Nouvelles mutations génétiques découvertes.

In a discovery that could lead to more targeted and effective treatments for certain lung and prostate cancers, researchers at the University of Virginia School of Medicine have identified two new cancer-causing gene mutations -- mutations that may be particularly susceptible to cancer-fighting drugs already approved by the federal Food and Drug Administration. One of the gene mutations also may play a key role in early menopause.

'The Perfect Hammer'

The discovery suggests that cancers with the newly discovered mutations in the MCM8 and MCM9 genes likely will respond extremely favorably to the same chemotherapy drugs that have already proven effective against breast cancers with the well-known BRCA1 and BRCA2 gene mutations.

"One of the biggest problems in cancer is that we hit everything with the same hammer, and consequently some cancers are responsive and others are not. Imagine if you could find the perfect hammer for the nail -- the famous personalized therapy," said lead researcher Anindya Dutta, MD, PhD, of the UVA Cancer Center. "If a patient has BRCA1 and BRCA2 mutations, then the perfect hammer is cisplatin and olaparib. Similarly, [for other cancers,] if you could break them up into those with mutations in MCM8 and MCM9, and then hit them hard with olaparib and cisplatin, we predict that there will be much better responsiveness."

Missing DNA Repairmen

Dutta's new research shows that the MCM8 and MCM9 genes produce proteins that play a critical role in homologous recombination, a method cells use to repair double-strand breaks in our DNA. Such breaks are thought to occur commonly -- perhaps thousands of times in each cell's life -- but the vital repair proteins appear to be missing in cancers with MCM8 and MCM9 mutations. That defect could be the cancer cells' downfall, theoretically making them "superbly sensitive" to cisplatin and other drugs already developed to battle BRCA1 and BRCA2 mutations, said Dutta, chairman of UVA's Department of Biochemistry and Molecular Genetics.

As of now, there is no commercially available diagnostic test for the MCM8 and MCM9 mutations, though they could be revealed via whole genome sequencing. Dutta, however, says that a much simpler test can be designed; he'd also like to see a clinical trial to determine the effectiveness of cisplatin and olaparib in battling cancers with the MCM8 and MCM9 mutations.

Dutta's research also notes the correlation of genetic inactivation of the MCM8 gene and the early onset of menopause, also known as premature ovarian failure. That will give scientists a new avenue to explore as they seek to better understand the condition.

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Dans une découverte qui pourrait conduire à des traitements plus ciblés et plus efficaces pour certains cancers du et de la , les chercheurs de l'Université de Virginia School of Medicine ont identifié deux nouvelles mutations génétiques qui causent le cancer - les mutations qui pourraient être particulièrement sensibles aux médicaments de lutte contre le cancer déjà approuvé par la Food and Drug Administration fédérale. Une des mutations génétiques peut également jouer un rôle clé dans la ménopause précoce.

'The Perfect Hammer'

La découverte suggère que les cancers avec les mutations nouvellement découvertes dans les gènes MCM8 et MCM9 susceptibles vont réagir très favorablement aux mêmes médicaments de chimiothérapie qui ont déjà prouvé leur efficacité contre les cancers du sein avec les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 connues.

"Un des plus grands problèmes dans le cancer est que nous voulons toucher tout avec le même marteau, et par conséquent certains cancers sont sensibles et d'autres ne le sont pas. Imaginez si vous pouviez trouver le marteau parfait pour chaque clou . La thérapie personnalisée est célèbre," a déclaré le principal chercheur Anindya Dutta, MD, PhD, du Centre du cancer UVA. "Si un patient a des mutations BRCA1 et BRCA2, le marteau parfait est le cisplatine et l'olaparib. De même, [pour d'autres cancers,] si vous pouviez les diviser entre ceux qui ont des mutations dans MCM8 et MCM9, puis frapper fort avec olaparib et cisplatine, nous prévoyons qu'il y aura un réactivité de beaucoup meilleure".

Manquant ADN Réparateurs

La nouvelle recherche Dutta montre que les gènes MCM8 et MCM9 produisent des protéines qui jouent un rôle essentiel dans la recombinaison homologue, une méthode que les cellules utilisent pour réparer des cassures double brin dans notre ADN. Ces événements sont censés se produire couramment - peut-être des milliers de fois dans la vie de chaque cellule - mais les protéines de réparation vitales semblent manquer dans les cancers avec les mutations MCM8 et MCM9. Ce défaut pourrait porvoquer la chute des cellules cancéreuses, ce qui les rend théoriquement "superbement sensibles" à la cisplatine et d'autres médicaments déjà mis au point pour lutter contre les mutations BRCA1 et BRCA2, dit Dutta, président du Département de biochimie et de génétique moléculaire de UVA.

Comme à partir de maintenant, il n'y a pas de test diagnostique disponible dans le commerce pour les mutations MCM8 et MCM9, elles pourraient être révélés par le séquençage du génome entier. Cependant, Dutta dit qu'un test beaucoup plus simple peut être conçu; Il aimerait aussi voir un essai clinique visant à déterminer l'efficacité du cisplatine et olaparib dans la lutte contre les cancers avec les mutations MCM8 et MCM9.

La recherche de Dutta note également la corrélation d'inactivation génétique du gène MCM8 et l'apparition précoce de la ménopause, aussi connu comme l'insuffisance ovarienne prématurée. Cela donnera aux scientifiques une nouvelle voie à explorer car ils cherchent à mieux comprendre la maladie.

KU Leuven researchers have zeroed in on what makes cancer cells in melanoma so aggressive. They also succeeded in taming the effect in cell cultures. Melanoma, a type of skin cancer, is notoriously quick to metastasize and responds poorly to existing cancer treatments. In their study, published in Nature Communications, the researchers report a significant step forward in the characterization and potential treatment of melanoma.

Human DNA contains genetic information that makes our cells functional entities within a larger whole. The stream of information from DNA to function happens in the form of proteins that anchor themselves to various locations in the DNA and transcribe genetic information into functional cell parts. This process is strictly regulated and is thus very sensitive to change by external factors.

Such changes, called gene-regulatory or epigenomic changes, can alter the regular stream of information between the DNA and the cell without actually altering the DNA itself.

In their study, Professor Stein Aerts (KU Leuven) and Professor Chris Marine (VIB/KU Leuven) were able to confirm that epigenomic changes play an important role in the development and progression of melanoma.

Previous research has shown that melanomas are made up of various types of cells. Each subpopulation of cells in the tumour has different characteristics. What makes melanoma so aggressive, say the researchers, is the existence of a subpopulation that causes progression and metastasis of the cancer. These cells also increase the resistance of the tumour to current cancer drugs.

The researchers found that these subpopulations do not arise from mutations or errors in the DNA itself but are the result of changes in the stream of information from the DNA to the cell. In a first phase of cancer, specific proteins bind themselves to specific locations in the DNA, which allow the tumour to grow. In a second, more aggressive phase, other proteins are activated that bind to other DNA sites, which allow the cancer cells to invade and spread to other tissues in the body.

Professor Aerts and his team succeeded in mapping the epigenomic landscape in both phases of melanoma progression. They identified the proteins and the thousands of regions on the DNA to which the proteins bound themselves. Furthermore, when the researchers knocked out these proteins, the melanoma became much less aggressive and more receptive to existing cancer drugs.

This is the first complete epigenomic profile of melanoma and the first study to map the regulatory landscape of the different melanoma cell states.

The results contribute to a more complete picture of cancer cells during melanoma progression and constitute an important step forward in the search for more targeted, more effective therapies for this aggressive type of cancer.

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Des chercheurs ont mis le doigt sur ce qui rend les cellules cancéreuses dans le mélanome si agressif. Ils ont également réussi à adoucir l'effet dans des cultures cellulaires. Le mélanome, un type de cancer de la peau, est notoirement rapide à métastaser et répond mal aux traitements existants. Dans leur étude, publiée dans Nature Communications, les chercheurs rapportent une étape importante dans la caractérisation et le traitement potentiel du mélanome.

L'ADN humain contient l'information génétique qui rend nos cellules entités fonctionnelles au sein d'un ensemble plus vaste. Le flux d'informations à partir de l'ADN se produit en fonction de la forme de protéines qui s'ancre à différents endroits de l'ADN et qui transcript de l'information génétique dans des parties de cellules fonctionnelles. Ce processus est strictement réglementé et est donc très sensible au changement par des facteurs externes.

De tels changements, appelés changements réglementaires ou épigénétiques, peuvent modifier le flux régulier d'informations entre l'ADN et la cellule sans réellement modifier l'ADN lui-même.

Dans leur étude, le professeur Stein Aerts (KU Leuven) et le professeur Chris Marine (VIB / KU Leuven) étaient en mesure de confirmer que les changements épigénomiques jouent un rôle important dans le développement et la progression du mélanome.

Des recherches antérieures ont montré que les mélanomes sont constitués de différents types de cellules. Chaque sous-population de cellules dans la tumeur présente des caractéristiques différentes. Ce qui rend le mélanome si agressif, disent les chercheurs, est l'existence d'une sous-population qui provoque la progression et les métastases du cancer. Ces cellules augmentent également la résistance de la tumeur aux médicaments anticancéreux actuels.

Les chercheurs ont découvert que ces sous-populations ne découlent pas de mutations ou des erreurs dans l'ADN lui-même, mais sont le résultat de changements dans le flux d'informations à partir de l'ADN de la cellule. Dans une première phase du cancer, des protéines spécifiques se lient à des emplacements spécifiques dans l'ADN, qui permettent à la tumeur de se développer. Dans une deuxième phase, plus agressive, d'autres protéines sont activées qui se lient à d'autres sites d'ADN, ce qui permet aux cellules cancéreuses de se propager et à envahir d'autres tissus dans le corps.
Le Professeur Aerts et son équipe ont réussi à cartographier le paysage épigénomique dans les deux phases de la progression du mélanome. Ils ont identifié les protéines et les milliers de régions sur l'ADN où les protéines s'engageaient. En outre, lorsque les chercheurs ont frappé ces protéines, le mélanome est devenu beaucoup moins agressif et plus réceptif aux médicaments anticancéreux existants.
C'est le premier profil épigénomique complet de mélanome et la première étude pour cartographier le paysage réglementaire des différents états de cellules du mélanome.
Les résultats contribuent à une image plus complète des cellules cancéreuses lors de la progression du mélanome et constituent une étape importante dans la recherche de thérapies plus ciblées, plus efficaces pour ce type agressif de cancer.

A genetic mutation caused by ultraviolet light is likely the driving force behind millions of human skin cancers, according to researchers at the Stanford University School of Medicine.

The mutation occurs in a gene called KNSTRN, which is involved in helping cells divide their DNA equally during cell division.

Genes that cause cancer when mutated are known as oncogenes. Although KNSTRN hasn't been previously implicated as a cause of human cancers, the research suggests it may be one of the most commonly mutated oncogenes in the world.

"This previously unknown oncogene is activated by sunlight and drives the development of cutaneous squamous cell carcinomas," said Paul Khavari, MD, PhD, the Carl J. Herzog Professor in Dermatology in the School of Medicine and chair of the Department of Dermatology. "Our research shows that skin cancers arise differently from other cancers, and that a single mutation can cause genomic catastrophe."

Cutaneous squamous cell carcinoma is the second most common cancer in humans. More than 1 million new cases are diagnosed globally each year. The researchers found that a particular region of KNSTRN is mutated in about 20 percent of cutaneous squamous cell carcinomas and in about 5 percent of melanomas.

A paper describing the research will be published online Sept. 7 in Nature Genetics. Khavari, who is also a member of the Stanford Cancer Institute and chief of the dermatology service at the Veterans Affairs Palo Alto Health Care System, is the senior author of the paper. Postdoctoral scholar Carolyn Lee, MD, PhD, is the lead author.

Lee and Khavari made the discovery while investigating the genetic causes of cutaneous squamous cell carcinoma. They compared the DNA sequences of genes from the tumor cells with those of normal skin and looked for mutations that occurred only in the tumors. They found 336 candidate genes for further study, including some familiar culprits. The top two most commonly mutated genes were CDKN2A and TP53, which were already known to be associated with squamous cell carcinoma.

The third most commonly mutated gene, KNSTRN, was a surprise. It encodes a protein that helps to form the kinetochore -- a structure that serves as a kind of handle used to pull pairs of newly replicated chromosomes to either end of the cell during cell division. Sequestering the DNA at either end of the cell allows the cell to split along the middle to form two daughter cells, each with the proper complement of chromosomes.

If the chromosomes don't separate correctly, the daughter cells will have abnormal amounts of DNA. These cells with extra or missing chromosomes are known as aneuploid, and they are often severely dysfunctional. They tend to misread cellular cues and to behave erratically. Aneuploidy is a critical early step toward the development of many types of cancer.

The mutation in the KNSTRN gene was caused by the replacement of a single nucleotide, called a cytosine, with another, called a thymine, within a specific, short stretch of DNA. The swap is indicative of a cell's attempt to repair damage from high-energy ultraviolet rays, such as those found in sunlight.

"Mutations at this UV hotspot are not found in any of the other cancers we investigated," said Khavari. "They occur only in skin cancers."

The researchers found the UV-induced KNSTRN mutation in about 20 percent of actinic keratoses -- a premalignant skin condition that often progresses to squamous cell carcinoma -- but never in 122 samples of normal skin, indicating the mutation is likely to be an early event in the development of squamous cell carcinomas.

Furthermore, overexpression of mutant KNSTRN in laboratory-grown human skin cells disrupted their ability to segregate their DNA during cell division and enhanced the growth of cancer cells in a mouse model of squamous cell carcinoma.

Finally, Lee compared five patient-derived squamous cell carcinomas that had the KNSTRN mutation with five samples that did not have the mutation. Although both sets of cells were aneuploid, those with the mutation had the most severely abnormal genomes.

The identification of a new oncogene will allow researchers to better understand how these types of skin cancers develop. It may also give them clues about how to develop new therapies for the disease. In this case, it also neatly connects the dots between sun exposure and skin cancer.

"Essentially, one ultraviolet-mediated mutation in this region promotes aneuploidy and subsequent tumorigenesis," said Khavari. "It is critical to protect the skin from the sun."

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Une mutation génétique causée par la lumière ultraviolette est probablement la force motrice derrière des millions de cancers de la peau humaine, selon des chercheurs de l'École de médecine de l'Université Stanford.

La mutation se produit dans un gène appelé KNSTRN, qui est impliqué en aidant les cellules qui se divisent leur ADN de façon égale pendant la division cellulaire.

Les gènes qui causent le cancer lorsqu'ils sont mutés sont connus comme oncogènes. Bien KNSTRN n'a pas déjà été impliqué en tant que cause de cancers humains, la recherche suggère qu'il peut être l'un des oncogènes les plus fréquemment muté dans le monde.

"Ce oncogène inconnue est activé par la lumière du soleil et entraîne le développement de carcinomes épidermoïdes cutanés», a déclaré Paul Khavari, MD, PhD, le professeur Carl J. Herzog en dermatologie à l'École de médecine et président du département de dermatologie. «Notre recherche montre que les cancers de la peau se présentent différemment des autres cancers, et qu'une seule mutation peut provoquer des catastrophe génomique."

Le carcinome épidermoïde cutané est le deuxième cancer le plus fréquent chez l'homme. Plus de 1 million de nouveaux cas sont diagnostiqués dans le monde chaque année. Les chercheurs ont découvert qu'une région particulière de KNSTRN est muté dans environ 20 pour cent des carcinomes épidermoïdes cutanés et dans environ 5 pour cent des mélanomes.

Un document décrivant la recherche sera publié en ligne le 7 septembre dans la revue Nature Genetics. Khavari est l'auteur principal du document.

Lee et Khavari font la découverte alors qu'ils enquêtaient sur les causes génétiques du carcinome épidermoïde cutané. Ils ont comparé les séquences d'ADN des gènes des cellules tumorales avec ceux de la peau normale et ont recherché des mutations qui se sont produites seulement dans les tumeurs. Ils ont trouvé 336 gènes candidats pour une étude plus approfondie, y compris certains coupables familiers. Les deux premiers gènes les plus fréquemment mutés étaient CDKN2A et TP53, qui étaient déjà connue pour être associée à un carcinome à cellules squameuses.

Le troisième gène le plus souvent muté, KNSTRN, a été une surprise. Il code pour une protéine qui aide à former la kinetochore - une structure qui sert en quelque sorte de la poignée servant à tirer les paires de chromosomes nouvellement répliquées à chaque extrémité de la cellule pendant la division cellulaire. Séquestrant l'ADN à chaque extrémité de la cellule permet de diviser la cellule le long du milieu pour former deux cellules filles, chacune avec le bon complément de chromosomes.

Si les chromosomes ne se séparent pas correctement, les cellules filles auront des quantités anormales de l'ADN. Ces cellules avec des chromosomes supplémentaires ou manquants sont connus comme aneuploïdes, et ils sont souvent gravement dysfonctionnel. Ils ont tendance à mal interprété les signaux cellulaires et de se comporter de façon erratique. L'aneuploïdie est une première étape critique vers le développement de plusieurs types de cancer.

La mutation dans le gène de KNSTRN a été provoquée par le remplacement d'un seul nucleotide, appelé une cytosine, avec un autre, appelé une thymine, au sein d'un court tronçon de l'ADN spécifique. Le swap est une indication de la tentative d'une cellule de réparer les dommages causés par les rayons ultraviolets de haute énergie, tels que ceux trouvés dans la lumière du soleil.

"Les mutations dans ce hotspot UV ne sont pas trouvés dans l'un des autres cancers que nous avons étudiés", a déclaré Khavari. "Ils ne se produisent que dans les cancers de la peau."

Les chercheurs ont trouvé la mutation induite par les UV KNSTRN à environ 20 pour cent des kératoses actiniques - un état précancéreux de la peau qui progresse souvent de carcinomes en cellules squameuses, mais jamais dans des échantillons de peau normale, ce qui indique la mutation est susceptible d'être un événement précoce dans le développement de carcinomes à cellules squameuses.

En outre, la surexpression de KNSTRN mutant dans des cellules de peau humaine cultivées en laboratoire perturbe leur capacité à isoler leur ADN au cours de la division cellulaire et augmente la croissance des cellules cancéreuses dans un modèle murin de carcinome à cellules squameuses.

Enfin, Lee a comparé cinq carcinomes épidermoïdes provenant des patients qui avaient la mutation KNSTRN avec cinq échantillons qui n'ont pas eu la mutation. Bien que les deux ensembles de cellules étaient aneuploïdes, ceux qui avaient la mutation des génomes étaient plus sévèrement anormales.

L'identification d'un nouveau oncogène permettra aux chercheurs de mieux comprendre comment ces types de cancers de la peau se développent. Il peut aussi leur donner des indices sur la façon de développer de nouvelles thérapies pour la maladie. Dans ce cas, il fait la connection aussi soigneusement entre l'exposition au soleil et le cancer de la peau.

«Essentiellement, une mutation ultraviolet dans cette région favorise l'aneuploïdie et la tumorigenèse ultérieure", a déclaré Khavari. «Il est essentiel de protéger la peau du soleil."

Des chercheurs viennent de publier une étude qui révèle l'existence de deux nouvelles mutations génétiques qui ensemble se produisent dans 71% des cas de mélanomes, des cancers de la particulièrement meurtriers.

C'est une découverte d'importance dans la lutte contre les cancers de la peau. Une équipe de chercheurs vient de révéler avoir découvert deux nouvelles mutations génétiques qui seraient impliquées dans l'apparition de mélanome, une forme de cancer de la peau qui connait depuis 40 ans, une hausse spectaculaire chez les moins de 40 ans.

D'après les travaux publiés dans la revue américaine Science, ces deux mutations seraient présentes ensemble dans 71% des cas de mélanome. Or, si "un grand nombre de mutations présentes dans des cancers ont été identifiées au cours des dernières décennies toutes se trouvaient dans d'autres régions, celles des gènes responsables de la production de protéines", précisent ces chercheurs cités par l'AFP. Mais les deux nouvelles mutations ne concernent elles pas directement les gènes, elles ont été trouvées dans la partie du génome qui contrôle les gènes.

C'est ainsi la toute première fois que des mutations liées au cancer sont découvertes dans cette vaste région de l'ADN de cellules cancéreuses également appelée "matière noire du génome", en référence à la matière noire qui formerait une grande partie de l'Universmais reste encore insaisissable. "Il s'agit de la découverte des deux mutations les plus fréquentes dans le mélanome, ce qui pourrait conduire à trouver des traitement préventifs ciblant ces mutations", estime le Dr Levi Garraway, du Dana Farber Cancer Institute à Boston, le principal auteur d'une des études.

Cette découverte pourrait en effet aider à mieux comprendre comment se développe le mélanome et peut-être même certains autres cancers (ceux du foie et de la vessie sont également à l’étude). A terme, ceci pourrait alors aboutir à la mise au point de traitements mais aussi à celle de solutions pour stopper la progression des tumeurs, estiment les chercheurs qui soulignent également la nécessité d'explorer l'ADN complet des cellules cancéreuses.

Je viens de lire un article qui dit en substance ce que Nany nous disait c'est-à-dire qu'ils ne peuvent pas dire quel mélanome est dangeureux et quel ne l'est pas mais à l'hopital John Hopkins, ils travaillent à mettre sur pied un classement pour les mélanomes.  




"Two melanoma patients with cancers of the same invasion depth and appearance under the microscope can have completely different outcomes," says Rhoda Alani, M.D., associate professor of oncology, dermatology and molecular biology and genetics at Hopkins' Kimmel Cancer Center.

"deux patients atteitns de mélanomes également étendus en profiondeur et en apparence sous le microscope peuvent avoir des suites complètement différentes " dit Rhoda Alani.

Alani says the way genes turn their protein-manufacturing machinery on and off in each cancer may help create a signature that can be used to identify tumors that are more prone to kill. These so-called expression patterns can be different from one stage of cancer to the next.

Alani dit que la façon dont les gènes produisent les protéines ou non peut aider à établir une signature et à identifier les cancers les plus dangeureux. Ces expressionns peuvent être différentes d'un stage du cancer à un autre.

Her research team charted the level of gene expression in melanoma cell lines. Three of the lines mimic the least aggressive type, which grows along the uppermost surface of the skin, called radial growth phase. Four of the cell lines are typical of so-called "vertical growth phase" cancers, which invade inner skin layers, and another three represent the most lethal form -metastatic melanomas.