrays to measure gene expression in breast cancer cells with and without treatment with Lapatinib. Computational analysis of more than 15000 gene interactions revealed four major populations of genes that were regulated in a significant way. Three of these groups were the regular suspects related to drug resistance, such as genes involved in oxidation and reduction reactions or cell cycle processes. A fourth group comprised a network of reactions linked to the deprivation of glucose.[/b]

Les scientifiques ont utilisé des petits tests pour mesurer l'expression du gène dans les cellules cancéreuses du avec et sans le traitement au lapatinib. Des analyses avec l'ordinateur de plus de 15000 interactions de gènes révèlent 4 populations majeures de population qui ont été régulé dans un sens particulier et signifiant. 3 de ces groupes étaient les suspects habituels reliés à la résistance aux médicaments, comme les gènes impliqués dans l'oxydation et les r.actions de réduction des processus cellulaires. Un quatrième groupe comprenait un réseau de réaction relié à la privation de glucose.

Analysis of the gene expression networks of ErbB2-positive breast cancer patients revealed that the glucose deprivation network is linked to low survival rates of the patients. Computational screening of a library of existing drugs for therapeutics that target the glucose deprivation response identified several drugs that could be effective in treating drug-resistant breast cancer.

L'analyse du réseau de l'expression des gènes de patientes avec le cancer du sein positives au gène Erb2 révèle que le réseau de privation de glucose est lié à des taux de survie faibles chez les patientes. L'analyse par ordinateur d'une librairie de médicaments existants pour des thérapies qui ciblent la privation de glucose a identifié plusieurs médicaments qui pourraient être efficace pour traiter la résistance aux médicaments pour le cancer du sein.

“By developing novel gene expression analysis algorithms and integrating diverse data, we have been able to look beyond changes in the immediate molecular signaling pathways of breast cancer cells and to consider the wider system of molecular networks within the cell,” remarked Ram. “Our approach predicts new uses for existing drugs that impact the metabolism of breast cancer cells and may offer an expedient route to improved treatments for breast cancer patients.”

[b]"En développant de nouveaux algorithmes sur l'expression des gènes et en intégrant diverses données, nous avons été capables de regarder derrière les changements moléculaires immédiats dans le cancer du sein. et avons considérer un réseau plus large dans les cellules" dit Ram "notre approche a prédit de nouveaux usages pour des médicaments existants qui vont impacter le métabolisme des cellules cancéreuses du cancer du sein et pourrait offrir un moyen rapide d'améliorer les traitements pour les patientes atteintes du cancer du sein.

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MessageSujet: Re: Lapatinib (tykerb)   Mar 13 Sep 2011 - 8:17

(Sep. 12, 2011) — Gene therapy delivered directly to a particularly stubborn type of breast cancer cell causes the cells to self-destruct, lowers chance of recurrence and helps increase the effectiveness of some types of chemotherapy, researchers at The University of Texas MD Anderson Cancer Center reported in the Sept. 13 edition of Cancer Cell.

Une thérapie ciblée livrée directement à un type particulièrement têtu de cellules cancéreuses du fait que ces cellules se suicident. Ce procédé baisse la chance de récurence et aide l'efficacité de quelques types de chimiothérapie.

In cellular and mouse studies, scientists found the gene mutation BikDD significantly reduced treatment-resistant breast-cancer initiating cells (BCICs), also known as breast cancer stem cells, by blocking the activity of three proteins in the Bcl-2 family. This genetic approach increased the benefits of lapatinib, one of the most common chemotherapy drugs for breast cancer.

Dans des essais sur des souris et en laboratoire, les scientifiques ont trouvé que la mutation du gène BikDD a réduit significativement la résistance au traitement de certaines cellules spéciales connues sous le nom de cellules souches du cancer du en bloquant l'activité de 3 protéines de la famille Bcl-2. Cette approche génétique augmente le bénifice du médicament lapatinib une des thérapies très utilisées dans le cancer du sein.

"There are no effective methods to target BCICs, and they're urgently needed, especially for relapsed breast cancer patients," said senior author Mien-Chie Hung, Ph.D., vice president for basic research, professor and chair of MD Anderson's Department of Molecular and Cellular Oncology. "This research suggests a potential therapeutic approach to breast cancer stem cells that will minimize recurrence and drug resistance."

Il n'y a pas de traitement eficace pour cibler ces BCICs (cellules souches du cancer du sein) et il y a un besoin urgent.

Special delivery system targets cells

Gene therapy was deposited directly into breast cancer cells with an innovative delivery system called VISA, short for versatile expression vector, which was developed at MD Anderson. It includes a targeting agent, also called a promoter, two components that boost gene expression in the target tissue and a payload -- a Bik mutant gene called BikDD known to kill cancer cells. It's all packaged in a fatty ball called a liposome and delivered intravenously.

La thérapie génique a déposé directement dans les cellules cancéreuses par un moyen innovateur appelé VISA, qui un raccourci pour versatile expression vector, cela inclut un agnet ciblant ou promotteur qui comprend deux composants qui booste l'expression du gène dans le tissu ciblé et une charge, un gène mutant appel BIkDD connu pour tuer les cellules cancéreuses. Tout cela est enveloppé dans une boule d'acide gras appelé liposome et livré par intraveineuse.

This system has been successfully applied in pancreatic, lung, liver and ovarian cancer preclinical models. MD Anderson clinical researchers are preparing a phase I clinical trial for pancreatic cancer.

Ce système a été appliqué avec succès dans des modèles précliniques de cancer du du . Les chercheurs de la clinique Anderson prépare une étude clinique de phase I pour essayer avec le cancer du

Stem cells frequently stymie treatment

Breast cancer stem cells, often resistant to chemotherapy and radiotherapy, are a major obstacle for breast cancer treatment, Hung said. If any of these cells remain after treatment, a new tumor often forms. Although lapatinib, known commercially as Tykerb®, can stabilize the level of these cells, no drugs are available to reduce them.

Les cellules souches cancéreuses du sein font souvent une résistance au traitement. S'il y a des cellules comme cela qui reste, une nouvelle tumeur se forme. Même si le lapatinib (Tykerb) peut stabiliser le niveau de ces cellules, il ne les réduit pas.

The Bcl-2 family of proteins -- especially the subtypes Bcl-2, Bcl-xL and Mcl-1 -- is essential for breast cancer tumor growth and treatment resistance. If too many of these three proteins are present, they can cause poor prognosis and resistance to chemotherapy drugs including lapatinib, as well as paclitaxel, doxorubicin and cisplatin.

Les protéines de la famille Bcl-2 spécialement les sous-types Bcl-2, Bcl-xl et Mcl-1 sont essentiels pour la croissance de la tumeur du cancer du sein et à la résistance au traitement. S'il y a trop de ces protéines, elles peuvent causer la résistance au lapatinib aussi bien qu'au paclitaxel , au doxorubicin ou au cisplatine.

This study shows that Bcl-2 proteins help breast cancer stem cells survive, causing resistance to treatment and likelihood of recurrence. However, using VISA to deliver BikDD can block the three key Bcl-2 proteins, eliminating the stem cells.

Cette étude démontre que les protéine Bcl-2 aide les cellules souches du cancer du sein à survivre et à résister au traitement et donc à revenir. toutefois en utilisant la procédure on peut éliminer ces cellules souches.

VISA-claudin4-BikDD cuts tumor burden

The researchers engineered a VISA that contained claudin4, a protein over-expressed in breast cancer, as a targeting agent to preferentially express BikDD in breast cancer cells. This process silenced the three Bcl-2 proteins and caused the cancer cells to self-destruct. Since the VISA focused the BikDD on cancer cells, normal cells were not affected.

Treating mice with the VISA-claudin4-BikDD therapy reduced tumor volume by 75 percent compared to control mice.

La procédure a réduit de 75% la taille de la tumeur comparée à une souris contrôle.

They also compared VISA-claudin4-BikDD therapy to BikDD packaged with a non-specific strong promoter from cytomegalovirus. Both versions reduced tumor burden and extended survival of mice, but tumor volume in mice treated with VISA-claudin4-BikDD was half that of the CMV-BikDD-treated mice. In a safety study using an unusually high dose, 60 percent of mice treated with CMV-BikDD survived after three days; all mice treated with VISA-Claudin4-BikDD survived for the duration of the 14-day safety profile study.

In cell line experiments, the CMV-BikDD also invaded and destroyed normal cells, while the VISA-Claudin4-BikDD did not.

Agent energizes lapatinib, other drugs

BikDD made HER2-positive breast cancer cells more sensitive to lapatinib when all three Bcl-2 proteins were inhibited but not when they were inhibited separately. HER2-positive breast cancer is a particularly aggressive type that makes too much human epidermal growth factor 2; it accounts for about 20 percent of breast cancers. BikDD also sensitized EGFR+ (epidermal growth factor positive) breast cancer cells to lapatinib and several other breast cancer cells lines to paclitaxel.

BikDD rend les cellules cancéreuses du plus sensibles au lapatinib quand toutes les trois protéines sont inhibées (mais pas inhibées séparément) Le cancer du sein HER2 est un type cancer du sein particulièrement agressif qui fait trop de EGF2. Il compte pour 20% de tous les cancers du sein. BikDD sensibilise aussi les cellules canécreuses EGFR + au lapatinib et plusieurs autres lignes de cellules cancéreuses au paclitaxel

Moving discovery forward

Hung said this approach is promising for breast cancer treatment, especially recurrent disease.

"VISA-claudin4-BikDD gene therapy may provide an effective strategy to inhibit breast tumor growth," he said. "It demonstrates virtually no toxicity in normal cells and produces a profound killing effect in multiple breast cancer cell lines and synergy with other agents."

Hung said the next step is to move VISA-claudin4-BikDD into a Phase I clinical trial to test its effect on patients with breast cancer.

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MessageSujet: Re: Lapatinib (tykerb)   Mar 2 Fév 2010 - 12:35

CercleFinance.com) - GlaxoSmithKline a annoncé ce week-end que la Food and Drug Administration (FDA) avait donné son feu vert à un nouveau traitement contre le cancer du sein basé sur le Tykerb.

Le médicament, associé au letrozole (Femara), est désormais considéré comme un traitement de première intention en ce qui concerne le cancer du sein métastatique HER2 positif.

'Ce traitement s'attaque à deux récepteurs spécifiques à l'origine de la progression du cancer', note Paolo Paoletti, le responsable de la recherche et développement (R&D) de GSK Oncologie.

Selon GSK, entre 25% et 30% des cancers du sein mettent en évidence une surexpression des récepteurs HER2.
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MessageSujet: Re: Lapatinib (tykerb)   Sam 15 Nov 2008 - 13:08

(Nov. 14, 2008) — A small, antibody-like molecule created by researchers at Fox Chase Cancer Center can successfully attack two separate molecules on the surface of cancer cells at the same time, halting the growth of breast cancer cells in laboratory tests, the researchers say.

Une petite molécule comme un anti-corps a été créé par les chercheurs. Cette molécule peut attaquer avec succès deux molécules séparées sur la surface des cellules cancéreuses en même temps, arrêtant ainsi les cellules du cancer du dans les tests de laboratoire.

The molecule, nickname "ALM," might be a means of slowing cancer spread or, as the researchers believe, a guidance system for delivering more aggressive drugs directly to cancer cells. Their findings appear in this month’s British Journal of Cancer.
Unlike naturally occurring antibodies, which only bind to one specific target at a time, ALM is bispecific, meaning it attaches to two separate targets simultaneously. ALM's targets are two signaling proteins, ErbB2 and ErbB3, which connect to form a growth-promoting complex on the surface of many cancer cells, including head and neck cancer and drug-resistant breast cancer.

Cette molécule appelée ALM pourrait être un moyen de ralentir le cancer qui se répand ou, comme les chercheurs le croient, un système de guidance pour livrer plus agressivement les médicaments directement sur les cellules cancéreuses. Ces découvertes apparaissent dans le Bristish Journal of Cancer. ALM est bispécifique et cible 2 protéines ErbB2 et erbB3.

"ALM grabs the ErbB2-ErbB3 complex strongly with both hands, as it were, providing a solid grip on the tumor and blocking the transmission of a growth signal within the cell," said lead investigator Matthew Robinson, PhD, an associate member of Fox Chase and a researcher in the Fox Chase Head and Neck Cancer Keystone Program. "Potentially, it can become a platform for delivering therapeutics directly to cancer cells or a way of detecting the presence and location of individual tumors."

"AML attrape les ErbB2 et ErbB3 fortement et bloque la transmission du signal de croissance en dedans de la cellule."


ErbB2 and ErbB3 are the protein products of two known cancer-related genes, Her2 and Her3, respectively. In normal cells, the ErbB family of proteins has a role in regulating cell growth and survival. Some cancerous cells overproduce copies of ErbB2 and ErbB3, and these excess proteins can bind to each other in a way that generates further cancer-promoting growth signals within a cell. While it is possible that the bound receptor proteins might be found on normal cells, cancer cells possess up to 18 times more of these receptors.

"Because tumors that express the ErbB2-ErbB3 complex are highly aggressive and prone to relapse after initial treatment, this subset of cancer is associated with metastasis and poor patient outcome," Robinson says.
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MessageSujet: Re: Lapatinib (tykerb)   Mar 26 Aoû 2008 - 15:27

Other genes that undergo such "amplification" due the duplication of DNA segments include brk, which is the gene that instructs cells to manufacture the enzyme Brk. This enzyme is absent in healthy cells but is found at high levels in a majority of breast cancers. As some of these cancers also over-express ErbB2, the CSHL team wondered whether the offending genes, erbB2 and brk, are mutated in tandem, or "co-amplified." This idea in turn raised the possibility that the proteins encoded by these genes are also co-activated and feed into the same proliferation-promoting pathway.


...D'autres gènes incluent une amplification dûe à la multiplication de l'Adn
c'Est le cas de BRk qui est le gène qui ordonne la fabrication de l'enzyme brk.
Les chercheurs se sont demandé si brk et erbB2 étaient muté en tandem ou s'Amplifiaient l'une et l'autre. Peut-être aussi que le sprotéines codées par ces deux gènes étaient responsables de la prolifération dans un même chemin cellulaire.


The team checked breast cancer tissue from more than two hundred patients for variations in the number of copies of both genes and found that they were both amplified abnormally in a significant number of these samples. Re-analyzing the samples for the expression levels of both genes revealed that "co-amplified" genes were also "co-overexpressed" -- they were the source of abnormally high levels of their corresponding proteins.

Brk acts as an accelerator of proliferation

Brk agit comme un accélarateur de la prolifération.

Further experiments by Muthuswamy's team revealed that although Brk does not induce cancerous proliferation on its own, it enhances the proliferation of cells that also express ErbB2 by speeding up their entry into the cell cycle. Proliferation in cancer is the result of the cell cycle gone out of control -- beyond limits that healthy cells impose on their own multiplication.

Dr. Muthuswamy likened the cooperation between the Brk and ErbB2 proteins to that between factors that propel a car. "If ErbB2 is the accelerator that makes the car move, Brk helps shift the gear to gain more speed," he explained.

si erbB2 est l'accélérateur , brk est la boite de vitesse qui permet depasser à la vitesse de prolifération supérieur.

How Brk is implicated in drug resistance

Aside from hurrying along tumor progression, Brk was also found to diminish the effectiveness of ErbB2-inhibiting drugs on tumor growth. This finding reinforces the need for combination therapies. "We might need to hit ErbB2-expressing cancers with drugs against both ErbB2 and Brk," said Muthuswamy.

Brk-inhibitors might also be useful on their own. The CSHL scientists speculate that these drugs might fight tumors that never react to or become resistant to ErbB2-inhibitors.

Un inhibiteur de brk pourrait être utile et inhiber les celllules canécreuses qui n'ont jamais réagi ou sont devenues résistantes à l'inhibiteur de erbB2.

Targeting Brk is also a safe strategy, according to the scientists, because "Brk does not promote the proliferation of normal cells, and its expression in normal tissues is restricted to non-proliferating cells." Inhibiting this protein might thus "produce fewer unwanted side effects than (targeting) other cancer-promoting proteins" which may be present in larger numbers.

The scientists have also thought up other ways of putting their discovery of the role of Brk in cancer progression to good use. "We also think that Brk would be an ideal clinical marker than could be used to provide both a diagnosis and prognosis for breast cancer," said Dr. Muthuswamy.
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MessageSujet: Lapatinib (tykerb)   Sam 6 Oct 2007 - 14:14

Lapatinib est un médicament oral, un anti EGFR Tk qui inhibe la tyrosine kinase induite par la stimulation des EGFR. La cascade enzymatique est activée par la stimulation des récepteurs membranaires, HER 1, 2, 3, ou 4. Lapatinib vise HER2 ou ErbB2, Erlotinib ou Gefitinib visait HER1 ou ErbB1.

Les cancers qui répondent bien à ces anti EGFR Tk oraux sont ceux qui ont des mutations dans leurs EGFR membranaires. Herceptin-Trastuzumab est un anticorps monoclonal anti EGFR ou anti HER 2 ou anti ErbB2 qui bloque la capacité de ces récepteurs à être stimulés par EGF.

Une phase II d'essai clinique sur le cancer du sein a examiné le lapatinib en tant que thérapie principale pour des tumeurs qui surexpriment ErbB2. Cette thérapie fait suite à Herceptin, un anticorps monoclonal (trastuzumab), qui a aussi la même cible ErbB2 mais un mode d'action différent.

Un autre essai a été fait en combinant Lapatinib et Herceptin. Des biomarqueurs identifiés dans les tisus et le sérum peuvent aider à prédire une réponse du médicament. Chez les patients surexprimant ErbB2, le taux de réponse a varié de 4,3% à 7,7%, la maladie stabilisée sur 3 mois de 8,6% à 14,1%. Chez les patients ne surexprimant pas ErbB2, il n'y avait pas de répondeurs, simplement une maladie stable à 3 mois de 2,2%.

Lapatinib a obtenu le statut de médicament orphelin pour un examen rapide.


Dernière édition par Denis le Jeu 2 Aoû 2012 - 6:11, édité 2 fois
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