Le profiling BH3. Les BH3 mimétiques: S63845

PARIS, France et MELBOURNE, Australie, le 20 oct. 2016 /CNW Telbec/ - Les chercheurs du Walter and Eliza Hall Institute à Melbourne et de Servier ont montré qu'une nouvelle molécule, découverte conjointement par Servier, laboratoire pharmaceutique international dont le siège se trouve en France, et par la société britannique Vernalis (R&D), bloque une protéine essentielle à la survie des cellules tumorales de près d'un quart des cancers.

Ces travaux offrent un nouveau moyen d'induire la mort des cellules cancéreuses et sont prometteurs pour le traitement des hémopathies malignes telles que les leucémies myéloïdes aigües, les lymphomes et les myélomes multiples, ainsi que des tumeurs solides telles que les mélanomes et les cancers du et du . Les résultats de ces recherches sont publiés aujourd'hui dans la revue Nature.

La molécule Servier - S63845 - cible une protéine de la famille BCL2, appelée MCL1, qui joue un rôle essentiel dans la survie de ces cellules cancéreuses.

Le Professeur Guillaume Lessene, qui a dirigé l'équipe de recherche du Walter and Eliza Hall Institute à Melbourne (Australie), a souligné que ces travaux fournissent les premières preuves précliniques de l'efficacité de l'inhibition de la protéine MCL1 contre plusieurs types de cancers.

« MCL1 joue un rôle important dans de nombreux cancers car cette protéine permet aux cellules cancéreuses de survivre en échappant au processus de mort cellulaire programmée, normalement en charge de l'élimination de ces cellules », a précisé le Pr Lessene. « Des études approfondies sur différents modèles de cancer ont montré que S63845 agit efficacement sur les cellules cancéreuses qui dépendent de MCL1 pour leur survie ».

L'équipe du Pr Lessene a travaillé avec le Pr Andrew Wei, hématologue, le Dr Donia Moujalled de l'Alfred Hospital et des scientifiques de Servier pour démontrer que non seulement la molécule S63845 est efficace contre plusieurs types de cancers, mais qu'elle peut également être administrée à des doses qui sont bien tolérées par les cellules saines.

Le Dr Olivier Geneste, directeur de la recherche en oncologie chez Servier, a expliqué que : « Ces travaux de recherche et l'identification de candidats médicaments confirment l'intérêt de MCL1 comme cible thérapeutique dans les cancers. Le composé S63845 a été découvert en collaboration avec l'équipe de biologie structurale de Vernalis. Dans le cadre de la collaboration en cours entre Servier et Novartis sur cette famille de cibles, le développement clinique d'un inhibiteur de MCL1 devrait être lancé prochainement ».

Le Pr Lessene a expliqué que ces travaux de recherche apportent des preuves supplémentaires de l'utilité d'une nouvelle classe de médicaments anticancéreux appelés BH3 mimétiques. « Les BH3 mimétiques inhibent un groupe de protéines identifiées comme les protéines de survie BCL-2. MCL1 appartient à cette famille de protéines et le fait de l'inhiber active le processus de mort cellulaire programmée. Les chercheurs du Walter and Eliza Hall Institute ont révélé le rôle de BCL-2 dans les cancers il y a plus de 28 ans, et le rôle essentiel de MCL1 dans la survie des cellules malignes il y a 4 ans », rappelle-t-il.

Ces recherches ont été soutenues par une collaboration de recherche avec Servier et ont bénéficié de financements du National Health and Medical Research Council of Australia, de la Leukemia and Lymphoma Society (US), du Cancer Council Victoria, du Kay Kendall Leukemia Fund, de la Victorian Cancer Agency, de l'Australian Cancer Research Foundation, du Victorian Government Operational Infrastructure Scheme et du patrimoine légué par Anthony Redstone.

Le Walter and Eliza Hall Institute est le centre de recherche du Victorian Comprehensive Cancer Centre, une alliance des principaux hôpitaux et centres de recherche de l'État de Victoria engagés dans la lutte contre les cancers.

À propos de Servier

Servier est un laboratoire pharmaceutique international gouverné par une Fondation à but non lucratif, et dont le siège se trouve en France. S'appuyant sur une solide implantation internationale dans 148 pays et sur un chiffre d'affaires de 3,9 milliards d'euros en 2015, Servier emploie plus de 21 200 personnes dans le monde. La croissance du groupe repose sur la recherche constante d'innovation dans cinq domaines d'excellence : la cardiologie, l'oncologie, le métabolisme, la neuropsychiatrie et la rhumatologie, ainsi que sur une activité dans les médicaments génériques de qualité. Etant totalement indépendant, le Groupe réinvestit 25 % du chiffre d'affaires des médicaments Servier en Recherche et Développement et utilise tous ses bénéfices au profit de sa croissance.

Servier s'est donné comme objectif à long terme de devenir un acteur clé en oncologie. Actuellement, neuf entités moléculaires sont en développement clinique dans ce domaine, ciblant les cancers de l'estomac, du poumon, et d'autres tumeurs solides ainsi que diverses leucémies et lymphomes. Ce portefeuille de traitements innovants contre les cancers est développé avec des partenaires dans le monde entier, et couvre différentes stratégies anticancéreuses incluant les cytotoxiques, les proapoptotiques, les thérapies ciblées, les immunothérapies et les thérapies cellulaires.

Pour plus d'informations sur le Groupe : www.servier.fr

Melbourne researchers have discovered a new way of triggering cell death, in a finding that could lead to drugs to treat cancer and autoimmune disease.

Programmed cell death, also called apoptosis, is a natural process that removes unwanted cells from the body. Failure of apoptosis can allow cancer cells to grow unchecked or immune cells to inappropriately attack the body.

The protein known as Bak is central to apoptosis. In healthy cells Bak sits in an inert state but when a cell receives a signal to die, Bak transforms into a killer protein that destroys the cell.

Institute researchers Dr Sweta Iyer, Dr Ruth Kluck and colleagues have discovered a novel way of directly activating Bak to trigger cell death. Their findings have just been published in the journal Nature Communications.

The researchers discovered that an antibody they had produced to study Bak actually bound to the Bak protein and triggered its activation.

Dr Kluck said the findings were completely unexpected.

"We were excited when we realised we had found an entirely new way of activating Bak," Dr Kluck said. She hopes to use this discovery to develop drugs that promote cell death.

"There is great interest in developing drugs that trigger Bak activation to treat diseases such as cancer where apoptosis has gone awry," she said. "This discovery gives us a new starting point for developing therapies that directly activate Bak and cause cell death."

The researchers used information about Bak's three-dimensional structure to find out precisely how the antibody activated Bak.

"It is well known that Bak can be activated by a class of proteins called 'BH3-only proteins' that bind to a groove on Bak. We were surprised to find that despite our antibody binding to a completely different site on Bak, it could still trigger activation," Dr Kluck said.

Drugs that target this new activation site could be useful in combination with other therapies that promote cell death by mimicking the BH3-only proteins.

"The advantage of our antibody is that it can't be 'mopped up' and neutralised by pro-survival proteins in the cell, potentially reducing the chance of drug resistance occurring," Dr Kluck said.

The researchers are now working with collaborators to develop their antibody into a drug that can access Bak inside cells.

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Les chercheurs de Melbourne ont découvert une nouvelle façon de déclencher la mort cellulaire, dans une découverte qui pourrait conduire à des médicaments pour traiter le cancer et les maladies auto-immunes.

la mort cellulaire programmée, également appelée l'apoptose est un processus naturel qui élimine les cellules non désirées à partir du corps. L'échec de l'apoptose peut permettre aux cellules cancéreuses de faire croître des cellules non contrôlées ou immunitaires pour attaquer de façon inappropriée le corps.

La protéine connue sous le nom Bak est au cœur de l'apoptose. Dans les cellules saines Bak se trouve dans un état inerte, mais lorsqu'une cellule reçoit un signal de mourir, Bak se transforme en une protéine tueuse qui détruit la cellule.

Les chercheurs de l'Institut le Dr Sweta Iyer, le Dr Ruth Kluck et leurs collègues ont découvert une nouvelle façon d'activer directement Bak pour déclencher la mort cellulaire. Leurs résultats viennent d'être publiés dans la revue Nature Communications.

Les chercheurs ont découvert qu'un anticorps qu'ils avaient produit pour étudier Bak se liait en fait à la protéine Bak et déclenchait l'activation.

Le Dr Kluck dit que ces résultats étaient tout à fait inattendue.

«Nous étions excités lorsque nous avons réalisé que nous avions trouvé une toute nouvelle façon d'activer Bak," a déclaré le Dr Kluck. Elle espère utiliser cette découverte pour développer des médicaments qui favorisent la mort cellulaire.

"Il y a un grand intérêt pour le développement de médicaments qui déclenchent l'activation Bak pour traiter des maladies telles que le cancer, où l'apoptose a mal tourné», dit-elle. «Cette découverte nous donne un nouveau point de départ pour le développement de thérapies qui activent directement Bak et provoquent la mort des cellules."

Les chercheurs ont utilisé des informations sur la structure en trois dimensions de Bak pour savoir précisément comment l'anticorps a activé Bak.

"Il est bien connu que Bak peut être activé par une classe de protéines appelées  "BH3 "qui se lient à une rainure sur Bak. Nous avons été surpris de constater que, malgré la liaison de notre anticorps à un site complètement différent sur Bak, il pourrait encore déclencher l'activation ", a déclaré le Dr Kluck.

Les médicaments qui ciblent ce nouveau site d'activation pourraient être utiles en combinaison avec d'autres traitements qui favorisent la mort cellulaire en imitant les seules protéines BH3.

"L'avantage de notre anticorps est qu'il ne peut pas être 'épongé' et neutralisé par des protéines pro-survie dans la cellule, ce qui pourrait réduire le risque de résistance aux médicaments d'origine», a déclaré le Dr Kluck.

Les chercheurs travaillent maintenant avec des collaborateurs pour développer leur anticorps en un médicament qui peut accéder à l'intérieur des cellules Bak.

Dans la lutte contre les lymphomes et la leucémie lymphoïde chronique, l'une des voies de recherche consiste à provoquer l’apoptose en ciblant directement les protéines de la famille BCL-2. Certains membres de cette famille sont pro-apoptotiques à l’image de BAX et de BAK, tandis que d’autres telles BCL-2 et BCL-XL sont anti-apoptotiques.

Des recherches américaines ont montré qu'il est possible de bloquer sélectivement la voie BCL-2, qui mène à l'apoptose, sans activer la voie BCL-XL qui provoque au contraire la prolifération des cellules cancéreuses. Les chercheurs ont ainsi pu produire une molécule, baptisée ABT-199, qui bloque de manière efficace la voie BCL-2, sans activer la voie BCL- XL.

ABT-199 provoque l'apoptose dans plusieurs types de lignées cellulaires cancéreuses hématologiques qui utilisent la voie BCL-2 pour proliférer. Testée chez la souris, ABT-199 permet une rapide régression tumorale.

Ces travaux montrent qu'un inhibiteur spécifique de BCl-2, le ABT-199, pourrait constituer une nouvelle voie thérapeutique très efficace contre les cancers du sang et notamment la leucémie lymphoïde chronique qui finit souvent par résister aux traitements chimiothérapiques.

Des protéines Bcl-2 neutralisent les molécules pro-apoptose comme Bax et autres. dans la deuxième imgae si on ajoute une molécule moulée sur le domaine de mort de bcl-2. Les pro-apoptoses peuvent faire leurs effets et plus de cellules cancéreuses vont mourir.

(May 24, 2012) — The BCL-2 protein family plays a large role in determining whether cancer cells survive in response to therapy or undergo a form of cell death known as apoptosis. Cells are pressured toward apoptosis by expression of pro-apoptotic BCL-2 proteins. However, cancer cells respond to therapy by increasing expression of anti-apoptotic proteins, which bind and neutralize pro-apoptotic family members and mediate therapeutic resistance.

La famille de protéines BCL-2 joue un grand rôle pour déterminer si oui ou non les cellules cancéreuses vont survivre en réponse à une thérapie ou aller vers l'apoptose. Les cellules cancéreuses sont dirigées vers l'apoptose par l'expression des protéines pro-apoptose BCL-2.. Toutefois les cellules cancéreuses répondent aux thérapies en augmentant les protéines anti-apoptoses qui se lient et neutralisent la famille des pro-apoptiques et aident la résistance à la thérapie.

Therefore, development of therapeutic strategies to neutralize resistance to apoptosis will be critical to clinical improvements.

Dès lors, le développement de stratégies thérapeutiques pour neutraliser la résistance à l'apoptose sera critique pour des améliorations cliniques.

A research group from the Dana-Farber Cancer Institute, led by Dr. Loren Walensky, developed a compound modeled directly from the pro-apoptotic the death domain of BCL-2, the BIM BH3 domain. This compound, known as a stapled BIM BH3 peptide, was found to competitively bind with anti-apoptotic proteins and led to enhanced apoptosis in cancer cells. They also showed that tumor growth in mice was suppressed by the stapled BIM BH3 compound and that the new compound worked synergistically with other with pharmaceutical agents that promote apoptosis.

Un groupe de recherche de l'institut Faber a développé une molécule modelé directement sur le domaine de mort bcl-2 soit le domaine BIM BH3. Cette molécule un peptide connu pour s'agrapher sur BIM BH3 se lie de façon compétitive avec les protéines anti-apoptose et augmente l'apoptose dans les cellules cancéreuses. Elle a aussi démontré sa capacité de supprimé la croissance de tumeurs sur des souris et de fonctionner en synergie avec d'autres agents phartmaceutiques qui promeuvent l'apoptose.

The potential therapeutic effects of stapled BIM BH3 were further shown by activation of cell death in an acute myeloid leukemia tumor model in mice with little side effects on surrounding tissue. Their study presents a new formulation of a BH3 mimetic that has broad BCL-2 family targeting and may provide significant clinical benefit.

Les effets thérapeuthiques de BIM BH3 a été démontré par l'activation de mort cellulaire dans la leucémie aigue chez les souris. Leur étude présente une nouvelle formulation de mimes de BH3 qui cible la famille de protéines BCL-2 et pourrait fournir des bénifices clinique signifiant.


J'ai de la difficulté à voir comment ça se passe dans la réalité aussi ma traduction est sujette à erreur. Je crois que je vais chercher des images pour mieux ocmprendre.

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Bcl-2, une protéine anti-apoptotique

La protéine Bcl-2 est capable d'inhiber l'apoptose. Localisée dans la membrane mitochondriale, elle empêche l'homodimérisation de Bax, de Bak et de certaines autres protéines pro-apoptotiques multi-domaines de la même famille. L'homodimère de Bax se fixe à la membrane externe mitochondriale. Cette fixation entraîne une perforation de la membrane mitochondriale et un relargage de cytochrome c dans le cytosol. Ceci entraîne une modification du potentiel membranaire mitochondrial ainsi qu'une perturbation de la chaîne respiratoire, mais ce n'est pas la cause de l'apoptose. En fait, c’est la présence de cytochrome c dans le cytosol qui cause cette dernière. Effectivement, en se liant à Apaf-1, le cytochrome c crée un complexe nommé apoptosome. C’est ce complexe qui permet l’assemblage de même que l’activation de la pro-caspase-9 en caspase-9. Il s'ensuit l'hydrolyse de l'ADN et la protéolyse de nombreuses protéines (dont la caspase-3). C’est de cette façon que la chaîne des caspases est activée et entraîne la mort cellulaire. (Voir liens vers images pour des schémas)

Bcl-2 peut être inhibée par une protéine comme Bad. Bad est une protéine de la famille des Bcl-2 de type BH3 seulement, ce qui signifie qu'elle ne possède qu'un seul domaine d'homologie avec les autres protéines de cette famille, en l'occurrence, le domaine BH3. En conditions pro-apoptotiques, elle forme un lien avec Bcl-2 et l'empêche de se lier aux protéines pro-apoptotiques multi-domaines telles Bax et Bak. Dans ces conditions, Bcl-2 n'empêche plus l'homodimérisation de Bax ou de Bak. Ces dernières peuvent donc s'homodimériser pour former des pores. Le cytochrome C peut donc sortir de la mitochondrie et activer l'apoptose.

De plus, selon la voie qui active la cellule vers la mort cellulaire programmée, il est possible que l’inhibition par Bcl-2 soit contournée. Ainsi, si l’apoptose est activée par liaison du ligand de Fas avec son récepteur, il se produit une accumulation de caspase-3 dans le cytosol. Dans ces conditions, la caspase-3 est capable de cliver Bcl-2 dans sa boucle de l’extrémité NH2. Ce clivage se produit juste après l’acide aspartique en position 34 dans la séquence suivante ; Asp31-Ala32-Gly33-Asp34.

Ce clivage a pour effet, non seulement d’altérer les fonctions anti-apoptotiques de Bcl-2, mais aussi de lui conférer un pouvoir pro-apoptotique. Dans ces conditions, le processus de mort cellulaire est accéléré par la présence de Bcl-2 clivé. Les processus par lesquels Bcl-2 accélère l’apoptose à la suite de son clivage sont encore inconnus.

source : wikipedia

Que des bonnes nouvelles.

(June 6, 2011) — Scientists at the Walter and Eliza Hall Institute have discovered a key molecule needed to kill the blood vessels that supply tumours.

Des scientifiques ont découvert une molécule-clé importante pour tuer les vaisseaux sanguins qui alimentent la tumeur.

The research team from the institute's Molecular Genetics of Cancer and Cancer and Haematology divisions found that for anti-cancer therapies that target tumour blood vessels to work the death- inducing molecule Bim is required. The finding could lead to improved anti-cancer treatments that are based on a two- or three-pronged attack on both the tumour and its blood supply. The research will be published online in the Journal of Experimental Medicine.

L'équipe de recherche a trouvé que pour les thérapies anti-cancer qui ciblent les vaisseaux sanguins la protéine Bim était nécessaire.La découverte pourrait mener à une amélioration des thérapies anti-cancer qui sont basées sur des attaques multiples aux tumeurs et aux réseaux de transport des nutriments

The growth of solid tumours, such as lung cancer, breast cancer and melanoma, depends on nutrients and oxygen being provided by the tumour blood supply. Cancer cells encourage the growth of blood vessels to feed a tumour by producing the hormone-like protein, vascular endothelial growth factor (VEGF). The research by Drs Edwina Naik, Leigh Coultas and Lorraine O'Reilly, and Professors Jerry Adams and Andreas Strasser showed that VEGF produced by tumours blocks production of Bim in the cells that line the tumour blood vessels.

La croissance des tumeurs solides comme celles du cancer du du et le mélanome dépend des nutriments et de l'oxugène amenés par les vaisseaux sanguins. Les cellules canécreuses encouragent la croissance des vaisseaux sanguins en produisant une protéine semblable à l'hormone : la VEGF. La recherche a montré que VEGF produite par les tumeurs bloque la production de Bim dans les cellules qui font les vaisseaux sanguins.

New 'anti-angiogenic' medications that attack the blood vessels within tumours are showing promise in starving many types of cancers by reducing their blood supply.

Les médications anti-angiogéniques qui attaquent les vaisseaux sanguins dans les tumeurs montrent des promesses en affamant plusieurs types de cancers en réduisant le réseau qui les nourrit.

In this study, in experimental melanoma, lung cancer and breast cancer models, Bim levels increased in the cells lining the blood vessels when VEGF was depleted by anti-angiogenic drugs, ultimately killing the blood vessel cells. VEGF depletion reduced the number of blood vessels in tumours, making the tumours shrink. However, in mice in which the blood vessels do not express Bim, VEGF depletion did not affect the number of tumour-associated blood vessels, and tumours grown in Bim-deficient mice did not respond to anti-angiogenic treatments.

Dans cette étude sur des modèles expérimentaux de cancer de la du et du , Les niveaux de la protéine Bim s'élève à mesure que les médicaments anti-angiogéniques réduisent les vaisseaux sanguins et les tuent. Autrement dit la diminution de la protéine VEGF réduit le nombre de vaisseaux sanguins dans la tumeur ce qui fait rétrécir celle-ci. Toutefois, chez des souris dont les vaisseaux sanguins n'expriment pas la protéine Bim, la diminution de VEGF n'affectent pas le nombre le nombre de vaisseaux sanguins des tumeurs et la croissance des tumeurs ne répond donc pas aux traitements anti-angiogéniques.

Dr Strasser said this finding suggests that strategies for treating tumours by attacking the tumour blood supply could be optimised by incorporating drugs called BH3-mimetics that cause cell death by acting like Bim at a molecular level. "Similarly, therapies that increase the amount of Bim in tumour blood vessels could enhance the effects of anti-angiogenic agents," Dr Strasser said.

Le docteur Strasser fait valoir que ces découvertes suggèrent que les stratégies qui attaquent les tumeurs en les affamant, en détruisant les vaissaux sanguins la supportant pourraient être amélioré en incorporant des médicaments du genre analogue de BH3 qui causent la mort cellulaire en agissant comme la protéine Bim à un niveau moléculaire.

"BH3 mimetics may have two beneficial effects in cancer therapy. Our previous research had showed they can directly trigger death in tumour cells, particularly when the tumour is also attacked by chemotherapeutic drugs. We now think BH3-mimetics could also impact tumour cells indirectly by killing endothelial cells within tumours.

Les clones de Bh3 pourraient avoir e effets différents et bénéfiques dans la thérapie contre le cancer: amorcer directement la mort des cellules cancéreuses particulièrement lorsque les cellules sont attaquées en même temps par une chimiothérapie et indirectement en tuant des cellules endothéliales dans la tumeurs.

"This suggests that a promising new approach to the therapy of solid tumours may be to use a three-medication combination of a drug that specifically targets the tumour cell, an anti- angiogenic agent to impair the tumour blood vessels, plus a BH3 mimetic that will help the anti- tumour drug to directly kill the tumour cells and also will help the anti-angiogenic agent to kill the intra-tumoral endothelial cells, which in turn will starve the tumour, causing even more tumour cell death."

Tout cela suggère une tri-thérapie prometteuse.

The research was supported by the Cancer Council Victoria, the National Health and Medical Research Council, the Australian Research Council, the US National Institutes of Health, the Leukemia and Lymphoma Society and Genentech.

Ce texte est très compliqué et je ne pense pas l'avoir traduit suffisamment bien. J'y reviendrai peut-être ou il y en aura un autre qui sera plus explicite et plus facile à traduire entk ça me semble à la pointe de la recherche dans le domaine.




Antiapoptotic B cell leukemia/lymphoma 2 (BCL2) family proteins are expressed in many cancers, but the circumstances under which these proteins are necessary for tumor maintenance are poorly understood. We exploited a novel functional assay that uses BCL2 homology domain 3 (BH3) peptides to predict dependence on antiapoptotic proteins, a strategy we call BH3 profiling.

Les protéines antiapoptiques venant des cellules B leucémiques ou lymphomiques sont exprimées dans plusieurs cancers mais les circonstances sous lesquelles ces protéines sont nécessaires à la maintenance de la tumeur restent peu comprises. Nous allons faire un nouveau test en utilisant un homoloque de BCL2, le peptide BH3, pour prédire la dépendance des protéines antiapoptiques, une stratégie que nous avons appelé le profiling de BH3.


BH3 profiling accurately predicts sensitivity to BCL2 antagonist ABT-737 in primary chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells. BH3 profiling also accurately distinguishes myeloid cell leukemia sequence 1 (MCL1) from BCL2 dependence in myeloma cell lines. We show that the special sensitivity of CLL cells to BCL2 antagonism arises from the requirement that BCL2 tonically sequester proapoptotic BIM in CLL. ABT-737 displaced BIM from BCL2’s BH3-binding pocket, allowing BIM to activate BAX, induce mitochondrial permeabilization, and rapidly commit the CLL cell to death.

Le profiling de BH3 prédit de façcon exacte la sensibilité à un antagoniste de BCL2: le ABT-737. Le profilind de BH3 distingue aussi précisément les cellules de leucémie myéloïde de séquence 1 (MCL1) de celle dépendantes de BCL2 dans les cellules du myélome. Nous montrons que la sensibilité spéciale de cellules de CLL à l'antagoniste de BCL2 résulte du fait que la protéine BCL2 séquestre le proapoptique BIM dans le cancer lymphatique chronique (CLL) ABT-737 déplace BIM de la poche de BCL2 qui le cache, permettant à BIM d'activer BAX ce qui induit la perméabilisation des mithochondries et qui aboutit rapidement à la mort de la cellule cancéreuse (CLL)



Our experiments demonstrate that BCL2 expression alone does not dictate sensitivity to ABT-737. Instead, BCL2 complexed to BIM is the critical target for ABT-737 in CLL. An important implication is that in cancer, BCL2 may not effectively buffer chemotherapy death signals if it is already sequestering proapoptotic BH3-only proteins. Indeed, activator BH3-only occupation of BCL2 may prime cancer cells for death, offering a potential explanation for the marked chemosensitivity of certain cancers that express abundant BCL2, such as CLL and follicular lymphoma.

Nos expériences démontrent que l'expression de BCL2 seule ne prédit pas la sensibilité au ABT-737 dans le CLL. Cependant le BCL2 augmenté de BIM est la cible critique pour le ABT-737. Une implication importante est que dans le cancer, BCL2 peut ne pas atténuer efficacement les signaux de mort cellulaire si elle séquestre déja les protéines proapoptiques. Les activateurs de BH3 détenues par les BCL2 peuvent amorcer les cellules cancéreuses vers leurs morts, ce qui expliquerait la sensibilité chimiothérapique de certains cancers exprimant abondamment le BCL2 comme le CLL et le lymphome folliculaire.