Le gliome

Une équipe de recherche de l'Université de Leeds (Grande Bretagne), dirigée par Adel Samson et Karen J. Scott, expérimente actuellement un nouveau traitement utilisant un virus oncolytique (c'est-à dire-s'attaquant spécifiquement aux cellules cancéreuses) pour combattre certains cancers du cerveau.

Selon les premiers résultats, non seulement le virus en question a atteint sa cible, mais il a également stimulé le système immunitaire du patient, qui a ensuite aussi attaqué la tumeur. Des expériences pré-cliniques effectuées chez les souris, suivies par des essais cliniques chez neuf patients humains, ont démontré qu’un virus naturel offre un véritable potentiel pour créer un nouveau type de thérapie anticancéreuse, qui pourrait être utilisée conjointement avec d’autres traitements.

Le virus qu’ils ont utilisé avait déjà montré un potentiel énorme concernant le traitement du cancer : il s’agit d’un virus oncolytique. Plus précisément d’un orthoreovirus de type 3 de mammifère, de la famille des Reoviridae, qui a déjà démontré qu’il pouvait tuer les cellules tumorales sans endommager les cellules saines.

Des expériences antérieures ont déjà démontré l’efficacité de ce mécanisme, mais les chercheurs de l’Université de Leeds sont les premiers à le faire concernant les tumeurs cérébrales. En effet, jusqu’à présent, les chercheurs pensaient qu’il était peu probable que le virus de la famille des Reoviridae soit capable de franchir la barrière hémato-encéphalique du cerveau, une membrane protégeant l’organe contre les agents pathogènes. « C’est la première fois qu’un virus de ce type est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui ouvre la possibilité que ce type d’immunothérapie puisse être utilisé pour traiter davantage de personnes atteintes de cancers agressifs du cerveau », explique Adel Samson, co-auteur principal de l’étude.

Neuf patients humains ont été sélectionnés afin de recevoir une injection du virus via une perfusion intraveineuse à dose unique. Tous avaient soit des tumeurs cérébrales qui s’étaient propagées à d’autres parties du corps, soit des gliomes à croissance rapide – un type de tumeur cérébrale difficile à traiter et de très mauvais pronostic. Il était prévu pour tous ces patients d’enlever chirurgicalement ces tumeurs cérébrales, quelques jours après l’expérience avec le virus.

Les chercheurs ont prélevé des échantillons de leurs tumeurs après leur extraction et les ont comparés aux tumeurs des patients ayant également subi une chirurgie du cerveau, mais qui n’avaient pas mené d’expérience avec le virus auparavant. L’équipe a alors découvert la présence du virus dans les échantillons tumoraux des patients de l’essai clinique, démontrant clairement que ce dernier avait réussi à atteindre le cancer. Mais les chercheurs ont également trouvé un niveau élevé d’interférons (IFN), des protéines qui activent notre système immunitaire. L’équipe explique que ces interférons attiraient des globules blancs pour combattre la tumeur.

Cet essai clinique déterminera dans quelle mesure les patients cancéreux peuvent tolérer le traitement, car le virus engendre des effets secondaires semblables à ceux de la grippe. Cet essai permettra également de déterminer s’il rend les traitements standards plus efficaces.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

New data from a Phase I clinical trial led by Clark Chen, M.D., Ph.D., Lyle French Chair in Neurosurgery and Head of the University of Minnesota Medical School Department of Neurosurgery shows more than a quarter of patients with recurrent high-grade glioma, a form of brain cancer, were alive more than three years after treatment.

"Given the deadly nature of this disease, three-year survival is rarely reported in the recurrent setting. It is notable that the survival benefit was seen across a range of patients and not just limited to patients with specific genetic mutations," said Chen. "This finding indicates that many patients could benefit from this treatment."

As Chen explained at the AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics two steps were involved in the treatment of the 56 patients who participated in this clinical trial. First, patients were injected with Toca 511, which is a replicating virus that only infects actively dividing tumor cells. Once inside the cancer cell, the virus delivered a gene for an enzyme, cytosine deaminase (CD). As the virus began to replicate and spread to other cancer cells, it programmed them to make CD. Next, patients received a pill, Toca FC, which is an inert compound. Once inside the cancer cell, CD converted Toca FC into the anticancer drug 5-fluorouracil, which killed the cancer cell. In addition to destroying the cancer cells, 5-fluorouracil killed certain immune suppressive myeloid cells, thus boosting the patient's immune system to recognize and attack the cancer cells.

"The treatment we tested in this trial delivers local chemotherapy specifically to the brain tumor. Toca 511 and Toca FC work together to turn the brain tumor into a factory that produces an anticancer drug while also activating the immune system through a combination of mechanisms, which together work to attack the cancer," Chen said.

Dr. Chen also noted that five patients are experiencing a durable complete response with a median of at least 35.7 months. Within a subgroup of 23 patients, there were an additional five patients who achieved stable disease, bringing the number of patients who derived benefit from Toca 511 to 10 (or 43.4 percent of the patients who underwent Toca 511 therapy).

According to Chen, the median survival in this trial is nearly double that of historical data. In the subgroup, median survival was 14.4 months, compared to approximately eight months for historical controls.

"Brain cancer is one of the deadliest cancers, giving urgency to finding an effective treatment," Chen said. "The 160,000 people diagnosed with high-grade gliomas worldwide each year -- and high-profile cases including U.S. Senator John McCain, Senator Edward Kennedy, and Beau Biden -- demonstrate the high unmet need of this disease. The data generated in the Toca 511 research provides hope for patients with brain cancer and their families."

This study was a single arm trial without a control group which acted as a limitation. "The ongoing randomized phase II/III trial will be important to confirm the promising safety and efficacy results reported in this Phase I study," Chen noted.

This study was sponsored by Tocagen. Dr. Chen is a consultant for Tocagen and a participating investigator in the Toca 5 trial.

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De nouvelles données provenant d'un essai clinique de phase I mené par Clark Chen, MD, Ph.D., président de Lyle French en neurochirurgie et chef du département de neurochirurgie de l'école de médecine de l'Université du Minnesota, montrent plus d'un quart des patients atteints de gliomes récurrents de haut grade , une forme de cancer du cerveau, étaient en vie plus de trois ans après le traitement.

"Compte tenu de la nature mortelle de cette maladie, la survie à trois ans est rarement rapportée dans le contexte récurrent.Il est remarquable que le bénéfice de survie a été observée à travers un éventail de patients et non seulement limité aux patients avec des mutations génétiques spécifiques". "Cette découverte indique que de nombreux patients pourraient bénéficier de ce traitement."

Comme Chen l'a expliqué lors de la conférence internationale AACR-NCI-EORTC sur les cibles moléculaires et la thérapeutique contre le cancer, deux étapes ont été impliquées dans le traitement des 56 patients qui ont participé à cet essai clinique. Tout d'abord, les patients ont été injectés avec Toca 511, qui est un virus qui se réplique qui infecte seulement activement les cellules tumorales en division. Une fois à l'intérieur de la cellule cancéreuse, le virus a libéré un gène pour une enzyme, la cytosine désaminase (CD). Comme le virus a commencé à se répliquer et se propager à d'autres cellules cancéreuses, il les a programmés pour faire des CD. Ensuite, les patients ont reçu une pilule, Toca FC, qui est un composé inerte. Une fois à l'intérieur de la cellule cancéreuse, CD a transformé Toca FC en un médicament anticancéreux, le 5-fluorouracile, qui a tué la cellule cancéreuse. En plus de détruire les cellules cancéreuses, le 5-fluorouracile a tué certaines cellules myéloïdes immunosuppressives, stimulant ainsi le système immunitaire du patient à reconnaître et attaquer les cellules cancéreuses.

"Le traitement que nous avons testé dans cet essai fournit une chimiothérapie locale spécifique à la tumeur cérébrale.Toca 511 et Toca FC travaillent ensemble pour transformer la tumeur cérébrale en une usine qui produit un médicament anticancéreux tout en activant le système immunitaire par une combinaison de mécanismes, qui travailler ensemble pour attaquer le cancer ", a déclaré Chen.

Le Dr Chen a également noté que cinq patients présentaient une réponse complète durable avec une médiane d'au moins 35,7 mois. Au sein d'un sous-groupe de 23 patients, cinq patients supplémentaires ont atteint une maladie stable, ce qui porte à 10 le nombre de patients ayant bénéficié de Toca 511 (soit 43,4% des patients traités par Toca 511).

Selon Chen, la survie médiane dans cet essai est presque le double de celle des données historiques. Dans le sous-groupe, la survie médiane était de 14,4 mois, comparativement à environ huit mois pour les témoins historiques.

"Le cancer du cerveau est l'un des cancers les plus meurtriers, donnant l'urgence de trouver un traitement efficace", a déclaré Chen. "Les 160 000 personnes diagnostiquées avec des gliomes de haut grade dans le monde chaque année - et des cas très médiatisés dont le sénateur américain John McCain, le sénateur Edward Kennedy et Beau Biden - démontrent le grand besoin non satisfait de cette maladie. La recherche 511 donne de l'espoir aux patients atteints de cancer du cerveau et à leurs familles. "

Cette étude était un essai à bras unique sans groupe de contrôle qui a agi comme une limitation. "L'essai randomisé en cours de phase II / III sera important pour confirmer les résultats prometteurs en matière d'innocuité et d'efficacité rapportés dans cette étude de phase I", a noté Chen.

Cette étude a été parrainée par Tocagen. Le Dr Chen est consultant pour Tocagen et chercheur participant à l'essai Toca 5.

The growth of certain aggressive brain tumors can be halted by cutting off their access to a signaling molecule produced by the brain's nerve cells, according to a new study by researchers at the Stanford University School of Medicine.

When the signaling molecule neuroligin-3 was absent, or when its signal was interrupted with medication, human cancers called high-grade gliomas could not spread in the brains of mice, the researchers found.

The study will be published online Sept. 20 in Nature. Graduate student Humsa Venkatesh is the study's lead author.

"We thought that when we put glioma cells into a mouse brain that was neuroligin-3 deficient, that might decrease tumor growth to some measurable extent. What we found was really startling to us: For several months, these brain tumors simply didn't grow," said Michelle Monje, MD, PhD, assistant professor of neurology and senior author of the study. The findings suggest that interrupting the neuroligin-3 signal could be a helpful strategy for controlling high-grade gliomas in human patients, Monje added.

High-grade gliomas are a group of deadly brain tumors that include adult glioblastoma, the brain cancer now affecting U.S. Sen. John McCain of Arizona; anaplastic oligodendroglioma; pediatric glioblastoma; and a pediatric tumor called diffuse intrinsic pontine glioma. Five-year survival rates are 60 percent for anaplastic oligodendroglioma, around 10 percent for adult and pediatric glioblastomas and virtually nonexistent for DIPG. New treatments are urgently needed.

Hijacking the normal machinery

The new findings build on prior research published by Monje's team in 2015. At that time, the scientists showed that neuroligin-3 fueled the growth of high-grade gliomas. This was surprising because the protein is a part of the normal machinery of neuroplasticity in a healthy brain, and it is a relatively new concept that cancer can hijack an organ's healthy function to drive cancer growth.

In the new study, Monje's team examined mice that were genetically engineered to lack neuroligin-3. These mice have nearly normal brain function. However, when their brains were implanted with any of the forms of human high-grade glioma, the cancer cells could not proliferate. The growth stagnation persisted for several months.

"Lack of neuroligin-3 doesn't kill the cancer cells; the cells that are there remain there, but they do not grow," Monje said. However, 4½ months after implantation, tumors in some mice circumvented their dependency on neuroligin-3 and began to grow again, she added.

Effect specific to high-grade gliomas

The researchers also tried implanting the brains of mice lacking neuroligin-3 with human breast cancer cells. Lack of neuroligin-3 did not affect breast cancer growth, showing that the effect is specific to high-grade gliomas.

The growth-stagnation effects, conserved across different classes of high-grade glioma, were unexpectedly strong. To find out why, the researchers conducted follow-up experiments that examined the cell signals involved in neuroligin-3's role in the division of glioma cells, which demonstrated that neuroligin-3 activates multiple cancer-promoting signaling pathways and also increases the expression of genes involved in cell proliferation, promotion of malignancy, function of potassium channels and synapse function. The researchers now believe that neuroligin-3 is more than just a gatekeeper of glioma cell division, though further research is needed to clarify its exact role, Monje said.

The team also explored whether blocking neuroligin-3 has therapeutic potential for treating gliomas. Using mice with normal neuroligin-3 brain signaling and human high-grade gliomas, the researchers tested whether two inhibitors of neuroligin-3 secretion could stop the cancers' growth. One of the inhibitors has never been tested in humans, but the other has already reached phase-2 clinical trials as a potential chemotherapy for other forms of cancer outside the brain.

Both inhibitors significantly reduced glioma growth during a short-term trial, suggesting that the strategy of inhibiting neuroligin-3 secretion may help human patients.

'Clear path forward for therapy'

"We have a really clear path forward for therapy; we are in the process of working with the company that owns the clinically characterized compound in an effort to bring it to a clinical trial for brain tumor patients," Monje said. Inhibition of neuroligin-3 will not represent a cure for high-grade gliomas, she cautioned, since it does not kill the cancer cells. Ultimately, she hopes to combine it with other treatment strategies against the tumors.

"We will have to attack these tumors from many different angles to cure them," Monje said. But given how devastating the tumors are, the possibility of using neuroligin-3 inhibition to slow tumor progression is a hopeful development, she added. "Any measurable extension of life and improvement of quality of life is a real win for these patients."

The team's work is an example of Stanford Medicine's focus on precision health, the goal of which is to anticipate and prevent disease in the healthy and precisely diagnose and treat disease in the ill.

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La croissance de certaines tumeurs cérébrales agressives peut être interrompue en coupant leur accès à une molécule de signalisation produite par les cellules nerveuses du cerveau, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'École de médecine de l'Université de Stanford.

Lorsque la molécule de signalisation neuroligine-3 était absente, ou lorsque son signal a été interrompu par un médicament, les cancers humains appelés gliomes de haut grade ne pouvaient pas se propager dans le cerveau de la souris, ont révélé les chercheurs.

L'étude sera publiée en ligne le 20 septembre dans Nature. L'étudiante diplômée Humsa Venkatesh est l'auteur principal de l'étude.

"Nous avons pensé que lorsque nous avons mis des cellules de gliome dans un cerveau de souris qui était déficitaire en neuroligine 3, cela pourrait diminuer la croissance de la tumeur à une mesure mesurable. Ce que nous avons trouvé était vraiment étonnant pour nous: pendant plusieurs mois, ces tumeurs cérébrales n'ont tout simplement pas été capable de croître ", a déclaré Michelle Monje, MD, Ph.D., professeur adjoint de neurologie et auteur principal de l'étude. Les résultats suggèrent que l'interruption du signal de la neuroligine-3 pourrait être une stratégie utile pour contrôler les gliomes de haut grade chez les patients humains, a ajouté M. Monje.

Les gliomes de haut grade sont un groupe de tumeurs cérébrales mortelles qui comprennent le glioblastome adulte, le cancer du cerveau qui affecte maintenant le sénateur américain John McCain d'Arizona; oligodendrogliome anaplasique; glioblastome pédiatrique; et une tumeur pédiatrique appelée gliome pontine intrinsèque diffuse. Les taux de survie à cinq ans sont de 60 pour cent pour l'oligodendrogliome anaplasique, environ 10 pour cent pour les glioblastomes adultes et pédiatriques et pratiquement inexistants pour DIPG. De nouveaux traitements sont nécessaires de toute urgence.

Le détournement de la machine normale

Les nouveaux résultats s'appuient sur des recherches antérieures publiées par l'équipe de Monje en 2015. À cette époque, les scientifiques ont montré que la neuroligine-3 a alimenté la croissance de gliomes de haut grade. Cela a été surprenant parce que la protéine est une partie de la machinerie normale de la neuroplasticité dans un cerveau sain, et c'est un concept relativement nouveau selon lequel le cancer peut détourner la fonction saine d'un organe pour stimuler la croissance du cancer.

Dans la nouvelle étude, l'équipe de Monje a examiné des souris qui étaient génétiquement modifiées pour ne pas avoir de neuroligine-3. Ces souris ont une fonction cérébrale quasi normale. Cependant, lorsque leurs cerveaux ont été implantés avec l'une quelconque des formes de gliome humain élevé, les cellules cancéreuses ne pouvaient pas proliférer. La stagnation de la croissance a persisté pendant plusieurs mois.

"Le manque de neuroligine-3 ne tue pas les cellules cancéreuses, les cellules qui y sont restent, mais elles ne poussent pas", a déclaré M. Monje. Cependant, 4½ mois après l'implantation, les tumeurs chez certaines souris ont contourné leur dépendance à la neuroligine-3 et ont recommencé à croître, at-elle ajouté.

Effet spécifique aux gliomes de haute qualité

Les chercheurs ont également essayé d'implanter le cerveau de souris dépourvues de neuroligine-3 avec des cellules de cancer du sein chez l'homme. Le manque de neuroligine-3 n'a pas affecté la croissance du cancer du sein, montrant que l'effet est spécifique aux gliomes de haute qualité.

Les effets de la croissance et de la stagnation, conservés dans différentes classes de gliome de haute qualité, ont été forcément forts. Pour savoir pourquoi, les chercheurs ont mené des expériences de suivi qui ont examiné les signaux cellulaires impliqués dans le rôle de la neuroligine-3 dans la division des cellules de gliome, ce qui a démontré que la neuroligine-3 active de multiples voies de signalisation favorisant le cancer et augmente également l'expression des gènes impliqué dans la prolifération cellulaire, la promotion de la malignité, la fonction des canaux de potassium et la fonction de synapse. Les chercheurs croient maintenant que la neuroligine-3 est plus qu'un gardien de la division cellulaire du gliome, mais il faut poursuivre les recherches pour clarifier son rôle exact, a déclaré M. Monje.

L'équipe a également exploré si le blocage de la neuroligine-3 présente un potentiel thérapeutique pour le traitement des gliomes. En utilisant des souris avec une signalisation cérébrale normale de la neuroligine-3 et des gliomes humains de haut grade, les chercheurs ont testé si deux inhibiteurs de la sécrétion de neuroligine-3 pouvaient arrêter la croissance du cancer. L'un des inhibiteurs n'a jamais été testé chez les humains, mais l'autre a déjà atteint les essais cliniques de phase 2 comme une chimiothérapie potentielle pour d'autres formes de cancer en dehors du cerveau.

Les deux inhibiteurs ont considérablement réduit la croissance du gliome lors d'un essai à court terme, ce qui suggère que la stratégie d'inhibition de la sécrétion de neuroligine-3 peut aider les patients humains.

«Voie claire vers l'avant pour la thérapie»

«Nous avons un vrai chemin pour la thérapie, nous sommes en train de travailler avec l'entreprise qui possède le composé cliniquement caractérisé dans un effort pour l'amener à un essai clinique pour les patients atteints de tumeurs cérébrales», a déclaré M. Monje. L'inhibition de la neuroligine-3 ne représente pas une cure pour les gliomes de haut grade, a-t-elle averti, car elle ne tue pas les cellules cancéreuses. En fin de compte, elle espère la combiner avec d'autres stratégies de traitement contre les tumeurs.

"Nous devrons attaquer ces tumeurs sous différents angles pour les guérir", a déclaré M. Monje. Mais compte tenu de la détresse des tumeurs, la possibilité d'utiliser l'inhibition de la neuroligine-3 pour ralentir la progression de la tumeur est un développement encourageant, at-elle ajouté. "Toute extension mesurable de la vie et l'amélioration de la qualité de vie est une véritable victoire pour ces patients.

Marc Symons, PhD, professor in The Feinstein Institute for Medical Research's Karches Center for Oncology Research, is examining if a common medication administered to treat pinworms, could replace the current treatment used for certain brain cancers. These findings, which are published in the Feinstein Institute Press's peer-reviewed, open-access journal Molecular Medicine, could help to extend the lives of patients suffering from one of the most common types of brain tumors -- low-grade glioma.

Low-grade glioma is a tumor that originates from cells that support and protect the brain's nervous system. Treatments for these tumors include surgery, radiotherapy and chemotherapy. Brain tumor chemotherapy is challenging as most drugs cannot penetrate the blood-brain barrier, a natural defense mechanism that prevents substances in the bloodstream from getting into the brain. For example, vincristine is a drug that is routinely used as part of different drug cocktails for the treatment of brain tumors, even though it is rather toxic and very poorly crosses the blood-brain barrier.

Dr. Symons and colleagues examined mebendazole, a medication that is used to treat parasitic pinworms and that in previous studies had been found to be effective in the treatment of glioma tumors. By studying how mebendazole kills isolated tumor cells in the laboratory, they showed that it works in exactly the same way as vincristine. They also found however, that while mebendazole effectively slowed down the growth of glioma tumors, vincristine did not work at all.

"We were rather surprised to see that vincristine, which is currently used to treat a range of different brain tumors, was totally ineffective in our in vivo glioma model," said Dr. Symons. "In contrast, in the same model, mebendazole performed quite well, most likely because mebendazole crosses the blood-brain barrier and reaches the tumor much better than vincristine. The reason that vincristine may be erroneously believed to be effective for the treatment of brain tumors is that it always has been used in combination with other treatments."

Based on the new results -- and due to the fact that vincristine often has severe side effects in comparison to relatively mild reactions to mebendzole -- Dr. Symons and his team are now strongly motivated to initiate clinical trials to test whether vincristine can be exchanged by mebendazole in the treatment of brain tumors.

"Sometimes innovation can be looking at an existing treatment in a new light," said Kevin J. Tracey, MD, president and CEO of the Feinstein Institute. "This new approach needs to be tested in clinical trials, but with Dr. Symons' new findings we may be closer to a new treatment option that could prolong the lives of the patients suffering from low-grade glioma and other brain tumors."

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Marc Symons, Ph.D., professeur au Centre Karches pour recherche sur l'oncologie du Institut Feinstein pour la recherche médicale, examine si un médicament commun administré pour traiter les vermines, pourrait remplacer le traitement actuel utilisé pour certains cancers du cerveau. Ces résultats, qui sont publiés dans la revue Molecular Medicine, de l'Institut d'étude ouverte de Feinstein Institute Press, peuvent aider à prolonger la vie des patients souffrant d'un des types de tumeurs cérébrales les plus courantes - le gliome de bas grade.

Le gliome de bas grade est une tumeur qui provient de cellules qui soutiennent et protègent le système nerveux du cerveau. Les traitements pour ces tumeurs comprennent la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. La chimiothérapie tumorale tumorale est un défi car la plupart des médicaments ne peuvent pas pénétrer dans la barrière hémato-encéphalique, un mécanisme de défense naturel qui empêche les substances du courant sanguin d'entrer dans le cerveau. Par exemple, la vincristine est un médicament qui est habituellement utilisé dans le cadre de différents cocktails de médicaments pour le traitement des tumeurs cérébrales, bien qu'il soit plutôt toxique et traverse très mal la barrière hémato-encéphalique.

Le Dr Symons et ses collègues ont examiné le mébendazole, un médicament qui sert à traiter les parasites et que, dans des études antérieures, on a constaté qu'il était efficace dans le traitement des tumeurs du gliome. En étudiant comment le mébendazole tue les cellules tumorales isolées dans le laboratoire, elles ont montré qu'elles fonctionnent exactement de la même manière que la vincristine. Ils ont également constaté que, bien que le mébendazole ralentit efficacement la croissance des tumeurs du gliome, la vincristine n'a pas fonctionné du tout.

"Nous avons été plutôt surpris de voir que la vincristine, actuellement utilisée pour traiter une gamme de différentes tumeurs cérébrales, était totalement inefficace dans notre modèle de gliome in vivo", a déclaré le Dr Symons. "En revanche, dans le même modèle, le mébendazole s'est bien comporté, probablement parce que le mébendazole traverse la barrière hémato-encéphalique et atteint la tumeur beaucoup mieux que la vincristine. La raison pour laquelle la vincristine peut être considérée comme efficace intrinsèquement pour le traitement des tumeurs cérébrales, on se demande si c'est parce qu'elle a toujours été utilisé en combinaison avec d'autres traitements. "

Sur la base des nouveaux résultats - et en raison du fait que la vincristine a souvent des effets secondaires graves par rapport à des réactions relativement douces contre le mébendole - le Dr Symons et son équipe sont maintenant fortement motivés pour lancer des essais cliniques pour vérifier si la vincristine peut être échangée par le mebendazole dans le traitement des tumeurs cérébrales.

"Parfois, l'innovation peut se pencher sur un traitement existant sous une nouvelle lumière", a déclaré Kevin J. Tracey, MD, président et chef de la direction de Feinstein Institute. "Cette nouvelle approche doit être testée dans les essais cliniques, mais avec les nouveaux résultats du Dr Symons, nous pouvons être plus proches d'une nouvelle option de traitement qui pourrait prolonger la vie des patients souffrant de gliome de bas grade et d'autres tumeurs cérébrales".

Cedars-Sinai investigators have identified a stem cell-regulating gene that affects tumor growth in patients with brain cancer and can strongly influence survival rates of patients. The findings, published in the online edition of Scientific Reports, could move physicians closer to their goal of better predicting the prognosis of patients with brain tumors and developing more personalized treatments for them.

To enhance understanding of how glioma cancer stem cells (GCSCs) reproduce and how they affect patient survival, investigators spent three years analyzing the genetic makeup of more than 4,000 brain tumors. During their investigation, they identified the gene, called ZEB1, that regulates tumor growth. The investigators' analysis suggests that brain cancer patients who don't have the gene tend to have lower survival rates.

"Patients without the gene in their tumors have more aggressive cancers that act like stem cells by developing into an uncontrollable number of cell types," said John Yu, MD, vice chair of neurosurgical oncology in the Department of Neurosurgery and senior author of the study. "This new information could help us to measure the mutation in these patients so that we are able to provide a more accurate prognosis and treatment plan."

Brain cancer occurs when cancer cells -- also called malignant cells -- arise in the brain tissue. This year, more than 23,000 people will develop primary cancerous tumors of the brain. Approximately 16,000 of those patients will die, according to the National Cancer Institute and the American Cancer Society.

Yu and fellow researchers noted that while some brain cancer patients are born without the gene, others have it but over time, the gene has become less powerful -- which could have had a role in causing the disease.

"We found an 8 ½-month shorter survival rate in lower grade glioma patients with the ZEB1 gene mutation compared to those individuals who have the gene," said Yu, who also serves as director of Surgical Neuro-Oncology at Cedars-Sinai. "We are learning that some chemotherapies are not effective in the population of individuals who have the gene deletion so we have to treat them with different medications."

The study was funded by FasterCures, a center of the Milken Institute, and the National Institutes of Health, grant #NS048959.

Cedars-Sinai investigators who collaborated on the study included Keith L. Black, MD; Lincoln A. Edwards, PhD; Dror Berel; Mecca Madany; Nam-Ho Kim, PhD; Minzhi Liu; Mitch Hymowitz; Benjamin Uy; Rachel Jung; Minlin Xu; Altan Rentsendorj, PhD; and Xuemo Fan, MD, PhD.

Also contributing were researchers from Neuro-Oncology Branch, National Cancer Institute.

The Yu Laboratory focuses on immune and stem cell therapy for brain tumors, cancer stem cells and their microenvironment in brain tumors. Led by Yu, investigators have developed vaccine-based immunotherapy for brain tumors that led to multi-institutional, randomized placebo-controlled clinical trials, as well as bone marrow-derived neural stem cells for the treatment of cancer and neurodegenerative diseases.

Yu said future studies will explore specific drug regimens and their efficacy in patients with gene mutations of the stem cell gene.

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Des chercheurs ont identifié un gène de régulation des cellules souches qui affecte la croissance tumorale chez les patients atteints de cancer du cerveau et peut fortement influencer les taux de survie des patients. Les résultats, publiés dans l'édition en ligne de Rapports scientifiques, pourraient rapprocher les médecins de leur objectif de mieux prédire le pronostic des patients atteints de tumeurs cérébrales et de développer des traitements plus personnalisés pour eux.

Pour mieux comprendre comment les cellules souches du cancer du gliome se reproduisent et comment elles affectent la survie des patients, les chercheurs ont passé trois ans à analyser la composition génétique de plus de 4000 tumeurs cérébrales. Au cours de leur enquête, ils ont identifié le gène, appelé ZEB1, qui régule la croissance tumorale. L'analyse des chercheurs suggère que les patients atteints de cancer du cerveau qui n'ont pas le gène ont tendance à avoir des taux de survie inférieurs.

«Les patients sans le gène dans leurs tumeurs ont des cancers plus agressifs qui agissent comme des cellules souches en se développant en un nombre incontrôlable de types de cellules», a déclaré John Yu, MD, vice-président de l'oncologie neurochirurgicale au Département de neurochirurgie et auteur principal de l'étude . «Cette nouvelle information pourrait nous aider à mesurer la mutation de ces patients afin que nous sommes en mesure de fournir un pronostic plus précis et un plan de traitement."

Le cancer du cerveau survient lorsque des cellules cancéreuses - également appelées cellules malignes - apparaissent dans le tissu cérébral. Cette année, plus de 23 000 personnes développeront des tumeurs cancéreuses primaires du cerveau. Environ 16 000 de ces patients mourront, selon le National Cancer Institute et l'American Cancer Society.

Yu et ses collègues chercheurs ont noté que bien que certains patients atteints de cancer du cerveau sont nés sans le gène, d'autres l'ont mais avec le temps, le gène est devenu moins puissant - ce qui aurait pu avoir un rôle dans la cause de la maladie.

"Nous avons trouvé un taux de survie plus court de 8 mois et demi chez les patients atteints de gliome de grade inférieur avec la mutation du gène ZEB1 par rapport à ceux qui ont le gène", a déclaré Yu, qui est également directeur de Neuro-Oncologie chirurgicale à Cedars-Sinai. «Nous apprenons que certaines chimiothérapies ne sont pas efficaces dans la population des individus qui ont la délétion de gène ainsi nous devons les traiter avec des médicaments différents.

Le Laboratoire Yu se concentre sur la thérapie immunitaire et cellulaire pour les tumeurs cérébrales, les cellules souches cancéreuses et leur microenvironnement dans les tumeurs cérébrales. Dirigés par Yu, les chercheurs ont mis au point une immunothérapie vaccinale contre les tumeurs cérébrales qui a mené à des essais cliniques multi-institutionnels randomisés contrôlés par placebo, ainsi que des cellules souches neuronales dérivées de la moelle osseuse pour le traitement du cancer et des maladies neurodégénératives.

Yu a déclaré que les futures études exploreront des schémas thérapeutiques spécifiques et leur efficacité chez les patients présentant des mutations génétiques du gène des cellules souches.

Northwestern Medicine scientists have found a molecule that stops the growth of an aggressive pediatric brain tumor. The tumor is always fatal and primarily strikes children under 10 years old.

Every year, about 300 children under the age of 10 years old in the U.S. develop a tumor referred to as diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG).

"This tumor kills every single kid who gets DIPG within one year. No one survives," said the study's first author, Andrea Piunti, a postdoctoral fellow in Shilatifard's lab in biochemistry and molecular genetics at Northwestern University Feinberg School of Medicine.

The study will be published February 27 in Nature Medicine.

"To the best of our knowledge, this is the most effective molecule so far in treating this tumor," said senior author Ali Shilatifard, the Robert Francis Furchgott Professor of Biochemistry and Pediatrics and the chair of biochemistry and molecular genetics at Feinberg. "Every other therapy that has been tried so far has failed."

Radiation therapy only prolongs patients' survival by a few months, he noted.

Shilatifard's lab previously identified the pathway via which this mutation causes cancer in studies with fruit flies, which was published in Science a few years ago.

He and colleagues believed the pathway would be a good target to thwart the tumor and pushed forward with their molecular studies. Shilatifard and Piunti collaborated with C. David James, Dr. Rintaro Hashizume, Dr. Craig Horbinski, Dr. Rishi Lulla and Dr. Amanda Saratsis at Northwestern Medicine. Lulla, a pediatric neuro-oncologist, and Saratis, a pediatric neurosurgeon, respectively, are also at the Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago.

The scientists also are members of the Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University.

In a study with Hashizume's group, they demonstrated mice in the experiment, which had the drug delivered through their abdomen, had an increased survival of 20 days, which is a long time in the life of a mouse, Piunti said. Now the team at Northwestern Medicine and Lurie Children's is working on delivering the drug to the brain stem to see if the effect will be more potent and effective.

To test the molecule, scientists took tumor cell lines from a pediatric patient that was untreated and injected those cells into the brain stem of a mouse. The human tumor engrafted in the brain of the mouse. The mouse was then treated with the molecule while scientists monitored the tumor. The molecule stopped the growth of the tumor cells and forced them to turn into other types of cells, known as differentiation, thereby halting its growth.

This molecule detaches proteins, known as bromodomain proteins, from their binding to a mutant protein, the histone H3K27M, which is present in more than 80 percent of these tumors.

While the molecule itself is not yet available commercially, another similar class of molecules, BET inhibitors, is being tested in clinical trials for pediatric leukemia and other types of tumors. These could be used in a clinical trial for the pediatric tumor, Piunti said.

The collaborative environment at Northwestern made the discovery possible, Shilatifard said.

"This work could not have been done anywhere in the world except Northwestern Medicine, because of all the scientists and physicians who have been recruited here during the past five years and how they work together to link basic scientific research to the clinic," Shilatifard said. "This discovery is the perfect example of how we take basic science discoveries and translate them to cure diseases at Northwestern Medicine."

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Les scientifiques de Northwestern Medicine ont trouvé une molécule qui arrête la croissance d'une tumeur cérébrale pédiatrique agressive. La tumeur est toujours mortelle et frappe surtout les enfants de moins de 10 ans.

Chaque année, environ 300 enfants de moins de 10 ans aux États-Unis développent une tumeur appelée gliome pontin intrinsèque diffus (DIPG).

"Cette tumeur tue chaque enfant qui a le DIPG en l'espace d'un an. Personne ne survit", a déclaré le premier auteur de l'étude, Andrea Piunti, chercheuse postdoctorale au laboratoire de Shilatifard en biochimie et génétique moléculaire à la Northwestern University de Feinberg School of Medicine.

L'étude sera publiée le 27 février dans Nature Medicine.

"Au meilleur de notre connaissance, c'est la molécule la plus efficace jusqu'à présent dans le traitement de cette tumeur", a déclaré l'auteur principal Ali Shilatifard, le Robert Francis Furchgott professeur de biochimie et de pédiatrie et le président de la biochimie et la génétique moléculaire à Feinberg. "Toute autre thérapie qui a été essayée jusqu'à présent a échoué."

La radiothérapie ne fait que prolonger la survie des patients de quelques mois, at-il noté.

Le laboratoire de Shilatifard a identifié précédemment la voie par laquelle cette mutation provoque le cancer dans les études avec les mouches des fruits, qui a été publié dans Science il y a quelques années.

Lui et ses collègues croyaient que la voie serait une bonne cible pour contrecarrer la tumeur et ont poussé en avant avec leurs études moléculaires. Shilatifard et Piunti ont collaboré avec C. David James, le Dr Rintaro Hashizume, le Dr Craig Horbinski, le Dr Rishi Lulla et le Dr Amanda Saratsis à Northwestern Medicine. Lulla, neuro-oncologue pédiatrique, et Saratis, un neurochirurgien pédiatrique, respectivement, sont également à l'Hôpital pour enfants Ann & Robert H. Lurie de Chicago.

Les scientifiques sont également membres du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de l'Université Northwestern.

Dans une étude avec le groupe de Hashizume, ils ont montré que des souris qui avaient le médicament délivré par leur abdomen, avait une survie accrue de 20 jours, ce qui est un long temps dans la vie d'une souris, Piunti dit. Maintenant, l'équipe de Northwestern Medicine et Lurie Children's travaille sur la livraison de du médicament à la source du cerveau pour voir si l'effet sera plus puissant et efficace.

Pour tester la molécule, les scientifiques ont pris les lignées de cellules tumorales d'un patient pédiatrique qui n'a pas été traité et injecté ces cellules dans le cerveau central d'une souris. La tumeur humaine s'est greffée dans le cerveau de la souris. La souris a ensuite été traitée avec la molécule tandis que les scientifiques ont surveillé la tumeur. La molécule a arrêté la croissance des cellules tumorales et les a forcées à se transformer en d'autres types de cellules, ce qui s'appelle la différenciation, stoppant ainsi sa croissance.

Cette molécule détache des protéines, connues sous le nom de protéines de bromodomaine, de leur liaison à une protéine mutante, l'histone H3K27M, qui est présente dans plus de 80 pour cent de ces tumeurs.

Bien que la molécule elle-même ne soit pas encore disponible commercialement, une autre classe similaire de molécules, les inhibiteurs BET, est testée dans des essais cliniques pour la leucémie pédiatrique et d'autres types de tumeurs. Ceux-ci pourraient être utilisés dans un essai clinique pour la tumeur pédiatrique, dit Piunti.

L'environnement de collaboration à Northwestern a rendu la découverte possible, dit Shilatifard.

"Ce travail n'aurait pu être fait n'importe où dans le monde ailleurs que chez Northwestern Medicine, en raison de tous les scientifiques et médecins qui ont été recrutés ici au cours des cinq dernières années et comment ils travaillent ensemble pour relier la recherche scientifique de base à la clinique", a déclaré Shilatifard . "Cette découverte est l'exemple parfait de la façon dont nous prenons les découvertes scientifiques fondamentales et les traduisons pour guérir les maladies à Northwestern Medicine."

A high response rate with a single drug in a phase I/II trial of paediatric brain tumour has set the stage for combination therapy with higher response and lower toxicity, researchers reported at the ESMO 2016 Congress in Copenhagen.

"The likelihood of curing a child with a low-grade glioma is very high," said lead author Dr Mark Kieran, Director, Paediatric Medical Neuro-Oncology, Dana-Farber Boston Children's, Boston, US. "In fact many children don't suffer lifelong from the tumour but rather from the cognitive damage and secondary malignancies caused by radiation therapy."

He continued: "The development of drugs that target the specific causative mutation of the tumour and avoid long-term toxicities may revolutionise the treatment of paediatric brain cancer."

Up to 10% of paediatric low-grade gliomas have the BRAF V600 mutation. Today researchers reported the phase I and phase II trial results of dabrafenib, a selective inhibitor of mutant protein. The study included 32 patients aged one to 16 years with BRAF V600-mutant low-grade glioma, of whom 15 participated in the phase I trial and 17 were in the phase II trial.

The phase I trial, which focused on determining the recommended phase II dose, did not find any significant dose-limiting toxicities. The recommended dose was therefore based on the pharmacokinetic activity of the drug and was set at 4.5 mg/kg/day for patients aged 12 years and older and 5.25 mg/kg/day for patients under the age of 12.

The phase II trial assessed toxicities with dabrafenib, and whether it could stop tumours from growing or cause them to shrink. "Paediatric low-grade gliomas are a little bit unique in that patients can survive their entire life with a tumour that stops growing, unlike other cancers which need to be completely removed," said Kieran.

The objective response rate was 72%, with 23 out of 32 patients responding to the drug. In two patients the tumour disappeared and in 11 patients the tumour shrunk by more than half -- of these 13 patients eight are still on the therapy. Thirteen patients had stable disease of at least six months' duration, and 11 of them are still on the therapy.

Regarding adverse events, there were no cases of squamous cell carcinoma, which has been observed in previous trials of dabrafenib in adults with BRAF V600E positive tumours, most of whom have melanoma. One patient had an allergic reaction to the drug. Minor side effects were similar to those seen in adults, including transient fever, upset stomach, fatigue and skin rash.

Studies in adults with BRAF V600E mutations have shown that combining a BRAF inhibitor with a MEK inhibitor reduces toxicity and produces more activity for a longer period of time. The encouraging results with dabrafenib in children have provided the impetus for phase I and II trials with a MEK inhibitor to determine the dose and toxicities, and a trial combining the two drugs is now underway.

Kieran said: "We want to make the response rate with dabrafenib even higher by combining it with a MEK inhibitor since that works in adults. Adding two drugs together normally produces twice as much toxicity. But much of the toxicity from the BRAF drug is inhibited by the MEK drug, so the combination is less toxic than either drug alone, which is unusual."

Kieran concluded: "The finding that dabrafenib can shrink tumours or stop them growing is exciting and has led to trials with a MEK inhibitor and now the combination of drugs. This combined therapy may completely change the way we treat low-grade gliomas in children with this mutation. The caveat is that these targeted personalised drugs are relatively new so we need to make sure that they don't have any long-term developmental toxicities in children."

Commenting on the findings, Professor Michael Weller, chairman, Department of Neurology, University Hospital Zurich, Switzerland, said: "The encouraging thing about this study is that this targeted treatment seems to work. At the moment in neuro-oncology we know almost everything about the molecular make-up of gliomas in adults and in children but we have not really been able to translate all this knowledge into an effective therapeutic agent."

"These findings will have implications for clinical practice because many parents are willing to travel all around the world to get access to a promising treatment," he continued. "We have almost no randomised data for brain tumours in children, at least for gliomas, because the tumours are too rare and the trials are difficult for ethical reasons."

Weller concluded: "We need longer follow up to find out how long the responses last and whether we get long-term survival. And then of course in children we want to know if there is any long-term toxicity."

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Un taux de réponse élevé avec un seul médicament en phase I / II concernant les tumeurs au cerveau a préparé le terrain pour la thérapie de combinaison avec une réponse plus élevée et une toxicité plus faible, selon ce que les chercheurs ont rapporté au Congrès de l'ESMO 2016 à Copenhague.

"La probabilité de guérir un enfant avec un gliome de bas grade est très élevé», a déclaré l'auteur principal Dr Mark Kieran, directeur de pédiatrie médicale en neuro-oncologie, au centre pour enfants Dana-Farber de Boston, aux États-Unis. "En fait, de nombreux enfants ne souffrent pas de la tumeur, mais plutôt des dommages cognitifs et des tumeurs malignes secondaires causés par la radiothérapie."

Il a poursuivi: «Le développement de médicaments qui ciblent la mutation étiologique spécifique de la tumeur et évitent les toxicités à long terme peuvent révolutionner le traitement du cancer du cerveau chez les enfants."

Jusqu'à 10% des gliomes pédiatriques de bas grade ont la mutation BRAF V600. Aujourd'hui, les chercheurs ont rapporté les résultats de la phase I et de phase II des essais de dabrafenib, un inhibiteur sélectif de la protéine mutante. L'étude a inclus 32 patients âgés de un à 16 ans avec un gliome BRAF V600-muté de bas grade, dont 15 ont participé à l'essai de phase I et 17 étaient dans l'essai de phase II.

L'essai de phase I, qui a porté sur la détermination de la dose de phase II recommandé, n'a pas trouvé de toxicités limitant la dose significative. La dose recommandée est donc basée sur l'activité pharmacocinétique du médicament et a été fixée à 4,5 mg / kg / jour pour les patients âgés de 12 ans et plus et 5,25 mg / kg / jour pour les patients âgés de moins de 12 ans.

L'essai de phase II porte sur l'évaluation de dabrafenib versus les toxicités, et pour savoir si le médicament peut arrêter la croissance des tumeurs ou les faire rétrécir. "Les Gliomes pédiatriques de bas grade sont un peu unique en ce que les patients peuvent survivre toute leur vie avec une tumeur qui cesse de croître, contrairement à d'autres cancers qui doivent être complètement enlevés", a déclaré Kieran.

Le taux de réponse objectif était de 72% chez les patients 23 sur 32 répondant au médicament. Chez deux patients la tumeur a disparu et chez 11 patients la tumeur a diminué de plus de la moitié - de ces 13 patients huit sont encore sur la thérapie. Treize patients avaient une maladie stable d'une durée d'au moins six mois, et 11 d'entre eux sont encore sur la thérapie.

En ce qui concerne les événements indésirables, il n'y avait aucun cas de carcinome épidermoïde, comme cela a été observé dans les essais précédents de dabrafenib chez les adultes atteints de tumeurs positives BRAF V600E, dont la plupart ont un mélanome. Un patient a eu une réaction allergique au médicament. Les effets secondaires mineurs ont été similaires à ceux observés chez les adultes, y compris fièvre passagère, les maux d'estomac, la fatigue et une éruption cutanée.

Des études chez l'adulte présentant des mutations du gène BRAF V600E ont montré que la combinaison d'un inhibiteur de BRAF avec un inhibiteur de MEK réduit la toxicité et produit une plus grande activité pendant une période de temps plus longue. Les résultats encourageants avec dabrafenib chez les enfants ont donné l'impulsion pour la phase I et II des essais avec un inhibiteur de MEK pour déterminer la dose et toxicités, et un essai combinant les deux médicaments est maintenant en cours.

Kieran a déclaré: «Nous voulons que le taux de réponse avec dabrafenib soit encore plus élevé en le combinant avec un inhibiteur de MEK puisque cela fonctionne chez les adultes L'ajout de deux médicaments ensemble produit normalement deux fois plus de toxicité Mais une grande partie de la toxicité du médicament BRAF est inhibée.. par le médicament MEK, de sorte que la combinaison est moins toxique que l'autre médicament seul, ce qui est inhabituel ".

Kieran a conclu: ". La conclusion que dabrafenib peut réduire les tumeurs ou les arrêter de croissance est excitante et a conduit à des essais avec un inhibiteur de MEK et maintenant sur la combinaison de médicaments. Cette thérapie combinée peut complètement changer la façon dont nous traitons les gliomes de bas grade chez les enfants avec cette mutation. La mise en garde est que ces médicaments personnalisés ciblés sont relativement nouveaux donc nous devons nous assurer qu'ils ne présentent pas de toxicité du développement à long terme chez les enfants ".

Commentant les résultats, le professeur Michael Weller, président, Département de neurologie, Hôpital universitaire de Zurich, en Suisse, a déclaré: «La chose encourageante de cette étude est que ce traitement ciblé semble fonctionner à l'heure actuelle en neuro-oncologie, nous savons presque tout à propos de la composition moléculaire de gliomes chez les adultes et chez les enfants, mais nous avons pas vraiment été en mesure de traduire toutes ces connaissances en un agent thérapeutique efficace. "

"Ces résultats ont des implications pour la pratique clinique parce que de nombreux parents sont prêts à voyager dans le monde entier pour avoir accès à un traitement prometteur», at-il poursuivi. "Nous avons pratiquement pas de données aléatoires pour les tumeurs cérébrales chez les enfants, au moins pour les gliomes, parce que les tumeurs sont rares et les essais sont difficiles à faire pour des raisons éthiques."

Weller a conclu: «Nous avons besoin de plus longs suivis pour savoir combien de temps les réponses durent et si nous obtenons une survie à long terme Et puis bien sûr chez les enfants, nous voulons savoir s'il existe une toxicité à long terme.».

A joint research published today in Nature Communications has shown new molecular causes of brain cancer and leukemia. This research provided insight into the effect of mutations of enzymes involved in the development of these cancers and potentially consider a personalized treatment to improve the therapeutic response.

Brain cancer and leukemia are two potentially fatal diseases that affect thousands of Canadians each year. But a joint study conducted by researchers Frederick Antoine Mallette, of the Maisonneuve-Rosemont Hospital Research Centre and the University of Montreal, and Marc-Étienne Huot, of Laval University, and published in the scientific journal Nature Communications has uncovered new molecular causes of brain cancer and leukemia.

We already knew the existence of a mutation phenomenon involving certain metabolic enzymes called isocitrate dehydrogenases 1 and 2 (IDH1/2) in various forms of brain cancer, including gliomas and glioblastomas, and in acute myeloid leukemia. Although the mutated forms of IDH1/2 appear to contribute to cancer formation, until now we had only limited understanding of the ways in which these metabolic defects caused cancer. Research conducted by Mélissa Carbonneau, a master's student in Professor Mallette's laboratory, has helped to better understand the effect of IDH1/2 mutations in cancer by demonstrating their role in activating the pathways involved in cell proliferation and survival.

"With the identification of the molecular modes of action that contribute to cancer in patients carrying IDH1/2 mutations, it is now possible to consider personalized treatment to potentially improve therapeutic response," said Dr. Mallette.

Some statistics

It is estimated that in 2015, 3,000 Canadians were diagnosed with brain and spinal cord cancer, and 6,200 Canadians were diagnosed with leukemia.

Story Source:

The above post is reprinted from materials provided by Université de Montréal. Note: Content may be edited for style and length.

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Une recherche conjointe publiée aujourd'hui dans Nature Communications a montré de nouvelles causes moléculaires du cancer du cerveau et de leucémie. Cette recherche a donné un aperçu sur les effets des mutations des enzymes impliquées dans le développement de ces cancers et potentiellement envisager un traitement personnalisé pour améliorer la réponse thérapeutique.

Le cancer du cerveau et de leucémie sont deux maladies potentiellement mortelles qui touchent des milliers de Canadiens chaque année. Mais une étude menée conjointement par des chercheurs Frederick Antoine Mallette, du Centre Hôpital Maisonneuve-Rosemont recherche et l'Université de Montréal, et Marc-Étienne Huot, de l'Université Laval, et publiée dans la revue scientifique Nature Communications a découvert de nouvelles causes moléculaires du cancer du cerveau et de la leucémie.

Nous savions déjà l'existence d'un phénomène de mutation impliquant certaines enzymes métaboliques appelées déshydrogénases isocitrate 1 et 2 (IDH1 / 2) sous diverses formes de cancer du cerveau, y compris les gliomes et les glioblastomes, et dans la leucémie myéloïde aiguë. Bien que les formes mutées de IDH1 / 2 semblent contribuer à la formation du cancer, jusqu'à présent, nous avions seulement une compréhension limitée de la façon dont ces défauts métaboliques causaient le cancer. Les recherches menées par Mélissa Carbonneau, étudiante à la maîtrise dans le laboratoire du professeur Mallette, a permis de mieux comprendre l'effet de IDH1 / 2 dans les mutations dans le cancer en démontrant leur rôle dans l'activation des voies de signalisation impliquées dans la prolifération et la survie cellulaire.

«Avec l'identification des modes d'action moléculaires qui contribuent au cancer chez les patients porteurs de mutations IDH1 / 2, il est maintenant possible d'envisager un traitement personnalisé pour améliorer potentiellement la réponse thérapeutique», a déclaré le Dr Mallette.

Scientists at Newcastle University, UK, have made a pioneering breakthrough in the understanding of how a fatal brain tumour grows -- which could lead to improved treatments for patients.

Experts have found cells within the malignant brain tumour, glioma, rely on fats to fuel growth. This contradicts previous scientific belief that tumour cells require mainly sugars to make energy.

Glioma is the most common form of primary malignant brain tumour in adults, with approximately four cases per 100,000 people each year. Gliomas remain one of the hardest to treat cancers.

This new discovery provides a unique view of brain cancer cell biology which has significant implications for understanding the behaviour of tumours and improve treatments for this condition.

The study made use of tumour tissue donated by patients undergoing surgery, as well as mouse models of the disease.

Findings of the research are published online today in the journal, Neuro-Oncology.

Dr Elizabeth Stoll, from Newcastle University's Institute of Neuroscience, is lead author of the ground-breaking study.

She said: "Patients with malignant glioma currently receive a poor prognosis, and new interventions are desperately needed to increase the survival and quality of life for patients with the condition.

"Our results provide new insight into the fundamental biochemistry of cancer cells, with exciting implications for patients in the future.

"Most cells within the adult brain require sugars to produce energy and sustain function. Interestingly, we have discovered that malignant glioma cells have a completely different metabolic strategy as they actually prefer to break down fats to make energy.

"Our finding provides a new understanding of brain tumour biology, and a new potential drug target for fighting this type of cancer."

In the study, scientists showed that glioma cells grow more slowly if they are treated with a drug, known as etomoxir, which prevents the cells from making energy with fatty acids.

This discovery provides initial evidence for pursuing new therapeutic avenues to target fatty-acid metabolism in the clinical treatment of brain tumours to slow the progression of the disease.

The team highlight that this study does not address whether nutrition or diet influence tumour growth.

Dr Stoll said: "We tested etomoxir in our animal model, and showed that systemic doses of this drug slow glioma growth, prolonging median survival time by 17%.

"These results provide a novel drug target which could aid in the clinical treatment of this disease for patients in the future."

Stem cells were isolated from brains of mice and mutated to transform them into cancer cells. These mutations were similar to those that normally accumulate to form glioma tumours in people.

The malignant cells were then implanted into mice of the same genetic background as the donor mice, allowing the team to assess the speed of growth of the tumour.

Dr Stoll and her team hope to carry out future studies to develop the drug with clinical partners, so that glioma patients may benefit from this research in the coming years.

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Les scientifiques de l'Université de Newcastle, Royaume-Uni, ont fait une percée de pionnier dans la compréhension de la façon dont une tumeur mortelle du cerveau se développe - ce qui pourrait conduire à des traitements améliorés pour les patients.

Les experts ont constaté des cellules dans la tumeur maligne du cerveau, le gliome, comptent sur les graisses comme carburant pour la croissance. Cela contredit la croyance scientifique précédente que les cellules tumorales nécessitent principalement des sucres pour l'énergie.

Le gliome est la forme la plus commune de tumeur maligne primaire du cerveau chez l'adulte, avec environ quatre cas pour 100.000 personnes chaque année. Les gliomes restent l'un des cancers les plus difficiles à traiter les cancers.

Cette nouvelle découverte fournit une vue unique sur la biologie cellulaire du cancer du cerveau qui a des implications importantes pour la compréhension du comportement des tumeurs et pour améliorer les traitements pour cette condition.

L'étude a utilisé du tissu tumoral donnés par les patients subissant une chirurgie, ainsi que des modèles de souris de la maladie.

Les résultats de la recherche sont publiés en ligne aujourd'hui dans la revue, Neuro-oncologie.

Le dr Elizabeth Stoll, de l'Institut de l'Université de Newcastle of Neuroscience, est l'auteur principal de l'étude d'avant-garde.

Elle a dit: "Les patients atteints de gliome malin reçoivent actuellement un mauvais pronostic, et de nouvelles interventions sont désespérément nécessaires pour accroître la survie et la qualité de vie des patients atteints de la maladie.

"Nos résultats fournissent un nouvel aperçu de la biochimie fondamentale des cellules cancéreuses, avec des implications intéressantes pour les patients à l'avenir.

"La plupart des cellules dans le cerveau adulte exigent des sucres pour produire de l'énergie et de maintenir la fonction. Fait intéressant, nous avons découvert que les cellules du gliome malin ont une stratégie métabolique complètement différente car ils préfèrent en fait décomposer les graisses pour rendre l'énergie.

«Notre découverte fournit une nouvelle compréhension de la biologie des tumeurs cérébrales, et une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour lutter contre ce type de cancer."

Dans l'étude, les scientifiques ont montré que les cellules de gliome croissent plus lentement, si elles sont traitées avec un médicament, connu sous le nom étomoxir, ce qui empêche les cellules de se faire de l'énergie avec des acides gras.

Cette découverte fournit une preuve initiale pour la recherche de nouvelles voies thérapeutiques pour cibler le métabolisme des acides gras dans le traitement clinique des tumeurs du cerveau pour ralentir la progression de la maladie.

L'équipe souligne que cette étude ne traite pas de savoir si la  nutrition ou de l'alimentation influence la croissance de la tumeur.

Dr Stoll a dit: "Nous avons testé l'etomoxir sur notre modèle animal, et nous avons montré que des doses systémiques de ce médicament ralentit la croissance du gliome, ce qui prolonge la durée de survie médiane de 17%.

"Ces résultats fournissent une nouvelle cible pour ce médicament qui pourrait aider à l'avenir dans le traitement clinique de cette maladie pour les patients."

Les cellules souches ont été isolées à partir de cerveaux de souris et mutées pour les transformer en cellules cancéreuses. Ces mutations ont été semblables à celles qui s'accumulent normalement pour former des tumeurs de gliome chez les personnes.

Les cellules malignes ont ensuite été implantées dans des souris de la même origine génétique que les souris donatrices, permettant à l'équipe d'évaluer la vitesse de croissance de la tumeur.

Dr Stoll et son équipe espèrent réaliser des études futures pour développer le médicament avec des partenaires cliniques, de sorte que les patients atteints de gliome pourraient bénéficier de cette recherche dans les années à venir.

Researchers report in the journal Cancer Cell an experimental therapy that in laboratory tests on human cells and mouse models stops aggressive, treatment-resistant and deadly brain cancers called glioblastoma and high-grade gliomas.

A multi-institutional team led by researchers at Cincinnati Children's Hospital Medical Center publishes their results on May 9.

Testing a multi-step therapeutic strategy, the scientists found a way to use a gene therapy to shut down a gene long-implicated in the formation of high-grade gliomas called Olig2. The protein encoded by Olig2 is expressed in the majority of gliomas. Removing the Olig2 gene halts tumor growth, while elimination of Olig2-producing cells blocks tumor formation.

"We find that elimination of dividing Olig2-expressing cells blocks initiation and progression of glioma in animal models and further show that Olig2 is the molecular arbiter of genetic adaptability that makes high-grade gliomas aggressive and treatment resistant," said Qing Richard Lu, PhD, lead investigator and scientific director of the Brain Tumor Center at Cincinnati Children's. "By finding a way to inhibit Olig2 in tumor forming cells, we were able to change the tumor cells' makeup and sensitize them to targeted molecular treatment. This suggests a proof of principle for stratified therapy in distinct subtypes of malignant gliomas."

The current study may apply to high-grade brain gliomas and a fatal brainstem tumor called DIPG (Diffused Intrinsic Pontine Glioma), which expresses Olig2 and is inoperable because of its location in a brain region controlling vital functions. Even if these cancers do initially respond to a specific targeted treatment, they adapt by finding genetic/molecular workarounds, evade treatment and continue growing.

Researchers caution the experimental therapeutic approach they describe requires extensive additional research and remains years away from possible clinical testing. Still, Dr. Lu said the data are a significant research breakthrough. The current study finds a potential chink in the molecular armor of these stubborn cancers that -- even after an initial round of successful treatment -- almost always relapse and kill the patients who get them.

The cancers form from precursors of supporting brain cells called oligodendrocytes, which help generate insulation for neural connections. Olig2 appears at the early stages of brain cell development. Through extensive analysis of human brain cancer cells and mouse models, the researchers observed Olig2 expression in early-stage dividing and replicating cells in tumors.

Olig2 contributes to the transformation of normal precursor cells into abnormal malignant cells that divide uncontrollably. In the context of cancer cell formation, the researchers saw Olig2 drive molecular processes that allow forming glioma cells to be highly adaptable and susceptible to the tumor-promoting effects of additional genetic changes.

Researchers then decided to eliminate Olig2-positive dividing cells during tumor formation. To use an approach more rapidly translatable from the laboratory bench to clinical bedside, they successfully tested a gene therapy that uses an engineered herpes simplex virus (viral vector) to deliver a suicide gene into replicating Olig2-positive cancer cells. They next administered an anti-herpes drug already in clinical use, ganciclovir (GCV). The Olig2-deleted tumors were not able to grow.

Researchers also found that after Olig2 was inhibited, the forming brain cancer cells switched directions and molecular composition- going from the cells resembling oligodendrocyte precursors to assume astrocyte-like brain cell characteristics. They continued to form tumors, however these newly formed astrocyte-like brain cancer cells produce the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene at high levels.

EGFR is a common and effective target for chemotherapy drugs used clinically to treat tumors such as breast cancers. In repeated tests in mouse models, Olig2 inhibition prompted the glioma-forming cells to transform into EGFR-expressing astrocyte-like cells. Then, in subsequent and repeated testing on the transformed human and mouse model astrocyte-like cancer cells, the researchers treated the cells with an EGFR-targeted chemotherapy drug called gefitinib. The treatment stopped the growth of new tumor cells and tumor expansion.

Dr. Lu said that with additional testing, verification and refinement the experimental therapy could be especially helpful in preventing a recurrence of brain cancer in patients who have undergone an initial round of successful treatment. He added the new treatment approach would likely be used in combination with other existing therapies like radiation, surgery, other chemotherapies and targeted molecular treatments.

The scientists continue their research with additional testing in human cell lines and "humanized" mouse models of high-grade glioma. The mouse models are engineered to grow brain tumors derived from the tumor cells of specific patients whose families have donated biopsy samples for research. This allows researchers to test different targeted drugs in their therapeutic protocol that may best match the genetic makeup of tumors from specific individuals.

Funding support for the study came in part from the National Institutes of Health (R01NS078092, R01NS075243).

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Les chercheurs rapportent dans la revue "Cancer CEll" une thérapie expérimentale qui dans les tests de laboratoire sur des cellules humaines et des modèles de souris arrêtele le cancer résistant au traitement et les cancers du cerveau mortel appelé glioblastome agressif ainsi que les gliomes de haut grade.

Une équipe multi-institutionnelle menée par des chercheurs à l'hôpital Medical Center de Cincinnati Children publie leurs résultats le 9 mai.

Le test d'une stratégie thérapeutique en plusieurs étapes, les scientifiques ont trouvé un moyen d'utiliser une thérapie génique pour arrêter un gène long impliqué dans la formation de gliomes de haut grade appelé Olig2. La protéine codée par Olig2 est exprimé dans la majorité des gliomes. Enlever le gène Olig2 arrête la croissance tumorale, alors que l'élimination de cellules productrices d' Olig2 bloque la formation de tumeurs. .

«Nous constatons que l'élimination de la division des cellules Olig2 bloque l'initiation et la progression de gliome dans des modèles d'animaux et montrent en outre que Olig2 est l'arbitre moléculaire de l'adaptabilité génétique qui rend les gliomes de haut grade agressif et résistant à un traitement", a déclaré Qing Richard Lu, Ph.D. , investigateur principal et directeur scientifique du Centre de tumeur de cerveau à Cincinnati enfants. "En trouvant un moyen d'inhiber Olig2 dans les cellules tumorales en formation, nous avons pu changer la formation des cellules tumorales et les sensibiliser à un traitement moléculaire ciblé. Ceci suggère une preuve de principe pour la thérapie stratifiée en sous-types distincts de gliomes malins."

L'étude actuelle peut demander aux gliomes de haut grade du cerveau et à une tumeur fatale du tronc cérébral appelé DIPG (Diffus Intrinsic Pontine gliome), qui exprime Olig2 et est inutilisable en raison de son emplacement dans une région du cerveau contrôlant les fonctions vitales. Même si ces cancers répondent initialement à un traitement spécifique ciblé, ils s'adaptent en trouvant des solutions de contournement génétiques / moléculaire, éludent le traitement et continuent à croître.

Les chercheurs mettent en garde l'approche thérapeutique expérimentale qu'ils décrivent nécessite des recherches approfondies supplémentaires et il reste reste des années avant de possibles essais cliniques. Pourtant, le Dr Lu a déclaré que les données sont une percée scientifique importante. L'étude actuelle trouve une faille potentielle dans l'armure moléculaire de ces cancers tenaces qui - même après une première série de succès du traitement -  rechutent presque toujours et tuent les patients qui les reçoivent.

Les cancers se forment à partir des précurseurs de cellules de soutien du cerveau appelées oligodendrocytes, qui aident à générer l'isolation pour les connexions neuronales. Olig2 apparaît aux premiers stades du développement des cellules du cerveau. Grâce à une analyse approfondie des cellules de cancer du cerveau humain et des modèles de souris, les chercheurs ont observé l'expression de Olig2 au stade précoce de division et la réplication des cellules dans les tumeurs.

Olig2 contribue à la transformation de cellules précurseurs normales en cellules cancéreuses anormales qui se divisent de façon incontrôlable. Dans le contexte de la formation de cellules cancéreuses, les chercheurs ont constaté des processus moléculaires d'entraînement de Olig2 qui permettent à former des cellules de gliome d'être très souple et sensible aux effets tumorigènes des modifications génétiques supplémentaires.

Les chercheurs ont ensuite décidé d'éliminer les cellules de division Olig2 positif pendant la formation de tumeurs. Pour utiliser une approche plus rapidement traduisible du laboratoire laboratoire au chevet clinique, ils ont testé avec succès une thérapie génique qui utilise un virus de l'herpès simplex d'ingénierie (vecteur viral) pour délivrer un gène suicide dans la réplication des cellules cancéreuses Olig2 positif. Ils ont ensuite administré un médicament anti-herpès déjà en usage clinique, ganciclovir (GCV). Les tumeurs Olig2-supprimé ne sont plus en mesure de croître.

Les chercheurs ont également constaté que, après que Olig2 a été inhibé, les cellules cancéreuses du cerveau en formation ont  commutés leurs directions et leurs composition- moléculaire allant de cellules ressemblant à des précurseurs d'oligodendrocytes pour assumer les caractéristiques des cellules du cerveau semblables aux astrocytes. Elles ont continué à former des tumeurs, mais ces cellules cancéreuses du cerveau astrocytes comme néoformés ont produit le gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) à des niveaux élevés.

L'EGFR est une cible commune et efficace pour les médicaments de chimiothérapie utilisés en clinique pour le traitement de tumeurs telles que les cancers du sein. Dans des essais répétés dans des modèles de souris, l'inhibition Olig2 a incité les cellules de gliome de formation de se transformer en cellules comme des astrocytes exprimant l'EGFR. Ensuite, dans des tests ultérieurs et répétés sur les cellules cancéreuses humaines et de la souris trandformées en celllules semblables aux astrocytes, les chercheurs ont traité les cellules avec un médicament de chimiothérapie anti-EGFR, le  gefitinib. Le traitement a arrêté la croissance de nouvelles cellules tumorales et l'expansion de la tumeur.

Le Dr Lu a dit que, avec des tests supplémentaires, la vérification et le raffinement de la thérapie expérimentale pourrait être particulièrement utile pour prévenir une récidive de cancer du cerveau chez les patients qui ont subi une première série de succès du traitement. Il a ajouté que la nouvelle approche de traitement serait probablement utilisé en combinaison avec d'autres thérapies existantes comme les radiations, la chirurgie, d'autres chimiothérapies et traitements moléculaires ciblés.

Les scientifiques continuent leurs recherches avec des essais supplémentaires dans des lignées cellulaires humaines et des modèles de souris "humanisées" de gliome de haut grade. Les modèles de souris ont été conçus pour développer des tumeurs cérébrales dérivées des cellules tumorales de patients spécifiques dont les familles ont donné des échantillons de biopsie pour la recherche. Cela permet aux chercheurs de tester différents médicaments ciblés dans leur protocole thérapeutique qui peut correspondre au mieux la composition génétique des tumeurs provenant d'individus spécifiques.

A Massachusetts General Hospital (MGH)-based research team has identified a potential new treatment target for tumors -- including a significant percentage of malignant brain tumors -- driven by mutations in an important metabolic enzyme. In their report in the Dec. 14 issue of Cancer Cell, the investigators describe finding, in cellular and animal models, that tumors characterized by IDH1 mutations are greatly susceptible to depletion of NAD+, a critical metabolic cofactor.

"Targeting the basic changes in cancer metabolism can offer new treatment approaches for patients. Our finding that IDH1-mutant cancer cells are dependent on NAD+ supports the proposal that medications that can decrease levels of this metabolite, which are in development, have the potential to specifically treat these cancers," says Daniel Cahill, MD, PhD, of the Pappas Center for Neuro-Oncology in the MGH Cancer Center and the MGH Department of Neurosurgery, co-senior author of the Cancer Cell paper.

IDH1 and a related enzyme called IDH2 play essential roles in cellular metabolism, including the processes by which cells convert glucose and other nutrients into the molecule ATP, providing the energy needed for cellular survival. In 2008 it was discovered that IDH1 mutations are involved in several types of cancers. The gene is mutated in around 20 percent of adult gliomas, particularly in tumors appearing in young adult patients, in more than 10 percent of acute myeloid leukemias and in a smaller percentage of other cancers.

One clear result of IDH1 mutation is a 100-fold elevation in levels of the metabolite 2-HG, which is known to mediate several properties that lead to tumor development, and drugs that decrease levels of 2-HG are currently under development. To find additional ways of blocking the mutation's effects, the MGH-based team used an agent that inhibits the activity of the mutated enzyme to look into whether other metabolic pathways might be altered in IDH1-mutant cells. They were surprised to find that, while inhibiting the activity of the mutated enzyme in tumor cells reduced 2-HG levels, in many cases that reduction did not halt cell growth. Detailed metabolic profiling of IDH1-mutant cells revealed that inhibiting the mutated enzyme greatly increased levels of NAD+, a cofactor that plays a role in several cellular energy processes. Additional experiments found that depletion of NAD+ induced the death of IDH1-mutant tumor cells and inhibited tumor growth in an animal model of glioma.

"Accumulation of excess 2-HG is known to drive several changes leading to tumor development, but our results indicate that simply depleting 2-HG levels was not sufficient to halt the growth of several types of later-stage IDH1-mutant tumors," says co-author Hiroaki Wakimoto, MD, PhD, director of the Brain Tumor Stem Cell Laboratory in the MGH Cancer Center and the MGH Department of Neurosurgery. "In addition, we found that mutant IDH1 reduces expression of an enzyme that maintains NAD+ levels, rendering IDH1-mutant tumor cells highly sensitive to direct NAD+ depletion. Several drugs that inhibit the synthesis of NAD+ are already in clinical trials, and these agents may prove useful for patients with IDH-mutant cancers. While we primarily focused on IDH1-mutant gliomas, we also found evidence that NAD+ inhibition could slow the growth of other types of cancer with this mutation."

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Une équipe de recherche du Massachusetts General Hospital a identifié une nouvelle cible potentielle pour le traitement des tumeurs - y compris un pourcentage significatif de tumeurs cérébrales malignes - entraînée par des mutations dans une enzyme métabolique importante. Dans leur rapport dans le édition du 14 décembre de Cancer Cell, les enquêteurs décrivent la constatation, dans des modèles cellulaires et animaux, comme quoi des tumeurs caractérisées par des mutations IDH1 sont fortement sensibles à l'épuisement de NAD +, un cofacteur métabolique critique.

«Cibler les changements fondamentaux dans le métabolisme du cancer peut offrir de nouvelles approches thérapeutiques pour les patients. Notre conclusion que les cellules cancéreuses mutantes IDH1 sont tributaires de NAD + et soutient la proposition que les médicaments qui peuvent diminuer les niveaux de ce métabolite, qui sont en développement, ont le potentiel de traiter spécifiquement ces cancers », explique Daniel Cahill, MD, PhD, du Centre Pappas pour Neuro-Oncologie au MGH Cancer Center et le Département de neurochirurgie MGH, co-auteur principal du document de Cancer Cell.

IDH1 et un enzyme similaire appelé IDH2 jouent des rôles essentiels dans le métabolisme cellulaire, y compris les processus par lesquels les cellules convertissent le glucose et autres nutriments dans la molécule ATP, fournissant l'énergie nécessaire à la survie cellulaire. En 2008, il a été découvert que des mutations IDH1 sont impliqués dans plusieurs types de cancers. Le gène est muté dans environ 20 pour cent des gliomes adulte, en particulier dans des tumeurs qui apparaissent chez les jeunes patients adultes, dans plus de 10 pour cent des leucémies myéloïdes aiguës et dans un plus faible pourcentage d'autres cancers.

Un résultat évident de mutation IDH1 est une élévation de 100 fois des niveaux du métabolite 2-HG, qui est connu pour servir de médiateur à plusieurs propriétés qui conduisent au développement de la tumeur, et les médicaments qui abaissent le taux de 2-HG sont actuellement en cours de développement. Pour trouver d'autres moyens de bloquer les effets de la mutation, l'équipe basée à MGH a utilisé un agent qui inhibe l'activité de l'enzyme mutée pour examiner si d'autres voies métaboliques peuvent être modifiés dans les cellules dont IDH1 est mutant. Ils ont été surpris de constater que, tout en inhibant l'activité de l'enzyme mutée dans les cellules tumorales réduites quant aux niveaux de 2-HG , dans de nombreux cas la réduction n'a pas stoppé la croissance des cellules. Le profilage métabolique des cellules détaillée mutantes en IDH1 a montré que l'inhibition de l'enzyme mutée augmente considérablement les niveaux de NAD +, un cofacteur qui joue un rôle dans plusieurs processus cellulaires d'énergie accrue. Des expériences supplémentaires ont constaté que l'épuisement de NAD + a induit la mort des cellules tumorales IDH1-mutantes et la croissance tumorale a été inhibée dans un modèle animal de gliome.

"L'accumulation de l'excès de 2-HG est connue pour entraîner plusieurs changements menant à un développement de la tumeur, mais nos résultats indiquent que appauvrissant simplement des niveaux de 2-HG ne suffit pas à stopper la croissance de plusieurs types de tumeurs IDH1-mutantes au stade ultérieur», dit le co-auteur Hiroaki Wakimoto, MD, Ph.D., directeur du laboratoire de cellules souches de tumeur de cerveau dans le MGH Cancer Center et le Département de neurochirurgie MGH. "En outre, nous avons constaté que l'IDH1 mutant réduit l'expression d'une enzyme qui maintient les niveaux de NAD +, rendant les cellules tumorales IDH1-mutantes hautement sensibles pour diriger l'appauvrissement de NAD +. Plusieurs médicaments qui inhibent la synthèse de NAD + sont déjà en essais cliniques, et ces agents peuvent se révéler utile pour les patients atteints de cancers de la IDH-mutante. Alors que nous concentrons d'abord sur les gliomes IDH1-mutant, nous avons également trouvé des preuves que l'inhibition de NAD + pourrait ralentir la croissance d'autres types de cancer avec cette mutation ".

fter generating new brain tumor models, Cedars-Sinai scientists in the Board of Governors Regenerative Medicine Institute identified the role of a family of genes underlying tumor growth in a wide spectrum of high grade brain tumors.

"With these new genetic findings, our group of researchers plan to develop targeted therapeutics that we hope will one day be used treat patients with high grade brain tumors and increase their survival," said Joshua Breunig, PhD, a research scientist in the Brain Program at the Cedars-Sinai Board of Governors Regenerative Medicine Institute and lead author of the research study published in the journal Cell Reports.

High grade brain tumors, known as gliomas, are difficult to treat with only a single digit five-year survival rate. Most patients treated for primary gliomas develop into secondary gliomas, which are almost always fatal.

"Any given tumor can harbor a variety of different combinations of mutations," said Moise Danielpour, MD, Vera and Paul Guerin Family Chair in Pediatric Neurosurgery, director of the Pediatric Neurosurgery Program and the Center for Pediatric Neurosciences in the Maxine Dunitz Children's Health Center and last author on the study. "Despite advances in radiation and chemotherapy, there are currently no effective curative regimens for treatment for these diverse tumors."

Researchers first modeled high grade brain tumors from resident stem cells inside the brain, using a cutting edge method of rapid modeling that can create up to five distinct tumor models within 45 minutes.

After effectively modeling high grade brain tumors, researchers identified the Ets family of genes as contributors to glioma brain tumors. These Ets factors function to regulate the behavior of tumor cells by controlling expression of genes necessary for tumor growth and cell fate. When expression of the Ets genes is blocked, researchers can identify and strategize novel treatment therapies.

"The ability to rapidly model unique combinations of driver mutations from a patient's tumor enhances our quest to create patient-specific animal models of human brain tumors," added Danielpour.

Immediate next steps involve testing the function of each individual Ets factor to determine their specific role in tumor progression and recurrence after treatment.

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Après la génération de nouveaux modèles de tumeurs du cerveau, les scientifiques ont identifié le rôle d'une famille de gènes qui sous-tendent la croissance tumorale dans un large éventail de tumeurs cérébrales de haut grade.

"Avec ces nouvelles découvertes génétiques, notre groupe de chercheurs envisagent de développer des thérapeutiques ciblées qui nous espérons seront un jour utilisé pour traiter des tumeurs cérébrales de patients pour augmenter leur survie", a déclaré Joshua Breunig, Ph.D, principal auteur de l'étude publiée dans le Journal "Cell reports".

"Toute tumeur donnée peut abriter une variété de différentes combinaisons de mutations", a déclaré Moise Danielpour, MD, "Malgré les progrès de la radiothérapie et la chimiothérapie, il n'y a actuellement pas de schémas thérapeutiques efficaces pour le traitement de ces diverses tumeurs."

Les chercheurs ont d'abord modélisés des tumeurs cérébrales à partir de cellules souches résidentes dans le cerveau, en utilisant une méthode de pointe de modélisation rapide qui peut créer jusqu'à cinq modèles de tumeurs distinctes dans les 45 minutes.

Après modélisation efficace des tumeurs cérébrales, les chercheurs ont identifié la famille de gènes Ets en tant que contributeurs aux tumeurs du gliome du cerveau. Ces facteurs de Ets fonctionnent pour réguler le comportement des cellules tumorales par le contrôle de l'expression des gènes nécessaires à la croissance de la tumeur et au destin de la cellule. Lorsque l'expression des gènes Ets est bloqué, les chercheurs peuvent identifier et élaborer des stratégies nouvelles de thérapies de traitement.

«La capacité à modéliser rapidement des combinaisons uniques des "drivers" des mutations de la tumeur d'un patient améliore notre quête pour créer des modèles animaux spécifiques de tumeurs cérébrales humaines", a ajouté Danielpour.

Les prochaines étapes immédiates consistent à tester la fonction de chaque facteur de Ets individuel pour déterminer leur rôle spécifique dans la progression de la tumeur et de la récidive après traitement.

Despite improvements in the past few decades with surgery, chemotherapy and radiation therapy, a predictably curative treatment for glioma does not yet exist. New insights into specific gene mutations that arise in this often deadly form of brain cancer have pointed to the potential of gene therapy, but it's very difficult to effectively deliver toxic or missing genes to cancer cells in the brain. Now, Johns Hopkins researchers report they have used nanoparticles to successfully deliver a new therapy to glioma cells in the brains of rats, prolonging their lives. A draft of the study appeared this week on the website of the journal ACS Nano.

Previous research on mice found that nanoparticles carrying genes can be taken up by brain cancer cells, and the genes can then be turned on. However, this is the first time these biodegradable nanoparticles have effectively killed brain cancer cells and extended survival in animals.

For their studies, the Johns Hopkins team designed and tested a variety of nanoparticles made from different polymers, or plastics. When they found a good candidate that could deliver genes to rat brain cancer cells, they filled the nanoparticles with DNA encoding an enzyme, herpes simplex virus type 1 thymidine kinase (HSVtk), which turns a compound with little effect into a potent therapy that kills brain cancer cells. When combined with the compound, called ganciclovir, these loaded nanoparticles were 100 percent effective at killing glioma cells grown in laboratory dishes.

"We then evaluated the system in rats with glioma and found that by using a method called intracranial convection-enhanced delivery, our nanoparticles could penetrate completely throughout the tumor following a single injection," says Jordan Green, Ph.D, associate professor of biomedical engineering and ophthalmology at Johns Hopkins. "When combined with systemic administration of ganciclovir, rats with malignant glioma lived significantly longer than rats that did not receive this treatment." (Intracranial convection-enhanced delivery uses a pressure gradient to enhance diffusion throughout the tumor.)

In addition to revealing that biodegradable polymeric nanoparticles represent a promising mode of gene delivery for glioma, the findings show that nonviral DNA delivery of HSVtk combined with administration of ganciclovir has potent antitumor effects. "To date, this type of system has only been used in humans with viral methods of gene delivery, of which the safety profiles are still heavily in debate," says Betty Tyler, associate professor of neurosurgery at Johns Hopkins. "Additional studies are needed to see if these nanoparticles could also effectively deliver other antitumor genes for the treatment of brain tumors as well as systemic cancers."

Green also noted that additional safety and efficacy studies are needed before the treatment makes its way to the clinic. "It also is unknown what the ideal gene combinations are that should be delivered using this nanoparticle delivery system," he says. "We will move forward by evaluating this technology in additional brain cancer animal models."

In its current form, Green envisions that the nanoparticles would be administered locally in the brain during the surgery that is commonly used to treat glioma. In the future, these nanoparticles may be able to be administered systemically rather than directly to the brain. "We are encouraged by these promising results and look forward to optimizing the intracranial distribution of this new nanoparticle gene therapy strategy," says Tyler.


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Malgré les améliorations apportées au cours des dernières décennies avec la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie, un traitement curatif n'existe pas encore pour le gliome. De nouvelles perspectives sur des mutations génétiques spécifiques qui se posent dans cette forme souvent mortelle de cancer du cerveau ont souligné le potentiel de la thérapie génique, mais il est très difficile de fournir efficacement des gènes toxiques ou manquantes pour les cellules cancéreuses dans le cerveau. Maintenant, les chercheurs de Johns Hopkins disent avoir utilisé des nanoparticules avec succès pour délivrer une nouvelle thérapie aux cellules de gliome dans le cerveau de rats et prolonger leur vie. Un projet de l'étude a été publiée cette semaine sur le site de la revue ACS Nano.

Des recherches antérieures sur des souris ont révélé que les nanoparticules portant des gènes peuvent être absorbés par les cellules du cancer du cerveau, et que les gènes peuvent ensuite être activés. Cependant, c'est la première fois que ces nanoparticules biodégradables ont effectivement tué les cellules cancéreuses du cerveau et prolongé la survie chez les animaux.

Pour leurs études, l'équipe de Johns Hopkins a conçu et testé une variété de nanoparticules à base de différents polymères ou plastiques. Quand ils ont un bon candidat qui pourrait délivrer des gènes de rat aux cellules de cancer du cerveau, ils remplissent les nanoparticules avec de l'ADN codant pour une enzyme, le virus de l'herpès simplex de type 1 thymidine kinase (HSVtk), qui transforme un composé avec peu d'effet dans un traitement efficace qui tue cellules de cancer du cerveau. Lorsqu'il est combiné avec le composé, appelé ganciclovir, ces nanoparticules chargées étaient 100 pour cent efficaces pour tuer les cellules de gliome cultivées dans les plats de laboratoire.

"Nous avons ensuite évalué le système chez les rats atteints de gliome et trouvé qu'en utilisant une méthode appelée livraison  intracrânienne, nos nanoparticules pouvaient pénétrer complètement à travers la tumeur après une injection unique», dit Jordan Green. "Lorsqu'il est combiné avec l'administration systémique du ganciclovir, les rats atteints de gliome malin vivent significativement plus longtemps que les rats qui n'ont pas reçu ce traitement." (Livraison convection-rehaussée intracrânienne utilise un gradient de pression afin d'améliorer la diffusion dans la tumeur).

En plus de révéler que les nanoparticules polymériques biodégradables représentent un mode prometteur de livraison de gènes pour les gliomes, les résultats montrent que l'administration d'ADN non viral de HSVtk combinée avec l'administration de ganciclovir a des effets antitumoraux puissants. «À ce jour, ce type de système n'a pas été utilisé chez l'homme avec ces méthodes de livraison de gènes, dont les profils de sécurité sont encore fortement contreversés», dit Betty Tyler, professeur agrégé de neurochirurgie à l'Université Johns Hopkins. "Des études supplémentaires sont nécessaires pour voir si ces nanoparticules pourraient aussi fournir efficacement d'autres gènes antitumoraux pour le traitement des tumeurs cérébrales ainsi que des cancers systémiques."

Green a également noté que des études de sécurité et d'efficacité supplémentaires sont nécessaires avant que le traitement fasse son chemin à la clinique. "On ne connait pas non plus lesquelles combinaisons de gènes sont idéales pour être livrés en utilisant ce système de transfert de nanoparticule," dit-il. "Nous allons aller de l'avant en évaluant cette technologie dans des modèles supplémentaires d'animaux ayant le cancer du cerveau."

Dans sa forme actuelle, Green prévoit que les nanoparticules seraient administrés localement dans le cerveau pendant la chirurgie qui est couramment utilisé pour traiter les gliomes. Dans le futur, ces nanoparticules peuvent être capables d'être administrés par voie systémique plutôt que directement au cerveau. "Nous sommes encouragés par ces résultats prometteurs et nous nous réjouissons à l'optimisation de la distribution intracrânienne de cette nouvelle stratégie de thérapie génique de nanoparticules», dit Tyler.

La découverte d'anomalies sur un gène présent dans des tumeurs incurables du de l'enfant laisse espérer de nouvelles possibilités de traitement pour combattre cette forme de cancer, selon des travaux publiés dimanche.

Les chercheurs ont identifié des mutations ou anomalies du gène ACVR1 dans une tumeur cérébrale maligne, le gliome infiltrant du tronc cérébral ("DIPG"), première cause de mortalité par cancers du cerveau chez l'enfant.

C'est la première fois que ces mutations sont décelées dans un cancer, selon la revue scientifique britannique Nature Genetics qui a publié dimanche trois études à ce sujet.

Ce gène muté représente une nouvelle cible thérapeutique pour laquelle des inhibiteurs spécifiques sont en cours de développement, selon les chercheurs.

Cette forme de gliomes, qui touche des enfants de 5 à 8 ans (30 à 40 nouveaux cas par an en France, 300 à 400 cas par an en Europe), se trouve à la jonction du cerveau et de la moelle épinière où se situent des fonctions vitales, la rendant inopérable.

Le seul traitement est la radiothérapie, mais sans résultats durables : la plupart des enfants meurent dans les deux ans et la moitié en moins d'un an. Aucun progrès notable n'a eu lieu depuis l'introduction de la radiothérapie, à la fin des années 1950, explique à l'AFP le Dr Jacques Grill (Institut Gustave Roussy, France) co-auteur d'une de ces études avec Chris Jones (Institute of Cancer Research, Londres).

Ces mutations ont également été mises en évidence dans une maladie génétique très rare (500 cas dans le monde), la maladie de l'homme de pierre au cours de laquelle les muscles et les tendons se transforment en os inexorablement.

Les traitements ciblant le gène ACVR1 muté pourraient servir à soigner ce gliome infiltrant de l'enfant ainsi que la maladie de l'homme de pierre.

Ces mutations du gène ACVR1 induisent la production d'une protéine anormale (un "récepteur") située à la surface des cellules cancéreuses.

"Cette protéine appartient à la famille des tyrosine kinases contre laquelle il existe des agents bloquants dont certains médicaments prescrits en cancérologie pour bloquer des protéines proches", explique le Dr Grill. Toutefois "l'idée reste de raffiner pour avoir des bloquants plus efficaces", à moindres doses.

Les mutations ont été trouvées dans 20 à 30% des biopsies dans les trois différentes études.

"En moyenne, une petite moitié" des enfants pourrait bénéficier des futurs traitements, compte tenu d'autres mécanismes d'activation du gène, selon le pédiatre.

En attendant, un essai sur 150 enfants est prévu cet été en France avec un médicament contre la leucémie déjà commercialisé, le dasatinib, qui s'attaque à d'autres cibles, en bloquant d'autres récepteurs de la tumeur, précise le Dr Grill qui en sera l'investigateur.

Sep. 23, 2013 — Working with mice, Johns Hopkins researchers have discovered that weeks of treatment with a repurposed FDA-approved drug halted the growth of -- and ultimately left no detectable trace of -- brain tumor cells taken from adult human patients.


The scientists targeted a mutation in the IDH1 gene first identified in human brain tumors called gliomas by a team of Johns Hopkins cancer researchers in 2008. This mutation was found in 70 to 80 percent of lower-grade and progressive forms of the brain cancer. The change occurs within a single spot along a string of thousands of genetic coding letters, and is disruptive enough to keep the seemingly innocuous protein from playing its role in converting glucose into energy. Instead, the mutation hijacks the protein to make a new molecule not normally found in the cell, which is apparently a linchpin in the process of forming and maintaining cancer cells.

Encouraged by the new findings, described online Sept. 16 in the open-access journal Oncotarget, the Johns Hopkins researchers say they want to work quickly to design a clinical trial to bring what they learned in mice to humans with gliomas. Despite the growing understanding of IDH1 mutant gliomas, the development of effective therapies has proven challenging, they say.

"Usually in the lab, we're happy to see a drug slow down tumor growth," says Alexandra Borodovsky, a graduate student in the Cellular and Molecular Medicine Program at the Johns Hopkins University School of Medicine who performed the experiments. "We never expect tumors to regress, but that is exactly what happened here."

"This therapy has worked amazingly well in these mice," says study leader Gregory J. Riggins, M.D., Ph.D., a professor of neurosurgery and oncology at the Johns Hopkins University School of Medicine. "We have spoken with neurosurgeons here, and as soon as possible, we want to start discussing the parameters of a clinical trial to see if this will work in our patients as a follow-up to surgery."

The researchers caution that many treatments have cured cancers in mice, and then failed in humans.

The IDH1 gene, whose name stands for isocitrate dehydrogenase 1, produces an enzyme that regulates cell metabolism. Mutations, or changes in the DNA code, force the IDH1 gene to increase production of a flawed version of the enzyme. The flawed enzyme produces large amounts of an entirely new molecule, called 2-hydroxyglutarate. This molecule is believed to cause groups of atoms called methyl groups to latch onto the DNA strand.

Although methylation is a normal cellular process, when too many methyl groups glom onto the DNA, Riggins says, this can interfere with normal cell biology and eventually contribute to cancer formation and growth.

Borodovsky, Riggins and their colleagues -- including Timothy A. Chan, M.D., Ph.D., of Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York -- thought that a drug that could strip those methyl groups might be able to reverse the cancer process in those cancers with IDH1 mutations. They chose 5-azacytidine, which is approved to treat a pre-leukemia condition called myelodysplastic syndrome and is being tested on lung and other cancers at Johns Hopkins and elsewhere.

Riggins notes that one of the difficulties in developing treatments for IDH1 mutant brain cancers is finding a model in which to study them. Cell lines containing the IDH1 mutation are difficult to grow in the laboratory, for example. Borodovsky worked with Johns Hopkins neurosurgeons to obtain tumor cells from glioma patients likely to have IDH1 mutations and injected them under the skins of mice. She did this for months, before finally getting the tumor cells to grow.

Once the tumors grew, the researchers injected the mice with 5-azacytidine for 14 weeks and saw a dramatic reduction in growth and what appeared to be complete regression. Then they withdrew therapy. Seven weeks later, the tumors had not regrown. The researchers, however, said they do expect the tumors to regrow at some point, and are still monitoring the mice.

The type of tumor targeted by the researchers eventually progresses to a subtype of glioblastoma multiform -- the deadliest form of brain cancer -- known as progressive or secondary glioblastoma. They arise as a lower-grade glioma and are initially treated with surgery alone, but eventually they progress to the more lethal form of tumor. Survival is longer than with glioblastoma, but it is found in younger patients, those under the age of 50. While both types of tumor look the same at the end, they look very different at the molecular level, Riggins says, leading researchers to believe they may have a better chance at targeting the progressive tumors, which are more likely to have the IDH1 mutation.

Chan's team at Sloan-Kettering simultaneously published a paper in Oncotarget, along with Borodovsky and Riggins, which describes similar results in a different animal model using a similar drug. This is further evidence that the strategy is a sound one, Riggins says.


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Les cellules tumorales du cerveau humain effacées chez des souris

23 septembre 2013 - En travaillant avec des souris, les chercheurs de Johns Hopkins ont découvert que des semaines de traitement avec un médicament réorienté et approuvé par la FDA ont stoppé la croissance de - et finalement laissé aucune trace détectable de - cellules tumorales du cerveau prélevés sur des patients humains adultes .


Les scientifiques ont ciblé une mutation dans le gène IDH1 d'abord identifié dans des tumeurs cérébrales humaines appelées gliomes par une équipe de chercheurs sur le cancer chez Johns Hopkins en 2008. Cette mutation a été retrouvé dans 70 à 80 pour cent des formes de qualité inférieure et progressive du cancer du cerveau. Le changement se produit dans un endroit unique le long d'une chaîne de milliers de lettres de codage génétique, et est assez perturbant pour empêcher la protéine en apparence anodine de jouer son rôle dans la conversion du glucose en énergie. Au lieu de cela, la mutation détourne la protéine pour faire une nouvelle molécule qui ne trouve pas normalement dans la cellule, ce qui est apparemment un pivot dans le processus de formation et de maintien des cellules cancéreuses.

Encouragé par les nouvelles découvertes , décrites en ligne le 16 septembre dans la revue à accès ouvert Oncotarget , les chercheurs de Johns Hopkins disent qu'ils veulent travailler rapidement pour concevoir un essai clinique visant à transmettre ce qu'ils ont appris dans des souris aux humains atteints de gliomes . Malgré la connaissance croissante de IDH1 dans les gliomes mutants , le développement de thérapies efficaces s'est avéré difficile , disent-ils .

«Habituellement, dans le laboratoire, nous sommes heureux de voir un médicament ralentir la croissance tumorale », explique Alexandra Borodovsky , un étudiant diplômé dans le programme de médecine cellulaire et moléculaire à l'Ecole Johns Hopkins qui a effectué les expériences. «Nous nous attendons jamais à ce que tumeurs régressent , mais c'est exactement ce qui s'est passé ici . "

«Ce traitement a fonctionné étonnamment bien chez ces souris », dit responsable de l'étude Gregory J. Riggins , MD , Ph.D. , professeur de neurochirurgie et de l'oncologie à la Johns Hopkins University School of Medicine. " Nous avons parlé avec les neurochirurgiens ici , et dès que possible, nous voulons commencer à discuter des paramètres d'un essai clinique pour voir si cela va fonctionner dans nos patients comme une suite à la chirurgie. "

Les chercheurs soulignent que de nombreux traitements ont guéri des cancers chez la souris , puis ont échoué chez l'homme.

Le gène IDH1 , dont le nom signifie isocitrate déshydrogénase 1, produit une enzyme qui régule le métabolisme cellulaire. Des mutations ou des changements dans le code de l'ADN, il force le gène IDH1 à augmenter la production d'une version erronée de l'enzyme. L'enzyme défectueuse produit de grandes quantités d' une toute nouvelle molécule , appelée 2- hydroxyglutarate . Cette molécule serait à l'origine de l'action de groupes d'atomes. appelés groupes méthyle, de s'accrocher au brin d'ADN .

Bien que la méthylation est un processus cellulaire normal , quand trop de groupes méthyles se retrouvent sur l'ADN, cela peut interférer avec la biologie cellulaire normal et éventuellement contribuer à la formation de cancer.

Les chercheurs pensaient qu'un médicament qui pourrait enlever ces groupes méthyle pourrait être en mesure d'inverser le cancer dans les cancers avec mutations IDH1. Ils ont choisi la 5-azacytidine , qui est approuvé pour traiter une condition pré- leucémie appelée syndrome myélodysplasique et est testé sur le caner du poumon et d'autres cancers.

Riggins note que l'une des difficultés rencontrées dans le développement de traitements pour les cancers IDH1 du cerveau est de trouver un modèle dans lequel les étudier. Les lignées cellulaires contenant la mutation IDH1 sont difficiles à cultiver en laboratoire, par exemple. Borodovsky a travaillé avec les neurochirurgiens de John hopkins pour obtenir des cellules tumorales de patients atteints de gliome susceptibles d'avoir des mutations IDH1 et les injecter sous la peau de souris. Elle a fait cela pendant des mois, avant de finalement obtenir que ces cellules croissent.

Une fois que les tumeurs se développent, les chercheurs ont injecté les souris avec le 5- azacytidine pendant 14 semaines et ont vu une réduction spectaculaire de la croissance de ce qui semblait être une régression complète . Puis ils retirèrent la thérapie. Sept semaines plus tard, les tumeurs n'ont pas repoussé . Les chercheurs ont toutefois indiqué qu'ils s'attendent à ce que les tumeurs repoussent à un moment donné, et qu'ils surveillent toujours les souris.

(Dec. 3, 2012)

A team of brain cancer researchers at Barrow Neurological Institute at St. Joseph's Hospital and Medical Center has effectively treated brain tumor cells using a unique combination of diet and radiation therapy.

Une équipe de chercheurs sur le cancer du a traité efficacement des cellules cancéreuses en utlisant une combinaison unique de régime et de radiations.

The study, "The Ketogenic Diet Is an Effective Adjuvant to Radiation Therapy for the Treatment of Malignant Glioma," was published in PLOS ONE.

Led by Adrienne C. Scheck, PhD, Principal Investigator in Neuro-Oncology and Neurosurgery Research at Barrow, the groundbreaking research studied the effects of the ketogenic diet in conjunction with radiation therapy for the treatment of malignant gliomas, an aggressive and deadly type of brain tumor. The ketogenic diet is a high-fat, low-carbohydrate diet that alters metabolism and is used in the treatment of pediatric epilepsy that does not respond to conventional therapies. The diet's effects on brain homeostasis have potential for the treatment of other neurological diseases, as well.

Dirigée par Adrienne C. Scheck, Ph.D., chercheur principal en neuro-oncologie et de la recherche de neurochirurgie de Barrow, la recherche de pointe étudié les effets de la diète cétogène en conjonction avec la radiothérapie pour le traitement des gliomes malins, un type agressive et mortelle du cerveau tumeur. Le régime cétogène a une haute teneur en gras, et il est faible en glucides qui modifie le métabolisme et est utilisé dans le traitement de l'épilepsie pédiatrique qui ne répond pas aux thérapies conventionnelles. Le régime a des effets sur l'homéostasie du cerveau et a un potentiel pour le traitement d'autres maladies neurologiques.

In the study, mice with high-level malignant gliomas were maintained on either a standard or a ketogenic diet. Both groups received radiation therapy. Dr. Scheck's team discovered that animals fed a ketogenic diet had an increased median survival of approximately five days relative to animals maintained on a standard diet. Of the mice that were fed a ketogenic diet and received radiation, nine of 11 survived with no signs of tumor recurrence, even after being switched back to standard food, for over 200 days. None on the standard diet survived more than 33 days.

Dans cette étude, des souris atteintes de gliomes malins ont été nourris soit avec un régime standard soit avec un régime cétogène. Les deux groupes ont reçu une radiothérapie. L'équipe du Dr Scheck a découvert que les animaux nourris avec un régime cétogène eu une augmentation de la survie médiane d'environ cinq jours par rapport à des animaux maintenus sur un régime standard. Parmi les souris qui ont été nourris avec un régime cétogène et reçu une radiothérapie, neuf des 11 ont survécu sans aucun signe de récidive de la tumeur, même après une remise sous tension de l'alimentation standard, pour plus de 200 jours. Aucun sur le régime standard survécu plus de 33 jours.

One theory behind the success of the treatment is that the ketogenic diet may reduce growth factor stimulation, inhibiting tumor growth. Barrow scientists also believe that it may reduce inflammation and edema surrounding the tumors. This is believed to be the first study of its kind to look at the effects of the ketogenic diet with radiation.

Dr. Scheck believes that the study has promising implications in the treatment of human malignant gliomas. "We found that the ketogenic diet significantly enhances the anti-tumor effect of radiation, which suggests that it may be useful as an adjuvant to the current standard of care for the treatment of human malignant gliomas," she says.

Dr. Scheck adds that the ketogenic diet could quickly and easily be added into current brain tumor treatment plans as an adjuvant therapy without the need for FDA approval. She is currently exploring options for clinical trials.

Le Dr Richard Morgan et ses collègues de l'Institut national du cancer (NCI), des National Institutes of Health (NIH) à Bethesda, MD et de la Duke University ont conçu des lymphocytes T capables de cibler des antigènes exprimés dans les cellules souches de gliomes (CSS), un des types cellulaires présents dans le glioblastome, un type agressif et mortel de cancer du cerveau. Alors qu’il n'existe pas de traitement curatif pour le glioblastome et que le pronostic est généralement de 2 ans, les auteurs décrivent (1) comment en ciblant les cellules souches cancéreuses avec ces cellules T programmées, en combinaison avec les thérapies traditionnelles, ils parviennent à améliorer l'efficacité du traitement et à réduire les récidives tumorales.

(Mar. 1, 2012) — UC San Diego Moores Cancer Center researchers and surgeons are among the first in the nation to treat patients with recurrent brain cancer by directly injecting an investigational viral vector into their tumor. The treatment is being developed by a local San Diego Company, Tocagen Inc.

Les chercheurs et les chirurgiens saux États-unis sont les premeirs à traiter les patients aux prises avec le cancer récurrent du en injectant directement un vecteur viral dans leurs tumeurs. Ce traitement est développé par une compagnie de San Diego appelé Tocagen inc.

"This clinical trial targets glioblastoma -- one of the deadliest forms of brain tumor," said principal investigator Santosh Kesari, MD, PhD, director of neuro-oncology in the Moores Cancer Center and in the Department of Neurosciences at the University of California, San Diego. "Clinical trials of investigational therapies such as this may lead to new treatment options for patients battling this deadly disease."

Les essais cliniques ciblent le glioblastome, une des formes les plus mortelles de tumeur du et pourraient conduire à de nouvelles options de traitements.

The current standard of care for a newly diagnosed, high-grade glioma includes surgically removing as much of the tumor as possible, followed by radiation therapy and chemotherapy. Despite these measures, the tumor usually recurs making this trial a high priority.

La thérapie standard consiste en une chirurgie suivie de radiation et de chimio mais en dépit de ces mesures, habituellement la tumeur revient ce qui rend ces essais sur des nouvelles thérapies une grande priorité.

The trial is investigating the use of Toca 511 (vocimagene amiretrorepvec), for injection in combination with Toca FC (flucytosine), extended-release tablets. Toca 511 is a retroviral replicating vector (RRV) that is designed to deliver a cytosine deaminase (CD) gene selectively to cancer cells. After allowing time for the administered Toca 511 to spread through the cancerous tumor those cancer cells expressing the CD gene can convert flucytosine into the anti-cancer drug 5-fluorouracil (5-FU). In this study, patients receive cycles of oral Toca FC monthly for up to six months.

L'essai est sur le Toca 511 en combinaison avec le toca FC flucytosine. Le toca 511 est un virus réplicable qui est fait pour livrer le gène de la cytosine deaminase (CD) sélectivement aux cellules cancéreuses. Après un certain temps pendant lequel le toca 511 se répand dans la tumeur cancéreuse, ces cellules cancéreuses qui expriment le gène CD peuvent convertir la flucytosine en médicament 5-fluorouracil (5-FU). Dans cette étude, les patients recoivent du Toca FC en raison de cycle pour 1 à 6 mois.

"This may provide a way to destroy the cancer cells without disrupting delicate neurocircuitry," explained surgeon scientist Clark Chen, MD, PhD, director of stereotactic and radiosurgery, UC San Diego Moores Cancer Center and an investigator on the study. Chen administered Toca 511 into the first patients who have participated in this clinical trial at UC San Diego. "We fused the patient's CT scan to their MRI and used neuro-navigation software to calculate exactly where in the tumor we needed to place the injection of Toca 511. The patients were given the injection and discharged from the hospital the day after the procedure."

Cela peut fournir un nouveau moyen de détruire les cellules cancéreuses sans interrompre la "neurocircuité" explique le chirurgien. Chen a administré le toca 511 aux premiers patients qui ont participé à l'essai à San diego. On a calculé l'endroit exact ou donné l'injection, on a donné cette injection et puis le patient a pu retourner chez lui.

Co-investigator Bob Carter, MD, PhD, chief of the Division of Neurosurgery at UC San Diego Medical Center and Moores Cancer Center, noted that this novel agent is the culmination of years of multi-disciplinary efforts. "Tocagen's investigational therapy, Toca 511 & Toca FC, is a representative example of the culmination of many technological advances that have come to pass during the last three decades," said Carter. "It is a convergence of years of hard work by dedicated public and private practitioners in many different fields -- including molecular biologists, basic scientists, virologists, physicists, mathematicians, surgeons, computer scientists, manufacturing experts, regulatory experts, and oncologists."

For Kesari, whose doctoral thesis focused on viral therapy for brain tumors, this has been a passion for 20 years. "I started this kind of research two decades ago, and to see a new technology like Toca 511 advance from bench to bedside completes the circle. This is the moment physician-researchers live for."

Pour Kerasi, ses thèses du doctorat portait sur la thérapie virale pour les tumeurs du cerveau et il a poursuivi cette passion depuis 20 ans. Cela représentait le moment d'une vie.

"This trial is an exciting realization of the ability to help our patients that comes from outstanding science combined with innovative thinking and the desire to deliver compassionate care," said William C. Mobley, MD, PhD, chair of the Department of Neurosciences at the UC San Diego School of Medicine. "At UC San Diego, we are intent upon transforming the care of patients with disorders of the brain."

Participants in this clinical trial must be 18 years or older; have a single, recurrent Grade three or four glioma and have had prior surgery and chemoradiation.

Des chercheurs de l'Institut de cancérologie Gustave Roussy (IGR) de Villejuif (Val-de-Marne), en partenariat avec l'hôpital Necker-Enfants Malades de Paris, ont montré l'existence de mutations dans un gène impliqué dans le développement de certains cancers. Publiée dans la revue Pediatric Blood & Cancer, vendredi 30 décembre, cette découverte a été réalisée à partir de biopsies tumorales, menées sur des enfants atteints de gliomes infiltrant du tronc cérébral, un cancer rare touchant les enfants âgés de 6 ans en moyenne. Ces travaux pourraient permettre d'améliorer le diagnostic, et surtout la prise en charge, de cette maladie.

Jusqu'à aujourd'hui, les traitements destinés à soigner les enfants atteints de gliomes infiltrant du tronc cérébral se sont révélés peu efficaces, impuissants à enrayer le pronostic fatal pour le jeune patient.

Les chercheurs de l'Institut Gustave Roussy ont mis en évidence une mutation dans l'oncogène "PI3KCA" par l'intermédiaire de biopsies réalisées sur vingt enfants atteints de ce type de gliomes. "Cette mutation a déjà été identifiée dans certains cas de cancers chez l'adulte (du sein notamment) et il existe plusieurs médicaments en développement ciblant spécifiquement cette mutation", expliquent les chercheurs.

Grâce à ces travaux, les scientifiques pourraient envisager l'utilisation de thérapies ciblées pour les enfants souffrant de gliomes infiltrant du tronc cérébral. "Cette découverte pourrait donc bouleverser le pronostic vital pour ces enfants", concluent les auteurs de l'étude.

Pour la première fois, un cancer du cerveau appelé gliome pourrait être éliminé par une équipe médicale/de recherche chinoise gr




BEIJING, December 17 /PRNewswire/ --

Grâce à une nouvelle technologie basée sur l'utilisation de cellules souches mise au point par la société Cellonis Biotechnologies à Beijing, une équipe médicale/de recherche chinoise pourrait éliminer une tumeur cérébrale appelée gliome chez un Norvégien de 36 ans hospitalisé à Beijing. Le traitement montre que le système immunitaire activé peut détruire directement les cellules souches tumorales de même que les cellules filles cancéreuses. Pour Cellonis, les résultats incroyables de ce nouveau traitement mis en oeuvre dans le cadre d'un traitement global du cancer plaident en faveur de futures vaccinothérapies ciblées sur les lysats de cellules souches cancéreuses pour améliorer la réponse des cellules dendritiques présentatrices d'antigènes.

(Photo : http://www.newscom.com/cgi-bin/prnh/20091217/CNTH007)



Arve Johnsen, un patient norvégien âgé de 36 ans atteint depuis 2006 d'un gliome ayant récidivé en 2009 après résection chirurgicale de la tumeur, est arrivé à Beijing en août 2009 avec sa femme Vanja et leur fille de un an, dans l'espoir de faire mentir ses médecins en Norvège. Le couple a expliqué à sa famille qu'il n'y avait plus d'options envisageables dans les pays scandinaves et en Europe pour endiguer la progression de la maladie et prolonger la vie d'Arve. Motivés par l'espoir de voir leur fille grandir aux côtés de son père, la famille Johnsen a lancé une campagne de recherche afin de trouver d'autres traitements dans le monde et de redonner espoir à Arve.

Traitement complet contre le cancer en Chine



Ayant été informés du succès durable du traitement global du cancer (TGC) en Chine, les Johnsen ont décidé de tenter leur chance dans un pays situé à 10 000 km de la Norvège. Le traitement global du cancer a été développé ces dernières années par une équipe de chercheurs et de cliniciens chinois de Beijing. Il associe aux

traitements conventionnels du cancer la médecine traditionnelle chinoise et les thérapies cellulaires.



Le rôle des cellules souches cancéreuses dans le développement des tumeurs



Les scientifiques pensaient initialement que les tumeurs étaient des masses de tissu cancéreux qu'il convenait de retirer ou de détruire complètement pour guérir un patient. Ces dernières années, les chercheurs ont cependant appris que les cellules souches cancéreuses (CSC), des cellules présentes en petit nombre, semblent responsables de la survenue, du maintien et de la récidive des tumeurs malignes. Même si une intervention chirurgicale permet d'enlever quasiment toute trace d'une tumeur, celle-ci va se redévelopper grâce aux cellules souches cancéreuses résiduelles et devenir progressivement plus résistante au traitement.



Les traitements actuels, parmi lesquels la thérapie cellulaire, ne ciblent généralement pas les cellules souches cancéreuses. Celles-ci survivent donc aux chimiothérapies et radiothérapies. Détruire ces cellules est une stratégie d'avenir pour éliminer les tumeurs et prévenir leur récidive.

Professeur Lily Shum : Intégration parfaite des cellules souches et des immunothérapies

<< La réponse à la difficulté d'éradiquer les tumeurs au moyen de traitements conventionnels, notamment la chimiothérapie, se trouve peut-être dans les cellules souches cancéreuses. Malgré la mise au point continuelle de nouveau agents chimiothérapeutiques, les tumeurs cérébrales peuvent se développer et résister aux traitements. L'intégration des cellules souches et des immunothérapies peut nous permettre de trouver une nouvelle manière de cibler les cellules souches cancéreuses >>, a déclaré le Professeur Lily Shum, scientifique en chef chez Cellonis.

<< Toute la difficulté de notre projet réside dans la mise en évidence et la classification des CSG. Grâce à nos technologies brevetées, nous sommes en mesure d'isoler les CSC dans les tissus de patients atteints de tumeurs cérébrales, de les mettre en culture et d'induire une résistance aux traitements par des agents chimiques et des rayons. Ces cellules possèdent une carcinogénicité, une capacité d'auto-renouvellement et une résistance aux médicaments et aux rayons très fortes. >>



Lily Shum a ajouté : << Les cellules dendritiques sont très utiles pour induire une réponse immunitaire spécifique contre les cellules souches cancéreuses du cerveau. >> Ce sont des cellules présentatrices d'antigènes qui stimulent le système immunitaire naturel en transférant, à l'instar d'un messager, << l'information de la présence d'antigènes de cellules cancéreuses >> aux tueurs du système immunitaire que sont les << lymphocytes T >> de façon à ce que ces derniers puissent reconnaître et lyser les cellules porteuses de ces antigènes. << Nous familiarisons les cellules dendritiques avec les CSC cérébrales, puis induisons une réponse immunitaire spécifique ciblée contre les CSC. >>

Dr Dinggang Li : Traitements complets contre le cancer



<< Les résultats de la première étude pilote menée auprès de M. Johnsen sont incroyables. Le PET-CT qu'a passé M. Johnsen met en évidence une disparition totale de la tumeur à l'issue du traitement >>, a déclaré le docteur Dinggang Li, titulaire d'un doctorat. Ces dernières années, ce médecin a mis au point et en oeuvre des traitements globaux du cancer auprès de plus de 100 patients originaires du monde entier. Les piliers de son traitement global du cancer sont les cellules dendritiques ayant phagocyté différents types d'antigènes liés aux tumeurs cérébrales qui ciblent les cellules cancéreuses et le traitement cellulaire CIK. << Au cours d'un premier cycle de traitement, nous avons traité M. Johnsen par l'intermédiaire d'approches globales avec recours à des cellules dendritiques SHG-44, à la thérapie cellulaire CIK et à la médecine traditionnelle chinoise sans toutefois être en mesure d'endiguer la progression de la maladie et, par conséquent, le développement des tumeurs. Dans un deuxième temps, nous avons administré à M. Johnsen un traitement basé sur l'utilisation de cellules dendritiques ciblant les CSC cérébrales, avec une réponse très prometteuse.>>

Dr Cindy HAO : D'autre essais cliniques sont nécessaires pour confirmer ces résultats

Cindy HAO, titulaire d'un doctorat en médecine et présidente de Cellonis Biotechnologies, se montre optimiste quant à l'avenir de cette nouvelle approche thérapeutique du cancer du cerveau. << Ces résultats nous incitent à multiplier les efforts en ce sens. Cette étude sur un traitement pilote montre que le système immunitaire activé peut détruire directement les cellules souches tumorales de même que les cellules filles cancéreuses. Nous devons, toutefois, mener d'autres essais cliniques pour confirmer ces résultats. Elle nous conduit également à penser que les futures vaccinothérapies devront peut-être être ciblées sur les lysats de cellules souches cancéreuses pour améliorer la réponse des cellules dendritiques présentatrices d'antigènes.

Dec. 3, 2009 — Duke University Medical Center researchers have figured out how stem cells in the malignant brain cancer glioma may be better able to resist radiation therapy. And using a drug to block a particular signaling pathway in these cancer stem cells, they were able to kill many more glioma cells with radiation in a laboratory experiment.

Des chercheurs ont trouvé le mécanisme qu'utilisent les cellules souches du cancer du cerveau appelégliome pour résister aux thérapies par radiation. en utilisant un médicament pour bloquer un chemin cellulaire particulier, ils ont ét capables de tuer pus de cellules du gliome.

The work builds off earlier research which showed that cancer stem cells resist the effects of radiation much better than other cancer cells.

Le travail a été fait à partir d'autres travaux antérieurs.

The Duke team identified a known signaling pathway called Notch as the probable reason for the improved resistance. Notch also operates in normal stem cells, where it is important for cell-cell communication that controls cell growth and differentiation processes. The study was published in late November by Stem Cells journal.

L'équipe a identifié le chemin cellulaire Notch pour l'augmentation de la résistance des cellules cancéreuses. Notch opère aussi dans les cellules souches normales ou c'est important pour la communication entre cellules pour controler la croissance et la différentiation des cellules.

"This is the first report that Notch signaling in tumor tissue is related to the failure of radiation treatments," said lead author Jialiang Wang, Ph.D., a research associate in the Duke Division of Surgery Sciences and the Duke Translational Research Institute. "This makes the Notch pathway an attractive drug target. The right drug may be able to stop the real bad guys, the glioma stem cells."

C'est la première fois que Notch est impliqué dans les traitements de radiation. Cela fait du chemin cellulaire Notch une cible attrayante pour de nouveaux médicaments. un tel médicamnet serait peut-être capable d'arrêter le vrai "méchant" le l'histoire : les cellules souches du gliome.
Stem cells in a cancer are the source of cancer cell proliferation, Wang said. Hundreds of cancer stem cells can quickly become a million tumor cells.

Les cellules souches dans un cance rsont la source de la prolifération. Des centaines de cellules souches cancéreuses peuvent rapiedement devenir des millions de cellules cancéreuses.

The Duke researchers, in collaboration with a team led by Dr. Jeremy Rich at Cleveland Clinic, used drugs called gamma-secretase inhibitors that target a key enzyme involved in Notch signaling pathway on gliomas in a lab dish. These inhibitors are being studied by other researchers for their ability to fight tumors in which Notch is abnormally activated, such as leukemia, breast and brain tumors.

"In our study, gamma-secretase inhibitors alone only moderately slowed down tumor cell growth," said senior author Dr. Bruce Sullenger, Duke Vice Chair for Research and Joseph W. and Dorothy W. Beard Professor of Surgery. "But when we looked at these molecules combined with radiation at clinically relevant doses, the combination caused massive cell death in the tumors and significantly reduced survival of glioma stem cells. These findings often correlate with better tumor control."

Wang said ongoing clinical trials are testing gamma-secretase inhibitors as stand-alone therapy for breast and brain tumors. "Our study suggests that Notch inhibition using these drugs would provide significant therapeutic benefits if combined with radiotherapy, and I hope that future research will study this combination therapy in this vulnerable patient population," Wang said. "More effective radiation may be attainable if we can stop Notch signaling in the tumor stem cells."

Other authors include Timothy P. Wakeman and Xiao-Fan Wang of the Duke Department of Pharmacology and Cancer Biology; Rebekah R. White of the Duke Department of Surgery and the Duke Translational Research Institute; and Justin D. Lathia and Anita B. Hjelmeland of the Department of Stem Cell Biology and Regenerative Medicine at Cleveland Clinic, and Jeremy Rich, Dr. Wang's mentor who was at Duke and now heads that department at the Cleveland Clinic.

Le type de cancer que les chercheurs étudient, le glioblastome, est hautement résistant à la radiation et aux autres formes de traitement et c'Est la forme la plus mortelle du cancer du cerveau. Même si des traitements agressifs peuvent détruire la majorité des cellules cancéreuses, une petite fraction de celles-ci reste et souvent se regénère dans une masse plus grosse de tumeur.

Jusqu'à récemment, les scientifiques savait peu à propos de ce qui fait ces cellules résistantes différentes des autres qui succombaient aux radiations. C'était clair toutefois que les cellules partageaient des charactéristiques similaires aux cellules souches normales du système nerveux.

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé du tissu de glioblastome enlevé sur des patients durant une neurochirurgie et ont créé 2 modèles séparé. Pour un modèle, les chercheurs ont extrait les cellules d'un tissu et les ont fait croître en laboratoire. Pour le second modèle, ils ont tranplanté le tissu de glioblastome dans les lobes frontales du cerveau de souris.      
Les chercheurs ont d'abord mesuré le nombre de cellules souche de gliome présentes dans le tissu original et les ont soumis à la radiation ionisée, autant celle des souris que celles en culture. dans les 2 cas, les chercheurs ont observé à peu près 4 fopis plus de cellules souches cancéreuses dans le tissu de gliome à la suite du traitement au radiation.                  

Parce que la radiation ionisante travaille en causant des dommages à l'adn, les chercheurs émettent l'hypothèse que les cellules souches du gliome survivent et se multiplient en se réparant mieux que les autres.                                    

Pour tester cela, les chercheurs ont cherché dans les tissus pour des protéines spécifiques qui sont responsable pour détecer les dommages de l'Adn. Utilisant les exemples de cellules des deux modèles, l'équipe a examiné la "DNA damage checkpoint response" avant et après l'utilisation de la radiation ionisante en cherchant les protéines clés qui détectent le dommage à l'ADN. Les chercheurs voulaient savoir si les cellules, après les traitements de radiation, répareraient l'adn en activant le "checkpoint response" ou si elles mouraient.                                                                                                                                            
L'équipe a trouvé qu'après l'ionisatio, la protéine "DNA damage checkpoint" dans les cellules souches cancéreuses du gliome étaient plus actives que dans les autres cellules cancéreuses. Cette activation conduisait les cellules souches cancéreuses à réparer l'ADN plus efficacement et rendaient ces cellules moins susceptibles de mourir comme résultat du traitement.          

Dans un autre série d'expérience, les chercheurs ont traité les tests sur les animaiux et les cellules en culture avec un médicament appelé debromohymenialdisine, lequel est connu pour inhiber les protéines impliqué dans le processus d'Activation. Ils ont ajouté le médicament avant et après le traitement aux radiations et ont mesuré le nombre de cellules souches cancéreuses survivantes.

Ils ont trouvé qu'administrer le médicament avant la radiation ne faisait pas grand chose pour changer le nombre de cellules souches cancéreuses, mais le donner en même temps que la radiation faisait cesser la résistance aux radiations. Cette découverte, disent les chercheurs, suggère que l'utilisation d'un inhibiteur de chekpoint durant la radiation ruine le potentiel qu'ont ces cellules de se réparer et augmentent leur probabilité de mourir.
"Notre découverte montre un chemin cellulaire dans les cellules souches qui aide la résistance au glioblastomes" dit Rich " Les traitements qui ciblent le "DNA damage chekpoint response" dans les cellules souches cancéreuses peuvent vaincre la résistance aux radiations et éventuellement nous permettre d'aider beaucoup de patients cancéreux.

(traduction approximative d'un article en anglais)