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 Résistance à l'Herceptine (trastuzumab).

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Denis
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MessageSujet: Re: Résistance à l'Herceptine (trastuzumab).   Ven 12 Aoû 2016 - 12:54

A team of Case Western Reserve University School of Medicine cancer researchers has uncovered one way certain tumors resist vital medication.

In the study published in Oncotarget, the researchers studied tumor biopsies collected from breast cancer patients before and after treatment with the go-to breast cancer drug trastuzumab (also known as Herceptin). Some of the tumors were treatable with trastuzumab, and others were not. By comparing genes activated in the responsive tumors to those in non-responsive tumors, the researchers uncovered several genes that may help tumors evade the drug. Tumors previously resistant to trastuzumab were resensitized when the researchers blocked one of the genes, called S100P.

The study zeroed in on small pieces of genetic material called mRNAs and lincRNAs. These tiny fragments are created from DNA inside normal cells but become dysregulated in tumors. The research team initially identified 1,542 mRNAs and 371 lincRNAs that were different between tumors cells responsive to trastuzumab and non-responsive tumors. These differences indicated to the researchers that separate networks of cell signals were being activated in each group of tumor cells. The researchers narrowed down the list of RNAs using cells grown in their laboratory. They were interested in finding an RNA molecule that could be therapeutically manipulated to disrupt signals in the tumor cells related to trastuzumab resistance.

Ahmad Khalil, PhD, Assistant Professor of Genetics at Case Western Reserve University School of Medicine led the study and explained, "Our hypothesis was that there are gene expression differences of both mRNAs and lincRNAs between tumors from patients that respond to trastuzumab and tumors from patients that do not."

Trastuzumab works by sticking to a protein called HER2 found on the surfaces of 25-30% of early-stage breast cancer tumor cells. The drug prevents HER2 from activating and controlling genes inside breast cancer cells. The research team grew breast cancer tumor cells with HER2 on their surfaces in their laboratory so they could validate findings from tumor biopsies. They exposed the cells to trastuzumab, mimicking cancer treatment regimens. Some breast cancer cells became resistant to trastuzumab after long-term exposure, just like the tumors collected from patients.

The researchers could identify mRNAs and lincRNAs that varied between trastuzumab-resistant and -sensitive HER2 cancer cells grown in the laboratory. They looked for overlap between the list of different RNAs in tumor biopsies and laboratory-grown cancer cells. The team identified 18 mRNAs and 7 lincRNAs that were associated with trastuzumab resistance in both models. The team zeroed in on a single gene that may be central to trastuzumab resistance after performing additional experiments in the laboratory.

The gene, S100P, is highly activated in breast cancer cells resistant to trastuzumab, as compared to normal breast tissue. Other studies have associated S100P with prostate and pancreatic cancers. It belongs to a family of genes that work together to support tumor growth and has been found in multiple compartments inside cancer cells.

"S100P was one of the key genes that showed significant expression differences," said Khalil. "It further stood out because it was part of a pathway that emerged from a separate set of computational analyses of large datasets."

The researchers designed small pieces of genetic material to block S100P in breast cancer cells. Cells grown in the laboratory that were previously resistant to trastuzumab became sensitive to the drug after exposure to S100P blockers. Further analyses indicated that S100P activates critical proteins inside breast cancer cells to compensate for those turned off when trastuzumab blocks HER2. The activated proteins may help tumor cells adjust their gene expression in response to drugs in their environment.

"Our data demonstrated that high expression levels of S100P are required for cancer cells to become resistant to trastuzumab," concluded Khalil.

This exciting discovery indicates that depleting S100P in breast cancer may be one way to resensitize tumors to trastuzumab. The next step will be to further investigate the resistance mechanism, and screen for drugs that could be used to block S100P in human tumors. The researchers also plan to investigate the role of other mRNAs and lincRNAs from their list in regulating trastuzumab resistance.

Approximately one-third of early-stage breast cancer patients relapse after trastuzumab treatment, even if the drug is successful at first. Tumors in relapsed patients become resistant to trastuzumab which limits further treatment options. The mechanism behind trastuzumab resistance has not been easy to identify. Some studies have proposed mechanisms of trastuzumab resistance using cell culture models, but this study is the first to find mechanisms present in both cells growing in a laboratory dish and tumors growing in breast cancer patients.

According to Khalil, "Trastuzumab is a first line treatment for breast cancer patients with HER2 gene amplification. Thus, finding the mechanism of resistance to this major drug now opens the door to reverse the resistance, potentially curing many more patients."

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Une équipe de chercheurs sur le cancer a découvert une façon dont certaines tumeurs résistent à des médicaments vitaux.

Dans l'étude publiée dans Oncotarget, les chercheurs ont étudié des biopsies tumorales recueillies auprès de patients atteints de cancer du sein avant et après le traitement avec le médicament trastuzumab contre le cancer (également connu sous le Herceptin). Certaines des tumeurs étaient traitable avec le trastuzumab, et d'autres non. En comparant les gènes activés dans les tumeurs sensibles à ceux dans les tumeurs non-sensibles, les chercheurs ont découvert plusieurs gènes qui peuvent aider les tumeurs à échapper au médicament. Les tumeurs précédemment résistantes au trastuzumab ont été resensibilisées lorsque les chercheurs ont bloqué l'un des gènes, appelé S100P.

L'étude a mis le doigt sur des petits morceaux de matériel génétique appelés ARNm et lincRNAs. Ces petits fragments sont créés à partir de l'ADN dans les cellules normales, mais deviennent dérégulés dans les tumeurs. L'équipe de recherche a initialement identifié 1542 ARNm et 371 lincRNAs qui étaient différentes entre les cellules sensibles au trastuzumab et les cellules non-sensibles tumorales. Ces différences ont indiqué aux chercheurs que des réseaux distincts de signaux cellulaires ont été activés dans chaque groupe de cellules tumorales. Les chercheurs ont rétréci la liste des ARNs en utilisant des cellules cultivées dans leur laboratoire. Ils se sont intéressés à la recherche d'une molécule d'ARN qui peut être manipulée sur le plan thérapeutique pour perturber les signaux dans les cellules tumorales associées à la résistance de  trastuzumab.

Ahmad Khalil, PhD, professeur adjoint de génétique à la faculté de médecine de l'Université Case Western Reserve a dirigé l'étude et a expliqué: «Notre hypothèse est qu'il existe des gènes différences d'expression des deux ARNm et lincRNAs entre les tumeurs de patients qui répondent au trastuzumab et les tumeurs de patients qui ne le font pas. "

Le trastuzumab fonctionne par collage à une protéine appelée HER2 trouvée sur les surfaces de 25 à 30% des cellules tumorales du cancer du sein à un stade précoce. Le médicament empêche HER2 d'activer et de contrôler les gènes dans les cellules du cancer du sein. L'équipe de recherche a augmenté les cellules tumorales du cancer du sein HER2 sur leurs surfaces dans leur laboratoire afin qu'ils puissent valider les résultats à partir de biopsies tumorales. Ils ont exposé les cellules au trastuzumab, imitant les schémas de traitement du cancer. Certaines cellules du cancer du sein sont devenues résistantes au trastuzumab après une exposition à long terme, tout comme les tumeurs récoltées chez des patients.

Les chercheurs ont pu identifier les ARNm et lincRNAs qui varient entre les cellules cancéreuses résistantes au trastuzumab et  -celles sensibles au HER2 cultivées dans le laboratoire. Ils ont regardé pour le chevauchement entre la liste des différents ARN dans des biopsies tumorales et les cellules cancéreuses cultivées en laboratoire. L'équipe a identifié 18 ARNm et 7 lincRNAs qui ont été associés à la résistance au trastuzumab dans les deux modèles. L'équipe se concentra sur un seul gène qui pourrait être au centre de la résistance au trastuzumab après avoir effectué des expériences supplémentaires dans le laboratoire.

Le gène, S100P, est fortement activée dans les cellules du cancer du sein résistant au trastuzumab, par rapport à un tissu normal du sein. D'autres études ont associé S100P avec la prostate et le pancréas. Il appartient à une famille de gènes qui travaillent ensemble pour soutenir la croissance de la tumeur qui a été trouvée dans plusieurs compartiments à l'intérieur des cellules cancéreuses.

"S100P a été l'un des gènes clés qui ont montré des différences significatives d'expression", a déclaré Khalil. "Il se distingue en outre parce qu'il faisait partie d'une voie qui a émergé à partir d'un ensemble distinct d'analyses informatiques de grands ensembles de données."

Les chercheurs ont conçu des petits morceaux de matériel génétique pour bloquer S100P dans les cellules cancéreuses du sein. Les cellules cultivées en laboratoire qui étaient auparavant résistantes au trastuzumab sont devenus sensibles au médicament après l'exposition aux inhibiteurs de S100P. D'autres analyses ont montré que S100P active les protéines essentielles à l'intérieur des cellules de cancer du sein afin de compenser celles désactivé lorsque trastuzumab bloque les HER2. Les protéines activées peuvent aider les cellules tumorales à ajuster leur expression génique en réponse à des médicaments dans leur environnement.

"Nos données ont démontré que les niveaux d'expression élevés de S100P sont nécessaires pour que les cellules cancéreuses  deviennent résistantes au trastuzumab», a conclu Khalil.

Cette découverte passionnante indique qu'en appauvrissant S100P dans le cancer du peut être un moyen de resensibiliser les  tumeurs au trastuzumab. La prochaine étape consistera à étudier davantage le mécanisme de résistance, et de l'écran pour les médicaments qui pourraient être utilisés pour bloquer S100P dans les tumeurs humaines. Les chercheurs prévoient également d'étudier le rôle des autres ARNm et lincRNAs de leur liste dans la régulation de la résistance au trastuzumab.

Environ un tiers des patientes atteintes de cancer du sein rechute à un stade précoce après le traitement de trastuzumab, même si le médicament est un succès au début. Les tumeurs chez les patients en rechute deviennent résistantes au trastuzumab qui limite les autres possibilités de traitement. Le mécanisme derrière la résistance au trastuzumab n'a pas été facile à identifier. Certaines études ont proposé des mécanismes de résistance au trastuzumab en utilisant des modèles de culture cellulaire, mais cette étude est la première à trouver des mécanismes présents dans les cellules en croissance dans un plat de laboratoire et des tumeurs en croissance chez les patients atteints de cancer du sein.

Selon Khalil, "Le trastuzumab est un traitement de première ligne pour les patients atteints de cancer du sein avec amplification du gène HER2. Ainsi, trouver le mécanisme de résistance à ce grand médicament ouvre maintenant la porte pour inverser la résistance, ce qui pourrait guérir beaucoup plus de patients."

 

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Denis
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MessageSujet: Re: Résistance à l'Herceptine (trastuzumab).   Mer 30 Mar 2016 - 16:08

Mise à jour, l'article date de l'année passée.Mais je trouvais qu'il avait son intérêt

Herceptin has been touted as a wonder drug for women with HER2-positive breast cancer, an aggressive form of the disease that is fueled by excess production of the HER2 protein. However, not all of these patients respond to the drug, and many who do respond eventually acquire resistance.

A team of researchers led by Mayo Clinic has found a promising way to circumvent this obstacle. They identified a small site in the HER2 protein that enables it to form a molecular switch that sets off a cascade of events that turn normal cells cancerous. The researchers showed that disrupting this site can stem the growth of breast cancer cells, even more effectively than drugs currently used in the clinic. Their study is published in the Journal of the National Cancer Institute.

"This study is the first to look at the specific sequences for dimerization of HER2 as a possible anti-cancer target," says the study's senior author Ruth Lupu, Ph.D., a professor of experimental pathology and laboratory medicine and biochemistry and molecular biology at Mayo Clinic. "This finding could be beneficial not only for breast cancer, but also for other cancers with abnormal HER2 levels, such as ovarian, stomach and prostate cancer."

One in every five breast cancers is HER2-positive, meaning that they have too many copies of the HER2 gene and/or produce too much of its product, the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) protein. A receptor like HER2 sits idle on the surface of the cell, becoming active only after pairing up with itself or other members of the protein family. These pairings create a kind of molecular key that opens up communication channels into the cell for stimulating proliferation and growth. When there is too much HER2 around, the protein pairs up even when it should not and that sends in a constant stream of signals telling the cell to grow out of control.

The discovery of HER2 and its role in breast cancer has led to the development of several therapies that specifically target its ability to transform cells. Trastuzumab (known commercially as Herceptin), pertuzumab and cetuximab have together significantly extended the lives of women with HER2-positive breast cancer. But none of the treatments has specifically targeted the ability of HER2 cells to join together or with other proteins, an essential first step in tumor growth.

Dr. Lupu hypothesized that HER2 activation occurs through a "functional site," a section of protein that is ultimately responsible for forming pairs with itself or other proteins of the same receptor family. If such a site exists, then blocking it would deactivate HER2, stopping tumor growth and metastasis. Dr. Lupu and her colleagues studied the protein sequence of HER2 and found a region that appeared to be involved in its dimerization.

They introduced a series of deletions into this region and eventually zeroed in on a section that contained just a short stretch of 16 amino acids, the building blocks of proteins. The researchers showed that unlike the wild-type HER2, a mutant protein that was missing this short sequence could not transform normal cells into cancer. Most importantly, when they added this mutant protein to HER2-positive breast cancer cells they showed that it halted the growth of these cells, overcoming the molecular makeup that made them aggressive. At the same time, they treated HER2-positive cells with the drugs trastuzumab, pertuzumab and cetuximab and found that the HER2-mutant outperformed all three HER2-targeted therapies.

"Our study demonstrates that this protein sequence is a druggable target," says Dr. Lupu. "Targeting this sequence could have a much broader impact than other drugs that are currently available because it does not just disrupt HER2, but it actually gets in the way of HER2's dimerization to itself and other family members. As a result, this approach could block many of the different pathways by which cancer-causing signals get sent into the cell."

Dr. Lupu and her colleagues are now confirming the anti-tumor activity of the HER2 mutant in relevant animal models, a necessary step before studies can move on to clinical testing. They are also investigating drugs -- such as mimetic agents, targeted antibodies and small molecules -- that could specifically block this site responsible for HER2's oncogenic potential.


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Herceptin a été présentée comme un médicament miracle pour les femmes atteintes d'un cancer du HER2-positif, une forme agressive de la maladie qui est alimentée par une production excédentaire de la protéine HER2. Cependant, tous ces patientes répondent pas au médicament, et beaucoup de celles qui ne répondent finalement acquièrent une résistance.

Une équipe de chercheurs dirigée par la Mayo Clinic a trouvé un moyen prometteur de contourner cet obstacle. Ils ont identifié un petit site sur la protéine HER2 qui lui permet de former un commutateur moléculaire qui déclenche une cascade d'événements qui transforment les cellules normales cancéreuses. Les chercheurs ont montré que la perturbation de ce site peut endiguer la croissance des cellules du cancer du sein, encore plus efficacement que les médicaments actuellement utilisés dans la clinique. Leur étude est publiée dans le Journal de l'Institut national du cancer.

«Cette étude est la première à examiner les séquences spécifiques pour la dimérisation de HER2 comme cible possible anti-cancer», explique l'auteur principal de l'étude Ruth Lupu, Ph.D., professeur de pathologie et médecine de laboratoire expérimental et biochimie et moléculaire la biologie à la clinique Mayo. "Cette découverte pourrait être bénéfique non seulement pour le cancer du sein, mais aussi pour d'autres cancers avec des niveaux HER2 anormaux, tels que l' , de l'estomac et le cancer de la ."

Un cancer du sein sur cinq est un HER2-positif, ce qui signifie qu'il a trop de copies du gène HER2 et / ou produit trop de son produit, les protéines de récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2). Un récepteur comme HER2 est inactif sur la surface de la cellule, et devient actif seulement après l'appariement avec lui-même ou d'autres membres de la famille des protéines. Ces appariements créent une sorte de clé moléculaire qui ouvre des canaux de communication dans la cellule pour stimuler la prolifération et la croissance. Quand il y a trop de HER2 aux  alentours, les protéines forment des paires, même quand elles ne devraient pas et envoient dans un flux constant des signaux disant la cellule de croître hors de contrôle.

La découverte de HER2 et son rôle dans le cancer du sein a conduit au développement de plusieurs thérapies qui ciblent spécifiquement sa capacité à transformer les cellules. Le trastuzumab (commercialisé sous le nom Herceptin), pertuzumab et cetuximab ont ensemble significativement prolongé la vie des femmes atteintes du cancer du sein HER2-positif. Mais aucun des traitements a spécifiquement ciblé la capacité des cellules HER2 à se joindre entre elles ou à d'autres protéines, une première étape essentielle dans la croissance tumorale.

Dr. Lupu a émis l'hypothèse que l'activation HER2 se produit par un «site fonctionnel», une partie de la protéine qui est responsable de former des paires avec elle-même ou d'autres protéines de la même famille de récepteurs. Si un tel emplacement existe, alors le bloquer pourrait désactiver HER2, et arrêter la croissance tumorale et les métastases. Le dr Lupu et ses collègues ont étudié la séquence de la protéine HER2 et ont trouvé une région qui semble être impliquée dans sa dimérisation.

Ils ont introduit une série de suppressions dans cette région et, éventuellement, focusser sur une section qui contenait juste un court tronçon de 16 acides aminés, les éléments constitutifs des protéines. Les chercheurs ont montré que, contrairement au type sauvage de HER2, une protéine mutante qui manquait de cette courte séquence n'a pas pu transformer les cellules normales en cancer. Plus important encore, quand ils ont ajouté cette protéine mutante à des cellules de cancer du sein HER2-positif, ils ont montré que cela arrêtait la croissance de ces cellules, en surmontant la composition moléculaire qui les rendait agressifs. En même temps, ils ont traité des cellules HER2-positives avec les médicaments trastuzumab, le cétuximab et le pertuzumab et ont trouvé que HER2 mutant a surpassé tous les trois thérapies ciblées HER2.

«Notre étude démontre que cette séquence de protéine est une cible druggable," explique le Dr Lupu. "Cibler cette séquence pourrait avoir un impact beaucoup plus large que d'autres médicaments qui sont actuellement disponibles, car cela ne vient pas sesulement perturber HER2, mais on obtient réellement la dimérisation dans la voie de HER2 lui-même et d'autres membres de la famille. En conséquence, cette approche pourrait bloquer un grand nombre de différentes voies par lesquelles des signaux de carcinogènes sont envoyés dans la cellule ".

Le dr Lupu et ses collègues confirment maintenant l'activité anti-tumorale de HER2 mutant dans des modèles animaux pertinents, une étape nécessaire avant que des études puissent passer à des essais cliniques. Ils étudient également les médicaments - tels que des agents mimétiques, des anticorps ciblés et de petites molécules - qui pourraient bloquer spécifiquement le site responsable de potentiel oncogène de HER2.

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MessageSujet: Re: Résistance à l'Herceptine (trastuzumab).   Ven 18 Mar 2016 - 11:49

A type of breast cancer that often develops resistance to targeted therapies was driven back into remission in mice by a drug that blocks the division of cancer cells, a new study led by researchers at Dana-Farber Cancer Institute has found. The results, reported in Cancer Cell, prompted investigators to launch a clinical trial of the new agent in women with a metastatic form of this cancer, known as HER2-positive breast cancer.

The study demonstrates the potential of new agents known as CDK4/6 inhibitors to overcome drug resistance in patients with HER2-positive breast tumors, which carry an excess of the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) protein. Although HER2-blocking drugs such as Herceptin often halt the growth of these tumors, many patients' cancers become resistant, leading to a resurgence of tumor growth. This is particularly true in patients with metastatic tumors.

"Finding ways to resensitize drug-resistant tumors -- to restore their vulnerability to front-line agents -- is a critical priority for cancer researchers," says the study's first author, Shom Goel, MD, PhD, of the Susan F. Smith Center for Women's Cancers at Dana-Farber. "In this study, we sought to understand how HER2-positive breast tumors -- which account for 15-20 percent of all breast cancers -- become resistant to targeted therapies, and whether we can use that knowledge to reverse such resistance."

To probe how resistance occurs, researchers created a strain of genetically modified, "transgenic" mice that carry a genetic switch for turning production of the HER2 protein on and off. With the switch on, the animals developed human-like HER2-positive breast tumors; after it was turned off, the tumors shrank away, only to return months later in about two-thirds of the animals.

Researchers examined tissue samples from original and recurrent tumors to determine how they differed. Using RNA-sequencing techniques, they found that certain genes that control cell division and the cell cycle were overactive in recurrent tumors. Notably, cells from these tumors had abnormally high levels of two proteins associated with the cell cycle: cyclin D1 and CDK4.

"In HER2-positive breast cancer, cyclin D1 partners with CDK4 to drive cell proliferation," Goel explains. "We hypothesized that cyclin D1 and CDK4 might also enable tumors to become resistant to HER2-targeted treatments and eventually recur."

He and his colleagues conducted a series of experiments in cells and mice to confirm that that is indeed the case. The results suggested that drugs targeting CDK4 could defeat the resistance mechanism and reinstate tumors' original susceptibility to HER2 blockers.

"In cells, we found that the drug abemaciclib -- which inhibits CDK4 and the related protein CDK6 -- was active against HER2-positive breast tumor cells that were resistant to standard treatments," Goel remarks. "Strikingly, when we added a HER2-targeting drug to abemaciclib, we saw even greater efficacy. This means that abemaciclib restored the cancer cells' sensitivity to HER2-directed agents." Studies in mouse models showed the same benefit: the combination of abemaciclib and a HER2-blocking drug was more effective in halting HER2-positive tumor growth than either drug was alone. In their paper, the team also describes the molecular basis by which abemaciclib can reverse drug resistance.

Finally, the investigators explored whether abemaciclib alone could delay the recurrence of HER2-positive breast cancers in mice. They found that the combination of abemaciclib and HER2-blocking strategies was able to significantly delay the time it took for breast cancers to recur. "This result is particularly exciting as it leads us to speculate the CDK4/6 inhibitors might not only help patients with metastatic breast cancer, but could potentially help in earlier stages of the disease where we aim to prevent recurrence of cancer," says Goel.

On the strength of these findings, investigators will open a randomized clinical trial across the United States and Europe later this year. It is designed to determine whether abemaciclib is an effective treatment for patients who cancers have developed resistance to standard HER2-targeted drugs. Goel and his Dana-Farber colleague Sara Tolaney, MD, MPH, will lead the trial. "Our preliminary experience in patients has certainly been very encouraging," remarks Goel.

"Our goal as scientists is to anticipate the questions clinicians will be asking in the future, so we begin doing the basic research necessary to answer them now," says Jean Zhao, PhD, of Dana-Farber, whose co-senior author is Ian Krop, MD, PhD, of the Susan F. Smith Center at Dana-Farber. "This study is a prime example of how we can apply what we learn in the laboratory to improve the treatment of patients."


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Un type de cancer du qui développe souvent une résistance aux thérapies ciblées a été repoussé en rémission chez la souris par un médicament qui bloque la division des cellules cancéreuses, selon ce qu'a trouvé une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Institut du cancer Dana-Farber. Les résultats, rapportés dans Cancer Cell, ont incité les chercheurs à lancer un essai clinique du nouvel agent chez les femmes ayant une forme métastatique de ce cancer, connu comme le cancer du sein HER2-positif.

L'étude démontre le potentiel des nouveaux agents connus comme des inhibiteurs de CDK4 / 6 pour surmonter la résistance aux médicaments chez les patients atteints de tumeurs du sein HER2-positif, qui portent un excès de protéines du récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2). Bien que les médicaments bloquants HER2 tels que Herceptin arrêtent souvent la croissance de ces tumeurs, les cancers de nombreuses patientes deviennent résistants, conduisant à une reprise de la croissance de la tumeur. Cela est particulièrement vrai chez les patients atteints de tumeurs métastatiques.

«Trouver des moyens pour désensibiliser les tumeurs résistantes aux médicaments - pour restaurer leur vulnérabilité aux agents de première ligne - est une priorité essentielle pour les chercheurs sur le cancer», dit le premier auteur de l'étude, Shom Goel, MD, PhD, de l'Susan F. Smith Centre pour les cancers féminins au Dana-Farber. «Dans cette étude, nous avons cherché à comprendre comment les tumeurs du sein HER2-positif - qui représentent 15-20 pour cent de tous les cancers du sein - deviennent résistantes aux thérapies ciblées, et si nous pouvons utiliser ces connaissances pour inverser la résistance."

Pour sonder comment la résistance se produit, les chercheurs ont créé une souche de souris génétiquement modifiées, «transgéniques» qui comportent un interrupteur génétique pour transformer la production de la protéine HER2 et la mettre hors tension. Avec le commutateur, les animaux ont développé des tumeurs du sein HER2-positif de type humain; après avoir été mis hors tension, les tumeurs ont diminué de suite, pour revenir des mois plus tard dans les deux tiers des animaux.

Les chercheurs ont examiné des échantillons de tissus de tumeurs d'origine et récurrentes afin de déterminer comment ils différaient. En utilisant des techniques de séquençage de l'ARN, ils ont constaté que certains gènes qui contrôlent la division cellulaire et le cycle cellulaire dans les tumeurs récurentes étaient hyperactifs. En particulier, les cellules de ces tumeurs présentaient des taux anormalement élevés de deux protéines associées au cycle cellulaire cycline D1 et CDK4.

"Dans le cancer du sein HER2-positif, les partenaires cycline D1 et CDK4 pour conduire la prolifération cellulaire», explique Goel. "Nous émettons l'hypothèse que la cycline D1 et CDK4 pourrait également permettre aux tumeurs de devenir résistantes aux traitements HER2 ciblées et éventuellement se reproduire."
Lui et ses collègues ont mené une série d'expériences dans des cellules et des souris pour confirmer que tel est bien le cas. Les résultats suggèrent que des médicaments ciblant CDK4 pourraient vaincre le mécanisme de résistance et de rétablir la sensibilité d'origine de tumeurs HER2 bloquants.

"Dans les cellules, nous avons trouvé que le médicament abemaciclib - qui inhibe CDK4 et la protéine apparentée CDK6 - était actif contre les cellules tumorales du sein HER2-positif qui étaient résistants aux traitements standard», remarque Goel. "Il est frappant, quand nous avons ajouté un médicament de ciblage HER2 à abemaciclib, nous avons vu encore une plus grande efficacité. Cela signifie que abemaciclib restaure la sensibilité des cellules cancéreuses aux agents dirigés contre HER2." Les études dans des modèles de souris ont montré le même avantage: la combinaison de abemaciclib et un médicament de bloquant HER2 a été plus efficace pour stopper la croissance tumorale de HER2-positif que chaque médicament seul. Dans leur document, l'équipe décrit également la base moléculaire par lequel abemaciclib peut inverser la résistance aux médicaments.

Enfin, les enquêteurs ont cherché à savoir si abemaciclib seul pourrait retarder la récurrence des cancers du sein HER2-positif chez la souris. Ils ont trouvé que la combinaison de abemaciclib et des stratégies de blocage HER2 a été capable de retarder de façon significative le temps qu'il a fallu pour les cancers du sein se reproduisent. «Ce résultat est particulièrement intéressant car il nous amène à spéculer sur le fait que les inhibiteurs de CDK4 / 6 pourraient non seulement aider les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, mais pourrait potentiellement aider dans les premiers stades de la maladie où nous cherchons à prévenir la récurrence du cancer», dit Goel.

Sur la base de ces conclusions, les enquêteurs vont ouvrir un essai clinique randomisé à travers les États-Unis et en Europe plus tard cette année. Il est conçu pour déterminer si abemaciclib est un traitement efficace pour les patients qui ont des cancers qui ont développé une résistance aux médicaments qui cible HER2 de façon standard. Goel et sa collègue Sara Tolaney, MD, MPH, dirigera le test. «Notre expérience préliminaire chez les patients a certainement été très encourageante», remarque Goel.
«Notre objectif en tant que scientifiques est d'anticiper les questions des cliniciens qui seront demandent à l'avenir, de sorte que nous commençons à faire des recherches de base nécessaires pour y répondre maintenant», dit Jean Zhao, PhD:. «Cette étude est un excellent exemple de la façon dont nous pouvons appliquer ce que nous apprenons dans le laboratoire pour améliorer le traitement des patients."

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MessageSujet: Re: Résistance à l'Herceptine (trastuzumab).   Ven 20 Juil 2012 - 10:55

(July 19, 2012) — Breast cancer treatments such as Herceptin that target a marker called HER2 have dramatically improved outcomes for women with this type of cancer. But nearly half of these cancers are resistant to Herceptin from the start and almost all of them will eventually become resistant.

Les traitements contre le cancer du comme l'herceptine qui cible un marqueur appelé HER2 ont grandement amélioré les résultats pour ce genre de cancer. Mais presque la moitié des femmes sont résistantes depuis le début et presque la totalité des femmes deviendront éventuellement résistantes.

Now, researchers at the University of Michigan Comprehensive Cancer Center have discovered one reason why the cancer cells become resistant: They turn on a completely different pathway, one that is involved in inflammation, fueling the cancer independently of HER2.

Maintenant les chercheurs de l'université du Michigan ont découvert une raison pour laquelle les cellules cancéreuses deviennent résistantes : elles allument un chemin cellulaire complètement diffèrent , un qui implique de l'inflammation, alimentant un cancer indépendamment de HER2

The pathway at work involves a protein called Interleukin-6, or IL-6. The researchers also showed in mice that a drug that blocks IL-6 can stop this effect and overcome the Herceptin resistance.

Le chemin cellulaire implique une protéine appelé interleukin-6 ou IL-6. Les chercheurs ont démontré également que chez la souris un médicament qui bloque IL-6 arrête aussi la résistance à L'herceptine.

"Resistance to HER2-targeted therapies remains a major challenge in treating breast cancer. Our study suggests that an IL-6 inhibitor in combination with Herceptin may be a valuable addition for treating HER2-positive breast cancer," says senior study author Max S. Wicha, M.D., Distinguished Professor of Oncology and director of the U-M Comprehensive Cancer Center.

"La résistance à la thérapie ciblée sur HER2 reste un défi majeur dans le traitement du cancer du Notre étude suggère qu'un inhibiteur de IL-6 en combinaison avec Herceptine pourrait être un addition valble pour traiter les cas de cancer du Her2 positif" dit Max S. Witcha

Results of the study will be published in the Aug. 24 issue of Molecular Cell.

Les résultats de l'étude seront publiés le 24 aout dans Molecular Cell

Not only are these cells resistant to Herceptin, but they develop higher proportions of cancer stem cells, the small number of cells within a tumor that fuel the growth and spread. This makes the tumor extremely aggressive and likely to spread throughout the body. The IL-6 inhibitor also was shown to prevent this increase in cancer stem cells.

Non seulement ces cellules résistent-elles à Herceptine mais elles développent en plus grandes proportions des cellules souches cancéreuses dans une tumeur qui nourrit la croissance et la métastatisation du cancer. Cela rend la tumeur extrêmement agressive et susceptible de se répandre dans le corps. L'inhibiteur de IL-6 est aussi bon pour prévenir l'augmentation des cellules souches.

"There is evidence that patients with a lot of IL-6 tend to do poorly. What we found now is that in many of the Herceptin-resistant breast cancers, the IL-6 inflammation loop is driving the cancer stem cell," says lead study author Hasan Korkaya, D.V.M., Ph.D., research assistant professor of internal medicine at the U-M Medical School.

"Il y a des preuves que les patientes avec beaucoup de IL-6 ont des résultats mauvais en général. Ce que nous découvrons maintenant c'est que le IL-6 tend à faire une inflammation en circuit fermé et amène les cellules souches cancéreuses."

The researchers found that blocking the IL-6 inflammatory loop almost completely blocked the cancer and the stem cells. Mice treated with the IL-6 blocker along with Herceptin immediately after the cancer developed never became resistant to Herceptin.

Bloquer cette inflammation en circuit fermé de IL-6 bloque presque complètement le cancer et les cellules souches. Les souris traitées avec un bloqueur de IL-6 avec l'herceptine immédiatement après que le cancer se soit développé ne développe jamais de résistance à l'herceptine.

IL-6 is known to play a role in inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, as well as obesity and cancer. Tocilizumab, a drug that targets this protein, is approved by the U.S. Food and Drug Administration to treat rheumatoid arthritis.

IL-6 est connu pour jouer un rôle dans les maladies inflammatoires comme dans l'obésité et le cance. Le tocilizumab est un médicament déjà approuvé contre IL-6

The researchers are developing a clinical trial to test the IL-6 blocker along with Herceptin. That trial will likely open early in 2013.

Un essai clinique s'ouvrira tôt en 2013 pour essayer Herceptine avec un bloquer d'IL-6.


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MessageSujet: Re: Résistance à l'Herceptine (trastuzumab).   Dim 27 Mai 2012 - 12:22

(May 26, 2012) — HER2 and its epidermal growth factor receptor cousins mobilize a specialized protein to activate a major player in cancer development and sugar metabolism, scientists report in the May 25 issue of Cell.

HER2 et ses cousins récepteurs de facteur de croissance épidémique ( d'autres protéines ou enzymes ) mobilisent une protéine spécialisée pour activer un joueur majeur dans le développement et la métabolisation du sucre.

This chain of events, the scientists found, promotes Herceptin resistance in breast cancer and activation of glucose metabolism (glycolysis), which cancer cells primarily rely on to fuel their growth and survive.

Cette chaine d'évênements, les scientifques ont découvert qu'elle promeut la résistance à Herceptin dans le cancer du et l'activation de la métabolisation du glucose ce dont les cellules ont besoin pour survivre et croitre.

Their research focused on Skp2 E3 ligase, a protein that binds to and tags other proteins with molecules called ubiquitins, in this case to activate the Akt kinase. "We discovered a novel function of Skp2 E3 ligase that makes it an important player in cancer development and also identified a crucial role for it as a regulator of the glycolysis pathway," said senior author Hui-Kuan Lin, Ph.D., associate professor in MD Anderson's Department of Molecular and Cellular Oncology.

Leur recherche a été focussée sur Skp2 E3 ligase, une protéine qui se lie et marque d'autres protéines avec des molécules appelées ubiquintins, dans ce cas pour activer la kinase Akt. "Nous avons découvert une nouvelle fonction de Skp2 E3 ligase qui en fait un joueur important dans le développement du cancer et qui identifie son rôle crucial dans comme régulateur d'un chemin cellulaire de glucolisation"

"This is potentially important for understanding and addressing Herceptin resistance in breast cancer," Lin said. "The effect on glucose metabolism also could have implications for other types of solid tumor cancers, including prostate, because they rely so heavily on glycolysis."

C'est potentiellement important pour comprendre et confronter la résistance à Herceptine dans le cancer du sein. Les effets sur la métabolisation du glucose pourraient avoir aussi des implications pour d'autres types de cancers à tumeurs solides comme celui de la

The team also found that Skp2 overexpression is associated with poor prognosis for breast cancer patients and its spread to other organs.

La surexpression de Skp2 est aussi associé avec un pronostic moins bon pour le canecr du sein.

Lin and colleagues are studying potential inhibitors of Skp2 that might be developed for treatment.

Des inhibiteurs de Skp2 pourraient être développés.

The EGFR family of proteins includes HER2, which abundantly coats cancer cells in about a third of breast cancers, making these tumors prime targets for the targeted drug Herceptin. Fundamental discovery about Akt activation

La famille de protéines EGFR comprend la protéine HER2 qui enrobe les cellules cancéreuses dans un tiers des cancers du sein environ.

The Akt kinase relays signals by growth factors from outside of the cell into the cell. It regulates cell profliferation and survival, metabolism and tumor development, the authors noted.

La kinase Akt transmet les signaux des facteurs de croissance du dehors de la cellule vers le deans. Elle régule la prolifération cellulaire, le métabolisme de survie et le développement de la tumeur.

To do its work, whether normal or oncogenic signaling, it must move from the cytosol to the plasma membrane. To do that, Lin and colleagues had previously shown that Akt must be ubiquitinated -- and those ubiquitins must be attached in a specific chain formation, the K63-linked polyubiquitin chains.

Pour faire ce travail, soit normal soit promoteur de cancer, elle doit se déplacer du cytosol vers la membrane plasmatique. Pour faire ce déplacement, Lin et ses collègues ont démontré que l'Akt doit être ubiquinaté (...ouais) et les ubiquitins doivent être attachés selon une chaine spécifique appelé K-63.

That earlier finding involved the insulin-like growth factor receptor (IGF-1) and a different E3 ligase. "Finding that the epidermal growth factor receptors also ubiquitinate Akt, and that they do so through the Skp2 E3 ligase, was quite unexpected," Lin said.

"Trouver que les récepteurs de facteurs de croissance faisait l'ubiquinisation à travers Skp2 E3 ligase était inatendu" ( je ne me fais pas d'image de ce dont je parle, j'espère juste que ça fait encore du sens et que quelqu'un me corrigera ou m'expliquera le cas échéant)

Finding two paths to ubiquitination implies that there might be more, Lin said.

Trouver deux chemins d'ubiquitination implique qu'il pourrait y en avoir plus.

Regulating cancer's energy engine

Tumor cells evolve to rely mainly on glucose processing to generate energy, grow and thrive. They increase glucose uptake and glycolysis, a process that doesn't involve oxygen and occurs in the cell's cytosol. Non-cancerous cells rely more heavily on oxygen-based metabolism of fatty acids and other nutrients in the cell's mitochondria. This difference is called the Warburg Effect.

Les cellules cancéreuses évoluent pour se maintenir grace à la tranformation du glucose principalement pour générer leurs énergies, croitre et se développer. Elles augmentent leurs apports de glucose et de glycolise, un processu squi n'implique pas d'oxygène et se produit dans le cytosol (?) de la cellule. Les cellules non-cancéreuses dépendenet plus du métabolisme par l'oxygène des acides gras et autres nutiemetns dans la mitochondrie de la cellule. Cette différence est appelé Effet Warbug.

In a series of experiments, the researchers blocked Skp2 expression and found:

Dans une série d'expériences, les chercheurs ont bloqué Skp2 et ont trouvé :

• Suppression of glucose uptake and glycolysis in breast cancer cell lines.

Une suppression d'apport de glucose et de glycolyse dans des lignées de cellules cancéreuses du

• Reduction of tumor size and glucose uptake in a mouse model of HER2-expressing breast cancer.

Une réduction de la taille des tumeurs et de l'apport de glucose dans des modèles de souris exprimant le cancer du sein HER2.
• Steep declines in the expression of glucose-transporter Glut1. Cells with Skp2 produced more Glut1 when induced by epidermal growth factor signaling. Akt activates Glut1.

• Reduced Akt activation, Glut1 expression and tumor growth plus extended survival in mice genetically engineered to develop breast cancer and metastasis.


Poor prognosis, Herceptin resistance

The team analyzed 213 cases of breast cancer treated with modified radical mastectomy but no chemotherapy or radiation. Of these, 80 were HER2-positive. In these tumors Skp2 expression was correlated with:

• Adverse prognostic factors such as cancer stage, primary tumor status and lymph node metastasis.

• Increased activation of Akt.

A multivariable analyses of prognostic factors showed Skp2 overexpression to be a significant factor affecting metastasis-free survival for HER2-positive breast cancer patients. No prognostic role was found for Skp2 expression among patients with HER2-negative disease. HER2-positive breast cancer patients can develop resistance to Herceptin treatment, the researchers noted, and some encounter this problem right at the start. Knocking down Skp2 made cancer cell lines more susceptible to Herceptin, stifling cancer proliferation. In another mouse model, Herceptin by itself inhibited tumor growth but did not shrink tumors. With Skp2 inhibited, Herceptin treatment caused the tumors to nearly vanish in 22 days.

This sensitivity was blocked when the scientists overexpressed Akt in Skp2-silenced cancer cells.

Overall, the team's findings indicate that blocking Skp2 might inhibit glycolysis and that targeting glycolysis could be an important approach to cancer treatment, Lin said.

Par dessus tout, les découvertes de l'équipe de chercheurs indiquent que bloquer Skp2 pourrait inhiber la glycolyse et que ciblere la glycolyse pourrait se révéler une approche importante pour le traitement du cancer.

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MessageSujet: Re: Résistance à l'Herceptine (trastuzumab).   Jeu 28 Juil 2011 - 15:58

La même chose à partir d'un article en français :

Les femmes atteintes d’un cancer du résistant à l’Herceptin ont maintenant un nouvel espoir.
Une protéine nouvellement développée pourrait être efficace pour détruire les tumeurs HER2- positif qui ont cessé de répondre au traitement Herceptin, nous apprend le Clinical Cancer Research.

Appelée Affitoxin, la protéine a fait l'objet de premiers tests en laboratoire prometteurs effectués sur des souris. Maintenant, on espère pouvoir passer aux tests sur des femmes pour confirmer les résultats.

S'ils s'avèrent concluants, cela représenterait un grand espoir pour les femmes ayant un HER2-positif résistant, car jusqu’à présent, il n’y a pas vraiment d’alternative et la croissance de cette tumeur est habituellement assez rapide, malheureusement.

Le traitement Herceptin a grandement aidé dans le combat contre le cancer du sein, mais dans certains cas, il est insuffisant pour combattre la maladie. L’Affitoxin serait donc la voie de secours pour des milliers de femmes.


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MessageSujet: Re: Résistance à l'Herceptine (trastuzumab).   Mar 26 Juil 2011 - 16:27

(July 26, 2011) — Patients with HER2-positive breast cancer may have an alternative therapy when they develop resistance to trastuzumab, also known as Herceptin, according to a laboratory finding published in Clinical Cancer Research, a journal of the American Association for Cancer Research.

Jacek Capala, Ph.D., D.Sc., an investigator at the National Cancer Institute, and colleagues designed, produced and tested HER2-Affitoxin, a novel protein that combines HER2-specific affibody molecules and a modified bacterial toxin, PE38.

"Unlike the current HER2-targeted therapeutics, such as Herceptin, this protein does not interfere with the HER2 signaling pathway but, instead, uses HER2 as a target to deliver a modified form of bacterial toxin specifically to the HER2-positive cancer cells. When cells absorb the toxin, it interferes with protein production and, thereby, kills them," said Capala.

At least, that is what happened in Capala's laboratory. After Affitoxin was injected into tumor-bearing mice, even relatively large, aggressive tumors stopped growing and most of them disappeared. The effect was strong enough that Capala believes it warrants a clinical trial.

"Herceptin has revolutionized the treatment of patients with HER2-positive breast cancer, but a significant number of tumors acquire resistance to the drug," said Capala. "Affitoxin could offer another therapeutic option for those patients whose tumors no longer respond to Herceptin."

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(Juillet 26, 2011) - Les patientes atteintes de cancer du HER2-positif peuvent avoir une thérapie alternative quand ils développent une résistance au trastuzumab, aussi connu comme l'Herceptin, selon un résultat de laboratoire publiés dans Clinical Cancer Research, une revue de l'American Association for Cancer recherche.

Jacek Capala, Ph.D., D.Sc., chercheur à l'Institut national du cancer, et ses collègues ont conçu, fabriqué et testé HER2-Affitoxin, une nouvelle protéine HER2 qui combine des molécules spécifiques affibody et une toxine bactérienne modifiée, PE38.

"Contrairement aux actuelles thérapies ciblant Her2, tels que l'Herceptin, cette protéine ne va pas interférer avec la voie de signalisation HER2, mais, au contraire, utilise HER2 comme une cible pour délivrer une forme modifiée de la toxine bactérienne spécifique aux cellules cancéreuses HER2-positif. Lorsque les cellules ont absorbé la toxine, elle interfère avec la production de protéines et, par conséquent, les tue ", a déclaré Capala.

Au moins, c'est ce qui s'est passé dans le laboratoire de Capala. Après Affitoxin eut été injecté dans souris porteuses de tumeurs, même des tumeurs relativement importantes, et des tumeurs agressives ont cessé de croître et la plupart d'entre elles ont disparu. L'effet était assez forte pour que Capala croit que ça mérite un essai clinique.

«Herceptin a révolutionné le traitement des patients atteints de cancer du sein HER2-positif, mais un nombre important de tumeurs acquièrent une résistance au médicament", a déclaré Capala. "Affitoxin pourrait offrir une autre option thérapeutique pour ces patients dont les tumeurs ne répondent plus à Herceptin."



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MessageSujet: Résistance à l'Herceptine (trastuzumab).   Dim 21 Oct 2007 - 14:45

Agendia BV, leader mondial dans le domaine en pleine évolution des diagnostics moléculaires, a annoncé aujourd'hui qu'elle a acquis les droits de la découverte d'un mécanisme important de résistance au médicament Herceptine(R), fréquemment utilisé dans le traitement du cancer du sein, dont il est question dans l'édition du 15 octobre de la revue scientifique " Cancer Cell".


Le médicament à base d'anticorps Herceptine(R) cible la protéine HER2, qui est hyperactive dans un cancer du sein sur quatre environ et qui contribue au comportement agressif des cellules cancéreuses. De saisissantes réactions initiales sont observées en combinaison avec la chimiothérapie chez plus de la moitié des patientes traitées. Cependant, la majorité des patientes ayant réagi au médicament ont finalement développé une résistance aux traitements à base d'Herceptine.

Le laboratoire du directeur scientifique d'Agendia, le professeur René Bernards, a publié aujourd'hui une méthode rapide pour déterminer les biomarqueurs liés à l'insensibilité aux médicaments anticancéreux dans la culture cellulaire et a utilisé la technologie pour trouver un mécanisme de résistance au traitement du cancer à base d'Herceptine. Ses travaux de recherche ont aussi démontré que ces biomarqueurs ont effectivement une valeur prédictive chez les patientes traités avec ce médicament, validant ainsi l'approche employée.

"La disponibilité des biomarqueurs qui prévoient des réactions à une cancérothérapie est essentielle à l'utilisation rationnelle de médicaments anticancéreux en clinique. La compréhension du mécanisme moléculaire de résistance aux médicaments peut s'avérer cruciale pour déterminer les patients qui ne réagissent pas au traitement et peut permettre de concevoir des protocoles thérapeutiques plus efficaces", a déclaré René Bernards. "Bien que d'autres travaux de recherche soient nécessaires pour valider davantage nos constatations, la méthode s'applique généralement pour trouver des mécanismes de résistance aux médicaments et devrait accélérer le développement des biomarqueurs associés à l'insensibilité au traitement."

La technologie utilisée repose sur l'inactivation simultanée de milliers de gènes par le biais d'un processus connu sous le nom d'interférence ARN dans les cellules sensibles à un médicament anticancéreux spécifique. Si l'inactivation d'un gène spécifique confère de la résistance à un médicament anticancéreux, les cellules abritant le gène inactivé peuvent continuer de croître en présence du médicament anticancéreux et peuvent être facilement identifiées. Dans le cadre de cette étude, la déréglementation de la voie phosphatidylinositol 3-kinase, qui a subi une mutation dans plus de la moitié de l'ensemble des tumeurs cancéreuses du sein, a été identifiée comme un mécanisme important d'insensibilité aux traitements à base d'Herceptine.

"Nous sommes très excités par ces constatations et heureux du fait que nous ayons été en mesure de garantir les droits", a commenté le Dr Bernhard Sixt, PDG d'Agendia. "Il est probable qu'un mécanisme semblable contribue à l'insensibilité à d'autres traitements anticancéreux ciblant le récepteur EGF dans le cancer du côlon et du poumon." Agendia mettra au point un diagnostic à base de microréseaux afin d'identifier ce mécanisme de résistance aux médicaments.


Dernière édition par Denis le Ven 12 Aoû 2016 - 12:55, édité 3 fois
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