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 Nouvelle cible pour le mélanome métastasé

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Denis
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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le mélanome métastasé   Lun 16 Sep 2013 - 17:54

New Target for Melanoma Treatment

Sep. 16, 2013 — Scientists at Sanford-Burnham Medical Research Institute (Sanford-Burnham) today announced the discovery that a gene encoding an enzyme, phosphoinositide-dependent kinase-1 (PDK1), plays an essential role in the development and progression of melanoma. The finding offers a new approach to treating this life-threatening disease

Des scientifiques ont annoncé la découverte qu'un gène qui code pour un enzyme le PDK1 joue un rôile essentiel dans le développement et la progression du mélanome. La découverte offre une nouvelle approche pour traite la maldie.

The team of researchers, led by Ze'ev Ronai, Ph.D., professor and scientific director of Sanford-Burnham Medical Research Institute in La Jolla (San Diego, Calif.), used genetic mouse melanoma models to show the importance of the PDK1 gene in melanoma. Specifically, mice lacking the PDK1 gene in their melanocytes (cells that transform to become melanoma) had smaller melanoma tumors, a significant loss of metastasis, and a prolonged survival time. In some cases, the median survival time was increased by more than 50 percent. Further, by treating mice with the PDK1 gene with an inhibitor of PDK1 (PDK1i), the scientists were able to delay the development of melanoma and inhibit metastasis. The published results are available online in the advanced online publication of Oncogene.

L'équipe de chercheurs a utilisé des souris génétiquement modifié pour montrer l'importance de PDK1 dans le mélanome. Plus spécifiquement, les souris manquaient de ce gène PDK1dans leur melanocytes (les cellules qui se transforment en mélanome. Dans quelques cas, la survie moyenne s'est accrue de plus de 50%. De plus, en traitant les souris avec un inhibiteur de PDK1, les scientifiques ont été capables de prolonger la vie des souris de plus de 50%, de retarder le développement du mélanome  et d'inhiber les métastases.

"We have shown that PDK1 is required for melanoma metastasis, and that by inactivating the PDK1 enzyme we can delay the onset of melanoma lesions and almost completely abolish metastasis," Ronai said. Prior to this study, it was known that PDK1 activity played an important role in normal cell processes such as cell metabolism, protein translation, and cell survival. PDK1 activity was also known to be associated with specific tumor types. For example, inactivation of PDK1 activity has been shown to inhibit pancreatic cancer. This study provides the first genetic evidence for the importance of PDK1 in melanoma.

David Fisher, M.D., Ph.D., professor and chairman of the Edward Wigglesworth Department of Dermatology, director of the Melanoma Program, and director of Cutaneous Biology at Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, commented, "The study by Ronai and colleagues is novel and important for melanoma therapeutics because it identifies a new and tractable treatment approach. The investigators achieved impressive results which validate PDK1 as a new treatment target for melanoma."

"This collaboration between Sanford-Burnham and Yale researchers shows unequivocally that melanoma cells require PDK1 for both development and metastasis. The team also demonstrates that a molecular inhibitor is capable of duplicating the effects of the genetic approaches suggesting that the cancer field should invest more efforts into PDK1 targets," said Meenhard Herlynn D.V.M., D.Sc., director of Melanoma Research and leader, Molecular and Cellular Oncogenesis program at the Wistar Institute in Philadelphia, Pa.

Melanoma, Disease Progression, and Treatment

Although less common than other types of cancer, melanoma is the most deadly form of skin cancer. In the United States, over 70,000 new cases are diagnosed per year and 9,000 deaths are attributed to the disease. Metastatic melanoma is a progressive form of melanoma that happens when cancerous cells from the original tumor break off, circulate, and form new tumors in other parts of the body, leading to life-threatening disease.

Recently, advances in the treatment of melanoma that activate the immune system by targeting the molecules CTLA4 and PD1, and targeting kinases such as BRAF, have shown promise. Although these drugs have led to improved patient survival, they do not cure melanoma. Therefore, additional therapies are needed. Recently, it has been shown that a combination of targeted therapies can be more effective.

Récemment, des avances dans le traitement du mélanome qui activent le système immunitaire en ciblant les molécules CTLA4 et PD1 et en ciblant des kinases comme BRAF ont montré des promesses. Même si ces médicaments ont conduit à améliorer la survie du patient, ils ne guérissent pas le mélanome. Dès lors, des thérapies additionnelles sont nécessaires. Récemment. il a été démontré que la combinaison de thérapies ciblées peut être encore plus efficace.

"It is important now to demonstrate the impact of PDK1 inhibition in combination with other therapies currently used in melanoma, including BRAFi or immunological targets (PD1/CTL4A), on melanoma development and metastasis. A number of PDKi are available and others are in development, offering an important addition to the currently available combination therapies. Ultimately, our goal is to see if inhibition of PDK1 will contribute to better outcomes for patients with melanoma," Ronai said.


C'est important maintenant de démontrer l'impact de l'inhibition de PDK1 avec d'autres thérapies utilisées dans le mélanome, incluant les inhibiteurs de  BRAF ou les cibles immunologiques PD1/CTLA4 sur le mélanome et les métastases. Des inhibiteurs de PDK sont disponibles et d'autres sont en développement, ce qui offre de nouvelles combinaison de thérapies. Ultimement notre but est de voir l'inhibition de PDK contribuer à de meilleurs résultats pour les patients avec le mélanome.[/b][/b]

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le mélanome métastasé   Sam 9 Mar 2013 - 11:28

Mar. 8, 2013 — A multi-institutional study has revealed that BRAF-positive metastatic malignant melanomas develop resistance to treatment with drugs targeting the BRAF/MEK growth pathway through a major change in metabolism. The findings, which will be published in Cancer Cell and have been released online, suggest a strategy to improve the effectiveness of currently available targeted therapies.

Une étude a révélé que le mélanome métastasé développait une résistance aux traitements avec les médicaments ciblant les chemins cellulaires BRAF/MEK à travers un changement majeur dans le métabolisme.

"We were surprised to find that melanoma cells treated with the BRAF inhibitor vemurafenib dramatically change the way they produce energy to stay alive," says David E. Fisher, MD, PhD, chief of Dermatology at Massachusetts General Hospital (MGH) and a co-corresponding author of the Cancer Cell paper. "While current BRAF inhibitor treatment is a major improvement -- shrinking tumors in most patients and extending survival for several months -- patients eventually relapse. So there is an ongoing need to improve both the magnitude and durability of these responses."

"On a été surpris de constater que les cellules traités avec l'inhibiteur de BRAF vemurafenib change dramatiquement de moyen de produire de l'énergie pour rester vivantes" a dit le docteur Fisher"Alors que le traitement aux inhibiteurs de BRAF est une amélioration majeure qui réduit les tumeurs de la plupart des patients et allonge leur survie de plusieurs mois, les patients rechûtent éventuellement.Il y a dès lors un besoin d'améliorer la grandeur et la durabilité de ces réponses.

In about half the cases of malignant melanoma -- the most deadly form of skin cancer -- tumor growth is driven by mutations in the BRAF gene. Research by investigators at the MGH Cancer Center and elsewhere has shown that treatment with drugs that block BRAF activity temporarily halts tumor growth. Combining a BRAF inhibitor with a drug that targets MEK, another protein in the same growth pathway, strengthens and extends the antitumor response. The current study was designed to investigate how BRAF inhibition changes metabolic activity within melanoma cells and to find other possible treatment targets.

Dans la moitié des cas de mélanome malins, la croissance de la tumeur est conduite par des mutations dans le gène BRAF. Les chercheurs ont montré que le traitement avec des médicaments qui bloquent l'activité de BRAF arrêtent temporairement la croissance de la tumeur. Combiner un inhibiteur de BRAF avec un médicament qui cible MEK, une autre protéine du même chemin cellulaire de croissance, renforce et étends la réponse anti-tumeur.

The most common way that cells convert glucose into energy is called oxidative phosphorylation and largely relies on the activity of the cellular structures called mitochondria. Many cancer cells use an alternative mechanism that produces the energy compound ATP without involving mitochondria. A series of experiments by the MGH team revealed that the elevated BRAF activity in BRAF-positive melanoma cells suppresses oxidative phosphorylation by reducing expression of a transcription factor called MITF. Suppressing production of MITF reduced levels of a protein called PGC1α that regulates the generation and function of mitochondria. But melanoma cells treated with a BRAF inhibitor showed elevated MITF activity, along with increased expression of oxidative phosphorylation genes and greater numbers of mitochondria. By switching to oxidative phosphorylation to supply the energy they need, the tumor cells increased their ability to survive in spite of BRAF inhibitor treatment.

La façon la plus commune pour les cellules de convertir le glucose en énergie est appelé phosphorylation oxydative et repose en grande partie sur l'activité des structures cellulaires appelées mitochondries. De nombreuses cellules cancéreuses utilisent un autre mécanisme qui produit la molécule de énergie ATP sans impliquer les mitochondries. Une série d'expériences par l'équipe MGH a révélé que l'activité élevée du gène BRAF dans les cellules de mélanomes BRAF-positifs supprime la phosphorylation oxydative par réduction de l'expression d'un facteur de transcription appelé MITF. Supprimer la production de MITF réduit les niveaux d'une protéine appelée PGC1α qui régule la production et la fonction des mitochondries. Mais les cellules de mélanome traités avec un inhibiteur de BRAF ont montré une grande activité de MITF, avec une expression accrue de gènes phosphorylation oxydative et une augmentation du nombre des mitochondries. En optant pour la phosphorylation oxydative pour fournir l'énergie dont ils ont besoin, les cellules tumorales ont augmenté leur capacité à survivre en dépit d'un traitement inhibiteur de BRAF.


"These findings suggest that combination treatment with mitochondrial inhibitors could improve the efficacy of BRAF inhibitors in malignant melanoma," says Fisher, the Wigglesworth Professor of Dermatology at Harvard Medical School. "Several small molecules that target mitochondrial metabolism have been identified by investigators here at the MGH and elsewhere, and laboratory investigations of specific combinations of BRAF inhibitors with mitochondrial antagonists are currently underway."

Ces découcertes suggèrent que la combinaison avec un inhibiteur de mitochondries pourraient améliorer l'efficacité des inhibiteurs de BRAF dans le mélanome malin. Plusieurs molécules qui ciblent le métabolisme ont été identifié par les chercheurs et des combinaisons d'inhibiteurs de BRAF avec des antagonistes de mitochondries sont en chemin

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le mélanome métastasé   Mer 19 Déc 2012 - 20:14

Dec. 19, 2012 — Scientists at The University of Manchester have identified a protein that appears to hold the key to creating more effective drug treatments for melanoma, one of the deadliest cancers.

Researchers funded by Cancer Research UK have been looking at why new drugs called "MEK inhibitors," which are currently being tested in clinical trials, aren't as effective at killing cancer cells as they should be.

They discovered that MITF -- a protein that helps cells to produce pigment but also helps melanoma cells to grow and survive -- is able to provide cancer cells with a resistance to MEK inhibitors.

Dr Claudia Wellbrock and her team at the Wellcome Trust Centre for Cell-Matrix Research compared human melanoma cells that respond to the drug to cells that don't. They discovered that the cells that didn't respond to the drug contained higher levels of the protein SMURF2.

The researchers reduced the level of SMURF2 in the melanoma cancer cells and then treated the tumour with the MEK inhibitor. They found a 100 fold increase in the sensitivity of the cells to the drug. It appears that removing SMURF2 radically decreases the level of MITF in melanoma cells, making the MEK inhibitor a lot more powerful.

Using mice with tumours the team found that over a three week period there was a substantial decrease in tumour growth when the removal of SMURF2 was used in combination with MEK inhibitors.

Dr Wellbrock says: "Much of cancer research is now focussed on finding new drug combinations. It's recognised that cancers frequently find new ways to combat even the most novel and highly efficient drug treatments, so we are now focussing on targeting the mechanisms that allow the cancer cells to overcome the drug effects. We're very excited about the potential for this new approach that has proved to be so effective in our experiments."

One of the drawbacks of the MEK inhibitor drug is that it targets all cells. MEK (MAP/ERK kinase protein) is present in all cells but cancer cells have overactive MEK. This means the drug must be used in small doses and for a lengthy period to avoid harming healthy cells. By reducing SMURF2 to increase the drug's effectiveness smaller doses could be given over a shorter time period, reducing the level of toxicity in healthy cells.

Dr Wellbrock says: "If we can reduce the toxicity to all cells it will mean cancer treatments are less harmful to patients. It's vital that we improve the treatments for melanoma which is the fifth most common cancer in the UK. By the time many people are diagnosed with melanoma the cancer has already started to spread and advanced tumours can be highly resistant to conventional cancer treatments. The development of resistance to new drugs has also been a major drawback. If we can identify more potent and less toxic drug combinations to tackle melanoma then we could save thousands of lives."

This study was funded in part by Cancer Research UK and the results have been published in the Journal of the National Cancer Institute.

Talking about the research Dr Julie Sharp from the charity said: "Recently there have been some really exciting developments in treating melanoma -- but new approaches that tackle the problem of resistance are still needed. This type of research will be a key focus of the planned new Manchester Cancer Research Centre which will bring together a wide range of research expertise to revolutionise cancer treatment."

The next step for Dr Wellbrock will be to find a drug that can reduce the activity of SMURF2 in cancer cells. The Manchester research team are now screening drug libraries for an existing drug that may already be approved for use for a different illness.

It's hoped that identifying a drug to use in combination with MEK inhibitors will provide a much more powerful and ultimately more successful approach to treating melanoma.

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Des scientifiques de l'Université de Manchester ont identifié une protéine qui semble détenir la clé de la création de traitements médicamenteux plus efficaces pour le mélanome, l'un des cancers les plus mortels.

Les chercheurs financés par le Cancer Research UK se sont penchés sur les nouveaux médicaments appelés «inhibiteurs de MEK», qui sont actuellement testés dans des essais cliniques, et ont essayé de comprendre pourqoui ils ne sont pas aussi efficaces qu'ils devraient l'être pour tuer les cellules cancéreuses.

Ils ont découvert que MITF - une protéine qui aide les cellules à produire des pigments, aide aussi les cellules du mélanome à croître et survivre - est en mesure de fournir une résistance aux inhibiteurs de MEK aux cellules cancéreuses.

Dr Claudia Wellbrock a comparé les cellules de mélanome humain qui répondent aux médicaments aux cellules qui ne répondent pas. Ils ont découvert que les cellules qui n'ont pas répondu aux médicaments contiennent des niveaux plus élevés de la protéine SMURF2 .

Les chercheurs ont réduit le niveau de SMURF2 dans les cellules cancéreuses du mélanome et ensuite traité la tumeur avec l'inhibiteur de MEK. Ils ont trouvé une augmentation de 100 fois dans la sensibilité des cellules au médicament. Il semble que la suppression de SMURF2 a diminué radicalement le niveau de MITF dans les cellules du mélanome, ce qui rend l'inhibiteur de MEK beaucoup plus puissant.

En utilisant des souris avec des tumeurs de l'équipe a constaté que, sur une période de trois semaines il y avait une diminution importante de la croissance tumorale lors de l'enlèvement de SMURF2 a été utilisé en combinaison avec des inhibiteurs de MEK.

Dr Wellbrock a dit: "Beaucoup de recherches sur le cancer sont maintenant axées sur la recherche de nouvelles combinaisons de médicaments. Il est reconnu que les cancers trouvent souvent de nouveaux moyens pour lutter contre même les traitements médicamenteux les plus novateurs et efficaces, nous sommes donc maintenant à nous concentrer sur le ciblage des mécanismes qui permettent aux cellules cancéreuses de surmonter les effets des médicaments. Nous sommes très enthousiasmés par le potentiel de cette nouvelle approche qui s'est avérée si efficace dans nos expériences. "

L'un des inconvénients de ce médicament inhibiteur de MEK est qu'il s'adresse à toutes les cellules. MEK (protéine kinase MAP / ERK) est présent dans toutes les cellules, mais les cellules cancéreuses ont un MEK hyperactif. Cela signifie que le médicament doit être utilisé en petites doses et pendant une longue période pour éviter de nuire aux cellules saines. En réduisant SMURF2 cela permet d'augmenter l'efficacité et de plus petites doses du médicament peuvent être administrées sur une période de temps plus courte, ce qui réduit le niveau de toxicité dans les cellules saines.

Dr Wellbrock dit: «Si nous pouvons réduire la toxicité de toutes les cellules cela signifierait que les traitements contre le cancer sont moins nocifs pour les patients. Il est essentiel que nous puissions améliorer les traitements contre le mélanome, qui est le cinquième cancer le plus courant au Royaume-Uni. Avec le temps que ça prend beaucoup de gens sont diagnostiquées avec un mélanome et le cancer a déjà commencé à se répandre et les tumeurs devenues avancées peuvent être très résistantes aux traitements conventionnels du cancer. L'apparition d'une résistance aux nouveaux médicaments a également été un inconvénient majeur. Si nous pouvons identifier des combinaisons de médicaments plus puissants et moins toxiques pour lutter contre mélanome, nous pourrions sauver des milliers de vies. "

Cette étude a été financée en partie par le Cancer Research UK et les résultats ont été publiés dans le Journal of the National Cancer Institute.

Il ya eu récemment des développements très intéressants dans le traitement du mélanome - mais de nouvelles approches qui abordent le problème de la résistance sont encore nécessaires. Ce type de recherche sera un élément clé du projet du nouveau centre de recherche Manchester qui réunira un large éventail de compétences en recherche pour révolutionner le traitement du cancer. "

La prochaine étape pour le Dr Wellbrock sera de trouver un médicament qui peut réduire l'activité de SMURF2 dans les cellules cancéreuses. L'équipe de recherche de Manchester fait maintenant du criblage de banques de médicaments pour un médicament existant qui peut déjà être approuvé pour l'utilisation d'une maladie différente.

Il est à espérer que l'identification d'un médicament à utiliser en combinaison avec des inhibiteurs de MEK fournira une approche beaucoup plus puissante et finalement plus efficace pour le traitement du mélanome.

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le mélanome métastasé   Mer 29 Fév 2012 - 9:09



Researchers at Moffitt Cancer Center in Tampa, Fla., and colleagues in California have found that the XL888 inhibitor can prevent resistance to the chemotherapy drug vemurafenib, commonly used for treating patients with melanoma.

Les chercheurs ont découvert que l'inhibiteur XL888 peut prévenir la résistance au vemurafenib utilisé pour traité les patients avec le mélanome.

Vemurafenib resistance is characterized by a diminished apoptosis (programmed cancer cell death) response. According to the researchers, the balance between apoptosis and cell survival is regulated by a family of proteins. The survival of melanoma cells is controlled, in part, by an anti-apoptotic protein (Mcl-1) that is regulated by a particular kind of inhibitor.

La résistance au Vemurafenib est caractérisées par une diminution de l'apoptose. Selon les chercheurs , l'équilibre entre l'apoptose et la survie de la cellule est régulée par une famille de protéine. La survie des cellules du méla nome est controlée d'une part par une protéine anti-apoptique Mcl-1 elle-même régulée par une sorte d'inhibiteur particulier.

Their current findings, tested in six different models of vemurafenib resistance and in both test tube studies and in melanoma patients, demonstrated an induced apoptosis response and tumor regression when the XL888 inhibitor restored the effectiveness of vemurafenib.

Leurs découvertes récentes a été testé dans 6 différents modèles de résistance au vemurafenib et autant dans les éprouvettes de laboratoire que chez des patients avec le mélanome et il a été démontré que la réponse apoptosique augmente et dinc que la tumeur régresse alors que le XL888 restaure l'efficacité du vemurafenib.

The study appeared in a recent issue of Clinical Cancer Research, a publication of the American Association for Cancer Research.

"The impressive clinical response of melanoma patients to vemurafenib has been limited by drug resistance, a considerable challenge for which no management strategies previously existed," said study co-author Keiran S. M. Smalley, Ph.D., of Moffitt's departments of Molecular Oncology and Cutaneous Oncology. "However, we have demonstrated for the first time that the heat shock protein-90 (HSP90) inhibitor XL888 overcomes resistance through a number of mechanisms."

"La réponse clinique impressionnante des patients du mélanome au vemurafenib a été limité par une résistance au médicament, ce qui représentait un grand défi pour lequel aucun chemin n'était tracé d'avance. Toutefois nous avons pu démontrer pour la première fois que l'inhibiteur de la protéine de shock-90 XL888 a pu vaincre cette résistance à trevers plusieurs mécanismes." selon Keiran Smalley.


The diversity of resistance mechanism has been expected to complicate the design of future clinical trials to prevent or treat resistance to inhibitors such as vemurafenib.

"That expectation led us to hypothesize that inhibitor resistance might best be managed through broadly targeted strategies that inhibit multiple pathways simultaneously," explained Smalley.

The HSP90 family was known to maintain cancer cells by regulating cancer cells, making it a good target for treatment. According to the authors, the combination of vemurafenib and XL888 overcame vemurafenib resistance by targeting HSP90 through multiple signaling pathways.

La famille des protéines HSP90 est connue pour maintenir les cellules cancéreuses en les régulant ce qui en fait une bonne cible pour un médicament.

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le mélanome métastasé   Mar 24 Jan 2012 - 17:00

BioAlliance Pharma annonce deux nouvelles étapes clés pour sa biothérapie AMEP?dans le mélanome métastatique


Regulatory News:

BioAlliance Pharma SA (Paris:BIO)(Euronext Paris - BIO), société dédiée au traitement du cancer et aux soins de support, annonce aujourd'hui deux nouvelles étapes clés dans le développement de sa biothérapie AMEP? avec la soumission à l'Afssaps (Agence française du médicament) du dossier d'essai clinique de phase I/II dans le mélanome métastatique ainsi que la délivrance d'un brevet européen, protégeant le produit jusqu'en 2022.

AMEP? est une protéine qui cible des récepteurs spécifiques (intégrines) exprimés sur les cellules de mélanome et impliqués à la fois dans la croissance et l'angiogénèse tumorale. Après un premier essai de phase I par voie locale, dont les résultats préliminaires ont montré une tolérance satisfaisante et un signal d'efficacité chez l'Homme, BioAlliance Pharma poursuit le développement de l'AMEP? avec un essai européen de phase I/II par voie intramusculaire pour établir son profil de tolérance et d'efficacité par voie systémique, chez des patients atteints de mélanome métastatique.

Par ailleurs, après l'Asie, BioAlliance Pharma a obtenu la délivrance du brevet de l'AMEP?en Europe qui lui assure une protection jusqu'en 2022. Cette obtention marque une nouvelle étape dans la reconnaissance internationale de l'innovation apportée par ce traitement anticancéreux.

« L'avancée du développement clinique et la reconnaissance d'un concept original consolident l'intérêt d'une thérapeutique particulièrement innovante, développée et valorisée dans le cadre d'un consortium alliant recherche académique, industriels et cliniciens et soutenue par une subvention OSEO ISI CAP (Cancer Anti-invasive Program)», déclare Judith Greciet, Directeur Général de BioAlliance Pharma. « AMEP? est un des trois produits en clinique du portefeuille « produits orphelins en cancérologie » qui soutient l'ambition de BioAlliance de devenir un acteur important dans ce domaine »

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le mélanome métastasé   Dim 25 Déc 2011 - 15:24

Ces résultats sont encourageants pour mieux traiter ce type de cancer de la .

Cette étude a montré de nouvelles mutations des gènes MEK1 et MEK2 qui contribuent à la croissance et à la prolifération des cellules, indique dimanche l'Université de Genève. Cette découverte fait l'objet d'une publication dans la revue «Nature Genetics».

Cette recherche en équipe financée par le Centre Ludwig pour la recherche sur le cancer de l'UNIL (LICR@UNIL) a duré deux ans. Les scientifiques ont procédé à une analyse génomique du mélanome. Ils ont repéré dans 8% des cas des mutations de deux gènes jusqu'alors inconnues.

«Nous espérons que les résultats de notre étude permettront de traiter plus efficacement les patients souffrant d'un mélanome», relève Donata Rimoldi, chercheuse au LICR@UNIL.

«Des médicaments inhibant l'activité des gènes MEK1 et MEK2 sont actuellement à l'étude et de nouveaux composants plus puissants sont en cours de développement», précise-t-elle.

Le mélanome est l'une des formes de cancer de la peau les plus agressives. Il résiste aux traitements de chimiothérapie conventionnels et génère un taux de mortalité élevé.

En Suisse, le mélanome représente environ 5% des nouveaux cancers diagnostiqués. Le développement de nouvelles thérapies contre le mélanome est un sujet de recherche prioritaire de longue date autour de l'Arc lémanique, relève l'Université de Genève.


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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le mélanome métastasé   Mar 6 Déc 2011 - 12:43

Article un peu comme celui plus haut...

(Dec. 5, 2011) — Scientists in Glasgow have made an important discovery in the fight against malignant melanoma, the most dangerous form of skin cancer.

Les scientifiques ont fait une importante découverte dans le combat contre le mélanome.

Unlike most other cancers, malignant melanoma is disproportionately higher in younger people than in other age groups. More than two young adults (aged 15-34) in the UK are diagnosed with the disease every day.

While survival rates have been improving for the last 25 years and are now amongst the highest for any cancer, malignant melanoma still causes around 46,000 deaths worldwide each year -- around 2,560 of those in the UK. The high death rate is due to cancer cells breaking away from the original tumour and spreading or 'metastasising' to other organs like the brain, causing them to fail. It is its ability to metastasise that makes cancer so dangerous.

Même si les taux de survie ont été amélioré dans les 25 dernières années et sont parmi les meilleurs maintenant, le mélanome cause encore des décès. Les décès sont dus aux métastases aux autres organes comme le ceerveau.

Using a grant from the Association for International Cancer Research (AICR), Professor Owen Sansom and his team at the Beatson Institute for Cancer Research have proved that a specific gene (P-Rex1) must be present before malignant melanoma can spread.

In research just published in the scientific journal Nature Communications, Professor Sansom and his colleagues demonstrated the key role that P-Rex1 plays in the spread of malignant melanoma.

P-rex1 joue un rôle dans les métastases.

Using mice models which mirror the common human genetics of melanoma, the researchers found that if P-Rex1 was absent from the cells, the melanoma tumours were unable to spread. Further investigation enabled them to decipher the exact mechanism that P-Rex1 uses to drive metastasis and which is blocked when P-Rex1 is removed.

En utilisant des modèles souris, les chercheurs ont découvert que si P-rex1 est absent des cellules, le mélanome sont incapables de se répandre.

They then clearly confirmed that human melanoma samples, taken from patients' tumours, contained raised levels of P-Rex1.

Said Professor Sansom: "By contrast P-Rex1 is not present in most other normal human cell types, pointing up its suitability as a gene to be 'switched off' with chemotherapeutic drugs, as there are unlikely to be any unwanted side effects on nearby healthy cells.


"As malignant melanoma is resistant to many forms of chemotherapy, these findings are encouraging. Earlier studies using cancer cell lines implicated P-Rex1 in prostate, breast and ovarian cancer but this is the first time it has been shown to be involved in the metastasis of melanoma in mice models as well as being present at high levels in human tumours and cell lines where it drives invasion into surrounding tissue.

Dr Lara Bennett, scientific communications manager for AICR said Professor Sansom's discovery was an excellent example of how basic research, like that funded by AICR, can help form the building blocks for future treatments.

"Although it is early days and more research is needed, if drugs could be designed to block the effects of P-Rex1, melanoma could be prevented from metastasising," she explained. "This would ensure it remained on the surface of the skin where it could easily be removed through surgery, leading to higher survival rates."

Malignant melanoma incidence rates in Britain have quadrupled over the last thirty years with around 11,760 cases diagnosed in the UK each year and almost 200,000 worldwide.

"If malignant melanoma is caught sufficiently early -- while still only a very thin tumour in the top layers of the skin -- survival rates are much higher," said Dr Bennett.




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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le mélanome métastasé   Jeu 1 Déc 2011 - 16:46

Researchers have discovered a new way that melanoma cells may become resistant to treatment with vemurafenib (Zelboraf), a targeted therapy that has produced dramatic, if transitory, results for some patients with advanced disease. In some cases, the drug has caused tumors to shrink and even disappear, but the treatment invariably stops working.

Les chercheurs ont découvert un nouveau moyen par lequel les cellules du mélanome peuvent devenir résistantes au traitement au vemurafenib.

By exposing melanoma cells in the laboratory to the drug for extended periods, Dr. David Solit of Memorial Sloan-Kettering Cancer Center and his colleagues have learned that some resistant cells produce a shortened version of the mutant BRAF protein that vemurafenib targets. The shortened protein—which is missing its middle section—is active even in the drug's presence, the researchers reported online November 23 in Nature.

En exposant les cellules du mélanome au médicament en laboratoire pour des périodes prolongées, le docteur David Solit a appris que quelques cellules résistantes produisent une version courte de la protéine de BRAF que cible le vemurafenib. Cette version de la protéine à laquelle il manque une section au milieu est active même en présence du médicament.

"This is a common mechanism whereby the melanoma tumors overcome the effects of the drug," said Dr. Solit, noting that 6 of 19 patients with resistant tumors had a form of the protein that had been shortened in this way. "We hope that this discovery will lead to more effective treatments."

C'est un mécanisme commun par lequel les tumeurs du mélanome réussisent à contourner le médicament. 6 patient sur 19 ont cette protéine. nous espérons que cette découverte conduira à des traitements plus efficaces.

Vemurafenib blocks growth-promoting signals activated by a mutation in the BRAF gene known as V600E. In August, the Food and Drug Administration (FDA) approved the treatment for patients with unresectable or metastatic melanoma whose tumors have this mutation, which is found in about 60 percent of melanomas.

La mutation que combat le vemurafenib est présente dans environ 60% des mélanomes

In their study, Dr. Solit and his colleagues found that the shortened forms of the BRAF V600E protein represent splicing variants—that is, they arose through a change in the processing of the RNA that was transcribed from the gene.

"This is an important study because it identifies the first resistance mechanism to BRAF inhibitors that involves a structural change in BRAF itself," said Dr. Ravi Amaravadi of the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, who treats patients with melanoma and was not involved in the study.

It will be important to determine how widespread this resistance mechanism is compared to other proposed resistance mechanisms, Dr. Amaravadi added.

So far, the investigators have found this form of the BRAF V600E protein only in vemurafenib-resistant tumors. They believe that the splicing alteration is specific to BRAF and does not affect splicing in general, suggesting that it could have arisen from a mutation or an epigenetic change.

"Conceptually, we have found a novel form of resistance for any drug," said Dr. Solit. "As happens with other targeted therapies, the drug stops working—but the mechanism is different."

This is an important study because it identifies the first resistance mechanism to BRAF inhibitors that involves a structural change in BRAF itself.

—Dr. Ravi AmaravadiWith drugs such as imatinib (Gleevec) or erlotinib (Tarceva), for example, resistance often occurs when tumors acquire new genetic mutations that prevent a drug from binding to its molecular target. As these resistance mechanisms have been discovered, the knowledge has been used to develop second-generation drugs, such as dasatinib (Sprycel), which can bind to mutant forms of the BCR-ABL kinase to which imatinib cannot bind.

With vemurafenib, the shortened BRAF protein forms complexes within cells that promote growth signals in the presence of the drug. To overcome the resistance, researchers could try to develop more potent drugs and find ways to disrupt the complexes, the authors noted.

Another strategy involves combining drugs that target different proteins, an approach that is already being tried. In June, for example, researchers reported positive preliminary results from an early-phase study testing a BRAF inhibitor in combination with a drug that inhibits a second kinase, MEK, which is part of the same signaling pathway as BRAF. Consequently, the use of a MEK inhibitor could prevent or delay development of a drug-resistant form of BRAF.

Conséquemment, l'utilisation d'inhibiteur de MEK pourrait prévenir ou retarder le développement d'une forme de résistance du BRAF.

"Based on the results of our study, we hypothesize that the combination of the BRAF inhibitor and the MEK inhibitor will be more effective and less toxic than either drug alone," said Dr. Solit. "But we need a randomized study to test this idea."

Studies are also needed to fully characterize the molecular basis for the altered RNA processing that leads to resistance to vemurafenib, as well as to identify additional mechanisms that lead to vemurafenib resistance. If drugs were developed to address the altered RNA processing, these agents could be administered with vemurafenib, Dr. Solit noted.

Dr. Amaravadi agreed. The development of new drugs directed against the molecular changes caused by the BRAF splice variant could "significantly prolong the clinical benefit of BRAF inhibitors," he predicted.

Le développement de nouveaux médicaments dirigés directement contre les changements moléculaires causés par la division de BRAF pourrait prolonger significativement les bénifices des inhibiteurs de BRAF.

"This study identifies RNA processing as a potentially common resistance mechanism," said co-author Dr. Tom Misteli of NCI's Center for Cancer Research. The findings add to research suggesting the importance of alternative splicing as a mechanism of disease, he added.

"The number of splicing diseases is growing, yet our efforts to target RNA processing as a therapeutic strategy are minimal at the moment," Dr. Misteli said. "RNA therapy offers a largely unexplored, powerful therapeutic strategy."

Les thérapies des ARN offrent un domaine largement inexploré et une stratégie puissante.

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le mélanome métastasé   Mar 22 Nov 2011 - 18:02



(Nov. 22, 2011) — Researchers from UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center are part of a team that has identified a protein, called P-Rex1, that is key to the movement of cells called melanoblasts. When these cells experience uncontrolled growth, melanoma develops.

Les chercheurs ont identifié la protéine appelé P-rex1 qui est essentiel dans le mouvements des cellules appelés melanoblasts. Quand ces cellules expérimentent une croissance incontrolée, le mélanome se développe.

Melanoma is one of the only forms of cancer that is still on the rise and is one of the most common forms of cancer in young adults. The incidence of melanoma in women under age 30 has increased more than 50 percent since 1980. Metastases are the major cause of death from melanoma.

The team found that mice lacking the P-Rex1 protein are resistant to melanoma metastases. When researchers tested human melanoma cells and tumor tissue for the protein, P-Rex1 was elevated in the majority of cases -- a clue that the protein plays an important role in the cancer's spread. Their findings were published recently in the journal Nature Communications.

L'équipe a découvert que des souris manquant de protéine P-rex1 sont résistantes aux métastases du mélanome. Quand les chercheurs ont testé des cellules de mélanome humains, ils ont découvert que la protéine P-rex1 était élevée dans la majorité des cas. Ce qui veut dire que cette protéine joue un rôle important dans le fait que le mélanome se répand.

"We know that mutations in a gene called BRAF are important for the development of melanoma and several years ago we published a collaborative paper listing 82 proteins that seem to be affected by this genetic pathway. From that list, we focused on P-Rex1 in collaboration with Dr. Nancy Thomas here at UNC and researchers in the United Kingdom," says Channing Der, PhD, a member of the UNC research team. Der is Kenan Professor of pharmacology at UNC-Chapel Hill and member of UNC Lineberger.

A drug approved this summer, vemurafenib, is the first treatment directed at the BRAF mutation. Clinical trials found that the treatment offers a significant survival benefit.

Un médicament approuvé cet été est le premier traitement contre les mutations de BRAF. Les essais cliniques ont fait découvrir que le traitement offre une survie significative.

"We think that vemurafenib may work, in part, by blocking the up-regulation of P-Rex1," Der adds.

"Nous pensons que le vemurafenib peut marcher parce qu'il bloque la protéine P-Rex1 en amont" ajoute le docteur.

"As a physician and scientist, I know firsthand the frustration of having very limited therapeutic options to offer to patients with metastatic melanoma," says Nancy Thomas, MD, PhD, whose laboratory analyzed the protein's expression in human cells. "Pinpointing that P-Rex1 plays a key role in metastasis gives us a better understanding of how vemurafenib may work and a target for developing new treatments," she adds.

"Comme docteur et scientifique, je connais la frustation d'avoir des options thérapuethiques très limitées à offrir aux patients avec le mélanome métastasé. La protéine P-rex1 joue un rôle important dans la métastatisation et nous donne à comprendre comment vemrafenib peut marcher et quelle est la cible pour développer de nouveaux médicaments."

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le mélanome métastasé   Mar 8 Nov 2011 - 11:06

(Nov. 3, 2011) — Because the incidence of malignant melanoma is rising faster than any other cancer in the U.S., researchers at Moffitt Cancer Center in Tampa, Fla., and colleagues at Tampa-based Intezyne Technologies, Inc., Western Carolina University and the University of Arizona are working overtime to develop new technologies to aid in both malignant melanoma diagnosis and therapy. A tool of great promise comes from the world of nanomedicine -- where tiny drug delivery systems are measured in the billionths of meters and are being designed to deliver targeted therapies.

Parce que le mélanome est en augmentation rapide aux États-unis, les scientifiques font de l'over-time pour développer de nouvelles technologies autant dans le domaine du diagnostique que dans les thérapies. Un outil très prometteur vient du monde de la nanomédecine ou de petits véhicules de médicaments sont fait pour livrer les médicaments.

Which therapies are appropriate to be loaded into nano-sized vehicles to attach to the right receptors for targeting purposes is an issue.

Quelles thérapies sont appropriées pour être chargées dans ces petits véhicules pour s'attacher au bon récepteur et pour cibler quelles cibles ?

"Melanoma progression is associated with altered expression of cell surface proteins, including adhesion proteins and receptors," said study co-author David L. Morse, Ph.D., whose work at Moffitt includes experimental therapeutics and diagnostic imaging. "Eighty percent of malignant melanomas express high levels of the MC1R receptor, one of a family of five receptors."

80% des mélanomes expriment de hauts niveaux de récepteurs MC1R qui fait partie d'une famille de 5 récepteurs.

Their study, published in a recent issue of the Journal of Medicinal Chemistry, tested the family of receptors, including MC1R, to find out which receptors would respond best when the right ligand was loaded into a nano-sized spherical delivery device resembling a Koosh Ball called a "micelle."

L'étude a testé la famille de ces récepteurs incluant MC1R pour trouver lequel récepteur répondrait le mieux lorsque le bon ligand serait livrée dans un véhicule ressemblant à une "koosch ball" appelé "micelle".

According to study co-author Robert J. Gillies, Ph.D., director of Molecular and Functional Imaging and vice chair of Radiology Research at Moffitt, MC1R has been in the past investigated as a target for selective imaging and for potential therapeutic agents and is known to play a role in skin pigmentation and hair color. The search for the right "ligand" (a substance that forms a complex with a biomolecule) for use in targeting the right receptor, is ongoing.

"The development of ligands that can be attached to micelles and/or nanoparticles to target cancer cells relative to healthy organs is a subject of great research and great potential," said Gilles.

However, failures in this effort can emerge when attachments lose affinity, when poor stability results in collapse before the nano-sized vehicle gets to the vicinity of the tumor, or when the nanoparticle size is too big to escape the body's vascular system. Each issue needs to be addressed, said Gillies.

In this study, Gilles and Morse and colleagues tested one ligand that was found to have "high affinity and selectivity" for MC1R. That ligand was subsequently modified for attachment to a polymer micelle. Noting the three hurdles to be overcome - ligand affinity, nanoparticle stability and right nanoparticle size - the authors concluded that their chosen ligand "remained selective after attachment" and that the increased binding affinity of the ligand to MC1R demonstrated the stability of the system.

"We are also confident that our micelles are of sufficient size to escape the vasculature, and studies in mice are underway to evaluate the selectivity and stability of this targeted micelle system," concluded Morse.

Des esais sur des souris sont en cours pour évaluer la sélectivité et la stabilité de ce système.

The Moffitt researchers and their colleagues also feel that this development is a step in the right direction toward more effective imaging of malignant melanoma as well as the development of better targeted therapies for individualized treatment of the disease using nano-sized drug delivery systems.

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le mélanome métastasé   Mer 14 Sep 2011 - 4:42

BioAlliance Pharma SA (Paris:BIO) (Euronext Paris?BIO), société dédiée aux produits de spécialité et aux produits orphelins en cancérologie, annonce aujourd'hui, les résultats préliminaires de l'essai de phase I de sa biothérapie AMEP® dans le mélanome métastatique ou avancé, qui est un cancer invasif de la .

Cette première étude de phase I était destinée à évaluer la sécurité de AMEP®, injecté par électrotransfert par voie intra-tumorale et à rechercher un premier signal d'efficacité. L'évolution de la tumeur injectée par AMEP® était comparée à celle d'une autre tumeur chez le même patient, de la même taille initiale, placée à distance. Dix injections ont été effectuées, dans 3 centres en Europe, au Danemark à l'hôpital Herlev de Copenhague, en France à l'Institut Gustave Roussy de Villejuif et en Slovénie à l'Institut d'Oncologie de Ljubljana.

La tolérance s'est révélée satisfaisante avec les deux doses testées, 0,5mg et 1mg. En termes d'efficacité, une stabilisation de la croissance de la tumeur a été obtenuedans 60% des lésions traitées par AMEP® alors que toutes les tumeurs contrôles, non traitées, ont progressé. De plus, une régression tumorale objective a été observée dans 20% des cas.

AMEP® cible des récepteurs spécifiques (intégrines) particulièrement exprimés sur les cellules de mélanome, impliqués à la fois dans la croissance et l'angiogénèse tumorale. Ces premiers résultats de phase I valident le concept clinique de l'AMEP® et permettent de préparer l'étape suivante au cours de laquelle l'AMEP® sera injecté par voie intramusculaire pour confirmer la tolérance et obtenir un effet systémique chez des patients ayant un mélanome métastatique.

« Ces premiers résultats cliniques confirment l'intérêt de la biothérapie AMEP®. Il s'agit d'une thérapeutique particulièrement innovante associant une nouvelle cible, les intégrines, à une modalité de transfert originale d'un acide nucléique à visée thérapeutique. Ce programme, soutenu par une subvention OSEO ISI CAP (Cancer Anti-invasive Program) se déroule dans le cadre d'un consortium alliant recherche académique, industriels et cliniciens spécialistes du mélanome, avec notamment une recherche parallèle de marqueurs spécifiques «compagnons», utiles au suivi de ces patients atteints d'une maladie sévère », explique Pierre Attali, Directeur Général Délégué de BioAlliance Pharma, en charge de la Stratégie et des Affaires Médicales.

« Il était important de disposer, pour l'AMEP®, de données d'efficacité alliées à des données de sécurité in situ pour préparer la prochaine étape du développement. AMEP® est un des trois produits en clinique du portefeuille « produits orphelins en cancérologie » qui soutient l'ambition de BioAlliance de devenirun acteur importante dans ce domaine », déclare Judith Greciet, Directeur Général de BioAlliance Pharma

A propos de l'electrotransfert

Cette technologie permet le transfert de substances chimiques ou biologiques dans des cellules cibles grâce un système efficace, sûr et simple d'application d'impulsions électriques. Elle est utilisée depuis plusieurs années en chimiothérapie de lésions métastatiques cutanées et sous-cutanées (cancers ORL, mammaires et dermatologiques par exemple), la technologie est spécifiquement adaptée pour le passage de produits biologiques comme le plasmide AMEP®.

A propos de BioAlliance Pharma

Société dédiée aux produits de spécialité et aux produits orphelins dans le traitement des cancers et dans les soins de support, avec une approche ciblée sur les résistances médicamenteuses, BioAlliance Pharma conçoit et développe des médicaments innovants essentiellement à visée hospitalière et des médicaments dans des maladies rares ou orphelines. Créée en 1997 et introduite sur le marché d'Euronext Paris en 2005, la société a pour ambition de devenir un acteur de référence dans ces domaines, en faisant le lien entre innovation et besoin des patients. Elle détient des compétences clés pour identifier, développer et enregistrer des médicaments en Europe et aux Etats-Unis ; elle confie leur commercialisation à un réseau de partenaires commerciaux internationaux implantés à l'hôpital.

Ses approches ciblées dans des domaines où les besoins médicaux sont insuffisamment satisfaits contribuent à lutter contre les résistances médicamenteuses et à améliorer la santé et la qualité de vie des patients.

Pour plus d'informations, visitez le site de BioAlliance Pharma à www.bioalliancepharma.com

BioAlliance Pharma a développé un portefeuille de produits avancés :

Produits de spécialité

Loramyc®/Oravig® (Candidose oropharyngée chez les patients immunodéprimés) : Enregistré dans 28 pays (Europe, US, Corée)

Sitavir® (Herpès labial) : Phase III positive (résultats finaux), en cours d'enregistrement

Fentanyl LauriadTM (Douleur chronique chez le patient cancéreux) : Résultats cliniques préliminaires positifs de Phase I

Produits orphelins en oncologie

Livatag® (Carcinome hépatocellulaire) : accord de l'Afssaps pour entrée en phase III

Clonidine LauriadTM (Mucite post-chimiothérapie et radiothérapie dans le cancer tête et cou) : Phase II

Biothérapie AMEP® (Mélanome métastatique invasif) : Phase I


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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le mélanome métastasé   Dim 3 Avr 2011 - 19:41

ScienceDaily (Mar. 23, 2011) — The latest clues suggesting potential new ways to treat melanoma come from an unlikely source: fish.

Les dernières découvertes suggérant de nouveaux moyens possibles de traiter le mélanome viennent d'une source étrange : un poisson.

Zebrafish don't get sunburns, but they can get skin cancer -- at least those fish that have been engineered to model the often deadly human cancer. When Leonard Zon, a Howard Hughes Medical Institute investigator at Children's Hospital Boston, developed this melanoma model five years ago, he hoped to use the tiny striped fish to discover new melanoma genes or new therapies for this aggressive cancer that consistently eludes treatment.

Les zebrafish n'attrapent pas de coup de soleil mais ils peuvent contracter le cancer de la au moins ces poissons-là qui ont été manipulés pour servir de modèle au mélanome. quand Leonard Zon a développé ce modèle voici 5 ans, il espérait utilser ce petit poisson rayé pour découvrir de nouveaux gènes ou de nouvelles thérapies pour ce cancer agressif qui évitent les traitements.

Now, in work described in two papers appearing in the March 24, 2011, issue of the journal Nature, he has done both. Zon and colleagues at multiple institutions used the zebrafish model to discover two new melanoma-promoting proteins that could be targets for therapy. The first, SETDB1, is an enzyme that controls the activity of other genes. It was never suspected of playing a role in cancer, but the new studies show that too much of it can accelerate melanoma.

Maintemant, dans cette étude, décrite dans deux articles apparus ke 24 mars 2011 dans un numéro de Journal Nature, il a fait les deux. Zon et ses collègues ont utilisé le zebrafish pour découvrir deux protéines qui pourraient servir de cible pour des thérapies. Le premier, SETDB1, est un enzyme qui controle l'activité de d'autres gènes. Cet enzyme n'A jamais été suspecté de jouer un rôle dans le cancer, mais de nouvelles études montre que quand il y en a trop cela peut accélérer le mélanome.


In a second set of experiments, a team led by Zon examined zebrafish embryos and found that shutting down a protein involved in converting DNA to RNA can block the formation of stem cells that give rise to melanoma. Encouragingly, this can be achieved with an existing arthritis drug. The research also demonstrated this drug works additively with another drug now being evaluated in clinical trials for metastatic melanoma, suggesting that this combination may be a viable option for treating human melanoma.

Dans une seconde ronde d'expériences, une équipe conduite pa Zon a examiné des embryons de zebrafish et a trouvé qu'annihiler une protéine impliqué dans la convertion de l'ADN vers l'ARN peut bloquer la formation des cellules souches qui font se développer le mélanome. DE façon encourageante, ce but peut être réalisé avec un médicament pour le rhumatisme qui existe déja. La recherche montre aussi que ce médicament fonctionne en addition à un autre médicament qui est en train de se faire évaluer dans des essais cliniques pour le mélanome métastasé, le tout suggérant que cette combinaison pourrait être une option viable pour traiter le mélanome humain.

Melanoma, though still relatively rare, is on the rise in the United States, accounting for 68,000 new cases and 8,700 deaths in 2009. The quest to conquer melanoma begins with trying to understand what turns pigmented cells called melanocytes malicious. In 2002, researchers discovered that about 80 percent of human melanomas have a mutation in the BRAF gene that drives proliferation of the melanocytes. Zon put that gene into zebrafish that also lacked the tumor suppressor gene p53. This made the melanocytes that normally fashion the fish's stripes become darker, splotchy and often cancerous. But benign moles can also have the BRAF mutation, so while it may initiate the process, other genes or pathways must conspire to cause melanoma.

La quête pour comprendre ce qui fait débuter le mélanome a commencer en essayant de savoir ce qui change les cellules de pigmentaiton en cellules appelées melanocyte malins. En 2002, les chercheurs ont découvert qu'à peu près 80% des mélanomes humains ont une mutation dans le gène BRAF qui alimente la prolifération des mélanocytes mais des moles bégnignes peuvent aussi avoir des mutations de BRAF, aussi c'est possible que ce soit cette mutation qui initie le processus mais d'autres gènes ou chemins cellulaires doivent être impliqués et doivent conspirés à causer le mélanome.

In the first Nature paper, Zon and his 21 coauthors looked for those other genes in a region on human chromosome 1, and found 17 genes that were amplified, or duplicated, in melanoma samples. Having extra copies of a gene can cause cells to overproduce the protein it encodes. When the protein is one that promotes cell growth, too much of it can trigger cancer.

Dans le premier article, Zon et ses collègues cherchent ces gènes dans la région du chromosome 1 et trouvent 17 gènes qui ont été amplifié ou dupliqués dans les extraits de mélanome. Avoir plusieurs exemplaires d'un gène peut faire que les cellules surproduisent une certaine protéine qu'ils encodent normalement. Quand c'est une protéine qui a déja pour fonction la croissance de la cellule, ce surplus de protéine provoque le cancer.

To see if any of the duplicated genes they found accelerated melanoma in zebrafish, Craig Ceol and Yariv Houvras, postdoctoral researchers in Zon's lab, created a handy genetic vehicle, the MiniCoopR, that carried the 17 human genes one-by-one into melanoma-prone zebrafish.

Pour voir si un de ces gènes accélérait le mélanome chez les zebrafish, Craig CEol et Yariv Houvras ont créé un véhicule génétique pratique, le minicoopR qui a convoyé un par un les 17 gènes dans le zebrafish.

Using "brute force" to analyze more than 2,100 tumors in 3,000-plus fish, the researchers found just one gene, SETDB1, that accelerated melanoma. It made the cancer appear earlier, grow faster, and invade deeper into the muscle and spine. By screening 100 human melanoma cell lines, the team found that SETDB1 was also up-regulated in 70 percent of the tumors.

Les chercheurs ont trouvé un gène qui accélére le mélanome, le SETDB1. Il fait que le cancer apparait plus vite, qu'il croit plus vite et qu'il envahit le muscle et la colonne vertébrtale plus profondément. L'Équipe a trouvé aussi que SETDB1 était aussi trop abondant dans 70% des tumeurs.

Extensive biochemicial analysis showed that SETDB1 produces an enzyme that regulates gene expression epigenetically, by modifying the DNA-bearing chromatin in the structure of the chromosome. "What's nice is that enzymes can be inhibited and that could lead to new therapies," says Zon. "Also, the more SETDBI was amplified, the worse the cancer, so we could also potentially use it as a diagnostic marker." Notably, SETDB1 is also over-expressed in ovarian, breast, and liver cancers.

Une analyse biochimique a montré que SETDB1 produit un enzyme qui régules l'expression du gène, en modifiant l'ADN qui porte la chromatine dans la structure du chromosome. "Ce qui est bien avec cette enzyme, c'est qu'elle peut être inhiber et pourrait conduire de nouvelles thérapies" a dit Zon "aussi le plus SETDB1 a pris de l'ampleur, le pire le cancer est rendu, donc cet enzyme pourrait servir de marqueur pour le diagnostic" En plus, SETDB1 est sur-exprimé également dans les cancers de du et du

For the second paper, Zon and 19 coauthors, including HHMI investigator Sean Morrison at the University of Michigan, examined the embryos of the zebrafish that were genetically modified to be prone to developing melanoma. The embryos appeared normal, but by analyzing their gene expression, Richard White, a postdoctoral researcher in Zon's lab, discovered a set of 127 genes that are mis-expressed in melanomas and that predict which fish will get melanoma.

Dans le second article, Zon et les 19 coauteurs ont examiné les embryons de zebrafish qui ont été génétiquement modifiéd pour développer le mélanome. Les embryons apparaissaient normaix mais en analysant l'expression de leur gène, Richard White a découvert 127 gènes qui n'était pas exprimé correctement et qui pouvaient servir à prédire lesquels poisson auraient le mélanome.

Notably, these genes are important to a specialized stem/progenitor cell called the embryonic neural crest cell, which differentiates during development and gives rise to melanocytes, facial bones, and connective tissues. White showed that there were more of those cells than normal in the melanoma-prone embryos. "Essentially, these fish had extra stem cells," Zon says, "which perhaps makes the cancer more aggressive."

Notamment, ces gènes sont importants pour une sorte de cellules spécialisées / progénitrices appelées "cellules de la crête neurale embryonnaire", qui se différencient au cours du développement et donne lieu aux mélanocytes, aux os du visage, et aux tissus conjonctifs. White a montré qu'il y avait plus de ces cellules que la normale chez les embryons exposés au mélanome. «Essentiellement, ces poissons avaient des cellules souches supplémentaires," selon Zon, "ce qui rend peut-être le cancer plus agressif."

The team then screened 2,000 chemicals until they found one that perturbed the development of these neural crest cells. "We didn't have any idea what this molecule did," recalls Zon, but a database suggested that the molecule could block an enzyme called DHODH, or dihydroorotate dehydrogenase. The database also suggested that a drug used to treat rheumatoid arthritis drug, leflunomide, would have the same effect.

L'équipe a ensuite évalué 2.000 produits chimiques jusqu'à ce qu'ils trouvent celui qui perturbe le développement de ces cellules de la crête neurale. "Nous n'avons pas eu la moindre idée de ce que cette molécule a fait", rappelle Zon, mais une base de données a suggéré que la molécule peut bloquer une enzyme appelée DHODH, ou dihydroorotate déshydrogénase. La base de données a également suggéré qu'un médicament utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, le léflunomide, aurait le même effet.

The scientists found that DHODH, an enzyme used to produce uridine (one of the RNA nucleic bases), is involved in transcribing DNA into RNA -- an essential step before the protein encoded by the gene can be manufactured. "We couldn't imagine how an enzyme important to every cell could be relevant to human melanoma or the development of the neural crest lineage," Zon says. "But we went further with a series of quite surprising experiments in zebrafish and human melanoma cell lines and discovered that leflunomide selectively blocks transcriptional elongation in melanocyte and neural crest genes. We don't know why inhibiting DHODH just stops these genes in their tracks, but that change in expression changes the cell's fate. The cell no longer thinks that it's the neural crest cell or a melanocyte. The drug takes the melanocyte out of the melanoma." But other cells and tissues were less affected by the drug.

Les scientifiques ont constaté que DHODH, une enzyme utilisée pour produire de l'uridine (l'une des bases de l'ARN nucléique), est impliqué dans la transcription de l'ADN en ARN - une étape essentielle pour que la protéine codée par le gène puisse être fabriqué. "Nous ne pouvions pas imaginer comment une enzyme importante pour toutes les cellules pourraient être pertinentes pour le mélanome de l'homme ou le développement de la lignée de la crête neurale," a dit Zon. "Mais nous sommes allés plus loin avec une série d'expériences tout à fait surprenante chez le poisson zèbre et des lignées de cellules de mélanome et on a découvert que le léflunomide inhibe sélectivement la transcription des gènes de crête neurale et des mélanocytes. Nous ne savons pas pourquoi l'inhibition de DHODH arrête ces gènes dans leurs développements, mais ce changement dans l'expression change le destin de la cellule. La cellule ne pense plus à être la cellule de la crête neurale ou un mélanocyte. Le médicament évite donc le mélanocyte qui deveint mélanome. " Mais d'autres cellules ou tissus sont moins touchés par le médicament.

After determining that leflunomide slowed the growth of tumors in mice engrafted with human melanoma, Zon's group combined it with a BRAF inhibitor made by Plexxikon. That drug is now in late stage clinical trials for metastatic melanoma. "In these trials, some tumors just melt away. But unfortunately the cancer usually returns after about six months," Zon says. "We thought combining that drug, which targets a specific oncogenic mutation, with leflunomide, which changes the cell's lineage, could have a beneficial effect."

Après avoir déterminé que le léflunomide a ralenti la croissance des tumeurs chez les souris greffées avec de mélanome humain, le groupe Zon l'a combiné avec un inhibiteur de BRAF faite par Plexxikon. Ce médicament est actuellement en phase tardive d'essais cliniques pour le mélanome métastatique. "Dans les essais, certaines tumeurs ont simplement fondues. Mais malheureusement, le cancer revient habituellement au bout de six mois," selon Zon . "Nous avons pensé que la combinaison de médicaments qui ciblent une mutation spécifique oncogénique, avec le léflunomide, qui modifie la lignée de la cellule, pourrait avoir un effet bénéfique."

It did, at least in mice. Compared to each drug alone, the combination led to a marked decrease in melanoma, and even with low doses of each drug the tumors went away completely in 40 percent of the mice. This drug combination may enter human clinical trials within a year, and it may be possible to use lower doses of each drug to decrease the risk of side effects and resistance.

Il l'a fait, du moins chez la souris. Par rapport à chaque médicament pris individuellement, la combinaison conduit à une diminution marquée dans le mélanome, et même avec de faibles doses de chaque médicament les tumeurs s'éloignent complètement dans 40 pour cent des cas chez la souris. Cette association médicamenteuse peut avoir accès aux essais cliniques humains d'ici un an, et il peut être possible d'utiliser des doses plus faibles de chaque médicament pour diminuer le risque d'effets secondaires et de résistance.

Zon says the zebrafish is the ideal model for doing mechanistic studies that link genomics and biochemistry to understand how cancers occur in vivo and how to prevent them. "You need thousands of animals, and you would need an entire mouse facility to do what we can do with a few 50-gallon fish tanks." Also fish embryos grow externally, so researchers can plunk five embryos into each well of 96-well plates to screen thousands of chemicals to discover drug candidates.

Zon a dit le poisson-zèbre est le modèle idéal pour faire des études mécaniques qui lient la génomique et la biochimie pour comprendre comment les cancers se produisent in vivo et comment les prévenir. «Il faut des milliers d'animaux, et au lieu d'avoir besoin d'une installation complète pour des milliers de souris, nous allez avoir besoin de 50 gallons d'eau. Autre avantage,les embryons de poissons peuvent se développer à l'extérieur, et les chercheurs peuvent disposer cinq embryons dans chaque plaque de 96 et cribler des milliers de produits chimiques pour découvrir leurs candidats médicaments.

Interestingly, some of genes that leflunomide pauses are those controlled by myc, a well known oncogene implicated in several cancer types. Recent work shows that myc controls transcription elongation in embryonic stem cells, and the zebrafish work now highlights myc's importance in melanoma as well. So as with the SETDB1 discovery, this finding may have relevance to other cancers -- and the zebrafish tank will be the perfect place to find out.

Fait intéressant, certains des gènes qui léflunomide inhibent sont ceux qui sont contrôlées par myc, un oncogène connu impliqués dans plusieurs types de cancer. Des travaux récents montrent que le prolongement de la transcription des contrôles de Myc dans les cellules souches embryonnaires et le travail sur poisson zèbre d'aujourd'hui fontt ressortir l'importance de myc dans le mélanome . Donc, comme pour la découverte SETDB1, cette découverte pourrait avoir un intérêt pour d'autres cancers - et le réservoir de poisson zèbre sera l'endroit idéal pour le découvrir.

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MessageSujet: Nouvelle cible pour le mélanome métastasé   Sam 17 Nov 2007 - 15:19

New data generated in vitro using human melanoma cell lines and resected tumors by Norman Sharpless and colleagues at the University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, has identified one mechanism that represses DC function in MM.

De nouvelles données générées in vitro en utilisant des cellules de mélanomes humains ont identifié un mécanisme qui réprime la fonction des cellules dendritiques dans le mélanome métastasé.

Expression of CD200 mRNA and protein was found to be higher in resected human melanomas than in other solid tumors. Further analysis revealed that expression of CD200 was regulated by the N-RAS/B-RAF/MEK/ERK MAP kinase signaling pathway, which is aberrantly activated in approximately 80% of individuals with MM.

L'expression de la mRNA et de la protéine CD200 a été trouvé à un haut degré dans des exemples de mélanomes humains. Des analyses plus poussées ont révélé que l'expression de CD200 est régulé par le chemin cellulaire N-RAS/B-RAF/MEK/ERK Map kinase qui est trop acti dans le mélanome métastasé.

In vitro analysis indicated the potential functional significance of high levels of CD200 expression -- it enabled melanoma cell lines to repress activation of antitumor T cell immune responses by DCs. The authors therefore suggested that targeting the interaction between CD200 and its receptor might provide a new strategy for the treatment of MM.

L'espression de CD200 rend les cellules malignes du mélanome capables de réprimer les cellules anti-tumeurs T. Les auteurs de l'étude pensent que cibler l'interaction entre CD200et son récepteur pourrait être une nouvelle stratégie pour le traitement du mélanome métastasé.
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Nouvelle cible pour le mélanome métastasé
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