Les peptides

Humanmade peptides that directly disrupt the inner workings of a gene known to support cancer's spread significantly reduce metastasis in a mouse model of breast cancer, scientists say.

The WASF3 gene helps cancer become mobile and invasive. Humanmade peptides that can come between the WASF3 protein and two other proteins that regulate its stability and function, appear to disrupt the intent and ability of aggressive forms of breast cancer to spread to the liver and lungs, they report in the journal Cancer Growth and Metastasis.

"The parent protein is still being made but we are disrupting its function," says Dr. John K. Cowell, interim director of the Georgia Cancer Center and professor in the Department of Pathology at the Medical College of Georgia at Augusta University.

"We know the process that makes cells metastasize is being impaired," says Cowell, the study's corresponding author. "Its function is to promote movement and invasion."

This is the first evidence of the efficacy of these humanmade, stapled peptides in a living model of cancer. His scientific team also has evidence that targeting WASF3 could be beneficial in prostate and colon cancer, and Cowell suspects other common cancers as well.

The scientists note that the peptides did not appear to affect a cancer cell's ability to proliferate so the primary tumor did not diminish in size. Cowell says that when/if these stapled peptides are used in humans, they likely will be part of a treatment cocktail that includes more traditional cancer drugs and/or surgery that target the primary tumor.

Dr. Eileen J. Kennedy, associate professor in the College of Pharmacy at the University of Georgia, and metastasis expert Cowell collaborated to produce the stapled peptides, which are basically humanmade versions of small proteins containing multiple amino acids.

The humanmade biologics are designed to compete for binding sites between proteins, in this case between WASF3 and CYFIP1 and NCKAP1, which are both essential for the stability and function of the gene's regulatory complex. Chemotherapy typically involves much smaller molecules that get into rapidly dividing cells but can't interfere with these large-surface, protein-to-protein interactions, Cowell says. This more targeted interference also appears to work without obvious side effects.

In their previous work, the team has deleted the WASF3 gene in cancer cells then documented their impaired ability to spread in experimental assays. "But we can't do that in a person, at least not yet," says Cowell. His team first suspected WASF3's role in metastasis when they identified the gene in a child with neuroblastoma in 2002. They suspect the gene is active in a wide range of cancers.

Their latest work was performed in a mouse model of breast cancer using a particularly aggressive form of human breast cancer. It's called triple negative because it does not have the three most common targetable receptors: estrogen, progesterone, and the HER-2/neu and so doesn't respond well to most existing therapies.

All the aggressive breast cancers express the WASF3 gene while the low-grade tumors do not, he says. In fact, when they have switched WASF3 on in less-aggressive tumors it has turned up their aggressivity.

"We know it's related to the process," he says. "At some point, as a tumor progresses, it switches on a bunch of genes which allow it to metastasize. It's growing fast and it's moving into the blood vessels and it's getting out into distant tissues."

Right now, one of Cowell and Kennedy's many goals is improving the efficacy of the humanmade peptides, including their staying power in the desired destinations of the tumor and the bloodstream.

"We are constantly tweaking the structure and nature of these peptides to try and get them to last longer," Cowell says. Their new work indicates the stapled peptides remain in the blood system for about 30 minutes. He'd like them to last more like three hours in the body's blood flow where so many cancer cells are circulating, further mutating and potentially landing at any one time. Longer time in the bloodstream should also mean more of the peptide gets to the tumor. They found peptides were still present in tumors for 72 hours after a single treatment, but would like to further extend that active presence as well. Mice in this study were given the stapled peptides every other day for four weeks by injection.

The WASF family of genes has three members and WASF1 and 2 are clearly related to wound healing and other processes where cells need to move, Cowell says. Cancer cells don't start out so aggressive so he reasons that some inexplicably re-express the gene then get selected for survival because they are so aggressive. As the tumor grows, these WASF3-expressing cells become the dominant group of growing cells. But the damage isn't over in what Cowell calls a "well-adapted survival of the fittest model."

The growing tumor starts shedding millions of cancer cells daily. Once again, it's the most aggressive cells that often find their way into the bloodstream -- where survival is tough -- and make their way to another organ, like the liver or lungs in the case of breast cancer, and establish a presence. Cells will grow rapidly but disease metastasis may surface five years or more after development of the original tumor.

Although the entire family of WASF genes have the same regulatory complex, differences in where and how the other two family members are expressed means targeting WASF3 is specifically suppressing metastasis in cancer cells, Cowell says. Knocking out the other two WASF family members does not suppress cancer cell invasion.

Humanmade peptides are already being studied in patients with solid tumors or lymphomas to prevent inhibition of the natural tumor suppressor, P-53, by two of its naturally occurring inhibitors.

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Les peptides fabriqués par l'homme qui perturbent directement le fonctionnement interne d'un gène connu pour soutenir la propagation du cancer réduisent considérablement les métastases dans un modèle de cancer de la souris, selon les scientifiques.

Le gène WASF3 aide le cancer à devenir mobile et envahissant. Les peptides fabriqués par l'homme qui peuvent venir entre la protéine WASF3 et deux autres protéines qui régulent sa stabilité et sa fonction semblent perturber l'intention et la capacité des formes agressives de cancer du à se propager au foie et aux poumons, selon la revue "Cancer Growth and Metastasis" .

«La protéine initiale est encore en cours, mais nous perturbons sa fonction», explique le Dr John K. Cowell, directeur intérimaire du Georgia Cancer Center et professeur au Département de pathologie du Medical College of Georgia à l'Université d'Augusta.

"Nous savons que le processus qui rend les métastases des cellules est altérée", explique Cowell, l'auteur correspondant de l'étude. "Sa fonction est de promouvoir le mouvement et l'invasion".

Ceci est la première preuve de l'efficacité de ces peptides fabriqués par l'homme dans un modèle vivant de cancer. Son équipe scientifique a également la preuve que le ciblage de WASF3 pourrait être bénéfique pour le cancer de la et du , et Cowell suspecte d'autres cancers communs.

Les scientifiques notent que les peptides ne semblent pas affecter la capacité d'une cellule cancéreuse de proliférer de sorte que la tumeur primaire n'a pas diminué en taille. Cowell dit que quand / et si ces peptides sont utilisés chez les humains, ils feront probablement partie d'un cocktail de traitement qui comprend des médicaments anticancéreux plus traditionnels et / ou une chirurgie qui ciblent la tumeur primaire.

Le Dr Eileen J. Kennedy, professeur agrégé au Collège de pharmacie de l'Université de Géorgie, et l'expert en métastases Cowell ont collaboré pour produire les peptides "agrafés", qui sont essentiellement des versions humaines de petites protéines contenant des acides aminés multiples.

Les produits biologiques fabriqués par l'homme sont conçus pour concurrencer les sites de liaison entre les protéines, dans ce cas entre WASF3 et CYFIP1 et NCKAP1, qui sont à la fois essentiels à la stabilité et à la fonction du complexe régulateur du gène. La chimiothérapie implique habituellement des molécules beaucoup plus petites qui entrent dans des cellules qui se divisent rapidement mais ne peuvent pas interférer avec ces interactions de grande surface, protéines à protéines, dit Cowell. Cette interférence plus ciblée semble également fonctionner sans effets secondaires évidents.

Dans leur travail précédent, l'équipe a supprimé le gène WASF3 dans les cellules cancéreuses puis a documenté leur faculté de propagation dans les essais expérimentaux. "Mais nous ne pouvons pas faire cela chez une personne, du moins pas encore", explique Cowell. Son équipe a d'abord soupçonné le rôle de WASF3 dans les métastases lorsqu'ils ont identifié le gène chez un enfant atteint de neuroblastome en 2002. Ils soupçonnent que le gène est actif dans une large gamme de cancers.

Leur dernier travail a été réalisé dans un modèle de souris du cancer du sein utilisant une forme particulièrement agressive de cancer du sein humain. On l'appelle triple négatif car il n'a pas les trois récepteurs les plus communs: œstrogènes, progestérone et HER-2 / neu et ne répond donc pas bien à la plupart des thérapies existantes.

Tous les cancers du sein agressifs expriment le gène WASF3 alors que les tumeurs de bas grade ne le font pas, dit-il. En fait, lorsqu'ils ont commuté WASF3 sur des tumeurs moins agressives, ils ont manifesté leur agressivité.

"Nous savons que cela est lié au processus", dit-il. "À un certain moment, au fur et à mesure qu'une tumeur progresse, elle déclenche un ensemble de gènes qui lui permettent de se métastaser. Il se développe rapidement et il se déplace dans les vaisseaux sanguins et il sort dans des tissus éloignés".

À l'heure actuelle, l'un des nombreux objectifs de Cowell et Kennedy est d'améliorer l'efficacité des peptides fabriqués par l'homme, y compris leur pouvoir de maintien dans les destinations souhaitées de la tumeur et de la circulation sanguine.

"Nous réduisons constamment la structure et la nature de ces peptides pour essayer de les faire durer plus longtemps", explique Cowell. Leur nouveau travail indique que les peptides agrafés restent dans le système sanguin pendant environ 30 minutes. Il aimerait qu'ils durent plus comme trois heures dans le flux sanguin du corps où tant de cellules cancéreuses circulent, continuent de mutiler et attentent potentiellement à tout moment. Un temps plus long dans la circulation sanguine devrait également signifier que plus de peptide atteint la tumeur. Ils ont trouvé que les peptides étaient encore présents dans les tumeurs pendant 72 heures après un seul traitement, mais souhaitaient encore étendre cette présence active. Les souris de cette étude ont reçu les peptides agrafés tous les deux jours pendant quatre semaines par injection.

La famille de gènes WASF a trois membres et WASF1 et 2 sont clairement liés à la cicatrisation des plaies et à d'autres processus où les cellules doivent se déplacer, dit Cowell. Les cellules cancéreuses ne commencent pas tellement agressives, donc il explique que certains expriment de façon inexplicable le gène puis sont sélectionnés pour survivre car ils sont si agressifs. Au fur et à mesure de la croissance de la tumeur, ces cellules qui expriment WASF3 deviennent le groupe dominant de cellules en croissance. Mais le dommage n'est pas terminé dans ce que Cowell appelle une «survie bien adaptée du modèle le plus adapté».

La tumeur croissante commence à dégager des millions de cellules cancéreuses par jour. Encore une fois, ce sont les cellules les plus agressives qui se retrouvent souvent dans la circulation sanguine - où la survie est difficile - et se dirigent vers un autre organe, comme le foie ou les poumons dans le cas du cancer du sein, et établissent une présence. Les cellules se développeront rapidement, mais les métastases de la maladie peuvent survenir cinq ans ou plus après le développement de la tumeur originale.

Bien que la famille entière de gènes WASF ait le même complexe réglementaire, les différences dans lesquelles et comment les autres deux membres de la famille sont exprimés signifie ciblant WASF3 supprime spécifiquement les métastases dans les cellules cancéreuses, dit Cowell. Le fait de renverser les deux autres membres de la famille WASF ne supprime pas l'invasion de cellules cancéreuses.

Les peptides produits par l'homme sont déjà étudiés chez des patients atteints de tumeurs solides ou de lymphomes pour prévenir l'inhibition du suppresseur de tumeur naturel, P-53, par deux de ses inhibiteurs naturels.

Peptides promise to be useful drugs, but they're hard to handle.

Because peptides, like proteins, are chains of amino acids, our bodies will digest them and excrete the remnants. Even if delivered to their targets intact through intravenous injection, peptides mostly can't get into cells without help.

Chemists at the University of California, San Diego, have found a simple, potentially broadly useful way to send peptides into cells and tissues.

"We have this platform that could revolutionize peptide therapeutics," said graduate student Jacquelin Kammeyer, who helped to develop the new method.

"People discover interesting drug candidates that prove difficult to use. If the medicine can't be swallowed in a pill, it ends up being used only for last-resort, 'salvage' treatments," said postdoctoral fellow Angela Blum. Blum and Kammeyer contributed equally to the study. Nathan Gianneschi, assistant professor of chemistry and biochemistry, guided the effort.

Peptides can be protected from digestion by arranging them as a densely packaged brush, Gianneschi's group has shown in earlier work. Now they report in the journal Chemical Science that the brushes can help peptides enter cells without changing their biological function.

The brush, a densely branching polymer, presents an overall, highly charged set of amino acids to the environment surrounding these molecules, which likely helps them to get inside cells.

Many molecules that stud the surfaces of cells hold a negative charge. The tip of one amino acid, arginine, holds a small positive charge. The polymer brushes chain multiple copies of this particular group of atoms, boosting the positive charge.

The exact means of entry into the cells aren't fully understood, but the researchers believe the charged brush helps the membrane engulf the peptide.

The group worked out their system on a "nonsense" peptide that has no known function in cells, but could be manipulated to attach varied appendages at different positions along the amino acid chain.

They then tested their strategy on a therapeutic peptide called KLA, which could prove useful for fighting cancer because it causes cells to self-destruct, but is unable to enter cells on its own. Once incorporated into a dense brush, KLA was able to enter cells and retained its killing power.

The chemical procedure required to alter the peptide to create a cell-penetrating polymer brush is relatively simple. The brushes can be attached to either of two specific amino acids, arginine or lysine, in the peptide chain, and either could also be added to the end of a peptide that is lacking these attachment points.

The versatility of their method allows modification of a wide variety of peptides in this way and could enable the development of peptide based drugs to treat a broad range of illnesses.

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Les peptides promettent d'être des médicaments utiles, mais ils sont difficiles à manipuler.

Parce que les peptides, comme les protéines, sont des chaînes d'acides aminés, notre corps les digére et excrètent les restes. Même s'il est livré à leurs cibles intactes par injection intraveineuse, la plupart des peptides ne peuvent pas pénétrer dans les cellules sans aide.

Les chimistes de l'Université de Californie, San Diego, ont trouvé un moyen simple, potentiellement largement utile pour envoyer des peptides dans les cellules et les tissus.

"Nous avons cette plate-forme qui pourrait révolutionner les peptides thérapeutiques" dit l'étudiant diplômé Jacquelin Kammeyer, qui a aidé à développer la nouvelle méthode.

«Les gens découvrent des médicaments candidats intéressants qu'ils trouvent difficile à utiliser. Si le médicament ne peut être avalé dans une pilule, il finit par être utilisé seulement en dernier recours, comme traitements 'de sauvetage'", a déclaré la stagiaire postdoctoral Angela Blum. Blum et Kammeyer ont contribué également à l'étude. Nathan Gianneschi, professeur adjoint de chimie et biochimie, ont guidé l'effort.

Les peptides peuvent être protégés de la digestion en disposant les disposant comme une brosse densément emballé, le groupe de Gianneschi a montré comment dans des travaux antérieurs. Maintenant, ils rapportent dans la revue Chemical Science que les brosses peuvent aider peptides à pénètrer dans les cellules sans changer leur fonction biologique.

La brosse, un polymère à forte densité de ramification, présente, un ensemble globalement très chargé d'acides aminés à l'environnement entourant les molécules, ce qui leur donne la chance d'accéder à l'intérieur des cellules.

De nombreuses molécules qui émaillent la surface des cellules détiennent une charge négative. La pointe d'un acide aminé, l'arginine, détient une petite charge positive. Les brosses de polymères enchaînent plusieurs copies de ce groupe particulier d'atomes, augmentant la charge positive.

Les moyens exacts de l'entrée dans les cellules ne sont pas entièrement compris, mais les chercheurs croient que la brosse chargée aide la membrane à engloutir le peptide.

Le groupe a travaillé sur leur système sur un peptide "non sens" qui n'a pas de fonction connue dans les cellules, mais peut être manipulé pour attacher des appendices variés à différentes positions le long de la chaîne d'acides aminés.

Ils ont ensuite testé leur stratégie sur un peptide thérapeutique appelé KLA, qui pourrait se révéler utile pour lutter contre le cancer, car il provoque des cellules à l'autodestruction, mais est incapable de pénétrer les cellules par son propre pouvoir. Une fois incorporé dans une brosse dense, le KLA a pu pénétrer dans les cellules et a conservé son pouvoir de tuer.

La procédure chimique requis pour modifier le peptide pour créer une brosse polymère pénétrant dans la cellule est relativement simple. Les brosses peuvent être fixés à l'un des deux acides aminés spécifiques, arginine ou la lysine, de la chaîne peptidique, et pourrait également être ajoutée à la fin d'un peptide qui fait défaut à ces points de fixation.

La polyvalence de leur procédé permet de modifier une grande variété de peptides de cette façon et peut permettre le développement de médicaments à base de peptides pour traiter un large éventail de maladies.

Researchers at University of the Pacific have developed a biochemical trick that can significantly extend the lifespan of peptides, smaller cousins of proteins. The finding opens up new possibilities for creating peptides to treat cancer, infertility and other conditions.

The research, led by Mamoun Alhamadsheh, assistant professor of pharmacy at Pacific, is featured in the November issue of Nature Reviews Drug Discovery, a publication that spotlights high-impact papers from Nature, Cell and other major scientific journals.

"The tremendous therapeutic potential of peptides has not yet been realized, mainly because they can't survive long in the bloodstream," Alhamadsheh said. "In our approach, we tagged peptides with a compound that enables it to hitch a ride on a larger protein in blood. This allows the peptides to avoid degradation and survive in the body much longer."

Peptides have been engineered to treat a range of disorders, including cancer and diabetes. These tiny chains of amino acids can be more potent, selective and safe than larger molecules -- but their short lifespan demands high doses and frequent administration, limiting their usefulness.

"The extended lifespan provided by our technology will allow less frequent administration of the peptide drug, resulting in lower cost and higher patient compliance and convenience," Alhamadsheh said.

Added Sravan Penchala, first author of the paper and a doctoral student in Alhamadsheh's lab: "We believe this is a step toward making patients' lives better."

Co-first-author Mark Miller, another doctoral student in Alhamadsheh's lab, said the approach has broad potential applications. "In addition to its promise in treating disease, the new technique also has potential to enhance imaging and diagnostic agents," Miller said.


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Des chercheurs de l'Université du Pacifique ont mis au point un truc biochimique qui peut prolonger considérablement la durée de vie des peptides, les cousins plus petits des protéines​​. La découverte ouvre de nouvelles possibilités pour la création de peptides pour traiter le cancer, l'infertilité et d'autres conditions.

La recherche, menée par Mamoun Alhamadsheh, professeur assistant de pharmacie au Pacifique, est en vedette dans le numéro de Novembre de "Nature Reviews Drug Discovery", une publication qui met en lumière des articles de "Nature", "Cell" et d'autres revues scientifiques majeures à fort impact.

"Le potentiel thérapeutique considérable des peptides n'a pas encore été réalisé, principalement parce qu'ils ne peuvent pas survivre longtemps dans le sang», a déclaré Alhamadsheh. "Dans notre approche, nous avons marqués des peptides avec une molécule qui leur permettent de s'accrocher à une plus grande protéine dans le sang. Cela permet aux peptides d'éviter la dégradation et de survivre dans le corps beaucoup plus longtemps."

Les peptides ont été conçus pour traiter un éventail de troubles, y compris le cancer et le diabète. Ces petites chaînes d'acides aminés peuvent être plus puissantes, sélectives et sûres que les molécules plus grandes - mais leur courte durée de vie exige des doses élevées et une administration fréquente, ce qui limite leur utilité.

"La durée de vie prolongée fournie par notre technologie permettra une administration moins fréquente du médicament peptidique, pour réduire le coût et le respect et le confort des patients plus élevé", a déclaré Alhamadsheh.

Sravan Penchala, premier auteur de l'étude et un étudiant au doctorat dans le laboratoire de Alhamadsheh a ajouté: «Nous croyons que cela est une étape vers une vie meilleure des patients."

Le Co-premier auteur Mark Miller, un autre étudiant de doctorat dans le laboratoire de Alhamadsheh, dit l'approche a de larges applications potentielles. "En plus de sa promesse dans le traitement de la maladie, la nouvelle technique a également le potentiel d'améliorer l'imagerie et agents de diagnostic", a déclaré Miller.

New way to fight colon cancer is developed



BALTIMORE, Oct. 10 (UPI) -- U.S. scientists have developed a technology that fights colorectal cancer using tiny molecules to deliver radiation to the interior of cancer cells.



Des scientifiques américains ont développé une technique pour combattre le cancer colorectal en utilisant de petites molécules pour livrer des radiations en dedans des cellules cancéreuses.


The technology was created at Johns Hopkins University by Dr. Stephen Meltzer and colorectal cancer specialist John Abraham. They designed small bits of protein 10 amino acids long as the foundation for their drugs.
The team attached radioactive phosphorous, P32, as a test of how well their peptides worked and "to our surprise, our first tests showed that cells were ingesting these molecules, thus transferring the radiation inside and killing them by breaking up their DNA and proteins," Abraham said.
While noting the new radiation delivery system is far from ready for use in people, Abraham noted P32 emits high energy that can penetrate through 5 millimeters of human tissue, making it a good candidate to tackle colon cancer since colon cancer cells can often form large, thick tumors into which drugs might not penetrate well.

La technologie a été créé par l'université John Hopkins par le docteur Stephen Meltzer et le spécialiste du cancer colorectal John Abraham. Ils ont créé de petits morceaux d'une protéine longue de 10 acides aminés et ils osnt attaché un phosphore radioactif à cette chaine, le phosphore P32, pour vérifier si leur peptide fonctionnait et, à leur surprise, le test a démontré que les cellules ingéraient ces molécules, et tranportait la radiation à l'intérieur en brisant l'ADN et les protéines et donc en tuant la cellule. Parce que lle système de livraison de la radiation est encore loin d'être près pour un usage chez l'humain, Abraham a noté que le P32 peut émettre sa puissante énergie qui peut pénétrer 5 millimètre de tissu humain, faisant de lui un bon candidat pour pénétrer le cancer du

In addition, he said P32-labeled peptides might also be able to find small metastases of colon tumors while they are small enough to treat.
The research is detailed in the online journal PLoS One.

De plus, les peptides P32 pourraient être utiles pour trouver les métastases du cancer du colon pendant qu'elles sont assezs petites pour être traiter.