Protéines et cancer

Examining databases of proteins' 3-D shapes, scientists at Washington University School of Medicine in St. Louis have identified more than 850 DNA mutations that appear to be linked to cancer. The information may expand the number of cancer patients who can benefit from existing drugs.

The study, published June 13 in Nature Genetics, detailed a list of the mutations and associated drugs that may work against them. The researchers included drugs already approved for use in patients by the Food and Drug Administration (FDA) as well as drugs being evaluated in clinical trials and in preclinical studies.

"Until recently, studies of proteins' roles in cancer have focused on the unfolded or linear sequences of these proteins," said senior author Li Ding, PhD, associate professor of medicine and director of computational biology for the Division of Oncology. "But in the body, proteins exist naturally in specific 3-D configurations. We developed a computational method that allows us to take these 3-D structures into account as we look for mutations that may be driving cancer."

Proteins carry out the body's cellular functions. A properly formed protein is a bit like a sheet of paper folded into a piece of origami. Parts of proteins that are initially far away can end up right next to each other. In this way, distant mutations that might have been disregarded as unimportant suddenly become major contenders for driving tumor growth if their folded positions bring them close to parts of the protein known to play roles in cancer.

The scientists initially focused on known clusters of cancer mutations in important proteins across 19 types of cancer. They started out with mutations concentrated in the same linear region of the DNA sequence (cancer mutation hot spots) and targeted by or potentially responsive to existing drugs. They then mined databases with information about the 3-D structures of the proteins to look for additional mutations that are linearly distant from the clusters but end up in the thick of things when the proteins' natural, folded shapes are taken into account.

In addition to studying protein interactions with drugs, the investigators identified mutations that interfere with how proteins interact with each other, which also can play roles in cancer. Ding and her colleagues said many mutations that interfere with protein-protein interactions can't be identified using conventional methods that don't consider the 3-D structure. While this study focused on cancer, Ding said this computational tool can be used to study genetic variation contributing to many types of disease, such as diabetes, heart disease, drug addiction and others.

Ding and her collaborator Feng Chen, PhD, associate professor of medicine and co-corresponding author of this study, also looked more closely at one particular gene, EGFR, to experimentally evaluate the suggested roles of two novel mutations they identified. In patients' tumor samples identified as having these mutations, the researchers found evidence of increased levels of EGFR activation, suggesting the mutations likely play active roles in cancer despite their distant locations. According to Chen, more research is needed to investigate whether EGFR inhibitors would be effective in patients carrying these mutations with previously unknown functions.

"As major sequencing projects continue to accumulate data on human cancer genomes, a daunting task is to identify the 'functional' mutations among millions of bystander alterations," Ding said. "The strategy we developed is an effective way to sift through millions of mutations and come up with a list of these that are most likely to respond to drugs and benefit patients."


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En examinant des bases de données 3-D des formes de protéines, les scientifiques de l'école de médecine de Saint-Louis Université de Washington ont identifié plus de 850 mutations de l'ADN qui semblent être liés au cancer. L'information peut augmenter le nombre de patients atteints de cancer qui peuvent bénéficier de médicaments existants.

L'étude, publiée Juin 13 Nature Genetics, comprend une liste détaillée des mutations et des médicaments associés qui peuvent travailler contre elles. Les chercheurs ont inclus des médicaments déjà approuvés pour une utilisation chez les patients par la Food and Drug Administration (FDA), ainsi que des médicaments en cours d'évaluation dans des essais cliniques et dans les études précliniques.

"Jusqu'à récemment, des études sur le rôle des protéines dans le cancer se sont concentrées sur les séquences dépliées ou linéaires de ces protéines", a déclaré l'auteur principal Li Ding, PhD, professeur agrégé de médecine et directeur de la biologie computationnelle pour la Division d'oncologie. "Mais dans le corps, les protéines existent naturellement dans des configurations spécifiques 3-D. Nous avons développé une méthode de calcul qui nous permet de prendre ces structures 3-D en compte lorsque nous recherchons des mutations qui peuvent conduire le cancer."

Les protéines remplissent des fonctions cellulaires de l'organisme. Une protéine correctement formé est un peu comme une feuille de papier pliée en un morceau d'origami. Des parties de protéines qui sont d'abord loin peuvent se retrouver juste à côté de l'autre. De cette façon, des mutations lointaines qui auraient pu être négligées comme sans importance deviennent soudainement les principaux prétendants pour stimuler la croissance de la tumeur si leurs positions repliées les rapprocher des parties de la protéine connue pour jouer un rôle dans le cancer.

Les scientifiques ont d'abord porté sur des clusters de mutations connues cancéreuses dans des protéines importantes dans 19 types de cancer. Ils ont commencé avec des mutations qui sont concentrés dans la même région linéaire de la séquence d'ADN (mutation du cancer points chauds) et ciblées par ou potentiellement sensibles aux médicaments existants. Ils ont ensuite extrait des bases de données des informations sur les structures 3-D des protéines pour rechercher des mutations supplémentaires qui sont linéairement éloignés des pôles, mais finissent par compter quand les formes pliées des protéines sont prises en compte.

En plus d'étudier les interactions des protéines avec des médicaments, les chercheurs ont identifié des mutations qui interfèrent avec la façon dont les protéines interagissent les uns avec les autres, qui peuvent également jouer un rôle dans le cancer. Ding et ses collègues ont dit que de nombreuses mutations qui interfèrent avec les interactions protéine-protéine ne peuvent pas être identifiés à l'aide des méthodes conventionnelles qui ne considèrent pas la structure 3-D. Bien que cette étude a porté sur le cancer, Ding a dit cet outil de calcul peut être utilisée pour étudier la variation génétique contribuant à de nombreux types de maladies, comme le diabète, les maladies cardiaques, la toxicomanie et d'autres.

Ding et son collaborateur Feng Chen, Ph.D., professeur agrégé de médecine et co-auteur correspondant de cette étude, ont aussi regardés de plus près d'un gène particulier, le EGFR, pour évaluer expérimentalement les rôles suggérés de deux nouvelles mutations qu'ils ont identifiés. Dans les échantillons de tumeurs des patients identifiés comme ayant ces mutations, les chercheurs ont trouvé des preuves de l'augmentation des niveaux d'activation de l'EGFR, ce qui suggère les mutations peuvent jouer un rôle actif dans le cancer malgré leurs endroits éloignés. Selon Chen, plus de recherche est nécessaire pour déterminer si les inhibiteurs de l'EGFR seraient efficaces chez les patients porteurs de ces mutations avec des fonctions inconnues.

"Comme les grands projets de séquençage continuent d'accumuler des données sur les génomes de cancer humain, une tâche ardue consiste à identifier les mutations« fonctionnelles » parmi des millions d'altérations de voisinage", a déclaré Ding. "La stratégie que nous avons développé est un moyen efficace de passer au crible des millions de mutations et d'en arriver à une liste de ceux  qui sont les plus susceptibles de répondre au médicament et d'être bénéfique pour les patients."

Des chercheurs de l'École Supérieure de Biotechnologie de Strasbourg et de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire ont révélé, pour la première fois, la structure tridimensionnelle d'une protéine-clé commandant la prolifération cellulaire dans le cancer de l'utérus.

Provoqué par les virus à papillome humains (HPV), le cancer du col de l'utérus est la deuxième cause de décès par cancer chez la femme. Le papillomavirus humain de type 16 (HPV 16) est le plus dangereux. Lorsque le virus HPV infecte une cellule saine, il doit provoquer la multiplication de ces cellules pour se reproduire. Deux de ses protéines, E6 et E7, sont responsables de la prolifération des tumeurs du col de l'utérus.

En combinant les techniques de résonance magnétique nucléaire (RMN) et de cristallographie, ces travaux ont permis, pour la première fois, de révéler les structures tridimensionnelles des protéines E6 en train de fonctionner.

La structure tridimensionnelle de la protéine E6 capturant sa cible révèle précisément le mécanisme moléculaire de son activité cancérogène et révèle également l'étonnante capacité de la protéine à détourner un grand nombre de fonctions de la cellule infectée. Cette avancée dans la connaissance fondamentale des mécanismes cellulaires devrait permettre d'ouvrir des voies thérapeutiques nouvelles contre le cancer du col de l'utérus.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash