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 Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine

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Denis
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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeDim 8 Oct 2017 - 20:39

Anti-cancer drugs called mTOR inhibitors slow the growth of cancer cells but show limited ability to cause cancer cell death. New studies explain why.

Masahiro Morita, Ph.D., assistant professor of molecular medicine in the Joe R. & Teresa Lozano Long School of Medicine at UT Health San Antonio, contributed to the research. He is an investigator with the university's Sam & Ann Barshop Institute for Longevity & Aging Studies.

Before joining UT Health, Dr. Morita was a postdoctoral fellow at McGill University in Montreal, Quebec.

The cancer drugs act on a cell regulator called mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin).

mTOR controls a process that determines how large our cells are and how many cells we have. mTOR also impacts mitochondria, which are the energy centers in our cells.

Mitochondria become elongated when mTOR activity is inhibited, Dr. Morita said. When mTOR is stimulated, these energy centers become fragmented.

"Increased fragmentation of mitochondria is implicated in some cancers," Dr. Morita said.

mTOR controls expression of proteins that alter mitochondrial structure and function in ways that unexpectedly protect cells from death, the team reported.

This is why the cancer cells targeted by mTOR therapy are not dying.

"The next step is to test tandem therapy in cell studies, because it makes sense to combine an mTOR inhibitor with an agent that does kill cancer cells," Dr. Morita said.

The findings are in Molecular Cell.

---

Les médicaments anticancéreux appelés inhibiteurs de mTOR ralentissent la croissance des cellules cancéreuses, mais montrent une capacité limitée à provoquer la mort cellulaire cancéreuse. De nouvelles études expliquent pourquoi.

Masahiro Morita, Ph.D., professeur adjoint de médecine moléculaire à l'école de médecine Joe R. & Teresa Lozano Long à l'UT Health San Antonio, a contribué à la recherche. Il est chercheur à l'Institut Sam & Ann Barshop de l'université pour la longévité et le vieillissement.

Avant de se joindre à UT Health, le Dr Morita était stagiaire postdoctoral à l'Université McGill à Montréal, au Québec.

Les médicaments contre le cancer agissent sur un régulateur cellulaire appelé mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin).

mTOR contrôle un processus qui détermine la taille de nos cellules et le nombre de cellules dont nous disposons. Le mTOR a également un impact sur les mitochondries, qui sont les centres d'énergie de nos cellules.

Les mitochondries deviennent allongées lorsque l'activité du mTOR est inhibée, a déclaré le Dr Morita. Lorsque le mTOR est stimulé, ces centres d'énergie se fragmentent.

"La fragmentation accrue des mitochondries est impliquée dans certains cancers", a déclaré le Dr Morita.

Le mTOR contrôle l'expression des protéines qui altèrent la structure et la fonction des mitochondries de manière à protéger de façon inattendue les cellules contre la mort, a rapporté l'équipe.

C'est pourquoi les cellules cancéreuses ciblées par la thérapie mTOR ne meurent pas.

"La prochaine étape est de tester la thérapie en tandem dans les études cellulaires, car il est logique de combiner un inhibiteur de mTOR avec un agent qui tue les cellules cancéreuses", a déclaré le Dr Morita.

Les résultats sont dans Molecular Cell.
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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeMer 20 Sep 2017 - 15:07

Opening up a new pathway to fight cancer, researchers at the University of Pennsylvania have found a way to target an enzyme that is crucial to tumor growth while also blocking the mechanism that has made past attempts to target that enzyme resistant to treatment. Researchers were able to use this finding to develop a drug that successfully inhibits tumor growth of melanoma as well as pancreatic and colorectal cancer in mice. The journal Cancer Discovery published the findings online this month.

The target is an enzyme called PPT1, which controls both the mechanistic target of rapamycin (mTOR), a major regulator of growth in cancer cells, as well as a process called autophagy, a built-in resistance mechanism which allows cells to survive when under attack by breaking down unneeded parts and recycling them to stay alive. Numerous drugs that target mTOR are approved by for cancer patients by the U.S. Food and Drug Administration, but targeting mTOR with these currently available inhibitors turns on autophagy, thus making the tumor resistant.

"What we learned in this study is that mTOR and autophagy aren't opposed to each other as previously thought. They're actually complementary, because autophagy provides the nutrients that allow mTOR to direct growth, while mTOR shuts off autophagy when the nutrients aren't needed," said co-senior author Ravi K. Amaravadi, MD, an associate professor of Hematology Oncology in the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania and a member of Penn's Abramson Cancer Center.

That yin and yang relationship takes place in a part of the cell called the lysosome. Previously, it has taken two drugs to stop both processes, but by focusing on drugs that hone in on the lysosome more efficiently, researchers have found one drug that can block both. "We know that autophagy is an important mechanism for cancer resistance, but there are very few ways to block it. This is the first targeted approach to inhibiting the lysosome in order to block autophagy," Amaravadi said.

The drug that makes it work is called DQ661, and it specifically targets the PPT1 enzyme that controls both mTOR and autophagy. This study suggests drugs that target PPT1 in this way could one day improve outcomes for cancer patients. DQ661 is a dimeric form of the antimalarial drug quinacrine -- meaning it has two molecules of quinacrine bound together with a special linker.

"It turns out that both what is linking them and how they are linked are crucial to why this works," said the study's co-senior author Jeffrey D. Winkler, the Merriam Professor of Chemistry in the School of Arts and Sciences at the University of Pennsylvania. "In this study, we were able to tailor the chemistry so that the drug specifically targets PPT1 in the lysosome."

The lead authors of the study were Vito W. Rebecca, PhD, a postdoctoral researcher in Amaravadi's lab, Michael C. Nicastri, a graduate student in Winkler's lab, and Noel McLaughlin, PhD, who was a postdoctoral researcher in Winkler's lab at the time of the research. Winkler says the ability to work across multiple disciplines is what led to the discovery.

"As (Amaravadi) and his team tried to solve the autophagy problem, they came to us for help in developing a better form of quinacrine, which is what we have in DQ661," Winkler said.

While the approach has clear clinical benefits, researchers still need to develop these compounds into drugs that are suitable for human patients, which will be the focus of their efforts moving forward.

---

En ouvrant une nouvelle voie pour lutter contre le cancer, les chercheurs de l'Université de Pennsylvanie ont trouvé un moyen de cibler une enzyme qui est cruciale pour la croissance de la tumeur tout en bloquant le mécanisme qui a rendu dans des tentatives passées pour cibler cette enzyme résistante au traitement. Les chercheurs ont pu utiliser cette découverte pour développer un médicament qui inhibe avec succès la croissance tumorale du mélanome Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307276 ainsi que le cancer du Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 565294389 et du Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307141 chez la souris. La revue Cancer Discovery a publié les résultats en ligne ce mois-ci.

La cible est une enzyme appelée PPT1, qui contrôle à la fois la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR), un régulateur majeur de la croissance des cellules cancéreuses, ainsi qu'un processus appelé autophagie, un mécanisme de résistance intégré qui permet aux cellules de survivre lorsque attaquées en décomposant les pièces inutiles et en les recyclant pour rester en vie. De nombreux médicaments qui visent le mTOR sont approuvés par les patients atteints de cancer par la Food and Drug Administration des États-Unis, mais le ciblage de mTOR avec ces inhibiteurs actuellement disponibles active l'autophagie, ce qui rend la tumeur résistante.

"Ce que nous avons appris dans cette étude, c'est que le mTOR et l'autophagie ne sont pas opposés l'un à l'autre comme on l'a pensé auparavant. Ils sont en fait complémentaires, car l'autophagie fournit les nutriments qui permettent au mTOR de diriger la croissance, alors que mTOR supprime l'autophagie lorsque les nutriments ne sont pas nécessaires ", a déclaré l'auteur co-senior Ravi K. Amaravadi, MD, professeur associé en hématologie oncologie à Perelman School of Medicine à l'Université de Pennsylvanie et membre du Penn's Abramson Cancer Center.

Cette relation yin et yang a lieu dans une partie de la cellule appelée lysosome. Auparavant, il a fallu deux médicaments pour arrêter les deux processus, mais en se concentrant sur les médicaments qui améliorent le lysosome de manière plus efficace, les chercheurs ont trouvé un médicament qui peut bloquer les deux. "Nous savons que l'autophagie est un mécanisme important pour la résistance au cancer, mais il existe très peu de moyens de la bloquer. C'est la première approche ciblée pour inhiber le lysosome afin de bloquer l'autophagie", a déclaré Amaravadi.

Le médicament qui le fait fonctionner s'appelle DQ661 et cible spécifiquement l'enzyme PPT1 qui contrôle à la fois le mTOR et l'autophagie. Cette étude suggère que les médicaments qui visent PPT1 de cette façon pourraient un jour améliorer les résultats pour les patients atteints de cancer. DQ661 est une forme dimère du médicament antipaludique quinacrine - ce qui signifie qu'il a deux molécules de quinacrine liées avec un linker spécial.

"Il s'avère que ce qui les relie et leur lien sont essentiels à la raison pour laquelle cela fonctionne", a déclaré Jeffrey D. Winkler, l'auteur de l'étude, le professeur de chimie de Merriam à l'École des arts et des sciences de l'Université de Pennsylvanie. "Dans cette étude, nous avons été en mesure d'adapter la chimie afin que le médicament cible spécifiquement le PPT1 dans le lysosome".

Les auteurs principaux de l'étude ont été Vito W. Rebecca, PhD, chercheur postdoctoral dans le laboratoire d'Amaravadi, Michael C. Nicastri, étudiant diplômé dans le laboratoire de Winkler, et Noel McLaughlin, PhD, chercheur postdoctoral au laboratoire de Winkler à l'époque de la recherche. Winkler dit que la capacité de travailler dans de multiples disciplines est ce qui a conduit à la découverte.

"Comme Amaravadi et son équipe ont essayé de résoudre le problème de l'autophagie, ils nous ont demandé de l'aide pour développer une meilleure forme de quinacrine, ce que nous avons dans DQ661", a déclaré Winkler.

Bien que l'approche présente des avantages cliniques clairs, les chercheurs doivent encore développer ces composés dans des médicaments adaptés aux patients humains, ce qui fera l'objet de leurs efforts.
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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeMer 12 Juil 2017 - 13:15

Laboratory studies suggest that an experimental drug already in early clinical trials for a variety of adult cancers might enhance radiation and chemotherapy for two childhood brain cancers that currently are virtually always fatal.

In a report on two studies conducted by Johns Hopkins Kimmel Cancer Center researchers, the drug, known as TAK228, suppressed the growth of human cancer cells cultured in the laboratory and significantly extended the lives of mice implanted with cells from the two cancers, diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) and atypical teratoid/rhabdoid tumors (AT/RTs).

DIPG -- a cancer in the brainstem affecting about 3,000 children worldwide each year -- is universally fatal even with currently available treatments including surgery, chemotherapy and radiation. AT/RTs, the most common brain cancer in infants, have a similarly poor prognosis, with most patients surviving between six and 11 months after diagnosis.

Hoping to help beat these odds, Johns Hopkins researchers and their colleagues, led by Eric H. Raabe, M.D., Ph.D., assistant professor of oncology and instructor of pathology at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, focused their attention on TAK228. Previous research showed the drug (also known as MLN0128) can cross the blood-brain barrier and reduces the production of a protein called mTOR, which appears to sustain cancer by combining with other proteins to signal the cells to grow, invade tissues and survive therapy. Both pediatric cancer types typically have genetic alterations that lead to increases in mTOR activity, thus Raabe and his team's hypothesis that TAK228 could be an effective treatment for these cancers.

In one set of experiments, Raabe and his colleagues applied the drug to cells of each cancer type isolated from human patients. Results showed that TAK228 reduced proliferation of DIPG cells cancer cells by about 30 percent compared with control (untreated) cells and killed about 6 percent of the cells.

However, when combined with radiation -- currently the most effective treatment for extending life in children with DIPG -- nearly double the number of cells were killed compared with radiation alone, suggesting that TAK228 might sensitize cells to make radiation more effective, Raabe says.

When the team tested TAK228 on AT/RT cells, they found similar reductions in tumor cell proliferation and increases in cancer cell death. Further, when they gave a combination of TAK228 and cisplatin, a chemotherapy commonly used to treat AT/RTs, to mice bearing implanted human AT/RT tumors, the mice receiving the combined treatment lived approximately 30 days longer than those that received either treatment alone. Some 40 percent of the combination-treated mice were long-term survivors (living more than 60 days after tumor injection), while none of the mice treated with either chemotherapy or TAK228 alone lived longer than 25 days.

A report of the experiments in DIPG is published online April 25 in Cancer Letters, and the AT/RT report is published June 3 in Neuro-Oncology. Together, Raabe says, these results suggest that TAK228 could hold promise for human patients.

"Both of these papers set the stage for clinical trials for TAK228," he says. "Our experiments show that TAK228 can make traditional chemotherapy and radiation more effective, which may offer hope to patients for whom current therapy doesn't work very well."

The team is currently investigating further how the drug works with radiation and chemotherapy, and if other drugs might be able to heighten this synergistic effect.


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Les études de laboratoire suggèrent qu'un médicament expérimental déjà dans les premiers essais cliniques pour une variété de cancers adultes pourrait améliorer les rayonnements et la chimiothérapie pour deux cancers du cerveau chez l'enfant qui sont actuellement pratiquement toujours mortels.

Dans un rapport sur deux études menées par des chercheurs du Centre de cancérologie de Kimley Kim, le médicament, connu sous le nom de TAK228, a supprimé la croissance de cellules cancéreuses humaines cultivées en laboratoire et a considérablement prolongé la vie de souris implantées avec des cellules provenant des deux cancers, intrinsèque diffuse Le gliome pontine (DIPG) et les tumeurs teratoïdes / rhabdoïdes atypiques (AT / RT).

DIPG - un cancer du cerveau affectant environ 3 000 enfants dans le monde chaque année - est universellement mortel, même avec les traitements actuellement disponibles, y compris la chirurgie, la chimiothérapie et les rayonnements. Les AT / RT, le cancer du Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307180 les plus courants chez les nourrissons, ont un pronostic semblable, la plupart des patients survivent entre six et 11 mois après le diagnostic.

Dans l'espoir d'aider à améliorer ces chances, les chercheurs de Johns Hopkins et leurs collègues, dirigés par Eric H. Raabe, M.D., Ph.D., professeur adjoint d'oncologie et d'instructeur en pathologie au Centre de cancer Kimmel de Johns Hopkins, ont attiré leur attention sur TAK228. Des recherches antérieures ont montré que le médicament (également connu sous le nom de MLN0128) peut traverser la barrière hémato-encéphalique et réduit la production d'une protéine appelée mTOR, qui semble soutenir le cancer en combinant avec d'autres protéines pour signaler les cellules pour pousser, envahir les tissus et survivre à la thérapie . Les deux types de cancer pédiatrique ont généralement des altérations génétiques qui conduisent à une augmentation de l'activité mTOR, ainsi Raabe et l'hypothèse de son équipe selon laquelle le TAK228 pourrait être un traitement efficace pour ces cancers.

Dans un ensemble d'expériences, Raabe et ses collègues ont appliqué le médicament à des cellules de chaque type de cancer isolé chez des patients humains. Les résultats ont montré que le TAK228 a réduit la prolifération des cellules cancéreuses des cellules DIPG d'environ 30% par rapport aux cellules témoins (non traitées) et a tué environ 6% des cellules.

Cependant, lorsqu'ils sont combinés avec le rayonnement - actuellement le traitement le plus efficace pour prolonger la vie chez les enfants atteints de DIPG - près du double du nombre de cellules ont été tués par rapport aux rayonnements seuls, ce qui suggère que le TAK228 pourrait sensibiliser les cellules pour rendre les radiations plus efficaces, dit Raabe.

Lorsque l'équipe a testé TAK228 sur les cellules AT / RT, elles ont trouvé des réductions similaires de la prolifération des cellules tumorales et des augmentations de la mort de cellules cancéreuses. En outre, lorsqu'ils ont donné une combinaison de TAK228 et de cisplatine, une chimiothérapie couramment utilisée pour traiter AT / RT, à des souris portant des tumeurs AT / RT humaines implantées, les souris recevant le traitement combiné vivaient environ 30 jours de plus que celles qui recevaient soit le traitement seul . Environ 40 pour cent des souris traitées par combinaison étaient des survivants à long terme (vivant plus de 60 jours après l'injection de tumeur), alors qu'aucune des souris traitées chimiothérapie ou TAK228 seule ne vivait plus de 25 jours.

Un rapport des expériences de DIPG est publié en ligne le 25 avril dans Cancer Letters, et le rapport AT / RT est publié le 3 juin en Neuro-Oncology. Ensemble, Raabe dit que ces résultats suggèrent que TAK228 pourrait être prometteur pour les patients humains.

"Ces deux documents ont préparé les essais cliniques pour TAK228", dit-il. "Nos expériences montrent que TAK228 peut rendre la chimiothérapie traditionnelle et les rayonnements plus efficaces, ce qui peut offrir de l'espoir aux patients pour lesquels la thérapie actuelle ne fonctionne pas très bien".

L'équipe enquête actuellement sur la façon dont le médicament fonctionne avec les rayonnements et la chimiothérapie, et si d'autres médicaments pourraient augmenter cet effet synergique.
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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeJeu 6 Avr 2017 - 14:08

Researchers at Oregon State University have found that a compound called rapamycin has unusual properties that may help address neurologic damage such as Alzheimer's disease.

A study just published in Aging Cell outlines a new understanding of how this compound works.

"It's possible this could provide a new therapeutic approach to neurologic disease," said Viviana Perez, an assistant professor in the Department of Biochemistry and Biophysics in OSU's College of Science, expert on the biological processes of aging and principal investigator in the Linus Pauling Institute.

Scientists have now identified two mechanisms of action of rapamycin. One was already known. The newly-discovered mechanism is what researchers say might help prevent neurologic damage and some related diseases.

"The value of rapamycin is clearly linked to the issue of cellular senescence, a stage cells reach where they get old, stop proliferating and begin to secrete damaging substances that lead to inflammation," Perez said. "Rapamycin appears to help stop that process."

This secretion of damaging compounds, researchers say, creates a toxic environment called senescence-associated secretory phenotype, or SASP. It's believed this disrupts the cellular microenvironment and alters the ability of adjacent cells to function properly, compromising their tissue structure and function.

This broad process is ultimately linked to aging

"The increase in cellular senescence associated with aging, and the inflammation associated with that, can help set the stage for a wide variety of degenerative disease, including cancer, heart disease, diabetes and neurologic disease, such as dementia or Alzheimer's," Perez said. "In laboratory animals when we clear out senescent cells, they live longer and have fewer diseases. And rapamycin can have similar effects."

Prior to this research, it had only been observed that there was one mechanism of action for rapamycin in this process. Scientists believed it helped to increase the action of Nrf2, a master regulator that can "turn on" up to 200 genes responsible for cell repair, detoxification of carcinogens, protein and lipid metabolism, antioxidant protection and other factors. In the process, it helped reduce levels of SASP.

The new study concluded that rapamycin could also affect levels of SASP directly, separately from the Nrf2 pathway and in a way that would have impacts on neurons as well as other types of cells.

"Any new approach to help protect neurons from damage could be valuable," Perez said. "Other studies, for instance, have shown that astrocyte cells that help protect neuron function and health can be damaged by SASP. This may be one of the causes of some neurologic diseases, including Alzheimer's disease."

Through its ability to help prevent SASP-related cellular damage through two pathways -- one involving Nrf2 and the other more directly -- rapamycin will continue to generate significant interest in addressing issues related to aging, Perez said.

Rapamycin is a natural compound first discovered from the soils of Easter Island in the South Pacific Ocean. It has already been intensively studied because it can mimic the valuable effects of dietary restriction, which in some animals has been proven to extend their lifespan.

Laboratory mice that have received rapamycin have demonstrated more fitness, less decline in activity with age, improved cognition and cardiovascular health, less cancer, and a longer life.

The use of rapamycin for that purpose in humans has so far been constrained by an important side effect, an increase in insulin resistance that may raise the risk of diabetes. That concern still exists, limiting the use of rapamycin to help address degenerative disease until ways can be found to address that problem.

This may be possible. Scientists are searching for rapamycin analogs that may have similar biological impacts but don't cause that unwanted side effect.

This research was supported by the American Federation for Aging Research.

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Des chercheurs de l'Oregon State University ont constaté qu'un composé appelé rapamycine possède des propriétés inhabituelles qui peuvent aider à remédier aux dommages neurologiques tels que la maladie d'Alzheimer.

Une étude publiée dans Aging Cell décrit une nouvelle compréhension de la façon dont ce composé fonctionne.

"Il est possible que cela puisse fournir une nouvelle approche thérapeutique de la maladie neurologique", a déclaré Viviana Perez, professeur adjoint au Département de biochimie et de biophysique au Collège des sciences de l'OSU, expert sur les processus biologiques du vieillissement et chercheur principal à l'Institut Linus Pauling .

Les scientifiques ont maintenant identifié deux mécanismes d'action de la rapamycine. L'un était déjà connu. Le mécanisme nouvellement découvert est ce que les chercheurs disent pourrait aider à prévenir les dommages neurologiques et certaines maladies apparentées.

"La valeur de la rapamycine est clairement liée à la question de la sénescence cellulaire, une cellule en phase atteint où elles vieillissent, cessent de proliférer et commencent à sécréter des substances nocives qui provoquent une inflammation", a déclaré Perez. "La rapamycine semble aider à arrêter ce processus".

Cette sécrétion de composés nuisibles, selon les chercheurs, crée un environnement toxique appelé phénotype de sécrétion associée à la sénescence, ou SASP. On pense que cela perturbe le microenvironnement cellulaire et modifie la capacité des cellules adjacentes à fonctionner correctement, compromettant leur structure et leur fonction tissulaire.

Ce vaste processus est finalement lié au vieillissement

«L'augmentation de la sénescence cellulaire associée au vieillissement et l'inflammation associée à celle-ci peuvent aider à mettre en scène une grande variété de maladies dégénératives, y compris le cancer, les maladies cardiaques, le diabète et les maladies neurologiques, telles que la démence ou la maladie d'Alzheimer", a déclaré Perez . "Dans les animaux de laboratoire lorsque nous éliminons les cellules sénescentes, ils vivent plus longtemps et ont moins de maladies. Et la rapamycine peut avoir des effets similaires".

Avant cette recherche, on a seulement observé qu'il existait un mécanisme d'action pour la rapamycine dans ce processus. Les scientifiques ont estimé que cela a contribué à augmenter l'action de Nrf2, un régulateur de base qui peut "allumer" jusqu'à 200 gènes responsables de la réparation cellulaire, la désintoxication des cancérogènes, le métabolisme des protéines et des lipides, la protection antioxydante et d'autres facteurs. Dans le processus, il a contribué à réduire les niveaux de SASP.

La nouvelle étude a conclu que la rapamycine pourrait également affecter les niveaux de SASP directement, séparément de la voie Nrf2 et d'une manière qui aurait des répercussions sur les neurones ainsi que sur d'autres types de cellules.

"Toute nouvelle approche pour aider à protéger les neurones contre les dommages pourrait être précieuse", a déclaré Perez. "D'autres études, par exemple, ont montré que les cellules astrocytaires qui aident à protéger la fonction et la santé des neurones peuvent être endommagées par SASP. Cela peut être l'une des causes de certaines maladies neurologiques, y compris la maladie d'Alzheimer".

Grâce à sa capacité à aider à prévenir les dommages cellulaires liés à SASP à travers deux voies - l'une impliquant Nrf2 et l'autre plus directement - la rapamycine continuera à générer un intérêt significatif à aborder les problèmes liés au vieillissement, a déclaré Perez.

La rapamycine est un composé naturel découverte d'abord des sols de l'île de Pâques dans l'océan Pacifique Sud. Il a déjà fait l'objet d'une étude approfondie parce qu'il peut imiter les effets précieux de la restriction alimentaire qui, dans certains animaux, a prouvé leur durée de vie.

Les souris de laboratoire qui ont reçu de la rapamycine ont démontré plus de condition physique, moins de déclin de l'activité avec l'âge, l'amélioration de la cognition et la santé cardiovasculaire, moins de cancer et une vie plus longue.

L'utilisation de la rapamycine à cette fin chez les humains a jusqu'à présent été contrainte par un effet secondaire important, une augmentation de la résistance à l'insuline pouvant augmenter le risque de diabète. Cette préoccupation existe encore, ce qui limite l'utilisation de la rapamycine pour aider à remédier aux maladies dégénératives jusqu'à ce que des moyens puissent être résolus pour résoudre ce problème.

Cela peut être possible. Les scientifiques recherchent des analogues de la rapamycine qui peuvent avoir des impacts biologiques similaires mais ne provoquent pas cet effet secondaire indésirable.

Cette recherche a été soutenue par la Fédération américaine pour la recherche sur le vieillissement.
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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeVen 21 Oct 2016 - 19:48

While properties of macrophages have already been studied extensively, it remained unknown whether changing their metabolism would impact their functions. The team of prof. Mazzone and Dr. Mathias Wenes investigated this by blocking a specific gene called REDD1 in the macrophages. This stimulated the cells' glycolysis, the process by which they convert sugar into energy.

Prof. Massimiliano Mazzone (VIB-KU Leuven): "The supply of glucose to a tumor has a negative effect, comparable to giving too much sugar to a child: it causes hyper-activation of many cellular compartments. More specifically, the cells that are forming the blood vessels are getting out of control by this glucose overload. They quickly give shape to a chaotic, irregular vessel network typical to cancer.

By changing the macrophages' metabolism, we actually set up a 'glucose competition' between the macrophages and the tumor's blood vessels. As a result, the macrophages can eat the glucose instead of the blood vessel cells. Because the latter are not overstimulated anymore, they are able to create vessels in a gentler way. This forms a structured and strong vessel barrier around the tumor, preventing cancer cells to escape to the bloodstream and invade distant organs."

Impact on future therapies

Because of research's many aspects, prof. Mazzone joined forces with the lab of prof. Peter Carmeliet (VIB-KU Leuven), specialized in the formation of blood vessels, and with Bart Ghesquière (VIB-KU Leuven), a leading metabolism expert. Together, they also investigated the consequences of mTOR inhibitors, existing cancer drugs aimed at reducing the growth of tumors.

Prof. Massimiliano Mazzone (VIB-KU Leuven): "These mTOR inhibitors are only partially effective in patients. In mice, we found that these drugs can sometimes increase the spread of cancer because they hinder glycolysis in macrophages. That is why we are currently examining whether we could use our findings to predict people's resistance to mTOR inhibitors."

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Les scientifiques de VIB et KU Leuven ont découvert un facteur crucial dans la propagation du cancer. Une équipe dirigée par le professeur Massimiliano Mazzone a démontré que le métabolisme des macrophages, un type particulier de globules blancs, peut être harmonisé pour empêcher la propagation du cancer. La clé consiste à rendre ces macrophages plus enclins à "voler" du sucre à partir des cellules formant les vaisseaux sanguins de la tumeur. Par conséquent, ces vaisseaux sanguins seront structurés plus étroitement, ce qui peut empêcher les cellules cancéreuses de se propager à d'autres organes. Ces conclusions sont publiées dans la revue scientifique "Cell Metabolism".

Les macrophages sont des types de globules blancs qui attaquent les micro-organismes étrangers et éliminer les substances nocives dans le corps. En conséquence, ils sont une partie essentielle de notre système immunitaire. En plus de leur effet positif sur les agents pathogènes, les macrophages peuvent également jouer un rôle négatif dans la biologie du cancer. En effet, les tumeurs contiennent un grand nombre de macrophages spécifiques qui jouent un rôle décisif dans la formation de vaisseaux sanguins. Dans les tumeurs, ces vaisseaux ont traditionnellement une accumulation chaotique et dysfonctionnel. En conséquence, les cellules cancéreuses sont plus susceptibles d'échapper à travers les vaisseaux dans la circulation sanguine et à envahir d'autres organes.

La création de vaisseaux hors contrôle

Bien que les propriétés des macrophages ont déjà été largement étudiés, il est resté inconnu si changer leur métabolisme aurait un impact sur leurs fonctions. L'équipe du prof. Mazzone et le Dr Mathias Wenes enquête en bloquant un gène spécifique appelé REDD1 dans les macrophages. Cela a stimulé la glycolyse des cellules, le processus par lequel ils convertissent le sucre en énergie.

Prof. Massimiliano Mazzone (VIB-KU Leuven): "L'offre de glucose à une tumeur a un effet négatif, comparable à donner trop de sucre à un enfant:. Il provoque l'hyper-activation de nombreux compartiments cellulaires. Plus précisément, les cellules qui se forment en vaisseaux sanguins deviennent hors de contrôle par cette surcharge de glucose. Ils prennent rapidement la forme d'un réseau de vaisseaux irréguliers chaotique typique au cancer.

En changeant les macrophages du métabolisme, nous avons effectivement mis en place une «concurrence glucose» entre les macrophages et les vaisseaux sanguins de la tumeur. Par conséquent, les macrophages peuvent consommer le glucose à la place des cellules de vaisseaux sanguins. Parce que ces derniers ne sont plus surexcité, ils sont capables de créer des vaisseaux d'une manière plus douce. Ceci forme une barrière de récipient structuré et solide autour de la tumeur, ce qui empêche les cellules cancéreuses de s'échapper dans la circulation sanguine et d'envahir des organes éloignés. "

Impact sur les thérapies futures

En raison de nombreux aspects de la recherche, le prof. Mazzone a uni ses forces avec le laboratoire du prof. Peter Carmeliet (VIB-KU Leuven), spécialisé dans la formation des vaisseaux sanguins, et avec Bart Ghesquière (VIB-KU Leuven), un expert du métabolisme de premier plan. Ensemble, ils ont également étudié les conséquences des inhibiteurs de mTOR, médicaments contre le cancer visant à réduire la croissance des tumeurs existantes.

Le Prof. Massimiliano Mazzone (VIB-KU Leuven): "Ces inhibiteurs de mTOR ne sont que partiellement efficaces chez les patients Chez la souris, nous avons constaté que ces médicaments peuvent parfois augmenter la propagation du cancer, car ils entravent la glycolyse dans les macrophages Voilà pourquoi nous en sommes actuellement à examiner si nous pourrions utiliser nos résultats pour prédire la résistance des populations aux inhibiteurs de mTOR ".
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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeMer 18 Mai 2016 - 16:40

Howard Hughes Medical Institute scientists have designed a potential cancer therapy that uses a unique strategy to block mTOR, a molecule that helps drive the growth of many tumors. In animal experiments, the drug reduces the size of tumors that are resistant to earlier-generation mTOR inhibitors.

The work, reported May 18, 2016, in the journal Nature, was led by HHMI investigator Kevan Shokat at the University of California, San Francisco and Neal Rosen at Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Several anti-cancer drugs attempt to halt the growth of tumors by blocking mTOR, a key part of a growth-regulating network that is often disrupted in cancer cells. The oldest of these drugs, rapamycin and related molecules called rapalogs, have had some success in treating a few types of cancer, including kidney and breast cancers. Second-generation mTOR inhibitors, designed to block mTOR signaling more potently than rapalogs, are currently being evaluated in clinical trials.

Unfortunately, tumors can become resistant to rapalogs after months or years of effective treatment--and it's likely resistance will develop to second-generation mTOR inhibitors, too. It's a common problem with molecularly targeted cancer therapies, Shokat says. But if researchers understand the changes that make cancer cells resistant to a drug, they can work to develop a next-generation therapy.

Shokat and his colleagues wanted to get ahead of this problem, and began thinking about third-generation mTOR inhibitors without waiting for patients to develop resistance to the latest therapies. To anticipate how resistance might arise, Rosen's team exposed breast cancer-derived cells that they grew in the lab to either rapamycin or to a second-generation mTOR inhibitor, ADZ8055, for three months. Most of the cells died, but as expected, some found a way to survive and multiply.

The researchers examined those drug-resistant cells to identify the specific changes that had allowed them to thrive, reasoning that the same changes might arise in patients who received the drugs. Then Rosen's team searched for the mutations in genetic databases that catalogued tumors from cancer patients.

To their surprise, the mutations that had made their lab-grown cells resistant to ADZ8055 were present in some patients' tumors even before treatment. "That really was a shock, because usually those are drug-induced mutations," Shokat says. The changes, present in about 10 percent of renal cell tumors (the most common type of kidney cancer), boosted mTOR activity, which meant they aided tumor growth with or without ADZ8055.

Patients whose tumors carried the mutations would never respond to the second-generation mTOR inhibitor, Shokat says. "Immediately, the project changed from 'down the road patients are going to have these mutations, so we're going to need a drug' to 'wow, patients already have these mutations, and they are de novo resistant to the drug we have in the clinic.'"

The researchers knew they needed an mTOR inhibitor that worked differently than its predecessors. To design one, Shokat took inspiration from the immune system. Antibodies excel at binding to rapidly changing targets, thanks to their Y-shaped structure with two antigen-binding tips. The two binding sites give antibodies strong affinity for their targets, Shokat says, and he wanted to mimic that strategy by creating an inhibitor that bound to mTOR in two places.

He did this by linking a first-generation mTOR inhibitor, which binds to one part of the molecule, to a second-generation inhibitor, which targets a separate pocket nearby. The new inhibitor, called Rapalink, grabs onto mTOR in both spots, and binds better than earlier-generation inhibitors.

What's more, the two-pronged inhibitor can grasp mTOR even if it contains mutations that prevent simpler inhibitors from binding. That's because it's not essential that both mTOR binding sites are a perfect match for the drug. Shokat explains: Once one side of the inhibitor has latched on to its target, its other end is tethered close to its own binding pocket and thus likely latch on, too.

The scientists showed that Rapalink can get inside cancer cells and shut off mTOR, even if those cells are resistant to earlier generation inhibitors. They also tested Rapalink's ability to inhibit tumor growth in animal experiments, and found that it reduced the size of tumors that were resistant to first- or second-generation mTOR inhibitors. "It worked like a charm," Shokat says.

The scientists have licensed Rapalink to Kura Oncology, which will continue to evaluate its potential as a cancer therapy. Shokat and Rosen are scientific advisors to Kura Oncology.


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Les scientifiques de l'Institut médical Howard Hughes ont conçu une thérapie du cancer potentiel qui utilise une stratégie unique pour bloquer mTOR, une molécule qui aide à stimuler la croissance de nombreuses tumeurs. Dans les expériences sur les animaux, le médicament a réduit la taille des tumeurs qui sont résistantes à des inhibiteurs de mTOR de génération précédente.

Le travail, a rapporté le 18 mai 2016, dans la revue Nature, a été menée par HHMI enquêteur Kevan Shokat à l'Université de Californie, San Francisco et Neal Rosen au Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Plusieurs médicaments anti-cancéreux tentent de stopper la croissance des tumeurs en bloquant la protéine mTOR, un élément clé d'un réseau régulatrice de la croissance qui est souvent perturbée dans les cellules cancéreuses. La plus ancienne de ces médicaments, la rapamycine et les molécules apparentées appelées rapalogues, ont eu un certain succès dans le traitement de quelques types de cancer, y compris les cancers du Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307224 et du Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307163 . Les inhibiteurs de mTOR de deuxième génération, conçus pour bloquer la signalisation plus fortement que les rapalogues mTOR, sont actuellement en cours d'évaluation dans des essais cliniques.

Malheureusement, les tumeurs peuvent devenir résistantes aux rapalogues après des mois ou des années de traitement efficace - et  la résistance sera probablement développer aux inhibiteurs de mTOR de deuxième génération, aussi. C' est un problème commun avec les thérapies ciblées du cancer moléculairement, dit Shokat. Mais si les chercheurs à comprendre les changements qui rendent les cellules cancéreuses résistantes à un médicament, ils peuvent travailler à développer une thérapie de prochaine génération.

Shokat et ses collègues voulaient aller de l'avant avec ce problème, et a commencé à penser à des inhibiteurs de mTOR de troisième génération sans attendre que les patients développent une résistance aux dernières thérapies. Pour anticiper comment la résistance peut survenir, l'équipe de Rosen a exposé les cellules cancéreuses dérivées de cellules mammaires qu'ils ont fait croitre  dans le laboratoire à la rapamycine ou à un inhibiteur de mTOR de deuxième génération, ADZ8055, pendant trois mois. La plupart des cellules sont mortes, mais comme prévu, certaines ont trouvé un moyen de survivre et de se multiplier.

Les chercheurs ont examiné les cellules résistantes aux médicaments pour identifier les changements spécifiques qui leur avait permis de prospérer, le raisonnement que les mêmes changements peuvent survenir chez les patients qui ont reçu les médicaments. Ensuite, l'équipe de Rosen a recherché les mutations dans les bases de données génétiques qui ont catalogué les tumeurs de patients atteints de cancer.

A leur grande surprise, les mutations qui avaient rendu leurs cellules cultivées en laboratoire résistantes à ADZ8055 étaient présents dans les tumeurs de certains patients avant même le traitement. «Ce fut vraiment un choc, parce que généralement ce sont des mutations induites par les médicaments», dit Shokat. Les changements, présents dans environ 10 pour cent des tumeurs des cellules rénales (le type le plus commun de cancer du rein), ont stimulé l'activité de mTOR, ce qui signifie qu'ils ont aidé la croissance tumorale avec ou sans ADZ8055.

Les patients dont les tumeurs portaient les mutations ne pourraient jamais répondre à l'inhibiteur de mTOR de deuxième génération, dit Shokat. "Immédiatement, le projet a changé de « En chemin, des patients vont avoir ces mutations, de sorte que nous allons avoir besoin d'un médicament »à « wow, les patients ont déjà ces mutations, et ils sont à nouveau résistants aux médicaments que nous avons dans la clinique. "

Les chercheurs savaient qu'ils avaient besoin d'un inhibiteur de mTOR qui travaillerait différemment que ses prédécesseurs. Pour en concevoir un, Shokat s'est inspiré du système immunitaire. L'anticorps excelle à se lier à l'évolution rapide des objectifs, grâce à leur structure en forme de Y avec deux pointes de liaison à l'antigène. Les deux sites de liaison donnent des anticorps de forte affinité pour leurs cibles, selon Shokat , et il a voulu imiter cette stratégie en créant un inhibiteur qui est lié à mTOR en deux endroits.

Il a fait cela en liant un inhibiteur de mTOR de première génération, qui se lie à une partie de la molécule, à un inhibiteur de seconde génération, qui vise une poche séparée à proximité. Le nouvel inhibiteur, appelé Rapalink, saisit sur mTOR dans les deux endroits, et se lie mieux que les inhibiteurs de la génération précédente.

De plus, l'inhibiteur à deux volets peut saisir mTOR même si elle contient des mutations qui empêchent les inhibiteurs plus simples de se lier. En effet, ce n'est pas essentiel que les deux sites de liaison de mTOR soient un match parfait pour le médicament. Shokat explique: Une fois qu'un côté de l'inhibiteur a accroché à sa cible, son autre extrémité est attachée à proximité de sa propre poche de liaison et donc le verrou est probable.

Les scientifiques ont montré que Rapalink peut pénétrer dans les cellules cancéreuses et arrêter mTOR, même si ces cellules sont résistantes aux inhibiteurs de la génération précédente. Ils ont également testé la capacité de Rapalink à inhiber la croissance tumorale chez l'animal, et ont constaté qu'il réduit la taille des tumeurs qui étaient résistantes aux inhibiteurs de mTOR de première et deuxième génération. "Il a travaillé comme un charme», dit Shokat.

Les scientifiques ont licensié Rapalink pour Kura Oncologie, qui continuera à évaluer son potentiel en tant que traitement du cancer. Shokat et Rosen sont conseillers scientifiques à Kura Oncologie.

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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeMar 22 Déc 2015 - 21:08

Mutations present in a blood cancer known as follicular lymphoma have revealed new molecular targets for potential treatments, according to researchers at Queen Mary University of London (QMUL) together with collaborators at the Whitehead Institute for Biomedical Research and Massachusetts Institute of Technology.

Follicular lymphoma is a common type of blood cancer and one of the most common non-Hodgkin lymphomas, with more than 2,500 people diagnosed in the UK every year. Whilst the condition is normally responsive to existing therapies, the cancer often returns frequently and eventually develops resistance and, for some, their cancer becomes more aggressive and difficult to treat.

Dr Jessica Okosun from QMUL's Barts Cancer Institute said: "One of the mutations that we have identified allows follicular lymphoma tumours to turn on growth signals regardless of whether nutrients are available, thereby evading normal restrictions on its growth.

"Remarkably, the mutations we have discovered have not been seen in other cancer types. However, drugs that directly target this nutrient-sensing mechanism are currently used to treat other types of cancer, and may benefit patients with follicular lymphoma."

The research, published in Nature Genetics, identified mutations in several components of the body's nutrient sensing pathway, called mTOR, occurring in 30% of follicular lymphoma patients. This pathway is switched on when there is sufficient 'food' available for a cell to grow and survive. While more research is needed, the team have shown that mutations in one of the genes called RRAGC is central to keeping this growth signal on regardless of the nutrient conditions.

Inhibitors that directly target the MTOR pathway are currently used to treat other types of cancer. The researchers say these drugs may benefit patients with follicular lymphoma, particularly those who harbour mutations in that pathway, and may allow them to select subsets of patients that they believe may respond best to these therapies.

The original mTOR inhibitor called rapamycin was discovered in the 1960s in the soils of Easter Island, when it was found to be an effective anti-fungal agent. Newer mTOR inhibitors have more recently been shown to be able treat some forms of cancer, and could be a candidate for further testing against follicular lymphoma.

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Les mutations présentes dans un cancer du Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307186 appelé lymphome folliculaire ont révélé de nouvelles cibles moléculaires pour des traitements potentiels, selon des chercheurs de l'Université Queen Mary de Londres (QMUL) ensemble avec des collaborateurs à l'Institut Whitehead pour la recherche biomédicale et Massachusetts Institute of Technology.

Le lymphome folliculaire est un type courant de cancer du sang et l'un des lymphomes non hodgkiniens les plus courants, avec plus de 2500 personnes diagnostiquées au Royaume-Uni chaque année. Alors que la condition est normalement sensibles aux thérapies existantes, le cancer revient souvent fréquemment et finalement développe une résistance et, pour certains, leur cancer devient plus agressif et difficile à traiter.

Le Dr Jessica Okosun de l'Institut du cancer de Barth QMUL a déclaré: «Une des mutations que nous avons identifiée permet aux tumeurs de lymphome folliculaire d'activer des signaux de croissance indépendamment du fait que les éléments nutritifs sont disponibles, soustrayant ainsi des restrictions normales sur sa croissance.

"Remarquablement, les mutations que nous avons découvertes n'ont pas été vu dans d'autres types de cancer. Cependant, des médicaments qui ciblent directement ce mécanisme de détection des éléments nutritifs sont actuellement utilisés pour traiter d'autres types de cancer, et peuvent bénéficier les patients atteints de lymphome folliculaire."

La recherche, publiée dans Nature Genetics, identifie les mutations dans plusieurs composantes de la voie détectant les éléments nutritifs de l'organisme, appelée mTOR, survenant chez 30% des patients atteints de lymphome folliculaire. Cette voie est allumé alors qu'il y a suffisamment de «nourriture» pour la cellule pour croître et survivre. Alors que plus de recherche est nécessaire, l'équipe a pu montré que des mutations dans l'un des gènes appelés RRAGC est centrale pour maintenir ce signal de croissance indépendamment des conditions de nutriments.

Les Inhibiteurs qui ciblent directement la voie mTOR sont actuellement utilisés pour traiter d'autres types de cancer. Les chercheurs affirment que ces médicaments peuvent bénéficier les patients atteints de lymphome folliculaire, en particulier ceux qui abritent des mutations dans cette voie, et pourrait leur permettre de sélectionner des sous-ensembles de patients qu'ils croient peut répondre au mieux à ces thérapies.

L'inhibiteur de mTOR originale appelée la rapamycine a été découvert dans les années 1960 dans les sols de l'île de Pâques, quand il a été trouvé pour être un agent anti-fongique efficace. Les Inhibiteurs de mTOR plus nouveaux ont été montrés plus récemment pour être en mesure de traiter certaines formes de cancer, et pourraient être des candidats pour des tests supplémentaires contre le lymphome folliculaire.
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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeVen 18 Déc 2015 - 17:13

For a long time it has been known that the protein TOR -- Target of Rapamycin -- controls cell growth and is involved in the development of diseases such as cancer and diabetes. Researchers at the University of Basel's Biozentrum together with scientists from ETH Zurich have now examined the structure of mammalian TOR complex 1 (mTORC1) in more detail. The scientists have revealed its unique architecture in their latest publication in Science.

About 25 years ago, Prof. Michael Hall discovered the protein "Target of Rapamycin" (TOR) at the Biozentrum. It is one of the most studied proteins of the protein kinase family, an important family of regulatory proteins that control many cellular processes. TOR, in mammals called mTOR, is very important for cellular signalling and is implicated in various diseases such as cancer, diabetes, and neurodegeneration. Several mTOR inhibitors have already been approved for therapeutic use, in particular in the treatment of cancer and allograft rejection.

However, despite extensive research on TOR over the last decades, attempts to uncover the detailed structure of the protein kinase and its partners have been unsuccessful. By combining crystallographic methods with cryo-electron microscopy, Prof. Timm Maier's team together with researchers of the ETH Zurich have now been able to provide unprecedented insight into the architecture of the protein complex mTORC1.

Structure of mTORC1 elucidated

In the cell, the protein kinase mTOR is found in two structurally and functionally distinct protein complexes termed mTORC1 and mTORC2 in mammals. Both complexes are giant protein structures consisting of mTOR and other accompanying proteins. In these two configurations the protein kinase carries out various functions such as the control of cell size and growth, as well as the regulation of metabolism and energy balance.

mTOR itself is one of the largest proteins in the cell and when combined with other proteins even larger. This makes it quite difficult to investigate its structure. "The partner proteins of mTOR have already been identified in earlier biochemical studies," says Maier. "However, it has remained unclear how the proteins interact precisely." After more than three years of work, the scientists led by Maier have succeeded in isolating mTORC1 in the quality required for high-resolution cryo-electron microscopy. Using X-ray crystallography they have also been able to determine the structure of the protein Raptor, the second major component of mTORC1.

Accompanying proteins important for function

"Although there is much known about mTORC1, our study revealed surprising new insight," states Maier. "The architecture of this huge protein complex is quite exceptional. We could determine the precise interaction sites of the partner proteins and how they are arranged, and thus elucidate the function of the individual partners." In fact, each protein plays an important role in the regulation of the activity of the entire complex and the intracellular signalling cascade.

More than the sum of its parts

With their study, the researchers have provided the basis for further investigations. Now the researchers will be able to investigate the function of each individual protein in the complex in more detail. "But it doesn't make sense to examine the individual components alone, as the interactions of all the proteins in the complex are critical for its function," explains Maier. "The whole is much more than the sum of its parts." The finely tuned regulation of mTOR activity is very important because even the smallest disturbances can have serious consequences. Thus, dysregulation in the mTOR signalling pathways plays a role in the development of a number of diseases.

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Pendant longtemps, il a été connu que le mandat de la protéine - cible de la rapamycine - contrôle la croissance cellulaire et est impliqué dans le développement de maladies telles que le cancer et le diabète. Des chercheurs de l'Université de Biozentrum de Bâle en collaboration avec des scientifiques de l'ETH Zurich ont examiné la structure du complexe TOR mammifère 1 (mTORC1) plus en détail. Les scientifiques ont révélé son architecture unique dans leur dernière publication dans Science.

Il y a environ 25 ans, le professeur Michael Hall a découvert la protéine "cible de la rapamycine" (TOR) au Biozentrum. Elle est l'une des protéines les plus étudiées de la famille de la protéine kinase, une importante famille de protéines régulatrices qui contrôlent de nombreux processus cellulaires. TOR, chez les mammifères, appelés mTOR, est très important pour la signalisation cellulaire et est impliquée dans diverses maladies telles que le cancer, le diabète, et la neurodégénérescence. Plusieurs inhibiteurs de mTOR ont déjà été approuvés pour une utilisation thérapeutique, en particulier dans le traitement du cancer et le rejet d'allogreffe.

Cependant, malgré des recherches approfondies sur TOR au cours des dernières décennies, les tentatives pour découvrir la structure détaillée de la protéine kinase et ses partenaires ont été infructueuses. En combinant des méthodes cristallographiques avec cryo-microscopie électronique, l'équipe du professeur Timm Maier collaboration avec des chercheurs de l'EPF de Zurich ont été en mesure de fournir un aperçu sans précédent dans l'architecture de la protéine mTORC1 complexe.

Structure de mTORC1 élucidé

Dans la cellule, la protéine kinase mTOR se trouve dans deux des complexes de protéines structurellement et fonctionnellement distinctes appelées mTORC1 mTORC2 et chez les mammifères. Les deux complexes sont des structures de protéines géantes composées de mTOR et de d'autres protéines d'accompagnement. Dans ces deux configurations de la protéine kinase effectue diverses fonctions telles que le contrôle de la taille des cellules et la croissance, ainsi que la régulation de l'équilibre du métabolisme et de l'énergie.

mTOR lui-même est une des plus grandes protéines dans la cellule et en conjonction avec d'autres protéines encore plus grand. Cela rend très difficile d'enquêter sur sa structure. "Les protéines partenaires de mTOR ont déjà été identifiés dans les études biochimiques antérieures," dit Maier. "Toutefois, il est resté difficile de savoir comment les protéines interagissent avec précision." Après plus de trois années de travail, les scientifiques dirigée par Maier ont réussi à isoler mTORC1 dans la qualité requise pour la cryo-microscopie électronique à haute résolution. Utilisation de cristallographie aux rayons X, ils ont également été en mesure de déterminer la structure de la protéine Raptor, le deuxième composant majeur de mTORC1.

Protéines importantes pour la fonction d'accompagnement

"Bien qu'il y est beaucoup plus connu sur mTORC1, notre étude a révélé un surprenant nouvel aperçu», déclare Maier. "L'architecture de cet immense complexe de protéines est tout à fait exceptionnel. Nous pourrions déterminer les sites d'interaction précises des protéines partenaires et comment ils sont disposés, et donc élucider la fonction de chacun des partenaires." En fait, chaque protéine joue un rôle important dans la régulation de l'activité de l'ensemble du complexe et la cascade de signalisation intracellulaire.

Plus que la somme de ses parties

Avec leur étude, les chercheurs ont fourni la base pour de plus amples investigations. Maintenant, les chercheurs seront en mesure d'enquêter sur la fonction de chaque protéine individuelle dans le complexe de manière plus détaillée. "Mais ça ne fait pas de sens d'examiner les composants individuels seuls, parce que les interactions de toutes les protéines dans le complexe sont critiques pour sa fonction», explique Maier. «Le tout est plus que la somme de ses parties." Le règlement finement réglé de l'activité de mTOR est très important parce que même les plus petites perturbations peuvent avoir des conséquences graves. Ainsi, le dérèglement dans les voies de signalisation de mTOR joue un rôle dans le développement d'un certain nombre de maladies.

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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeMer 18 Nov 2015 - 13:46

Advanced prostate cancer is a disease notoriously resistant to treatment. New research by scientists at Fred Hutchinson Cancer Research Center and the University of California, San Francisco sheds light on a new mode of drug resistance to emerging therapies in metastatic prostate cancer. This discovery ultimately may help predict which patients may benefit most from treatment.

As one of the most commonly corrupted signaling networks in human cancer, the PI3K-AKT-mTOR pathway is a tempting target for scientists developing new cancer drugs. Many molecules currently in clinical trials have been designed to disrupt aberrations in this cellular activity as a potential treatment, albeit with limited success. In practice, cancer patients are often resistant to these therapies, a class of drugs called mTOR inhibitors.

Now, a new study co-led by Dr. Andrew Hsieh, a cancer biologist and assistant member of the Human Biology Division at Fred Hutch, and Dr. Davide Ruggero of the University of California, San Francisco has identified a mechanism that may help cancer cells escape the effects of these drugs. Described this week in the journal Science Signaling, specific populations of prostate cancer cells are uniquely resistant to inhibitors of the PI3K pathway.

This alarming population of drug-resistant cells was found to harbor high levels of a protein known as 4EBP1, an important player in protein production. The authors found that high 4EBP1 levels decrease protein synthesis within cancer cells and make them immune to PI3K pathway inhibitors.

When the researchers genetically manipulated these cells to reduce 4EBP1, protein production was restored and the tumor cells once again became sensitive to drug treatment.

"By measuring 4EBP1 and protein-synthesis rates, we can potentially identify tumors that are resistant to PI3K pathway inhibitors," Hsieh said. This could be used to predict which prostate cancer patients might benefit most from this class of drugs and those who should not waste precious time with treatments that are likely to fail.

Using tumor samples from an ongoing clinical trial led by Dr. Won Kim at the University of California, San Francisco that is testing an experimental PI3K pathway inhibitor known as buparlisib, orBKM120, for men with prostate cancer, the researchers saw that 4EBP1 levels jumped in tumors following treatment. Hsieh points to these findings as substantiation of the clinical relevance of their discoveries in the laboratory in mouse models and cancer cell lines.

According to Hsieh, "the next step is to understand how high levels of 4EBP1 and low protein-synthesis rates drive drug resistance," and to develop new treatment strategies that either increase protein production rates to drug-sensitive levels or suppress them to levels intolerable to cancers.

Their findings also add to a growing field of knowledge showing that how cancer cells make proteins -- the cells' building blocks -- matters for disease progression. Until recently, the cancer research community has primarily viewed changes in DNA and RNA as the instigators of human malignancies, while protein production has been seen as a static and subservient process. However, this dogma is steadily changing to encompass a more complex dynamic in cell activities. "Our findings show that the process of making proteins is just as, if not more so, important than changes in DNA and RNA alone in determining the fate of cancer cells," Hsieh said.

These perniciously difficult-to-treat cells studied by Hsieh and Ruggero's labs won't be able to depend on 4EBP1 to evade cancer therapies indefinitely. Hsieh believes that exciting new therapeutics are on the horizon to target this unique form of protein synthesis in cancer. "There are a number of companies and laboratories worldwide, including our own, that are pushing the envelope to develop new strategies to drug this critical cellular process."

Indeed, the findings from these studies aren't just limited to advanced prostate cancer but could point to how targeting aberrant protein synthesis can potentially be a death knell to all tumors that exhibit this once-overlooked process in cancer cell activity.

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Le cancer de la prostate avancé est une maladie notoirement résistante au traitement. De nouvelles recherches par des scientifiques de Fred Hutchinson Cancer Research Center et l'Université de Californie, San Francisco met en lumière un nouveau mode de résistance aux médicaments à des thérapies émergentes dans le cancer de la prostate métastatique. Cette découverte, finalement peut aider à prédire quels patients est le plus susceptibles de bénéficier d'un traitement.

Comme l'un des réseaux de signalisation le plus souvent corrompus dans le cancer humain, la voie PI3K-AKT-mTOR est une cible tentante pour les scientifiques en développement de nouveaux médicaments contre le cancer. De nombreuses molécules actuellement en essais cliniques ont été conçus pour perturber les aberrations dans cette activité cellulaire comme un traitement potentiel, mais avec un succès limité. Dans la pratique, les patients cancéreux sont souvent résistants à ces traitements, une classe de médicaments appelés inhibiteurs de mTOR.

Maintenant, une nouvelle étude co-dirigée par le Dr Andrew Hsieh, un biologiste du cancer et membre adjoint de la Division de la biologie humaine à Fred Hutch, et le Dr Davide Ruggero de l'Université de Californie, San Francisco a identifié un mécanisme qui peut aider les cellules cancéreuses à échapper aux effets de ces médicaments. Décrit cette semaine dans la revue Science Signaling, des populations spécifiques de cellules cancéreuses de la prostate sont résistants uniquement pour des inhibiteurs de la voie PI3K.

Cette population alarmante de cellules résistantes aux médicaments abritent des niveaux élevés d'une protéine connue sous le nom 4EBP1, un acteur important dans la production de protéines. Les auteurs ont constaté que des niveaux élevés 4EBP1 diminuent la synthèse des protéines dans les cellules cancéreuses et les mettent à l'abri des inhibiteurs de la voie PI3K.

Lorsque les chercheurs ont manipulé génétiquement ces cellules pour réduire le 4EBP1, la production de protéine a été restauré et les cellules tumorales est redevenu sensible à un traitement médicamenteux.

"En mesurant 4EBP1 et les taux de synthèse de protéine, on peut éventuellement identifier les tumeurs qui sont résistantes aux inhibiteurs de la voie PI3K", a dit Hsieh. Cela pourrait être utilisée pour prédire quels patients atteints de cancer de la prostate pourraient bénéficier le plus de cette classe de médicaments et ceux qui ne doivent pas perdre un temps précieux avec des traitements qui sont susceptibles d'échouer.

En utilisant des échantillons de tumeur à partir d'un essai clinique en cours menée par le Dr Won Kim de l'Université de Californie, San Francisco qui teste un inhibiteur expérimental de la voie PI3K connue comme buparlisib, ou BKM120, pour les hommes atteints du cancer de la prostate, les chercheurs ont constaté que les niveaux de 4EBP1 ont fait un saut dans les tumeurs après le traitement. Hsieh souligne que la justification de ces conclusions et la pertinence clinique de leurs découvertes est dans le laboratoire, dans des modèles de souris et des lignées cellulaires de cancer.

Selon Hsieh, "la prochaine étape est de comprendre comment les niveaux élevés de 4EBP1 et les bas taux de synthèse des protéines conduisent la résistance aux médicaments», et de développer de nouvelles stratégies de traitement qui seraient soit d'augmenter les taux de production de protéines à des niveaux pour rendre sensible le cancer aux médicaments. soit les supprimer à des niveaux intolérables pour le  cancer.

Leurs conclusions ajoutent également à un domaine en pleine expansion des connaissances qui montre que la façon dont les cellules cancéreuses fabriquent des protéines - les blocs de construction des cellules - les questions de progression de la maladie. Jusqu'à récemment, la communauté de recherche sur le cancer a surtout vu des changements dans l'ADN et l'ARN comme les instigateurs de tumeurs malignes humaines, tandis que la production de la protéine a été vu comme un processus statique et servile. Cependant, ce dogme est en train de changer progressivement pour englober une dynamique plus complexe dans les activités cellulaires. "Nos résultats montrent que le processus de fabrication de protéines est tout aussi, sinon plus, important que les changements dans l'ADN et l'ARN seuls à déterminer le sort des cellules cancéreuses», a déclaré Hsieh.

Ces cellules pernicieusement difficiles à traiter étudiées par Hsieh et les laboratoires de Ruggero ne seront pas en mesure de compter sur 4EBP1 pour éluder les thérapies du cancer indéfiniment. Hsieh estime que de nouvelles thérapeutiques intéressantes sont à l'horizon pour cibler cette forme unique de la synthèse des protéines dans le cancer. "Il y a un certain nombre d'entreprises et de laboratoires dans le monde entier, y compris la nôtre, qui poussent l'enveloppe pour développer de nouvelles stratégies pour un médicament pour ce processus cellulaire critique."

En effet, les résultats de ces études ne sont pas seulement limitées au cancer de la Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307098 avancé, mais pourraient pointer sur la façon dont le ciblage de la synthèse de protéine aberrante pourrait potentiellement être un glas de mort pour toutes les tumeurs qui présentent ce processus.


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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeMer 19 Aoû 2015 - 8:58

mTOR (as it's called in mammals) plays a central role in instructing the cell to grow and divide in response to nutrients. When it's turned down, the cell shifts into a second, tidying mode, recycling old proteins and generally cleaning up inside the cell. When life is good mTOR allows the cell to keep on dividing. When life is not so good this shift into a second, stress-resistant mode keeps the cell idling -- and appears to delay aging.

The importance of mTOR has been recognised for a while, and it has come to the attention of those seeking anti-aging pills. But exactly how mTOR carries out its central role has not been clear. Now, researchers from the MRC's Clinical Sciences Centre (CSC) at Imperial College London have described how they believe mTOR could operate.

What they have found "could have implications in understanding why we age and how we can improve treatments for age-related diseases, including cancer" according to Nicolas Herranz, a postdoctoral fellow who carried out the research which is published today in Nature Cell Biology.

The research was led by Jesús Gil's Cell Proliferation group, working with collaborators including Dominic Withers' Metabolic Signalling group at the CSC, Cancer Research UK's Cancer Sciences Unit at the University of Southampton and the Division of Molecular Oncology of Solid Tumors at the Eberhard Karls University in Tübingen in Germany.

The team suspected that mTOR might be operating via one of the most intriguing of cellular processes. At the end of their life, our cells are often eased into retirement. They enter a state of limbo known as "senescence," when they are still active but unable to divide again.

Although typically associated with aging, this phenomenon is also activated by genes that cause cancer, or "oncogenes," thereby keeping at bay those cells that are damaged or dangerous, in order to prevent their spread.

"Senescence is something of a double-edged sword. It is largely beneficial during your life, because it acts as a tumour-suppressor mechanism," said Suchira Gallage, a PhD student working on the project. "But as we age, senescent cells can become a problem. Our immune system becomes less able to flush them out and they build up. This can contribute to the aging of our tissues, by making them less functional."

So how do senescent cells operate, and what's the relevance of the mTOR regulator in this? Well, senescent cells affect their micro-environment by secreting a suite of proteins known collectively as the Senescence Associated Secretory Phenotype, or SASP. The SASP promotes inflammation and in some cases can enhance the malignancy of tumors.

The CSC team found that a well-known mTOR inhibitor already used in the clinic, a drug called rapamycin, strongly impaired the function of the SASP both in cells and in mice. This told them that mTOR is controlling the SASP. "Altogether, our results place the regulation of the SASP as a key mechanism by which mTOR could influence cancer, age-related diseases and immune responses," the researchers say in their paper.

The team took their work a step further, to unravel the precise molecular pathway by which mTOR controls the SASP. This could maximise the number of targets for therapeutic intervention. "If blocking mTOR can suppress the harmful effects of senescent cells, then drugs that target mTOR or its mediators may improve our healthspan," Herranz said.

The findings made sense given what scientists already know about the SASP. "In aging or damaged cells, SASP proteins are pro-inflammatory -- so they are detrimental for example in cancer, or arthritis and other complex age-related disorders. It could be that rapamycin increases lifespan by downplaying these inflammatory components," said Gallage.

Drugs that act as mTOR inhibitors are already used in treating cancer because they have been thought to act as brakes on the growth of the cells, and as immune-suppressants in transplants. But they don't work perfectly and can cause side effects. The CSC team hopes that their findings could make it easier to adapt existing drugs, to design combination therapies or to treat many more conditions associated with aging. "Further understanding of the interplay between mTOR and senescence could change the way we go about treating people in the future" said Herranz.


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mTOR (comme on l'appelle chez les mammifères) joue un rôle central dans l'instruction à la cellule de croître et se diviser en réponse aux nutriments. Quand il est arrêté, les cellules font des changements dans la seconde, rangement, recyclage des protéines anciennes et généralement nettoyage à l'intérieur de la cellule. Quand la vie est bonne, mTOR permet à la cellule de continuer à se diviser. Quand la vie ne vaut pas ce changement dans la seconde, le mode de résistance au stress maintient le ralenti de la cellule - et semble retarder le vieillissement.

L'importance de la protéine mTOR a été reconnu depuis un certain temps, et c'est venu à l'attention de ceux qui cherchent des pilules anti-vieillissement. Mais exactement comment mTOR effectue son rôle central n'a pas été clair. Maintenant, les chercheurs de clinique Centre des sciences de la MRC (SCC) à l'Imperial College de Londres ont décrit comment ils croient que mTOR pourrait fonctionner.

Ce qu'ils ont trouvé "pourrait avoir des implications dans la compréhension de la raison pour laquelle nous vieillissons et comment nous pouvons améliorer les traitements pour les maladies liées à l'âge, y compris le cancer", selon Nicolas Herranz, un stagiaire postdoctoral qui a effectué la recherche qui est publiée aujourd'hui dans Nature Cell Biology.

Une équipe de chercheurs soupçonne que mTOR fonctionne peut-être par l'intermédiaire de l'un des plus intriguant processus cellulaire. À la fin de leur vie, nos cellules sont souvent à la retraite. Elles entrent dans un état de limbes connu comme "la sénescence," elles sont encore actives, mais incapables de se diviser à nouveau.

Bien que généralement associée au vieillissement, ce phénomène est également activé par les gènes qui causent le cancer, ou "oncogènes", conservant ainsi sans moyen de se diviser ces cellules qui sont endommagées ou dangereuses, afin d'empêcher leur propagation.

"La sénescence est quelque chose comme une épée à double tranchant. Elle est largement bénéfique au cours de votre vie, car elle agit comme un mécanisme suppresseur de tumeurs", a déclaré Suchira Gallage, un étudiant au doctorat travaillant sur le projet. "Mais comme nous vieillissons, les cellules sénescentes peuvent devenir un problème. Notre système immunitaire devient moins capable de les débusquer et elles s'Accumulent. Cela peut contribuer au vieillissement de nos tissus, en les rendant moins fonctionnelle."

Alors, comment les cellules sénescentes fonctionnent, et qu'en est-il de la pertinence d'un régulateur de mtor dans ce cas ? Eh bien, les cellules sénescentes affectent leur micro-environnement en sécrétant une suite de protéines connues collectivement sous le sénescence (Associated sécrétoire phénotype) ou SASP. La SASP favorise l'inflammation et, dans certains cas, peut empirer la malignité des tumeurs.

L'équipe CSC a constaté qu'un inhibiteur bien connu mTOR déjà utilisé dans la clinique, un médicament appelé la rapamycine, affaiblie fortement la fonction de la SASP à la fois dans les cellules et chez la souris. Cela leur a dit que mTOR contrôle la SASP. "Au total, nos résultats placent la régulation de la SASP comme un mécanisme clé par lequel mTOR pourrait influencer le cancer, les maladies liées à l'âge et les réponses immunitaires," disent les chercheurs dans leur article.

L'équipe a amené leur travail un peu plus loin, pour démêler la voie moléculaire précise par lequelle la protéine mTOR contrôle la SASP. Ceci pourrait maximiser le nombre de cibles pour une intervention thérapeutique. "Si le blocage de mTOR peut supprimer les effets néfastes des cellules sénescentes, alors les médicaments qui ciblent la protéine mTOR ou ses médiateurs peuvent améliorer la longueur de notre vie", a déclaré Herranz.

Les résultats font sens étant donné ce que les scientifiques savent déjà sur la SASP. "Dans les cellules du vieillissement ou endommagées, des protéines SASP sont pro-inflammatoires -. De sorte qu'ils sont préjudiciables par exemple dans le cancer ou l'arthrite et d'autres troubles complexesliés à l'âge. Il se pourrait que la rapamycine augmente la durée de vie en minimisant ces composantes inflammatoires", a déclaré Gallage .

Les médicaments qui agissent comme inhibiteurs de mTOR sont déjà utilisés dans le traitement du cancer parce qu'ils ont été pensés pour agir comme des freins sur la croissance des cellules, et qu'il sont des suppresseurs immunitaires dans les transplantations. Mais ils ne fonctionnent pas parfaitement et peuvent causer des effets secondaires. L'équipe CSC espère que leurs résultats pourra rendre plus facile d'adapter les médicaments existants, de concevoir des thérapies de combinaison ou de traiter beaucoup plus de conditions associées au vieillissement. "Une meilleure compréhension de l'interaction entre la protéine mTOR et la sénescence pourrait changer la façon dont nous allons sur le traitement des personnes à l'avenir", a déclaré Herranz.
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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeLun 4 Aoû 2014 - 9:32

Scientists have found a new use for an old drug by showing that it shrinks a particular type of pancreatic cancer tumour and stops it spreadimng.

Les scientifiques ont trouvé un nouvel usage pour un vieux médicament en démontrant qu'il rétrécit un type particulier de tumeur du Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 565294389 et l'arrête de métastaser.

Cancer Research UK scientists have found a new use for an old drug by showing that it shrinks a particular type of pancreatic cancer tumour and stops it spreading, according to researchpublished in Gut*.

The scientists, at the Cancer Research UK Beatson Institute and the University of Glasgow, treated mice with pancreatic cancers caused by known genetic faults with the drug rapamycin**.

Des scientifiques ont traités des souris avec le cancer du pancréas causé par des défauts génétiques connus avec le médicament Rapamycin

Previous clinical trials did not find this drug to be effective as a treatment for pancreatic cancers when it was given to all patients with different forms of the disease.

quand le médicament avait été donné à tous les patients avec différentes formes de la maladie, on avait pas remarqué que ce médicament pouvait traiter une certaine de ces formes.

But the team’s findings show that a particular type of pancreatic tumour – caused by a fault in the gene PTEN, which is involved in cell growth – may be responsive to the drug after all.

L'équipe de chercheurs a découvert que le cancer du pancréas avec un gène PTEN défectif pouvait répondre au traitement.

They found that giving rapamycin to mice with faulty PTEN pancreatic tumours stopped the cancer cells from spreading. In some cases the drug also caused the tumour to shrink.


Le médicament rapamycine peut donc arrêter les tumeurs du pancréas avec un défaut sur Pten de croitre et faire rétrécir les tumeurs dans certains cas.

The drug blocks a protein called ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR), which also controls cell growth. The research suggests that tumours caused by the faulty PTEN gene may be dependent on mTOR to keep growing.

Le médicament bloque une protéine appelé MTor qui contrôle la croissance des cellules. Le groupe de chercheur suggère que les tumeurs causés par le PTEN en défaut pourrait dépendre de mTor pour leur croissance.

And in an analysis of a sample of human pancreatic tumours the team found that around one in five carried a faulty PTEN gene, giving hope that a substantial number of patients could benefit from treatment with rapamycin.

Dans une analyse d'exemple de tumeurs pancréatiques humaines, l'éauipe a trouvé qu'une tumeur sur cinq environ avait le gène PTEN défectueux. Ce qui donne espoir qu'un nombre substantiel pourrait bénéficier du traitement.

Study author, Dr Jennifer Morton, a scientist at the Cancer Research UK Beatson Institute, University of Glasgow, said: “This is incredibly important research showing for the first time that there’s potential to tailor treatment to pancreatic cancer patients based on differences in their tumour’s genetic fingerprint.

Le docteur Jennifer Morton dit : "C'est une recherche incroyablement importante qui montre pour la première fois qu'il y a un potentiel pour des traitements personnalisés pour les patients avec un cancer du pancréas".

“Although it’s at a very early stage, it’s the first time we’ve been able to pinpoint a genetic fault in pancreatic cancers and match it up with a specific drug.

Bien que ce soit à un stage très primitif, c'est la première fois que nous ayons été capable de pointer un défaut génétique particulier et de lui trouver un médicament correspondant.

“While more research is needed to see if this approach could benefit patients, it’s a crucial step forward in developing new treatments for this devastating disease which has seen no survival improvements since the 70s.”

The scientists also used a new type of imaging to help them see if the drug was working early on in the treatment, which may help doctors in the future monitor if the patient is responding.


Dr Kat Arney, science communications manager at Cancer Research UK, said: “This is a promising step towards being able to understand how pancreatic tumours differ from each other and how we can personalise treatments to them. It’s a challenging disease where little progress has been made and that’s why Cancer Research UK is making pancreatic cancer a research priority.

“Over the next few years we plan to more than double the amount we spend on pancreatic cancer research to accelerate research into understanding the biology of this disease and change the odds for patients.”
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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeVen 24 Mai 2013 - 15:06

May 23, 2013 — University of Montreal researchers have discovered a novel molecular mechanism that can potentially slow the progression of some cancers and other diseases of abnormal growth. In the May 23 edition of the journal Cell, scientists from the University of Montreal explain how they found that the anti-cancer and anti-proliferative drug rapamycin slows down or prevents cells from dividing.
Les chercheurs de l'université de montréal ont découvert un nouveau mécanisme moléculaire qui peut potentitellement ralentir la progression de quelques cancers et autre maladies dotées d'une croissance anormale. Ils expliquent comment ils ont trouvé que la rapamycine ralentit et prévient la division cellulaire.

"Cells normally monitor the availability of nutrients and will slow down or accelerate their growth and division accordingly. A key monitor of nutrients is a protein called the Target of Rapamycin (TOR), but we do not know the details of how this protein feeds signals downstream to control growth" says Dr. Stephen Michnick, senior author and a University of Montreal biochemistry professor. He adds that, "we were surprised to find that TOR hooks up to a circuit that controls the exit of cells from division which in turn modulates the RNA message that codes for a key cell cycle regulator called B-cyclin."

Les cellules gèrent normalement la disponibilité de nutriments et arrête ou accélère leurs divisions selon le cas. Un moniteur clé de cette gérance s'appelle "cible de rapamycin" ou TOR mais nous ne savons pas les détails sur comment cette protéine envoie des signaux au réseau pour contrôler la croissance. Nous avons été surpris de découvrir que TOR se connecte sur un circuit parallèle qui contrôle la sortie de la division des cellulesqui en retour module le message ARN qui code un régulateur clé du cycle de la celllule appelé B-cyclin.[b]

In collaboration with Daniel Zenklusen, also a University of Montreal biochemistry professor and lead author and doctoral candidate Vincent Messier, they discovered that when cells are starved for nutrients TOR sends a signal to shut down production of a chemical message in the form of RNA to synthesize B cyclin ," Dr. Michnick explained. "We also found that TOR acts through a previously unforeseen intermediary, a protein that makes small chemical modifications to proteins normally stabilizing B cyclin RNA ," he added.

[b]en collaboration avec Daniel Zenlusen et vincent Messier , ils ont découvert que lorsque les cellules sont affamées de nutriments, TOR envoie un signal pour fermer la production d'un signal chimique sous forme de ARN à la cyclin B. Nous avons aussi découvert que TOR agit à travers un intermédiaire, une protéine qui fait de petites modifications chimiques aux protéines qui stabilisent normalement la cyclin B


"We have known that starvation and a drug that mimics starvation, rapamycin, affects B cyclin synthesis, but we didn't know how. Our studies now point to one mechanism," noted Dr. Messier. Dr. Zenklusen emphasized that, "this is an important finding with implications for our understanding on how the normal organism interprets its environment to control growth and it was a surprise to find a mechanism that works through the RNA that codes for a regulatory protein." Dr. Michnick adds, "rapamycin is a promising therapy for some cancers and other devastating maladies such as the rare lung disease called lymphangioleiomyomatosis (LAM). It remains to be seen whether the pathway we have discovered might be an alternative target for the development of therapeutics against these diseases."

nous savions que le fait d'affamer ou de se servir d'un médicament qui imitait ce fait d'affamer, la rapamycine, affectait la cyclin B mais nous ne savions pas comment, notre étude pointe maintenant sur un mécanisme. C'est uen importante découverte avec des implications pour notre compréhension de comment un organisme normal interprète son environnement pour contrôler la croissance et ça a été une surprise de trouver un mécanisme qui travaille au travers d'une ARN qui code pour une protéine. La Rapamycin est une thérapie prometteuse pour quelques cancers. Il reste à voir si le mécanisme découvert peut être une cible pour le développement contre le cancer.
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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeVen 5 Avr 2013 - 14:13

C'est une mise à jour sur la rapamycin inspiré d'un programme à la radio que j'écoutais, ce médicament a des propriétés étonnantes, on dit que c'est une fontaine de jouvence et que ça serait bon contre un choc post-traumatique. J'en prendrais bien un petit peu et j'en donnerais à tous ceux et celles qui se sortent d'un cancer dis donc.


http://www.radio-canada.ca/audio-video/pop.shtml#urlMedia=http://www.radio-canada.ca/Medianet/2013/CBF/ARebours201304051055_1.asx

Le 5 avril 1722, un explorateur hollandais nommé Jacob Roggeveen tombe sur une petite île mystérieuse dans l'est du Pacifique. Comme ce jour-là est un dimanche pascal, il la nomme l'île de Pâques.

De nombreux chercheurs s'intéressent à cette île isolée, célèbre pour ses statues monumentales. Dans les années 1960, une équipe de l'Université McGill l'explore pendant quelques mois afin de déterminer si ses habitants ont une génétique différente. Elle profite aussi de son séjour pour amasser des échantillons de végétation et de sol.

De retour au Canada, les scientifiques passent des années à analyser leur récolte. Dans un des échantillons, ils découvrent par hasard une bactérie capable de produire un nouvel antibiotique. On nomme sa molécule isolée la rapamycine, en hommage à Rapa nui, le nom autochtone de l'île de Pâques.

La rapamycine est une molécule étonnante à laquelle on trouve toutes sortes d'usages, par exemple pour contrer le rejet d'organes greffés et le vieillissement ou pour traiter la fibrose kystique et la maladie d'Alzheimer. L'énigmatique île de Pâques n'a pas fini de nous intriguer...

-----------

Depuis le retour des premiers soldats, on constate que presque tous les combattants se retrouvent aux prises avec des problèmes reliés au syndrome post-traumatique, à grande ou à moindre échelle.

Il est donc primordial de sensibiliser les gens à la cause et de trouver des traitements adéquats. On parle justement ici de la rapamycine, un médicament, et de ses effets bienfaiteurs sur l'organisme grâce à une réduction du stress et de la peur.

Agissant par l'inhibition de certaines protéines, le traitement permet de constater des résultats prometteurs. C'est ce que croient les chercheurs de l'Université McGill, qui publient leurs résultats dans l'édition du mois de mars des Actes de l'Académie des Sciences américaine (PNAS).

Le professeur Karim Nader et son équipe ont bel et bien confirmé les effets de la rapamycine. Ils croient qu'une porte vient de s'ouvrir sur de meilleurs traitements contre le syndrome post-traumatique.

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Contre le cancer

Si la rapamycine retarde la mort, les autopsies des souris traitées et non traitées montre que le médicament ne modifie pas les causes de décès. Selon les auteurs de l’étude, il pourrait par contre retarder le développement de cancers, ralentir les mécanismes du vieillissement, ou les deux à la fois.

La rapamycine, également connue sous le nom de sirolimus, a été découverte dans les années 1970 dans un champignon microscopique trouvé dans l’île de Pâques.(...) La rapamycine est connue pour diminuer l’activité d’une protéine, TOR, déjà impliquée dans le processus de vieillissement chez les invertébrés. Des études, ces dernières années, ont également montré que le médicament pouvait avoir des effets contre le cancer, contre la perte de mémoire ou contre la maladie de Huntington (dégénérescence des neurones). Mais sa principale application reste l’inhibition de la protéine TOR, qui a déjà permis d’augmenter la longévité de la levure, du ver nématode ou de la mouche du vinaigre. Mais c’est la première fois que ce résultat est observé chez un mammifère.
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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeMar 20 Nov 2012 - 15:08

Mis à jour le Mardi 20 Novembre 2012


Des améliorations majeures ont été apportées ces dernières années au traitement des formes avancées des tumeurs du sein. Ces progrès devraient bénéficier aussi aux cancers débutants.

Pour le Dr Fabrice André, cancérologue et directeur de recherche Inserm, « C’est dans les cancers avec métastases que les traitements ciblés ont le plus progressé ces dernières années. On a montré que l’utilisation d’une nouvelle classe de médicaments, qui bloquent une protéine appelée mTOR, peut lever la résistance des cellules cancéreuses à l’hormonothérapie. Ce qui contribue à améliorer la survie des patientes en arrêtant la progression de la tumeur.» Une démonstration qui ouvre la porte à la découverte d’autres médicaments encore plus actifs, plus spécifiques et plus efficaces.

Au-delà des formes métastasées, cette hypothèse va très prochainement être testée, en France et aux États-Unis, chez des patientes qui présentent un cancer localisé. «En France, cet essai concernera 2000 patientes, explique le cancérologue. Il doit commencer à la fin de l’année. Il prévoit de comparer l’hormonothérapie administrée seule avec l’association de l’hormonothérapie et d’un médicament anti-mTOR. Si cette association se révèle plus efficace, nous espérons arriver à réduire encore le risque de rechute et à augmenter le nombre de guérisons.»

Des traitements qui ciblent l’anomalie génétique

Un second axe en développement passe par l’analyse du génome des tumeurs afin de proposer aux patientes un traitement spécifiquement ciblé sur les anomalies retrouvées.

«C’est une voie qui est potentiellement une source de progrès majeurs», insiste le Dr Fabrice André. D’ici à la fin de l’année, seront présentés les résultats d’un essai mené en France et qui a concerné 400 patientes atteintes d’un cancer métastasé. On sait déjà que, sur les 300 femmes qui ont bénéficié d’un test génétique, la moitié présentait une anomalie pour laquelle il existe un médicament actif. Le fait de leur donner un médicament spécifiquement ciblé sur leur anomalie leur apportera-t-il un bénéfice ? C’est l’hypothèse qui est testée dans cet essai et plusieurs autres en cours.

Les traitements du cancer du Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307163 évoluent chaque année grâce à la multiplication de petites avancées comme celles-ci. C’est ainsi que certains cancers du sein métastatiques d’évolution lente se transforment en maladie chronique.




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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeJeu 22 Mar 2012 - 6:39

A flatworm known for its ability to regenerate cells is shedding more light on how cancer could be treated and how regenerative medicine could better target diseases, according to researchers at the University of California, Merced.

Un ver plat connu pour sa capacité de se régénérer est en train de révéler comment le cancer pourrait être traité et comment la médecine regénérative pourrait mieux cibler les maladies.

In research published online in the Journal of Cell Science, biology Professor Néstor Oviedo has shown that signaling by a protein called Target of Rapamycin (TOR) -- found in humans and most other mammals -- is crucial for planaria's unique tissue regeneration. Disabling the protein prevents the flatworm's regrowth, a sign that disabling it in abnormal cells could prevent the growth of a cancer.

Une protéine appelée cible de la rapamycine (TOR) trouvée chez l'humain et beaucoup d'animaux est cruciale pour la regénération unique de la planaria. Désactiver la protéine prévient la recroissance du ver plat ce qui pourrait vouloir dire que la désactiver dans les cellules anormales du cancer pourrait prévenir la croissance du cancer.

"It's a new model in which we can study stem cell behavior by manipulating the signaling pathways," Oviedo said.

C'est un nouveau modèle dans lequel nous pouvons étudier le comportement des cellules souches en manipulant la présence de la protéine.

Researchers have recognized that the TOR protein plays a role in cancer, aging and degenerative diseases, but they haven't figured out how it works.

Les chercheurs savaient déja que la protéine TOR joue un rôle dans le cancer, les maladies dégénératives et le veillissement mais ils ne savaient pas le comment.

Oviedo's lab is approaching this question using tiny flatworms known as planaria. Long relegated as a scientific oddity, the planarian is now among the species that could be crucial in understanding the role of stem cells. The worm's ability to repair itself is unparalleled, and its secrets could help combat cancer and degenerative diseases.

For this study, Oviedo's lab disabled the TOR protein in planaria and then amputated parts of the flatworm. Under typical circumstances, the organism would be able to repair itself.

Pour cette étude, le laboratoire de Oviedo a désactivé la protéine TOR dans le planaria et l'a amputé de parties en temps normal le ver aurait été capable de les remettre en place.

But researchers discovered the planaria's stem cells recognized they needed to regrow tissue but were unable to regenerate it in the correct place and instead formed tissues in abnormal places. This kind of regeneration hasn't been reported before. Additionally, the planaria with the disabled protein were unable to grow, even if nutrients were available.

Les chercheurs ont découvert que les cellules souches avaient besoin de la protéine TOR pour faire repousser les tissues à la bonne place. Le ver formait des tissu dans des places anormales. cette sorte de regénération n'avait pas été rapportée avant.
Les vers avec la protéine désactivée était incapable de croitre même si des nutriments étaient disponibles.
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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeMer 17 Mar 2010 - 11:06

(Mar. 17, 2010) — UCSF researchers have discovered that a key cellular defect that disturbs the production of proteins in human cells can lead to cancer susceptibility. The scientists also found that a new generation of inhibitory drugs offers promise in correcting this defect.

Les chercheurs ont découvert qu'un défaut important cellulaire qui dérange la production de protéine dans les cellules humaines peut conduire à être plus susceptible d'avoir un cancer.

According to the study team, this discovery has broad clinical implications in the fight against cancer and could affect treatment of lymphoma and many other forms of the disease, including prostate cancer, breast cancer, colorectal cancer, brain cancer and multiple myeloma.

Selon l'équipe de recherche, cette découverte a de larges implications dans le combat contre le cancer et pourrait affecter le traitement du lymphome et de plusieurs autres cancers incluant le cancer de la Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307098 celui du Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307163 du Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307141 du Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307180 et du myélome multiple.

The findings are featured as the cover story in the March 16, 2010 issue of the scientific journal Cancer Cell.

The discovery was made in the laboratory of UCSF faculty scientist Davide Ruggero, PhD, whose lab team is doing research in the burgeoning field of study on how defects in protein synthesis can lead to cancer susceptibility.

La découverte est sur comment les défauts dans la synthèse des protéines peut conduire à la susceptibilité au cancer.

“Our work has the potential to create real, tangible benefits for the medical community,” said Ruggero, an assistant professor of urology at the UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center and senior author of the paper.

Notre travail a le potentiel de créer des effets bénéfiques tangibles pour la communauté médicale.

The researchers focused on a multi-protein unit known as mTOR, which stands for the “mammalian target of rapamycin.” mTOR controls several important processes in mammalian cells, including cell survival and proliferation.

Les chercheurs mettre l'accent sur une mutiple protéine connu sous le nom de mTor, la cible de la rapamycin. mTor contrôle d'importants processus dans les cellules du mamifère incluant la survie et la prolifération.

One of the most significant of these processes is the production of proteins within a cell, the control of which is known as translational control. mTOR integrates information about the cell’s nutritional and energy needs, and prompts the cell to manufacture key proteins for cell growth. Cancer cells exploit this signal for their own growth.

According to the researchers, when the cells in the body lose the ability to control mTOR activity, mTOR is considered “hyperactivated.” This hyperactivation causes protein synthesis rates to climb. Cells begin to proliferate without limits and simultaneously become immortal, all of which leads to tumor formation.

Selon les chercheurs, quand les cellules du corps perdent leur capacité de controler l'activité de mTor, mTor est considéré comme hyperactivé. Cette hyperactivité fait que le taux de synthétisation de la protéine augmente en flêche. Les cellules commencent à proliférer sans limite et deviennent immortelles ce qui conduit à la formation de tumeur.

“Our findings show that for a cancer cell, normal cellular functions such as protein synthesis can be specifically hijacked for tumor growth,” explained first author Andrew Hsieh, a clinical fellow at the UCSF School of Medicine and the Department of Urology at the Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center.

Ruggero said that the “dismal” clinical results seen with first generation mTOR inhibitor drugs like rapamycin “stemmed in part from the inadequate limit on unhealthy protein synthesis that is caused by hyperactivated mTOR.”

Researchers in his laboratory made this key discovery through genetic tests that demonstrate that healthy genes in charge of protein production can become cancerous when mTOR is hyperactivated. To combat this, the scientists employed a new drug called PP242. This drug was discovered at UCSF in the lab of Kevan Shokat, PhD, Howard Hughes Medical Investigator and professor of cellular and molecular pharmacology at UCSF.

Les chercheurs ont fait la découverte que les gènes sains en charge de l aproduction de la protéine peuvent devenir cancéreux quand mTor est hyperactivé. Pour combattre cela les sicnetifiques emploient un nouveau médicament appelé pp242.

“This drug has shown promising results by bringing protein synthesis and cell proliferation levels back down to normal rates,” Ruggero said. “In addition, PP242 helps fight the process of immortalization that cancer cells go through.”

Ce médicament a montré de bons résuiltats en faisant redescendre les taus de synthèese de protéines à leur niveua normal. De plus pp242 aide à combattre le processus d'immortalisation que les cellules cancéreusestraversent.

In their findings, PP242 proved to be more effective than similar drugs in its ability to jumpstart translational control in both live mice and human cells tested in the lab. PP242 is currently in Phase 1 clinical trials.

“We demonstrated that the drug kills the cancer cells more effectively because it blocks the abnormal production of proteins,” said Ruggero. “The other drugs we tested did not show clinical effectiveness in blocking cancer development in this manner.’

Nous avons démontré que le médicament tue les cellules cancéreuses plus efficament parce qu'il bloque la production anormale des protéines.

The authors say that PP242 could become a potent cancer treatment. The findings are a positive step, Ruggero said, because what have previously been considered unresponsive tumors can now be treated with the second generation of inhibitors that halt mTOR’s action on protein production.

Les auteurs de l'article disent que pp242 pourraient devenir un puissant médicament anticancéreux. Ce qui avaient auparavant été considéré comme des tumeurs qui ne pouvaient être trités peuvent l'être avec la seconde génération d'inhibiteurs qui arrêtent l'action de mtors quant à la production de protéines.

“We are extremely excited about our findings and the potential of targeting aberrant protein synthesis and mTOR in cancer as we should be able to block cancer’s main source of growth,” said Ruggero. “We are working with clinicians to test our hypothesis in a variety of human tumors.”

Nous sommes très excités au sujet de notre découverte et son potentiel pour cibler la production de protéines et mtor dans les cellules cancéreuses. nous pourrions être capable d'arrêter la source principale de la croissance du cancer. nous travaillons maintenant avec les docteurs pour tester notre hypothèse dans une variétés de cancers humains.
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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeVen 12 Fév 2010 - 10:27

The finding suggests that eventually it might be possible to screen women with endometrial cancer to see if they have that mutation and use the drug as targeted therapy, the researchers said.

Une découverte suggère qu'il serait possible d'avoir un test pour les femmes avec un cancer de l'endomètre et utiliser la rapamycin comme médicament si elles ont une certaine mutation.


"Our data suggest that deficiency of this gene can indicate both how aggressive an endometrial tumor will be and how well it might respond to a specific class of drugs," said Dr. Diego Castrillon, assistant professor of pathology at UT Southwestern and senior author of the paper, which appears in the March/April issue of Disease Models and Mechanisms.

"Some early clinical trials have shown that about one-fifth of women with endometrial cancers respond to a group of drugs called 'rapalogs,'" Dr. Castrillon said. "Unfortunately, it is not currently possible to predict which women these are."

Des essais ont démontrés que un cinquième des femmes avec un cancer de l'endomètre répondent à un groupe de médicaments appelés "rapalogs"

Endometrial cancer affects the lining of the uterus. This cancer is the most common cancer of the female reproductive tract and is usually detected when a woman complains of excessive bleeding. About one-third of ovarian cancer cases are believed to begin as endometrial cancer, Dr. Castrillon said. The median survival of women with advanced endometrial cancer is one year.

The researchers focused the gene Lkb1, which is known to suppress other types of cancers. Mutations in Lkb1 disrupt its "braking" action on cancer and contribute to the disease in lungs, skin and other tissues.

In the current study, the researchers genetically engineered mice to inactive Lkb1 only in the endometrium. Without Lkb1, the entire endometrium became cancerous early and rapidly, they found.

The researchers found that treating the cancerous mice with the anti-cancer drug rapamycin slowed the progression of the cancers and dramatically shrank existing tumors.

Les chercheurs ont démontré que traiter des souris avec le médicament anti-cancer rapamycin ralentit beaucoup la progression de ces cancers et réduit dratiquement les tumeurs.

"We hope that someday a test based on this gene or others like it might pinpoint which women would respond best to treatment with 'rapalogs,'" Dr. Castrillon said. "Such personalized medicine could spare other women from unnecessary chemotherapy if their tumors are unresponsive to the drugs."

Nous espérons avoir un test basé sur ce gène un jour pour pouvoir choisir les femmes qui bénificieraient de la rapamycin.

Other UT Southwestern researchers participating in the study were graduate students Cristina Contreras and Esra Akbay; senior research scientist Teresa Gallardo; research assistant Marshall Haynie; Dr. Masaya Takahashi, associate professor in UT Southwestern's Advanced Imaging Research Center; and Dr. Osamu Togao, postdoctoral research fellow in the Advanced Imaging Research Center.

Researchers at Harvard Medical School also participated in the study.

The research was supported by the National Cancer Institute, a Translational Science Award from the Sidney Kimmel Foundation for Cancer Research, the American Cancer Society, and the Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center at UT Southwestern.
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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeJeu 23 Avr 2009 - 6:21

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(Apr. 23, 2009) — A combination of two targeted therapies packs a powerful punch to kill pancreatic cancer cells in the laboratory, Mayo Clinic cancer researchers report. With further testing of these drugs that are from classes of pharmaceuticals already used in patients, the Mayo research may lead to new treatment opportunities for patients with pancreatic cancer, which is extremely difficult to treat.

La clinique Mayo rapporte que la combinaison de deux traitement ciblé peut être un moyen puissant de tuer les cellules pancréatiques cancéreuses. Ces deux traitements sont déja en ussage.

In a study being presented at the AACR 100th Annual Meeting 2009, Mayo Clinic Cancer Center investigators found that rapamycin and panobinostat(also known as LBH589) act synergistically when used in combination, destroying up to 65 percent of cultured pancreatic tumor cells.

The finding is particularly significant, says the study's first author, Mamta Gupta, Ph.D., because the three cell lines studied were all resistant to the effects of chemotherapy - as are many pancreatic tumors - and because the drugs studied are already available for treatment of patients. Panobinostat is approved as therapy for cutaneous T cell lymphoma (CTCL), and rapamycin is best known as an immunosuppressant to help prevent rejection of transplanted organs.

"We need new therapies and strategies for the treatment of pancreatic cancer because these tumors are resistant to almost all known treatments," says Dr. Gupta, a research associate in the Division of Hematology. "No targeted treatment has shown much value to date."

Nous avons besoin de nouveaux traitements pour le cancer du pancréas parce que la maladie résiste à presque tous les traitements connus.

Dr. Gupta studied the combination of agents in pancreatic cancer cells because her previous research at Mayo Clinic had shown that this combination worked well in laboratory tests of non-Hodgkin's lymphoma. A phase one clinical trial to test this combination in patients with lymphoma will open soon at Mayo Clinic under the direction of Thomas Witzig, M.D.

"While our pancreatic cancer cell line results look very promising, these are laboratory, not clinical, studies," she says. "We are preparing to take this combination of drugs to clinical trial to evaluate whether they can be safely given to patients."

nous nous préparons à tester notre combinaison de traitement en essais cliniques sur des patients.

While clinical studies will ultimately determine the benefits of panobinostat and rapamycin, Dr. Gupta and her colleagues remain focused on trying to understand the mechanism for how these agents together are so powerful.

Rapamycin and a closely related drug, everolimus (RAD001), have both been tested in pancreatic cancer cells, but by themselves have shown minimal activity, Dr. Gupta says. They belong to a class of agents known as mTOR inhibitors. The mTOR pathway is a major cellular survival mechanism that is persistently activated in pancreatic cancer cells.

In this study, rapamycin killed less than 5 percent of pancreatic cancer cells, and previous tests with RAD001 showed the same minimal effect, Dr. Gupta says. Panobinostat is a histone deacetylase (HDAC) inhibitor. In cancer, HDAC proteins "silence" tumor suppressor genes, so an HADC inhibitor restores expression of these beneficial genes. The agent is also believed to block angiogenesis - the growth of new blood vessels needed for tumors to grow," Dr. Gupta says.

Panobinostat killed about half of pancreatic cancer cells studied, she says. But both agents combined inhibited growth of pancreatic cancer cell lines and induced apoptosis (cell death) in up to 65 percent of the cells, Dr. Gupta says.

Dr. Gupta noted that panobinostat is effective at extremely low concentrations that are consistent with optimal pharmacological doses. "Our aim is always to use as little of a drug as possible in order to reduce potential side effects in patients," she says.

Although the researchers say they don't yet know the synergistic mechanism responsible for the combined drugs' effectiveness, they hypothesize that the agents are primarily interfering with the mTOR pathway, which is involved in growth and angiogenesis.

"Overall, these results indicate that rapamycin and panobinostat disrupts essential survival and proliferating pathways in pancreatic cancer cells, and this is a good start toward a novel treatment of this cancer," Dr. Gupta says.

PAr dessus tout, la rapamycine et le panobinostat arrêtent des chemins essentiels à la maldie et c'est un bon début pour un nouveau traitement contre ce cancer.
The study was funded by the National Cancer Institute.
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MessageSujet: Nouveau moyen de combattre le cancer de la vessie.   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeJeu 19 Mar 2009 - 14:29

Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307203

Mar. 19, 2009 — A team of researchers, led by Columbia University Medical Center faculty, has identified a new investigational therapy for the treatment of bladder cancer. The discovery was made using a new research model, using mice, which replicates many aspects of human bladder cancer. The model also enabled the researchers to demonstrate that two major tumor suppressor genes, p53 and PTEN, are inactivated in invasive bladder cancer.

Une équipe de chercheurs a identifié une nouvelle thérapie pour le traitement du cancer de la vessie

The findings and this new model are described in a paper in the March 15, 2009 issue of Genes & Development.

The new model disrupts a signaling pathway, known as mTOR, which blocks tumor growth. Inhibiting mTOR with a drug called rapamycin was found to significantly slow the progression of bladder tumors in mice.

La nouvelle thérapie interrompt un chemin cellulaire connu sous le nom de mTOR ce qui bloque la croissance de la tumeur. Inhiber mTOR avec une médicament appelé rapamycin ralentit signifiactivement la progression de la tumeur chez la souris.

The research was led by Drs. Cory Abate-Shen and Carlos Cordon-Cardo, both professors in the Departments of Urology and Pathology & Cell Biology and associate directors in the Herbert Irving Comprehensive Cancer Center of Columbia University Medical Center and NewYork-Presbyterian Hospital.

"We believe that this new mouse model of human bladder cancer will be invaluable to the field of bladder cancer research. Already it has provided a relevant preclinical model for therapeutic investigations and a strong rationale for targeting the mTOR signaling pathway in patients with invasive bladder cancer," said Dr. Abate-Shen.

"Nous croyons que ce nouveau modèle de souris sera d'une valeur inestimable pour la recherche sur le cancer de la vessie, déja il a fourni un modèle préclinique pour des recherches thérapeuthiques et des arguments forts pour cibler le chemin cellulaire mTOR cehz les patients avec le cancer de la vessie."

"Importantly, the new insights that this model has provided about the role of the inactivation of both p53 and PTEN in invasive bladder cancer may enable oncologists to more quickly identify patients with invasive disease, who may need aggressive treatment to slow the progression of their bladder cancer," said Dr. Cordon-Cardo, who is associate director for research infrastructure at the Herbert Irving Comprehensive Cancer Center and vice-chair of pathology at Columbia University Medical Center.

Bladder cancer is a serious health problem worldwide; it is the fifth most common malignancy and a major cause of cancer morbidity and mortality. Until now, there have been few mouse models that properly replicate the invasive capabilities of this disease, leaving researchers with few tools to help them develop new therapeutic approaches for combating it.

"This new mouse model is enormously important for the study of bladder cancer," said Daniel P. Petrylak, M.D., associate professor of medicine at Columbia University College of Physicians & Surgeons and Director of the Genitourinary Oncology Program at New York-Presbyterian Hospital/Columbia.

"Based on the initial findings about the efficacy of inhibiting the mTOR signaling pathway with rapamycin in the mouse model, I am excited to be collaborating with Dr. Abate-Shen to further investigate the implications of this research," said James McKiernan, M.D., the John and Irene Given Associate Professor and director of urologic oncology at the Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, who was not involved in the study.

Role of p53 and PTEN in Bladder and Other Cancers

P53 and PTEN have been found to be mutated in a significant number of advanced cancers, in bladder cancer representing approximately 41 percent of the invasive tumors and previously published research has demonstrated that their combined inactivation has profound consequences for tumor growth in many contexts, including lymphoma, prostate cancer and brain tumors. In 1997, Ramon Parsons, M.D., Ph.D., at Columbia University College of Physicians and Surgeons, led one of two teams that independently identified PTEN and discovered that knocking out PTEN sends a strong pro-growth signal on tumor cells.

P53 et PTEN aont mutés dans beaucoup de cancer (41 % pour le cancer de la vessie) mais la recherche a aussi prouvé que l'inactivation de ces gènes a des conséquences profondes sur d'Autres cancers comme le lymphome, la Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307098 et le :cerveau:
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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeJeu 12 Fév 2009 - 3:56

(Feb. 12, 2009) — A new drug that blocks cancer's main source of growth has been created in the lab and proven effective in mice, scientists are reporting. It is now being readied for clinical trials in patients.

Un nouveau médicament qui bloque la source principale de la croissance du cancer a été créé en laboratoire et prouvé efficace sur des souris selon ce que des scientifiques rapportent. On est à le préparer pour des essais sur des patients.

Far more potent than similar compounds already in clinical trial, the drug short-circuits the normal ability of cells to sense the need to grow and divide -- a signal that cancer cells exploit to spread in the body.

Beaucoup plus puissant que les composés déja en essai clinique, le médicament courtcircuite la capacité normale des cellules de ressentir le besoin de se croitre et de se diviser, un signal exploiter par le cancer.

The scientists are working with clinicians to test the drug's effectiveness against a range of cancers that have proven difficult to treat.

Les scientifiques travaillent avec les cliniciens pour tester l'efficacité du médicament contre plusieurs sortes de cancers difficilles à traiter.

The discovery is reported in the Feb. 10, 2009 edition of PLoS Biology, a journal published by the Public Library of Science.

The research was led by scientists at the University of California, San Francisco (UCSF) and the UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center. Senior author of the paper is Kevan Shokat, PhD, Howard Hughes Medical Investigator and professor of cellular and molecular pharmacology at UCSF.

Normally, in response to growth signals, a multi-protein unit in cells called mTOR integrates information about the cell's nutritional and energy needs, and prompts the cell to manufacture key proteins for cell growth. But cancer exploits this signal for its own growth.

Dans le proscessus normal, en réponse aux signaus de croissance, une multivitamine appelé mTOR intègre l'information au sujet des des besoins en énergie et en nutriments de la cellule et active les protéines clé pour la croissance. Mais le cancer exploite le signal pour lui-même.

Clinical trials are underway to stymie cancer proliferation by using a drug called rapamycin—marketed as Rapamune--or related compounds to block the growth signal cycle. The new drug greatly improves on rapamycin's effectiveness, the scientists reported. The name mTOR stands for "mammalian target of rapamycin."

Les essais cliniques vont être faits pour arrêter la prolifération du cancer en utilisant un médicament appelé rapamycin, ou rapamune pour le commerce, des molécules qui bloquent le cycle du signal de croissance. Le nouveau médicament a grandement amélioré l'efficacité du rapamycin selon les scientifiques. Le nom de mTOR correspond à cible pour la rapamycin chez les mamifères.( en anglais)

Of serious concern to clinicians, rapamycin and related drugs can actually promote cancer at the same time they thwart it. This happens, the scientists found, because the drugs only partially block the cells response to a growth signal. When this happens, the drugs end up augmenting the growth signal itself because a feedback process in the cell kicks in to assure adequate nutrition. With the feedback system in play, cancer cells can regain needed nutrients and continue to proliferate.

Il y avait de sérieux problèmes avec la rapamycin ou ce genre de médicaments pouvait promouvoir le cancer en même temps qu'ils le combattaient parce que ces médicaments bloquaient seulement partiellement la réponse cellulaire au signal de croissance. Quand cela arrivait, les médicaments finissaient par augmenter le signal de croissance lui-même à cause d'un processus de la cellule qui se mettait en marche pour assurer la nutrition de la cellule. Quand ce système est en place, la cellule peut réavoir les nutriments nécessaires à sa croissance.

The new drug totally blocks this feedback loop, said Shokat, who also is a faculty affiliate at the California Institute for Quantitative Biosciences, known as QB3, which is headquartered at UCSF.


Le nouveau médicament bloque totalement cette option, dit Shokat.

"We were trying to synthesize compounds that could help us learn more about how cancer exploits normal growth controls," he explained. "Once we made it, though, we found it was even better than we thought it would be at blocking mTor signaling. It does everything that rapamycin does and more."

"Nous étions à essayer de synthétiser les molécules qui pourrait nous aider à comprendre comment le cancer exploite les contrôles de croissance" explique-t-il" une fois cela fait, on s'est rendu compte que c'était encore mieux que nous pensions pour bloquer les signaux mTOR. Cela faisait tout ce que la rapamycin faisait et même plus."

The new drug succeeds because there are two mTOR signal pathways, and it blocks both, the scientists found. Rapamycin only blocks one, and so allows the growth-signaling system to still function.

Le nouveau médicament réussit parce qu'il bloque les deux chemins cellulaires de mTOR. La rapamycin n'en bloquait qu'un et permettait ainsi au système de signaux de croissance de fonctionner.

The scientists think that the drug's total blockage of the nutrient-sensitive mTOR and its feedback loop offer a major advance over rapamycin based drugs, which have been approved to treat only renal call carcinoma effectively.

Les scientifiques pensent que le bloquage total que fait ce nouveau médicament est une avancée majeure sur la simple rapamycine qui avait été approuvé pour traiter seulement le cancer du Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307224 efficacement

"I hope the new drug can be used to treat a range of cancers," Shokat said. "We will work with clinicians to test it against a number of types of cancer – colorectal, lung, breast, multiple myeloma and others. We want to first find the cancer that is most sensitive to it."

"J'espère que le nouveau médicament pourra traiter une variété de cancers : colon: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307171 Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307163 myélome multiple et autres. Nous voulons trouver le cancer qui répondra le mieux d'abord."

The new compound has been dubbed a TORKinib because it inhibits the mTOR signal. UCSF has applied for a patent and licensed the patent to a startup biotech company, co-founded by Shokat and colleagues, to advance its use in clinical trials to treat cancer.

La nouvelle molécule s'appelera TORinib parce qu'elle inhibe le signal mTOR. Une compagnie a été mise sur pied pour l'Exploiter dans des essais cliniques.

mTOR is known as a kinase, a ubiquitous type of signaling molecule – there are more than 500 different kinases in the body – that essentially switches proteins on or off. The switch is one of the most common interactions in the body. The kinase adds a small molecule known as a phosphate group to the protein, and that single action either turns on the protein or dampens its activity.

Like all signaling systems in the body, the one involving mTOR goes through many steps to accomplish its duties. The different steps form a cascade that can ramp the signal up or down, depending on the conditions of the cells or tissues. These kinase cascades are embedded within complicated feedback loops, such as the one activated by rapamycin.

Research on the mTOR pathway is of increasing interest to drug companies, Shokat said.

Since mTOR acts "upstream" and "downstream" of other key kinases that are found to cause cancer-- such as the much-studied kinases PI3K and Akt-- he thinks blocking it will short-circuit the many feedback loops cancer cells use to generate and maintain a growth signal.

"We are extremely excited about the potential of targeting mTOR in this way to treat a number of cancers, although we are aware that there are many hurdles to reaching the finish line," Shokat said.

"nous sommes très excités sur le potentiel de cibler mTOR de cette manière pour traiter de nombreux cancers, même si nous sommes conscients qu'il reste beaucoup de défis avant la ligne d'arrivée" dit Shokat.
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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeMer 10 Déc 2008 - 13:55

(Dec. 10, 2008) — A protein that shields tumor cells from cell death and exerts resistance to chemotherapy has an Achilles heel, a vulnerability that can be exploited to target and kill the very tumor cells it usually protects, researchers from the University of Illinois at Chicago show in a new study published in the Dec. 9 issue of Cancer Cell.

Une protéine qui protège les cellules tumorales de la mort et qui exerce une résistance à la chimiothérapie a un talon d'Achille, une vulnérabilité qui peut être exploité pour cibler et tuer les cellules très cancéreuses qu'elle protège habituellement. Les rechercheurs l'ont démontré à l'université de Chicago le 9 décembre.


Akt is a signaling protein, called a kinase, that is hyperactive in the majority of human cancers.

Akt est une protéine appelée Kinase qui est hyperactive dans la majorité des cancers.

"Akt is perhaps the most frequently activated oncoprotein (cancer-promoting protein) in human cancer," says Nissim Hay, professor of biochemistry and molecular genetics at the UIC College of Medicine. Pharmaceutical companies have been trying to find ways to inhibit Akt to improve cancer therapy, he said, but most candidate drugs have acted too broadly and proved toxic.

"Akt est peut-être la plus activée des oncoprotéines dans le cancer humain" dit Nissim Hay,

"One of Akt's major functions in tumor cells is promoting cell survival," Hay said. "Tumor cells with hyperactive Akt are not only resistant to the external stresses that can induce cell death but also to chemotherapy."

"Une des fonctions majeures de Akt dans les cellules cancéreuses est de promouvoir la survie de la cellule" Les cancéreuses avec l'Akt hyperactif sont non seulement résistant au stress externe qui pourrait induire sa mort mais aussi à la chimio."

But Akt is also required for metabolism and the proliferation of cancer cells, and it was as a byproduct of its role in metabolism that the researchers were able to exploit Akt hyperactivity against the tumor cell.

Mais Akt est aussi requis pour le métabolisme et la prolifération des cellules cancéreuses et ce fut un effet secondaire de son rôle dans le métabolisnme dont les chercheurs furent capable d'exploiter l'hyperactivité contre la cellule cancéreuse.

"We found that cells with hyperactive Akt have increased intracellular levels of reactive oxygen species (ROS) and at the same time impaired ability to scavenge ROS," Hay said. These ROS are highly reactive byproducts of metabolism that can damage the cell. Cells usually respond to high levels of ROS by undergoing cell suicide, or apoptosis.

"Nous avons découvert que les cellules hyperactives Akt ont augmenté les niveaux de ROS (oxygène réactif) et en même temps empêcher la capacité de récupérer ce Ros (oxygène réactif)". Cette forme d'oxygème est un sous-produit hautement réactif du métabolisme qui peut endommager la cellule. Les cellules répondent habituellement à des hauts niveaux de ROS en se suicidant.

"And, to our surprise, we found that although Akt can protect cancer cells from many of the external signals that would ordinarily induce cell death, including many chemotherapy drugs, it cannot protect from ROS inducers," said Hay.

"À notre surprise, nous avons trouvé qe même si l'Akt peut protéger les cellules cancéreuses de beaucoup de signaux extérieurs qui induiraient normalement la mort de la cellule mais elle ne peut la protéger des signaux intérieurs" dit Hay.

The researchers found that if they treated cancer cells with chemicals that raise ROS levels, the cells die. Akt could not protect cells from this form of apoptosis and, indeed, because Akt impaired the normal ROS scavenging in the cell, hyperactive Akt actually had the effect of making the cells more vulnerable to these ROS inducers. This enabled selective killing of cancer cells, expressing hyperactive Akt, and not normal cells.

Les chercheurs ont trouvé que si les cellules sont traitées avec des produits chimiques qui élevent les niveaux de ROS, les cellules meurent. Akt ne peut pas protéger les cellules de cette forme d'apoptose et bien-sûr parce que Akt empêche la récupération de ROS, L'akt hyperactif a l'effet de rendre les cellules plus vulnérables à ROS.

The researchers also devised another strategy to exploit Akt's Achilles heel to successfully target and kill cancer cells.
An FDA-approved chemotherapy drug called rapamycin can be used to arrest cell tumor growth. A drawback of this drug is that it doesn't kill the cells, it just arrests the growth of the tumor. When the drug is removed the tumor may grow again.

"Rapamycin's other drawback is complicated feedback regulation that we turn to our advantage," Hay said. "It turns out rapamycin's target and Akt talk to each other in the cell." If the rapamycin target is hyperactive, Akt is inhibited, and if Akt is active, the rapamycin target is activated.

"So even though cancer cells treated with rapamycin stop dividing, they activate Akt, which makes the cells more resistant to other chemotherapy drugs," said Hay. "But we use that to our advantage. Because overactivation of Akt sensitizes the cells to ROS mediated cell death, if we treat the cells with ROS inducers and rapamycin together we can now kill the cells, not just arrest their growth."

"Si nous traitons les cellules avec le Rapamycin + les inducteurs de ROS nous pouvons maintenant tuer les cellules cancéreuses et pas seulement arrêté leur croissance."

The new study "provides a proof of the principle that Akt's Achilles heel -- a consequence of its role in metabolism -- can be exploited in at least these two ways to selectively target and kill cancer cells," Hay said.
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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeMar 15 Aoû 2006 - 12:20

Les scientifiques ont su depuis longtemps que les vaisseaux sanguins des tumeurs diffèrent notablement des vaisseaux sanguins normaux. Maintenant une équipe de scientifiques a identifié un chemin cellulaire qui lorsqu'il est activé transforme les vaisseaux sanguins sains en vaisseaux sanguins faibles qui caractérisent les tumeurs cancéreuses.


De plus, la rapamycine, un composé utilisé pour l'immunosupression pour les transplantations et sous essais pour le traitement du cancer, peut bloquer ce chemin cellulaire, connu sous le nom de chemin cellulaire AKT. Cette découverte améliore les promesses de ce médicament quant à son utilisation contre le cancer.

"Il y a trois caractéristiques associées avec les vaisseaux sanguins" explique Laura Benjamin.


"Premièrement, contraitrement aux vaisseaux sanguins sains, les vaisseaux sanguins cancéreux rétrécissent ou forme des ballons dans des formes irrégulières. Deuxièmement, la couche de muscles souples que vous trouvez sur les vaisseaux sanguins est inadéquate et ne couvre que partiellement les vaisseaux. Et dernièrement, des vaisseaux sanguins de tumeurs sont souvent perméables et faibles.


L'hypothèse que la formation des vaisseaux sanguins est essentiel à la croissance et au processus de métastase des cancers a été proposé pour la première fois au début des années 1970. En 1983, il a été démontré que la tumeur sécrète un facteur appelé VEGF qui induit la perméabilité associé aux vaisseaux sanguins dans le cancer.


Dans cette étude les scientifiques font l'hypothèse que le chemin cellulaire akt gère pleinde fonctions du VGEF dans les tumeurs, incluant la stimulation des vaisseaux sanguins avec des structures anormales et une faiblesse excessive. Utilisant une souris qui est capable d'activer le chemin AKT dans les vaisseaux sanguins sains, sans la complication des cellules tumorales, les chercheurs ont observé que les vaisseaux sanguins induits par le chemin AKt ont montré les mêmes anormalités. "Nous avons découvert que simplement enlever l'AKT activé était suffisant pour renverser les changements vasculaires.


Les scientifiques ont alors traiter des animaux avec la rapamicine. Comme prévu, cela a bloqué les changements dans les vaisseaux sanguins induits par le chemin AKT. Dans d'autres expériences, la rapamicyne a réduit la croissance des tumeurs et les vaisseaux sanguins faible dans une souris avec le cancer.



Cet article représente une avancée dans notre compréhension des mécanismes par lesquels les tumeurs génèrent des vaisseaux sanguins dont ils ont besoin pour survivre et croitre. Ce qui suggère une nouvelle cible pour une thérapie

Approuvé par le FDA, la rapamicyne agit comme un agent immunosuppresseur et fait l'objet de tests présentement.



"Ces découvertes suggèrent que nous devrions penser à la rapamycine dans les régimes ou la thérapie anti-angiogénique est nécessaire et désiré"
Dit Benjamin "Si les tumeurs humaines réagissent comme celles des animaux, la rapamycine pourrait normaliser et diminuer la vascularisation de stumeurs et c'est particlièrement excitant .
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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeDim 7 Mai 2006 - 10:12

Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307186

L'équipe de chercheurs de l'université de Michigan a singularisé les cellules cancéreuses pour pouvoir les attaquer.

Rapidement après la découverte que le cancer a ses propres cellules souches qui le regénèrent, les chercheurs de l'université de Michigan ont trouvé un moyen de distinguer ces mauvaises cellules des cellules souches normales auxquelles elles ressemblent tellement dans le même tisssu et sans endommager les cellules normales.

Une région de cellules souches leucémiques se forme à partir d'un manque de PTEN. Les cellulles souches normales destinées à faire des cellules sanguines et les cellules souches cancéreuses diffèrent par leur dépendance à PTEN et cette différence peut être utilisée pour tuer sélectivement les cellules souches cancéreuses sans attaquer les autres.
La progression de quelques cancers incluant la leucémie est faite par les cellules souches cancéreuses.

Ces cellules cancéreuses rares ont une plus grande capacité à proliférer que les autres cellules cancéreuses. Pour avoir un espoir de guérir le cancer c'Est nécessaire de développer des thérapies qui tuent ces cellules cancéreuses souches. Déja que ces cellules ont fréquemment des propriétés qui sont similaires aux cellules normales dans le même tissu rendant difficille de tuer les cellules cancéreuses sans endommager les cellules normales.

Cette étude prouve que c'est possible d'identifier les différences dans les méchanismes qui maintiennent les cellulels souches normales et les cellules souches cancéreuses et de d'exploiter thérapeutiquement ces différences sans endommager les cellules normales

On a découvert que le cancer du sein a ses propres cellules souches. Ces cellules sont les plus malignes pour ce qui est de la croissance de la tumeur et pour les métastases possibles et cette découverte pointe dans la direction d'une nouvelle thérapie qui serait de cibler seulement les cellules souches cancéreuses au lieu de chaque cellules cancéreuses.
Mais ces cellules ont beaucoup en commun et ce n'est pas si facile.

Dans un nouvel article à paraitre le docteur Morisson a trouvé un moyen de différencier les cellules ennemies des cellules amies aussi bien qu'un médicament qui agit sur différemment sur les deux sortes.
Dans plusieurs sortes de cancer le le gène PTEN est manquant
Un étudiant de Morrisson a supprimé en laboratoire le gène PTEN des cellules souches destinées à former des cellules sanguines sur des souris adultes et il a trouvé que ce manque de PTEN a conduit à la leucémie identifié par la génération de cellules souches leucémiques.

La transplantation de seulement une de ces cellules souches leucémiques dans une autre souiris peut causer la leucémie chez celle-ci, démontrant le grand pouvoir de causer le cancer de ces cellulles.
En plus d'augmenter le nombre de cellules souches leucémiques, l'effacement de PTEN peut aussi causer des celllules souches normales qui commencent à se diviser et qui manquent de PTEN. Les cellules souches cancéreuses peuvent se maintenir en l'absence de PTEN ce que ne peuvent pas les cellules cancéreuses normales.

Cette découverte d'une différence clé entre les cellules souches normales et les cellules souches cancéreuses suggère que les médicaments qui ciblent le chemin dans lequel PTEN agit devrait avoir des effets opposés sur les cellules souches normales et sur les cellules souches leucémiques. Pour vérifier cela, l'équipe de chercheurs a traité des souris avec la Rapamicine, un médicament qui réduit l'activité du chemin PTEN. Il s'agit d'un médicament employé pour éviter les rejets dans le cas d'organes transplantés et qui est testé dans divers essais clinique contre le cancer.

Ils ont découverts que la rapamycine inhibe la création et la maintenance des cellules souches leucémiques. Et mieux que ça, le médicament vient à la rescousse de la fonction des cellules souches de former des cellules sanguines qui autrement se dérègle lorsque PTEN manque.

Les souris mis sous rapamycine immédiatement parès le manque de PTEN ne développe pas la leucémie. Les souris qui ont déja la leucémie sont gardées en vie plus longtemps avec le médicament.
La capacité de cibler statégiquement et de tuer les cellules souches qui initie la leucémie a un impact significatif dans notre capacité de traiter ces maladies si souvent fatales de façon plus efficaces et en même temps cela diminue les effets secondaires.

Morrison est le premier cependant à avertir que ces résultats ont été établi sur des souris et que ça peut ne pas être la même chose sur des patients humains. Toutefois, cette étude établit la possibilité que la rapacimine pourrait être efficace en faisant diminuer les celllules souches au moins sur certains patients. Des essais cliniques seront nécessaires pour essayer cela chez des humains.


Dernière édition par Denis le Dim 9 Nov 2008 - 16:54, édité 2 fois
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MessageSujet: Re: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeJeu 1 Déc 2005 - 19:32

Une association médicamenteuse à l’étude détruit des tumeurs chez les souris

Des chercheurs viennent de réaliser une importante découverte dans le traitement de tumeurs résistantes à la chimiothérapie à l’aide d’un nouveau type d’association médicamenteuse. Cette stratégie extrêmement puissante donne de nouveaux espoirs pour le traitement de plusieurs formes de cancers humains, en particulier dans le cas de tumeurs qui ont cessé de répondre au traitement.

Les résultats de cette étude, une initiative entreprise conjointement par des chercheurs des États-Unis et le Dr Jerry Pelletier, de l’Université McGill, ont été publiés en mars 2004 dans la prestigieuse revue Nature. Le Dr Pelletier et son équipe bénéficient d’une subvention de la Société canadienne du cancer, versée par l’Institut national du cancer du Canada.

Des souris atteintes de lymphome ont reçu une combinaison de deux médicaments : un antibiotique, la rapamycine, et un produit traditionnellement utilisé en chimiothérapie, la doxorubicine. Administrés simultanément, ces deux médicaments ont éliminé la résistance des tumeurs à la chimiothérapie et entraîné la rémission du cancer. Les tumeurs malignes ont complètement disparu et ne sont pas réapparues pendant 3 à 4 mois (une longue période par rapport à la longévité d’une souris). Utilisés seuls, ni l’un ni l’autre des deux médicaments n’ont eu d’effet.

Le nouveau traitement visait des cancers caractérisés par un défaut génétique spécifique favorisant la multiplication des cellules cancéreuses et la formation de tumeurs. Cette même défectuosité entraîne également la résistance des tumeurs à la chimiothérapie standard. Bien que l’étude ait porté sur le lymphome des cellules B, associé à la leucémie Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307186 et au cancer des Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 308370 lymphatiques, le même défaut génétique est observable couramment dans divers types de cancers dont ceux du Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307163, de Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307215 , du Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307186 et de la Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine 307098. À l’heure actuelle, on ne sait pas encore comment la rapamycine agit sur les tumeurs de telle sorte que les cellules réagissent au second médicament.

Des essais cliniques de cette chimiothérapie combinée sur des sujets humains sont maintenant en cours d’élaboration.

« Je tiens à rester prudent pour éviter toute surinterprétation, mais l’expérience nous semble prometteuse », a déclaré le Dr Pelletier. « L’observation de tels résultats chez de véritables animaux atteints de véritables tumeurs nous a beaucoup encouragés. Il reste à voir si cette association médicamenteuses sera aussi efficace chez les humains. C’est la prochaine étape. »


Dernière édition par le Jeu 17 Aoû 2006 - 7:14, édité 2 fois
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Denis
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Denis


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MessageSujet: Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine   Les médicaments qui bloquent mTOR dont la Rapamycine Icon_minitimeSam 28 Mai 2005 - 9:36

Un nouvel outil pour le traitement des tumeurs



Selon l'article du Dr Georges Thomas, professeur à l'université de Cincinnati, paru dans le journal Cell de mars 2005, l'utilisation d'un agent qui sensibilise les cellules cancéreuses aux traitements jusqu'à présent utilisés, est prometteur.

L'utilisation d'agents endommageant le DNA a révolutionné la chimiothérapie d'une grande variété de cancers. Cependant il n'y a qu'une fenêtre étroite entre l'activité et les effets secondaires sévères, ce qui a grandement limité l'utilisation de ces agents.

Quand les cellules cancéreuses sont traitées avec un agent endommageant le DNA, un gène de suppression de cancer, la protéine appelée P53 répond soit en tuant la cellule si le dommage est trop sévère, soit permet à la cellule cancéreuse de réparer le dommage du DNA. Si le DNA est réparé la cellule cancéreuse peut continuer à se multiplier.

Le dilemme est que de hautes doses d'agent endommageant le DNA peuvent être toxiques et que des doses trop faibles permettent la réparation du DNA et la future progression des cellules cancéreuses. Ce qui, selon le docteur Thomas, implique la nécessité d'avoir des médicaments qui puissent rendre les cellules cancéreuses sensibles à de plus faibles doses d'agent endommageant le DNA pour garantir la mort des cellules mais sans les effets toxiques.

Les chercheurs ont utilisé une combinaison d'un médicament appelé le Cisplatine avec le RAD001, un dérivé d'un immunosuppresseur, la Rapamycine. La Rapamycine et ses dérivés ont montré des résultats prometteurs d'activité antitumorale dans les essais cliniques de phase I et II. RAD001 diminue la quantité nécessaire d'agents endommageant le DNA en bloquant la fonction de réparation du p53, et dès lors permet que la cellule soit tuée par les agents comme le Cisplatine.

Environ 50 % de toutes les tumeurs solides contiennent la p53, dès lors une combinaison de ces médicaments pourrait améliorer grandement le traitement des tumeurs solides.


Dernière édition par Denis le Jeu 6 Avr 2017 - 14:10, édité 10 fois
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