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 L'indibulin (inhibiteurs de tubuline)

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Denis
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MessageSujet: Re: L'indibulin (inhibiteurs de tubuline)   Sam 29 Juil 2017 - 21:44

Mise à jour, l'article date de Mars 2017

Cancer has severely threatened human health and life. Although great progress has been made in the research and application of antitumor drugs, there are still some drawbacks, such as low curative effect, high toxicity and inducing multidrug resistance. So the need remains for development of new antitumor drugs to prevent and treat tumor.Microtubules are the key components of the cytoskeleton. They are crucial in the development and maintenance of cell shape, in cell division and mitosis, in cell signaling and in the transport of components throughout cells. Their importance in mitosis and cell division makes microtubules an important target for antitumor drugs. Tubulin inhibitors which act on microtubules have also become a class of effective antitumor drugs.Indibulin is a novel synthetic tubulin inhibitor which destabilizes microtubules and blocks cell cycle transition specifically at G2-M phase. It exerts significant antitumor activity in both in vitro and in vivo studies. Indibulin also has a number of superior properties, such as being easy to synthesize, oral applicability and efficacy toward MDR tumor cells, so it has been evaluated in Phase¢ñclinical trials as a drug candidate. Based on the above results, indibulin was selected as the lead compound for antitumor activity and 39 substituted indol-3-yl-2-oxoacetamides were synthesized according to the theories of bioisosterism, etc. In order to further study their structure-activity relationships (SAR) and get the novel antitumor compounds, we synthesized 4 2-hydroxy-(2-indol-3-yl)acetamides,21 2-(imidazol-1-yl)-2-(indol-3-yl)acetamides and 9 2-indolyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)acetamides. Furthermore,4 2-hydroxy-2-(indol-3-yl)-N-(pyridin-4-yl)acetamide borane complexes and 14 bis(indolyl)acetamides were also synthesized. The structures of all the above compounds have been confirmed by MS and 1H NMR. Among them, 88 compounds have not been reported in the literature.In order to obtain the antitumor agents which are more potent, less toxic and effective against multidrug resistance,7 4¦Á/4¦Â-(imidazol-1-yl)-4-desoxypodophyllotoxin derivatives and an 4-O-[(imidazol-1-yl)carbonyl]podophyllotoxin derivative have been designed and synthesized for antitumor agents based on the relevant literature reports. All the above compounds have not been reported in the literature and the structures of these compounds have been confirmed by HRMS,1H NMR,13C NMR and IR.All the indibulin derivatives were evaluated for their cytotoxic activitiy against three tumor cell lines that comprise HeLa, SKOV3 and MCF-7. using indibulin as reference compound by the standard MTT method. The result showed that 25 compounds exhibited promising antitumor potency and 6 compounds including SH-5, SH-9 and SH-10, etc. demonstrated cytotoxicity at a concentration below 1¦ÌM. The primary structure-activity relationships of the compounds were investigated, which laid the foundation for further research.All the podophyllotoxin derivatives were evaluated for their cytotoxic activitiy against three tumor cell lines that comprise HeLa, K562 and K562/A02, using etoposide as reference compound by the standard MTT method. The result showed that coumpond G-8 displayed the most potent cytotoxicity against all tumor cells lines, which was superior to that of etoposide. The cytotoxicity of coumpond G-8 against K562/A02 cell line has shown its positive result against etoposide resistant malignancies. Compound G-8 induced apoptosis in K562/A02 cell line and its influence on cell cycle was detected by flow cytometry. Flow cytometry suggested that G-8 could block cell cycle transition specifically at G2-M phase and induce apoptosis in a dose-dependent manner.We developed a facile method for the preparation of bis(indolyl)acetamides mediated by H2SO4 or HNO3 in THF. A reasonable mechanism for the above reaction is proposed.With microtubules as a target, several classes of small molecule tubulin inhibitors were designed and synthesised. The pharmacological results showed that some compounds exhibited promising antitumor potency. Among them, compounds SH-5, SH-9, SH-10 and G-8 displayed significant antitumor activity, and so they warrant the pursuit of additional research. The primary structure-activity relationships of the compounds were investigated, which laid the foundation for further research. Furthermore, We developed a facile method for the preparation of bis(indolyl)acetamides and a reasonable mechanism for this reaction is proposed.

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Le cancer a gravement menacé la santé humaine et la vie. Bien que des progrès importants aient été réalisés dans la recherche et l'application de médicaments antitumoraux, il existe encore certains inconvénients, tels que le faible effet curatif, la toxicité élevée et la résistance aux médicaments multidrogue.

Il est donc nécessaire de développer de nouveaux médicaments antitumoraux pour prévenir et traiter la tumeur. Les microtubules sont les principaux composants du cytosquelette. Ils sont essentiels au développement et à la maintenance de la forme cellulaire, de la division cellulaire et de la mitose, de la signalisation cellulaire et du transport des composants dans les cellules. Leur importance dans la mitose et la division cellulaire fait des microtubules une cible importante pour les antitumoraux.

Les inhibiteurs de la tubuline qui agissent sur les microtubules sont également devenus une classe de médicaments antitumoraux efficaces. L'insulibine est un nouvel inhibiteur synthétique de la tubuline qui déstabilise les microtubules et bloque la transition du cycle cellulaire spécifiquement à la phase G2-M. Elle exerce une activité antitumorale significative dans les études in vitro et in vivo.

L'indibuline possède également un certain nombre de propriétés supérieures, telles que la synthèse facile, l'applicabilité et l'efficacité orale à l'égard des cellules tumorales MDR, de sorte qu'elle a été évaluée dans les essais cliniques de phase en tant que candidat médicamenteux.

Sur la base des résultats ci-dessus, l'indibuline a été choisie comme composé principal pour une activité antitumorale et 39 indol-3-yl-2-oxoacétamides substitués ont été synthétisés selon les théories du bioisostérisme, etc. Afin d'étudier davantage leurs relations structure-activité ( SAR) et obtenez les nouveaux composés antitumoraux, nous avons synthétisé 4 2-hydroxy- (2-indol-3-yl) acétamides, 21 2- (imidazol-1-yl) -2- (indol-3-yl) acétamides et 9 2-indolyl-2- (1,2,4-triazol-1-yl) acétamides. En outre, on a également synthétisé des complexes de 4 2-hydroxy-2- (indol-3-yl) -N- (pyridin-4-yl) acétamide borane et 14 bis (indolyl) acétamides. Les structures de tous les composés ci-dessus ont été confirmées par MS et RMN 1H. Parmi eux, 88 composés n'ont pas été rapportés dans la littérature.

Pour obtenir les agents antitumoraux qui sont plus puissants, moins toxiques et efficaces contre la résistance aux médicaments multiples, 7 4 || / 4| (imidazol-1-yl) Les dérivés de 4-desoxypodophyllotoxines et un dérivé de 4-O - [(imidazol-1-yl) carbonyl] podophyllotoxine ont été conçus et synthétisés pour des agents antitumoraux sur la base des rapports pertinents de la littérature. Tous les composés ci-dessus n'ont pas été rapportés dans la littérature et les structures de ces composés ont été confirmées par HRMS, RMN 1H, RMN 13C et IR. Tous les dérivés de l'indibuline ont été évalués pour leur activité cytotoxique contre trois lignées de cellules tumorales qui comprennent HeLa, SKOV3 et MCF-7. En utilisant l'indibuline comme composé de référence par la méthode MTT standard.

Le résultat a montré que 25 composés présentaient une puissance antitumorale prometteuse et 6 composés comprenant SH-5, SH-9 et SH-10, etc. ont démontré une cytotoxicité à une concentration inférieure à 1 ° M. Les relations principales structure-activité des composés ont été étudiées, ce qui a jeté les bases d'une recherche approfondie. Tous les dérivés de podophyllotoxines ont été évalués pour leur activité cytotoxique contre trois lignées de cellules tumorales qui comprennent HeLa, K562 et K562 / A02, en utilisant l'étoposide comme composé de référence Selon la méthode MTT standard. Le résultat a montré que coumpond G-8 présentait la cytotoxicité la plus puissante contre toutes les lignées de cellules tumorales, ce qui était supérieur à celui de l'étoposide.

La cytotoxicité du coumpond G-8 contre la lignée cellulaire K562 / A02 a montré son résultat positif contre les tumeurs malignes résistantes aux etoposides.

L'apoptose induite par le composé G-8 dans la lignée cellulaire K562 / A02 et son influence sur le cycle cellulaire a été détectée par cytométrie en flux. La cytométrie de flux a suggéré que le G-8 pourrait bloquer la transition du cycle cellulaire spécifiquement à la phase G2-M et induire l'apoptose d'une manière dépendant de la dose. Nous avons développé une méthode facile pour la préparation de bis (indolyl) acétamides médiés par H2SO4 ou HNO3 dans du THF. Un mécanisme raisonnable pour la réaction ci-dessus est proposé. Avec les microtubules comme cible, plusieurs classes d'inhibiteurs de la tubuline à petites molécules ont été conçues et synthétisées.

Les résultats pharmacologiques ont montré que certains composés présentaient une puissance antitumorale prometteuse. Parmi eux, les composés SH-5, SH-9, SH-10 et G-8 ont montré une activité antitumorale importante, et ils justifient donc la poursuite de recherches supplémentaires. Les principales relations structure-activité des composés ont été étudiées, ce qui a jeté les bases d'une recherche plus poussée. En outre, nous avons développé une méthode facile pour la préparation de bis (indolyl) acétamides et un mécanisme raisonnable pour cette réaction est proposé.

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MessageSujet: Re: L'indibulin (inhibiteurs de tubuline)   Lun 18 Juil 2011 - 14:13

Un peu dans le même genre de médicaments, il y a l'indibulin qui s'attaque aux microtubules dans les cellules cancéreuses et qui semble avoir de bons résultats en laboratoire et chez les animaux. Le médicament a passé une première phase de tests chez les humains.





Il s'agit de souris auquelles on a greffé un cancer humain du et on voit qu'avec une administration du médicament la taille de la tumeur diminue. Le médicament peut être donné sous forme solide en pilule et peut être compplémentaires à d'autres médicaments


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MessageSujet: Re: L'indibulin (inhibiteurs de tubuline)   Lun 26 Nov 2007 - 3:38

23/11/2007 | 13:41:00
(Cercle Finance) - Bristol-Myers Squibb annonce qu'il a décidé, conjointement avec Pierre Fabre Médicament, d'interrompre leur accord de licence pour le développement du vinflunine, un agent de chimiothérapie pour le traitement du cancer de la vessie.

Ce médicament développé par Pierre Fabre Médicament a été mis sous licence du laboratoire pharmaceutique américain pour certains territoires en 2004.

Le groupe explique cette interruption par la décision de ne pas déposer de requête pour une nouvelle application dans le cancer de la vessie aux Etats-Unis, ainsi qu'une analyse de ses priorités en termes de recherche-développement.
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MessageSujet: L'indibulin (inhibiteurs de tubuline)   Mer 31 Oct 2007 - 15:38

A chemotherapy regimen for patients with advanced bladder cancer who aren’t eligible for standard treatment is under study at the Medical College of Georgia.

Une chimio thérapie pour les patients avec le cancer de la vessie qui ne sont pas éligibles pour le traitement standard est sous étude en Géorgie.

The unfortunate reality is that kidney problems often result from bladder cancer which precludes the usual chemotherapy package of cisplatin and gemcitabine, says Dr. Teresa A. Coleman, hematologist-oncologist at the MCG Cancer Center.

La réalité est que des problème de reins résultent souvent du cancer de la avec les thérapies usuelles de cisplatine et de gencitabine

A Phase II study at about 120 sites in North America, Europe and Asia will determine if those patients can benefit from vinflunine, which is in the same vinca alkaloid family as Navelbine®, used for lung cancer.

Une phase II déterminera si ces patients peuvent bénificier de vinflunine qui est le même alcaloïde que Navelbine utilisé pour le cancer du

These vinca alkaloids keep cells from dividing properly so the tumor can’t grow and existing tumor regresses, says Dr. Coleman, a principal investigator on the study sponsored by Bristol-Myers Squibb.

Ce médicament empêche les cellules de se diviser ainsi la tumeur ne peut croitre et les tumeurs esixtantes régressent dit le docteur Coleman.

Patients with stage two disease, which has spread beyond its origin in the bladder’s lining, typically get cisplatin and gemcitabine before or after surgery or in conjunction with radiation therapy. However, a major side effect of cisplatin is kidney failure, and gemcitabine alone is believed not to be nearly as effective. “The most effective drug we have can’t be used in some patients,” Dr. Coleman says.

Bladder cancer, the sixth most common cancer, often obstructs tubules that connect the kidney to the bladder, says Dr. Coleman. While the cancer typically doesn’t spread upward, tubule blockage damages the kidneys. Additionally, bladder cancer incidence peaks in the 60s and 70s when other diseases, such as type 2 diabetes and uncontrolled blood pressure, may also have damaged the kidneys, she says. These scenarios make more than 50 percent of patients age 70 to 80 and an estimated 30 percent of all bladder cancer patients are ineligible for cisplatin.

“I see so many patients who come to my office with kidney damage for a variety of reasons, and I have little for them really,” says Dr. Coleman. A chemotherapy regimen that includes the drug carboplatin instead of cisplatin – both platinum-based compounds that also keep cancer cells from dividing – is more kidney friendly but less effective than the cisplatin regimen, studies have shown. Bristol-Myers Squibb produces cisplatin and carboplatin.

Participants will either get vinflunine and gemcitabine or gemcitabine alone. They will get the drug regimen intravenously on days one and eight of a 21-day cycle. Patients who do well may continue taking it up to a year or more.

Anemia is the major side effect of vinflunine, which suppresses the bone marrow, but existing anemia does not exclude patients from the trial, Dr. Coleman says.

She hopes the regimen will be at least as effective as the cisplatin therapy, which give patients with non-metastatic disease about a 50-50 chance of living five years. An earlier study in patients with advanced cancer who received a previous chemotherapy regimen, then vinflunine alone, showed 67 percent had their disease stabilized.

Smoking is the number-one risk factor for bladder cancer. The first symptom is often blood in the urine. “Bladder cancer begins in the urinary lining of the bladder,” says Dr. Coleman. “When that lining is disrupted, it’s like pulling layers of skin off. You will bleed into your urine. You can have pain, but that’s usually a later sign.”

Physicians will examine the lining and take a biopsy to determine the extent of the cancer. “If you catch it early, it’s absolutely curable,” Dr. Coleman says. Physicians literally tear off the diseased lining, which will eventually re-grow. If it’s the early stage- one disease, but an aggressive form, BCG, an agent used as a vaccine for tuberculosis that stimulates an immune response, is injected directly into the bladder once a week for six weeks.

The fact that the bladder is literally a sac makes it a target for cancer by holding liquid toxic waste from a smoker’s body, Dr. Coleman says. However, it also means that some patients can get localized treatment for their disease.


Dernière édition par Denis le Sam 29 Juil 2017 - 21:49, édité 5 fois
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