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 Nouvelle stratégie sur le lymphome.

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Denis
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MessageSujet: Re: Nouvelle stratégie sur le lymphome.   Lun 5 Déc 2016 - 16:53

Immune cellular therapy is a promising new area of cancer treatment. Anti-cancer therapeutics, such as chimeric antigen receptor (CAR) modified T cells, can be engineered to target tumor-associated antigens to attack and kill cancer cells. This allows for an improved precision medicine approach to treating cancer. Moffitt Cancer Center physician-scientist Fredrick L. Locke, M.D., will present interim results from cohort 2 of the phase 2 portion of the ZUMA-1 study, which uses CAR-T therapy for patients with refractory primary mediastinal B-cell lymphoma and transformed follicular lymphoma, during the American Society of Hematology Annual Meeting in San Diego.

The ZUMA-1 study utilizes KTE-C19 which is an autologous chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy. During KTE-C19 CAR-T therapy, T cells are isolated from a patient's blood and genetically engineered in Kite's laboratory to target the CD19 protein that is found on lymphoma cells. The genetically engineered T cells are then infused within the patient that they were originally harvested from. The KTE-C19 T cells are able to recognize cancerous lymphoma cells that express CD19 and target them for destruction.

The phase 1 portion of the ZUMA-1study revealed that KTE-C19 was tolerable and produced ongoing remissions in B-cell non-Hodgkin lymphoma patients (Locke et al, Abstr. 1048O, ESMO Congress 2016). The phase 2 portion of the study consists of two cohorts: cohort 1 for patients with chemo-refractory Diffuse Large B cell Lymphoma; and cohort 2 for patients with chemo-refractory primary mediastinal B-cell lymphoma or transformed follicular lymphoma.

As of June 16, 6 patients with refractory primary mediastinal B-cell lymphoma or transformed follicular lymphoma were treated in cohort 2 with KTE-C19. The patients were highly refractory to prior treatments and included 3 patients who were refractory to second-line or greater therapy and 3 patients who relapsed after autologous stem cell transplants.

KTE-C19 therapy resulted in promising clinical activity in these patients. With a median follow-up period of 3.2 months, all 6 patients achieved a complete remission. KTE-C19 treatment also resulted in manageable toxicities that were generally reversible. Grade 3 treatment-emergent adverse events occurred in 17 percent of patients and grade 4 treatment-emergent adverse events occurred in 67 percent of patients. All 6 patients experienced cytokine release syndrome; however, all cases were grade 1 or 2. Neurotoxicity occurred in 67 percent of patients and 33 percent of the cases were grade 3.

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La thérapie cellulaire immunitaire est un nouveau domaine prometteur du traitement du cancer. Des traitements thérapeutiques anticancéreux, tels que des cellules T modifiées par le récepteur d'antigène chimérique (CAR), peuvent être conçus pour cibler les antigènes associés aux tumeurs pour attaquer et tuer les cellules cancéreuses. Cela permet une approche de médecine de précision améliorée pour traiter le cancer. Moffitt Cancer Center médecin Fredrick L. Locke, MD, présentera les résultats provisoires de la cohorte 2 de la phase 2 de l'étude ZUMA-1, qui utilise la thérapie CAR-T pour les patients atteints de lymphome primaire lymphome B médiastinal réfractaire et de lymphome folliculaire transformé, lors de la réunion annuelle de l'American Society of Hematology à San Diego.

L'étude ZUMA-1 utilise KTE-C19 qui est une thérapie de cellules T de récepteur d'antigène chimérique autologue (CAR). Au cours de la thérapie CAR-T KTE-C19, les cellules T sont isolées du sang d'un patient et génétiquement modifiées dans le laboratoire de Kite pour cibler la protéine CD19 qui se trouve sur les cellules de lymphome. Les cellules T génétiquement modifiées sont alors infusées au sein du patient dont elles ont été récoltées à l'origine. Les lymphocytes T KTE-C19 sont capables de reconnaître les cellules cancéreuses du lymphome qui expriment le CD19 et les cibler pour destruction.

La phase 1 de l'étude ZUMA-1 a révélé que le KTE-C19 était tolérable et produisait des rémissions continues chez les lymphomes non hodgkiniens à cellules B (Locke et al, Abstr. 1048O, ESMO Congress 2016). La phase 2 de l'étude se compose de deux cohortes: la cohorte 1 pour les patients atteints de chimiothérapie de lymphome à arge lymphocyte B réfractaire à la chimio; Et la cohorte 2 pour les patients atteints d'un lymphome de lymphome B médiastinal primaire chimio-réfractaire ou d'un lymphome folliculaire transformé.

En date du 16 juin, 6 patients atteints de lymphome primitif réfractaire de lymphome B médiastinal ou de lymphome folliculaire transformé ont été traités dans la cohorte 2 avec KTE-C19. Les patients étaient très réfractaires aux traitements antérieurs et comprenaient 3 patients qui étaient réfractaires à une thérapie de deuxième ligne ou plus et 3 patients qui ont rechuté après des transplantations de cellules souches autologues.

Le traitement par KTE-C19 a donné lieu à une activité clinique prometteuse chez ces patients. Avec une période médiane de suivi de 3,2 mois, tous les 6 patients ont obtenu une rémission complète. Le traitement par KTE-C19 a également entraîné des toxicités gérables qui étaient généralement réversibles. Les effets indésirables émergents du traitement de 3e grade se sont produits chez 17% des patients et les effets indésirables émergents du traitement de 4e grade se sont produits chez 67% des patients. Tous les 6 patients ont connu le syndrome de libération de cytokine; Cependant, tous les cas étaient de grade 1 ou 2. La neurotoxicité est survenue dans 67 pour cent des patients et 33 pour cent des cas étaient de grade 3.

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MessageSujet: Re: Nouvelle stratégie sur le lymphome.   Jeu 6 Oct 2016 - 0:38

Cancer cells have a different DNA methylation pattern from that of healthy cells. These patterns can be used to explain tumour-specific deviations in gene expression and to identify biomarkers for the detection of tumours, as well as associated prognosis and treatment planning. This is all possible thanks to epigenetics. Epigenetics looks at special regulation mechanisms, such as DNA methylation and histone modifications, which determine the gene expression pattern of different types of cell and are passed on to daughter cells, without there being any specific changes to the DNA base sequence. Using this technology, it is now also possible to identify the original tumour cells, by comparing them with healthy cells.

In collaboration with scientists from the Austrian Institute of Technology (AIT), the University of Cambridge and the University of Southern California (USC), molecular biologist Melanie Hassler from the working group led by Gerda Egger (Department of Pathology at MedUni Vienna, Division of Experimental Pathology, Head: Lukas Kenner) has analysed the methylation pattern of Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL), an aggressive non-Hodgkin lymphoma that primarily affects children and young adults. ALCL is a very aggressive form of leukemia, which usually manifests itself as tumours in the lymph nodes, skin, lungs, liver and soft tissues.

However, in the paper that was recently published in the leading journal Cell Reports, the researchers were able to use the methylation pattern to show that -- contrary to what we previously thought -- ALCL resembles early T-cell development in the thymus gland, which is part of the lymphatic system. Moreover, due to epigenetic silencing, these lymphomas lack important T-cell-specific factors for cell development and differentiation. Hassler explains: "Certain drugs that interfere in the methylation programme of cancer cells could be used in future to adjust the methylation pattern of ALCL cells to that of healthy T-cells, thereby arresting tumour growth."

A better understanding of ALCL

Egger: "The results of this study have given us a better understanding of the development of ALCL in children and adolescents, so that in future we will be able to attack cancer cells in a targeted way, using epigenetic therapies. Furthermore, decoding of the methylation pattern of ALCL provides us with a basis for establishing biomarkers in the area of personalised and translational medicine." Gerda Egger heads up the epigenetics working group at the Department of Pathology and is Deputy Director at the Ludwig Boltzmann Institute for Applied Diagnostics.


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Les cellules cancéreuses ont un motif différent de méthylation d'ADN de celui des cellules saines. Ces modèles peuvent être utilisés pour expliquer les écarts spécifiques aux tumeurs dans l'expression des gènes et pour identifier des biomarqueurs pour la détection des tumeurs, ainsi que le pronostic associé et la planification du traitement. Ceci est possible grâce à l'épigénétique. L'épigénétique étudie les mécanismes de régulation spéciaux, tels que la méthylation de l'ADN et modifications des histones, qui déterminent le profil d'expression génique de différents types de cellules qui sont transmises aux cellules filles, sans qu'il y ait des changements spécifiques à la séquence de bases d'ADN. En utilisant cette technologie, il est maintenant également possible d'identifier les cellules tumorales d'origine, en les comparant avec les cellules saines.

En collaboration avec des scientifiques de l'Institut autrichien de technologie (AIT), l'Université de Cambridge et l'Université de Californie du Sud (USC), le biologiste moléculaire Melanie Hassler du groupe de travail dirigé par Gerda Egger (département de pathologie à MedUni Vienne, Division des Experimental Pathology, Head: Lukas Kenner) a analysé le modèle de méthylation du lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL), un lymphome non hodgkinien agressif qui touche principalement les enfants et les jeunes adultes. Le LAGC est une forme très agressive de leucémie, qui se manifeste habituellement par des tumeurs dans les ganglions lymphatiques, la peau, les poumons, le foie et les tissus mous.

Toutefois, dans l'article qui a été publié récemment dans la revue "Cell", les chercheurs ont pu utiliser le modèle de méthylation pour montrer que - contrairement à ce que l'on pensait précédemment - LAGC ressemble au développement des cellules T au début de la glande thymus, qui fait partie du système lymphatique. En outre, en raison de silencement épigénétique, ces lymphomes manquent d'importants facteurs de cellules T spécifiques pour le développement et la différenciation cellulaire. Hassler explique: «Certains médicaments qui interfèrent dans le programme de la méthylation des cellules cancéreuses pourraient être utilisées à l'avenir pour régler le modèle de méthylation des cellules LAGC sur celle de T-cellules saines, arrêtant ainsi la croissance de la tumeur."

Une meilleure compréhension de LAGC

Egger: "Les résultats de cette étude nous ont donné une meilleure compréhension du développement de LAGC chez les enfants et les adolescents, de sorte qu'à l'avenir, nous serons en mesure d'attaquer les cellules cancéreuses de manière ciblée, en utilisant des thérapies épigénétiques En outre, le décodage du. modèle de méthylation de LAGC nous fournit une base pour établir des biomarqueurs dans le domaine de la médecine personnalisée et translationnelle ". Gerda Egger dirige le groupe de travail sur l'épigénétique au Département de pathologie et est directeur adjoint à l'Institut Ludwig Boltzmann pour les diagnostics appliqués.




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MessageSujet: Re: Nouvelle stratégie sur le lymphome.   Jeu 8 Sep 2016 - 10:43

In a paper published in Science Translational Medicine, researchers from Fred Hutchinson Cancer Research Center shared data from an early-phase study of patients with advanced non-Hodgkin lymphoma (NHL) who received JCAR014, a Chimeric Antigen Receptor (CAR) T cell treatment, and chemotherapy. CAR T cells are made from a patient's own immune cells that are then genetically engineered to better identify and kill cancer cells.

The paper reported the results of the first 32 patients in a dose-finding trial of JCAR014 following a round of chemotherapy, called lymphodepletion, designed to create a more favorable environment for the CAR T cells to grow in the patient's body. Key findings of the study demonstrated the importance of the choice of lymphodepletion regimen and the effects of different doses of CAR T cells. 50 percent of the 18 patients who were evaluable for efficacy after receiving CAR T cells and chemotherapy agents fludarabine and cyclophosphamide (Cy/Flu) had a complete response, which compares favorably to the 8 percent complete response rate in patients who received JCAR014 plus cyclophosphamide-based chemotherapy without fludarabine. As previously reported, dose-limiting toxicities were observed in some patients in this dose-finding study who received the highest CAR T-cell dose. The study continues with the intermediate CAR T-cell dose.

In patients that received Cy/Flu lymphodepletion and the intermediate dose of JCAR014, the data showed a promising early efficacy and side effect profile. Specifically:

    Overall Response rate: 82 percent (9/11)
    Complete Response rate: 64 percent (7/11)
    Severe Cytokine Release Syndrome: 9 percent (1/11)
    Severe neurotoxicity: 18 percent (2/11)

JCAR014's hallmark is its use of a one-to-one ratio of helper (CD4+) and killer (CD8+) CAR T cells, which join forces to kill tumor cells that produce CD19, a molecule found on the surface of many blood cancer cells, including lymphoma and leukemia. By controlling the mixture of T cells that patients receive, the researchers can see relationships between cell doses and patient outcomes that were previously elusive. The data also suggest that with a defined one-to-one composition of cells, efficacy of treatment is increased, while toxic side effects are minimized.

"With the defined composition treatment, we are able to get more reproducible data about the effects of the cells -- both the beneficial impact against the cancer and any side effects to the patient," said Fred Hutch clinical researcher Dr. Stan Riddell, one of the senior authors of the paper, along with Dr. David Maloney. "We are then able to adjust the dose to improve what we call the therapeutic index -- impact against the tumor, with lower toxicity to the patient."

"This study shows that at the right dose of CAR T cells and lymphodepletion, we can achieve very good response rates for NHL patients who have no other treatment options," said Dr. Cameron Turtle, an immunotherapy researcher at Fred Hutch and one of the study leaders.

For Juno Therapeutics (NASDAQ: JUNO), these insights from the JCAR014 study are key to its development of JCAR017, a similar product candidate for the treatment of CD19 positive blood cancers. Like JCAR014, JCAR017 uses a one-to-one ratio of helper and killer CAR T cells, and the company believes it has the potential to be a "best-in-class" treatment for non-Hodgkin lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, and adult and pediatric acute lymphoblastic leukemia. JCAR017 is currently in a phase I, multi-center study.

"We are encouraged by the efficacy and duration of response that we are seeing with defined composition CAR T treatment in patients with lymphoma and other B-cell malignancies," said Mark J. Gilbert, Juno's Chief Medical Officer. "We hope that the insights from JCAR014 will make it possible to bring more life-saving treatments to more patients with blood cancers."

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Dans un article publié dans Science Translational Medicine, des chercheurs de Fred Hutchinson Cancer Research Center ont partagé des données d'une étude de phase précoce des patients à un stade avancé de lymphome non hodgkinien (LNH) qui ont reçu JCAR014, un antigène Receptor chimériques (CAR) un traitement des cellules T, et la chimiothérapie. les cellules de CAR T sont fabriqués à partir des propres cellules immunitaires d'un patient qui sont ensuite génétiquement modifiées pour mieux identifier et tuer les cellules cancéreuses.

Le journal a rapporté les résultats des 32 premiers patients dans un essai de recherche de dose de JCAR014 après un cycle de chimiothérapie, appelé lymphodepletion, conçu pour créer un environnement plus favorable pour les cellules CAR T pour se développer dans le corps du patient. Les principales conclusions de l'étude ont démontré l'importance du choix du régime de lymphodepletion et les effets de différentes doses de cellules CAR T.  

50 % des 18 patients qui étaient évaluables pour l'efficacité après avoir reçu les cellules CAR T et les agents de chimiothérapie fludarabine et cyclophosphamide (Cy / Flu) avaient une réponse complète, qui se compare favorablement au taux de réponse complète de 8 pour cent chez les patients qui ont reçu JCAR014 ainsi que de la Cyclophosphamide- une chimiothérapie sans fludarabine. Comme indiqué précédemment, les toxicités limitant la dose n'ont été observée chez certains patients dans cette étude de recherche de dose qui a reçu la dose la plus élevée des lymphocytes T de la RCA. L'étude se poursuit avec la dose de cellules CAR T intermédiaire.

Chez les patients qui ont reçu la lymphodepletion par Cy / Flu et la dose intermédiaire de JCAR014, les données ont montré un début d'efficacité et des effets secondaires d'un profil prometteur. Plus précisément:

    Le taux global de réponse: 82 pour cent (9/11)
    taux de réponse complète: 64 pour cent (7/11)
    Syndrome Sévère Cytokine sortie: 9 pour cent (1/11)
    neurotoxicité sévère: 18 pour cent (2/11)

La caractéristique de JCAR014 est son utilisation d'un rapport un-à-un des helper (CD4 +) et tueur (CD8 +)  dans les cellules CAR-T, qui unissent leurs forces pour tuer les cellules tumorales qui produisent CD19, une molécule présente à la surface de nombreuses cellules de cancer du sang, y compris le lymphome et la leucémie. En contrôlant le mélange de cellules T que les patients reçoivent, les chercheurs peuvent voir les relations entre les doses de cellules et les résultats des patients qui étaient auparavant hors de portée. Les données suggèrent également que avec une tête avec une composition définie de cellules, l'efficacité du traitement est augmentée, tandis que les effets secondaires toxiques sont minimisés.

«Avec le traitement de composition définie, nous sommes en mesure d'obtenir des données plus reproductibles sur les effets des cellules - des effets bénéfiques contre le cancer et des effets secondaires pour le patient», a déclaré le chercheur clinique Fred Hutch Dr. Stan Riddell, un des principaux auteurs du document, ainsi que le Dr David Maloney. «Nous sommes alors en mesure d'ajuster la dose pour améliorer ce que nous appelons l'indice thérapeutique - l'impact contre la tumeur, avec une toxicité plus faible pour le patient."

"Cette étude montre que, à la bonne dose de cellules CAR T et de lymphodepletion, nous pouvons atteindre des taux très bons d'intervention pour les patients de la LNH qui ont pas d'autres options de traitement», a déclaré le Dr Cameron tortue, un chercheur de l'immunothérapie chez Fred Hutch et l'un des chefs d'étude.

Pour Juno Therapeutics (NASDAQ: JUNO), ces idées de l'étude JCAR014 sont essentiels à son développement de JCAR017, un produit candidat similaire pour le traitement des cancers du sang CD19 positif. Comme JCAR014, JCAR017 utilise un rapport un-à-un des cellules CAR T helpeuses et tueuses, et la société estime que ça a le potentiel d'être un traitement "best-in-class" pour le lymphome non hodgkinien, la leucémie lymphoïde chronique, et la leucémie lymphoblastique aiguë adultes et pédiatriques. JCAR017 est actuellement en phase I, étude multi-centre.

"Nous sommes encouragés par l'efficacité et la durée de la réponse que nous voyons avec la composition définie de traitement CAR-T chez les patients atteints d'un lymphome et d'autres tumeurs malignes à cellules B", a déclaré Mark J. Gilbert, médecin hygiéniste en chef de Juno. "Nous espérons que de nouvelles découvertes ou idées avec JCAR014 permettront d'apporter plus de traitements de sauvetage à plus de patients atteints de cancers du sang."



 

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MessageSujet: Re: Nouvelle stratégie sur le lymphome.   Dim 7 Aoû 2016 - 15:36

Lymphoma is a cancer that affects lymphocytes, a type of white blood cell. The disease originates in a lymphoid organ (lymph node, spleen, or bone marrow) before spreading through the blood to infiltrate not only other lymphoid organs but also other tissues. Every year, nearly 2,000 people in Switzerland are diagnosed with lymphoma, a disease that can be very aggressive, resisting standard treatments with chemotherapeutic drugs. Today, researchers at the University of Geneva (UNIGE) and the Geneva University Hospitals (HUG), Switerland, give a new hope to patients. Their innovative approach consists in using an antibody able to neutralize a specific protein to block the migration of lymphoma cells, thus preventing the disease from developing. This still experimental immunotherapeutic strategy paves the way for new treatments against lymphoma.

The results can be read in the Journal of Leukocyte Biology.

Lymphocytes, a special type of white blood cell, are essential components of the immune system. But like any other cell, they are not safe from carcinogenic mutations that can cause uncontrolled proliferation. They can then circulate freely in the blood and spread to the lymphatic system, thus causing a tumor called lymphoma.

Lymphoma cells only become truly dangerous when they leave the blood vessels and multiply in the lymphatic system. 'Since they cannot survive in the blood for long, these malignant cells are compelled to find a more accommodating environment - such as the lymphatic system - where they can proliferate. We decided to focus on this Achilles heel by containing them in the blood so as to prevent any resulting harm', explains Thomas Matthes, Professor at UNIGE, Faculty of Medicine, and Doctor at HUG, who supervised the study together with Beat Imhof, Professor at UNIGE, Faculty of Medicine.

A way to prevent malignant cell circulation

The inner wall of blood vessels is formed by a layer of endothelial cells that act as a barrier, which prevents the blood cells from leaving the circulation. Yet, some lymphocytes, having mutated to become cancerous, are equipped with a specific surface marker, the JAM-C protein, also present on the surface of endothelial cells. Like a free pass, its presence on the surface of lymphoma cells facilitates their migration through the vessel walls between adjacent endothelial cells. In order to block the effect of this protein, the scientists drew upon the immune system to develop an antibody targeting JAM-C. Named 'H225' this molecule was designed to bind solely to JAM-C. What was the effect on the lymphoma cells? By masking JAM-C, H225 was able to prevent the cells from migrating out of the blood vessels.

A two-faceted antibody

The H225 antibody proved itself very efficient, decreasing the transit of cancerous cells into the organs of the lymphatic system by over 50%. 'This is not its only effect, Thomas Matthes adds, H225 also significantly limited cell proliferation, even when tumor cells had already settled in the lymphatic system. In our mice, we observed the nearly-complete disappearance of already-present tumor cells in the organs.'

This discovery is in line with the recent advances in cancer immunotherapy, a field that focuses on the design of treatments based on the human immune system. With their specific interest in the JAM-C marker, the Geneva team has laid the foundation for a new therapeutic strategy against lymphoma. The researchers now focus their ongoing efforts on the quest for an efficient treatment that could, in the near future, be offered to patients.

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Le lymphome est un cancer qui affecte les lymphocytes, un type de globule blanc. La maladie provient d'un organe lymphoïde (ganglions lymphatiques, la rate ou la moelle osseuse) avant de se propager à travers le sang pour infiltrer non seulement d'autres organes lymphoïdes, mais aussi d'autres tissus. Chaque année, près de 2000 personnes en Suisse sont diagnostiqués avec un lymphome, une maladie qui peut être très agressif, résistant à des traitements standard avec des médicaments chimiothérapeutiques. Aujourd'hui, les chercheurs de l'Université de Genève (UNIGE) et les Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG), Switerland, donnent un nouvel espoir aux patients. Leur approche innovante consiste à utiliser un anticorps capable de neutraliser une protéine spécifique pour bloquer la migration des cellules de lymphome, empêchant ainsi la maladie de se développer. Cette stratégie immunothérapeutique encore expérimentale ouvre la voie à de nouveaux traitements contre le lymphome.

Les résultats peuvent être lus dans "Journal of Leukocyte".

Les lymphocytes, un type particulier de globules blancs, sont des composantes essentielles du système immunitaire. Mais, comme toute autre cellule, ils ne sont pas à l'abri des mutations cancérigènes qui peuvent causer une prolifération incontrôlée. Ils peuvent alors circuler librement dans le sang et se propager au système lymphatique, provoquant ainsi une tumeur appelée lymphome.

Les cellules de lymphome ne deviennent vraiment dangereux que lorsqu'ils quittent les vaisseaux sanguins et se multiplient dans le système lymphatique. «Comme ils ne peuvent pas survivre dans le sang pendant longtemps, ces cellules malignes sont obligées de trouver un environnement plus accommodant - tels que le système lymphatique - où elles peuvent proliférer. Nous avons décidé de mettre l'accent sur ce talon d'Achille en les contenant dans le sang de manière à éviter tout préjudice résultant », explique Thomas Matthes, professeur à UNIGE, Faculté de médecine, et le docteur aux HUG, qui a supervisé l'étude conjointement avec Beat Imhof, professeur à UNIGE, Faculté de médecine.

Une façon d'empêcher la circulation des cellules malignes

La paroi interne des vaisseaux sanguins est constituée par une couche de cellules endothéliales qui agissent comme une barrière qui empêche les cellules du sang de quitter la circulation sanguine. Pourtant, certains lymphocytes, ayant subi une mutation pour devenir cancéreuses, sont équipés d'un marqueur de surface spécifique, la protéine JAM-C, également présent sur la surface des cellules endothéliales. Comme un laissez-passer, sa présence sur la surface des cellules de lymphome facilite leur migration à travers les parois des vaisseaux entre les cellules endothéliales adjacentes. Afin de bloquer l'effet de cette protéine, les scientifiques ont puisé dans le système immunitaire pour développer un anticorps ciblant JAM-C. Nommé «H225» cette molécule a été conçu pour se lier uniquement à JAM-C. Quel a été l'effet sur les cellules de lymphome? En masquant JAM-C, H225 a été capable d'empêcher les cellules de migrer hors des vaisseaux sanguins.

Anticorps deux facettes

L'anticorps H225 avéré lui-même très efficace, ce qui diminue le transit des cellules cancéreuses dans les organes du système lymphatique, de plus de 50%. «Ce n'est pas son seul effet, ajoute Thomas Matthes,  limite également significativement la prolifération cellulaire H225, même lorsque les cellules tumorales étaient déjà installés dans le système lymphatique. Dans nos souris, nous avons observé la disparition quasi-complète des cellules tumorales déjà présentes dans les organes.

Cette découverte est en accord avec les récentes avancées dans l'immunothérapie du cancer, un champ qui porte sur la conception de traitements basés sur le système immunitaire humain. Avec leur intérêt spécifique pour le marqueur JAM-C, l'équipe de Genève a jeté les bases d'une nouvelle stratégie thérapeutique contre le lymphome. Les chercheurs concentrent maintenant leurs efforts en cours sur la recherche d'un traitement efficace qui pourrait, dans un avenir proche, être proposé aux patients.
 

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MessageSujet: Re: Nouvelle stratégie sur le lymphome.   Mer 8 Juil 2015 - 15:23

Natural killer cells of the immune system can fend off malignant lymphoma cells and thus are considered a promising therapeutic approach. However, in the direct vicinity of the tumor they lose their effect. Scientists of Helmholtz Zentrum München have now elucidated which mechanisms block the natural killer cells and how this blockade could be lifted. The results were recently published in the European Journal of Immunology.

Natural killer cells (NK cells) are part of the immune system and provide an innate immunity against exogenous and altered endogenous structures. This also appears to apply to tumor cells, against which the body could develop immunity as it does against pathogens, e.g. against viruses. Tumors of the lymph nodes, called lymphomas, are malignant neoplasms that originate from the B cells or T cells of the lymphatic system. B cell lymphomas are very difficult to treat -- which is why innovative approaches to therapy are needed. Earlier studies have shown that NK cells have the potential to attack B lymphoma cells and are therefore considered a possible approach to new treatment strategies. In the living organism, however, tumor control by NK cells has been found to be clearly limited.

NK cells become functionally impaired in the tumor microenvironment

In their experiments, the team led by Prof. Dr. Ralph Mocikat of the Institute of Molecular Immunology (IMI) at Helmholtz Zentrum München, found that the NK cells in the immediate vicinity of the tumor showed reduced function. If the cells were placed in a normal environment, their function could be restored within a few hours. This suggests that the factors responsible for the inactivation of the NK cells derive from the tumor itself.

An inflammatory cytokine inactivates NK cells -- altered surface molecules block immune activation

The scientists engaged in the research project identified two important tumor-specific factors that are associated with impaired NK cell function. First, a specific inflammatory cytokine (IL-10) is indirectly involved in the inactivation of NK cells. Second, the tumor cells develop protective mechanisms against the NK cells. Thus, the research group showed that specific surface molecules of the tumor cells (NKG2D ligands) which NK cells could bind are down-regulated. Consequently, the NK cells lack an important activation mechanism and are no longer able to carry out cytotoxic activity. Despite the inhibitory strategies of the tumor cells, at an early stage the NK cells produce the cytokine interferon-gamma (IFN-γ), the scientists reported. IFN-γ is essential to activate further immune responses that support the fight against the tumor.

Immunotherapy possible using NK cells -- with optimization potential

"Our results show that the transfer of NK cells is a possible strategic option to treat B cell lymphoma. According to our findings, this therapeutic approach can be optimized when transferred NK cells are already activated in vitro prior to their injection, thus bypassing the missing activation potential in the tumor microenvironment. An additional injection of IFN-γ or of antibodies against IL-10 could further support the immune activity," said study leader Mocikat.

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Les cellules tueuses naturelles du système immunitaire peuvent repousser les cellules du lymphome malin et sont donc considérés comme une approche thérapeutique prometteuse. Toutefois, dans le voisinage immédiat de la tumeur, ils perdent leur effet. Les scientifiques de Helmholtz Zentrum München ont élucidé les mécanismes qui bloquent les cellules tueuses naturelles et comment ce blocus pourraient être levées. Les résultats ont été récemment publiés dans le European Journal of Immunology.

Les cellules tueuses naturelles (cellules NK) font partie du système immunitaire et peuvent fournir une immunité innée contre des structures endogènes et exogènes altérées. Cela apparaît également s'appliquer aux cellules tumorales, contre lesquelles le corps peut développer une immunité comme elle le fait contre des agents pathogènes, par exemple contre les virus. Les tumeurs des ganglions lymphatiques, appelés lymphomes, des tumeurs malignes qui proviennent des cellules B ou des cellules du système lymphatique T. Les lymphomes à cellules B sont très difficiles à traiter - ce qui explique pourquoi des approches novatrices pour la thérapie sont nécessaires. Des études antérieures ont montré que les cellules NK ont le potentiel pour attaquer les cellules de lymphome B et sont donc considérés comme une approche possible à de nouvelles stratégies de traitement. Dans l'organisme vivant, cependant, le contrôle de la tumeur par les cellules NK est clairement limité.

Les cellules NK deviennent fonctionnellement altérées dans le microenvironnement tumoral

Dans leurs expériences, l'équipe dirigée par le Prof. Dr. Ralph Mocikat de l'Institut d'immunologie moléculaire (IMI) au Helmholtz Zentrum München, a constaté que les cellules NK dans le voisinage immédiat de la tumeur ont montré des fonctions réduites. Si les cellules sont placées dans un environnement normal, leur fonction peut être rétablie en quelques heures. Ceci suggère que les facteurs responsables de l'inactivation des cellules NK dérivent de la tumeur elle-même.

Une cytokine inflammatoire inactive les cellules NK - les molécules de surface altérées bloquent l'activation immunitaire

Les scientifiques engagés dans le projet de recherche ont identifié deux facteurs importants spécifiques de la tumeur qui sont associés avec altération de la fonction des cellules NK. Tout d'abord, une cytokine inflammatoire spécifique (IL-10) est indirectement impliquée dans l'inactivation des cellules NK. Deuxièmement, les cellules tumorales se développent des mécanismes de protection contre les cellules NK. Ainsi, le groupe de recherche a montré que les molécules de surface spécifiques des cellules tumorales (ligands NKG2D) qui pourraient lier les cellules NK qui sont alors régulés à la baisse. Par conséquent, les cellules NK manquent d'un mécanisme d'activation importante et ne sont plus en mesure d'exercer une activité cytotoxique. Malgré les stratégies d'inhibition de cellules tumorales, à un stade précoce les cellules NK produisent la cytokine interféron-gamma (IFN-γ), selon les scientifiques. IFN-γ est essentiel pour activer plus de réponses immunitaires  qui soutiennent la lutte contre la tumeur.

Immunothérapie possible en utilisant des cellules NK - avec un potentiel d'optimisation

"Nos résultats montrent que le transfert des cellules NK est une option stratégique possible pour traiter le lymphome à cellules B. Selon nos résultats, cette approche thérapeutique peut être optimisée lorsque les cellules NK transférées sont déjà activées in vitro avant leur injection, contournant ainsi le manque potentiel d'activation dans le microenvironnement de la tumeur. Une injection supplémentaire de l'IFN-γ ou des anticorps contre IL-10 pourraient soutenir davantage l'activité immunitaire ", a déclaré le chef de anticorps contre IL-10 l'étude Mocik

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Denis
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MessageSujet: Re: Nouvelle stratégie sur le lymphome.   Lun 15 Oct 2012 - 14:34

(Oct. 15, 2012) — The use of carefully chosen animal models often underlies crucial medical advances. A perfect example is provided by the recent demonstration that a known drug, imatinib, can be used to treat a rare but highly aggressive type of lymphoma. The work was largely undertaken in the group of Lukas Kenner at the Ludwig Boltzmann Institute for Cancer Research and the Medical University of Vienna with the support of Karoline Kollmann and Veronika Sexl at the University of Veterinary Medicine, Vienna, together with a number of national and international collaborators.

(15 octobre 2012) - L'utilisation de modèles animaux choisis avec soin sous-tend souvent des progrès cruciaux de la médecine. Un parfait exemple est fourni par la récente démonstration qu'un médicament connu, l'imatinib, peut être utilisé pour traiter un type rare mais très agressif de lymphome.

The findings are published in the current issue of Nature Medicine.

Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) is even less attractive in real life than it is on paper. It is a highly aggressive type of lymphoma that generally occurs in children and young adults and that has to date proven extremely difficult to treat. It has long been known that ALCL patients frequently show a genetic alteration (a translocation) that causes expression of nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase (NPM-ALK), a gene known to be capable of giving rise to cancer. But how the NPM-ALK gene works has to date remained largely a matter of conjecture.

[b]Le lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL) est encore moins intéressante dans la vie réelle qu'il ne l'est sur le papier. C'est un type très agressive de lymphome qui se produit généralement chez les enfants et les jeunes adultes et qui, à ce jour s'est avéré extrêmement difficile à traiter. Il est connu depuis longtemps que les patients ALCL montrent fréquemment une altération génétique (une translocation) qui provoque l'expression d'un gène connu pour être capable de donner naissance à un cancer. Mais comment fonctionne le gène NPM-ALK faisait l'objet de conjectures jusqu'ici.


Working in a mouse model for lymphoma, Karoline Kollmann in Veronika Sexl's group at the University of Veterinary Medicine, Vienna and colleagues in the Ludwig Boltzmann Institute for Cancer Research and the Medical University of Vienna were able to show that the development of lymphoma is absolutely dependent on the platelet derived growth factor receptor B (PDGFRB), a protein already associated with the growth of other types of tumour. They demonstrated that the effect was direct, with NPM-ALK stimulating the production of the transcription factors JUN and JUNB, which bind to and activate the PDGFRB promoter. And importantly they were able to show that inhibition of PDGFRB with the drug imatinib was able to extend dramatically the survival of mice with this kind of lymphoma.

En Travaillant sur un modèle de souris pour le lymphome, Karoline Kollmann dans le groupe de médecine vétérinaire de Vienne avec ses collègues de l'Institut Ludwig Boltzmann pour la recherche contre le cancer et l'Université de médecine de Vienne ont pu montrer que le développement d'un lymphome est absolument dépendant de PDGFRB, une protéine déjà associée à la croissance d'autres types de tumeurs. Ils ont démontré que l'effet est direct avec NPM-ALK stimulant la production de facteurs de transcription Jun et le JunB, qui lie et active le promoteur PDGFRB. Et surtout, ils ont pu montrer que l'inhibition de PDGFRB avec l'imatinib a été en mesure d'étendre considérablement la survie des souris avec ce genre de lymphome.

In human patients, ALCL is traditionally treated with crizotinib, a drug that directly inhibits the NPM-ALK protein. The major problem is that the patients tend to relapse and their chances of survival are extremely poor. Based on the results from the imatinib tests in mice it seemed conceivable that the use of this drug might improve the prognosis of patients who do not or no longer respond to crizotinib therapy. The scientists obtained ethical approval and informed consent to attempt imatinib treatment of an ALCL patient who had not responded to conventional chemotherapy and had relapsed after transplantation of stem cells. Remarkably, the patient improved immediately upon imatinib treatment: after ten days he was in complete remission and he is still alive -- and again working -- 22 months later.

Chez les patients humains, l'ALCL est traditionnellement traitée avec crizotinib, un médicament qui inhibe directement la protéine NPM-ALK. Le problème majeur est que les patients ont tendance à rechuter et leurs chances de survie sont extrêmement faibles. Sur la base des résultats des tests de l'imatinib chez la souris, il semblait possible que l'utilisation de ce médicament pourrait améliorer le pronostic des patients qui n'ont pas, ou ne répondent plus, au traitement crizotinib. Les scientifiques ont obtenu l'approbation éthique et le consentement éclairé de tenter un traitement par imatinib d'un patient ALCL qui n'avaient pas répondu à la chimiothérapie conventionnelle et avaient rechuté après une transplantation de cellules souches. Le patient s'est amélioré de façon remarquable dès traitement par imatinib: après dix jours, il était en rémission complète et il est encore en vie - et travaille encore - 22 mois plus tard.

The idea of inhibiting PDGFRB in ALCL is novel and potentially of great therapeutic importance. Kollmann is naturally extremely excited by the implications of the results. "The patient had essentially run out of options and would have died a long time ago. But thanks to the indications from our mouse work that inhibiting PDGFRB could prevent growth of this type of tumour he is still alive. This new type of therapy could significantly prolong patient survival."

L'idée de PDGFRB pour inhiber l'ALCL est nouvelle et potentiellement de grande importance thérapeutique. Kollmann est naturellement très excitée par les implications de ces résultats. "Le patient était essentiellement à court d'options et serait mort il y a longtemps. Mais grâce aux indications de notre travail sur la souris qui pourraient empêcher PDGFRB en inhibant la croissance de ce type de tumeur, il est toujours vivant. Ce nouveau type de thérapie pourrait considérablement prolonger la survie des patients. "

Intriguingly, the researchers have also found that PDGRFB is also present in ALCL patients without the translocation that leads to NPM-ALK expression. Whether the PDGRFB protein is required for the development of tumours in such patients is not yet clear but it is possible that a combined crizotinib / imatinib therapy might be more widely applicable, providing hope for patients suffering from other types of lymphoma.

DE façon étrange, il semble que le PDGRFB soit présent dans les patient ALCL sans translocation qui condui à l'expression du gène NPM-ALK. Si la protéine est requise pour le développement de tumeurs dans de tels patients ou non, n'est pas claire mais il est possible que le combiné crizotinib / traitement par l'imatinib soit plus largement applicable et donne de l'espoir pour les patients souffrant d'autres types de lymphomes.





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MessageSujet: Re: Nouvelle stratégie sur le lymphome.   Dim 30 Jan 2011 - 15:26

(Jan. 28, 2011) — What happens when two proteins join together? In this case, they become like a power couple, where the whole is greater than the sum of the parts.

Qu'arrive-t-il lorsque deux protéines se fusionnent ensemble ? Dans ce cas, elles deviennent plus puissantes comme un couple lorsque la somme des parties est plus grande que les parties prises individuellement.

API2 and MALT1 are two proteins that become fused together in a subset of lymphomas. The API2 part of the fusion connects with an enzyme called NIK. When it does, MALT1 comes in for the kill, splitting NIK in two, a process called cleavage.



API2 et MALT1 sont deux protéines qui se fusionnent dans un sous-ensemble des lymphomes. La partie API2 de la fusion se connecte avec une enzyme appelée NIK. Lorsque c'est le cas, MALT1 vient pour le tuer, ce qui provoque le fractionnement en deux NIK, un processus appelé clivage.


The result? NIK is stronger than ever. It sheds its "conscience" by removing a regulatory region of the enzyme that forces NIK to behave and self-destruct. Consequently, NIK acts like a renegade protein, making cancer cells that grow, spread and resist traditional treatments.

Le résultat NIK est plus forte que jamais. Cela faire taire une partie de sa "conscience" en enlevant une région régulière de la protéine qui est forcée de s'auto-détruire. Conséquemment, NIK agit comme une protéine rénégate qui fait que le cancer croit, se répand et résiste aux traitements traditionnelles.

This is the picture researchers at the University of Michigan Comprehensive Cancer Center uncovered in a study publishing in the Jan. 28 issue of Science. Led by a husband and wife team, Linda McAllister-Lucas, M.D., Ph.D., and Peter C. Lucas, M.D., Ph.D., U-M researchers coordinated an international effort that included contributions from laboratories in Great Britain and Belgium.

The API2-MALT1 fusion protein appears 30 percent to 40 percent of the time in a type of B-cell lymphoma called mucosa-associated lymphoid tissue, or MALT, lymphoma. It's never seen in any other cells.

LA fusion API2-MALT1 apparait dans 30 à 40 % dans les cellules de type B-cell lymphatiques et n'est jamais vue dans d'autres cellules.

"NIK is a critical hub that's been implicated in other B-cell cancers. Cleavage of NIK by this fusion oncoprotein suggests a new way of activating NIK, and further supports that NIK represents a potential target for developing new therapies," says McAllister-Lucas, associate professor of pediatric hematology/oncology at the U-M Medical School.

The protein fusion itself is also a potential treatment target. Neither API2 nor MALT1 alone can cause a ripple effect on NIK. It happens only when the two fuse together, with API2 providing the access for MALT1 to cause the split. Without the fusion, NIK cleavage does not happen.

"A particularly exciting feature to this discovery is that the critical cancer-causing event involves a kinase -- NIK -- and a protease -- API2-MALT1. Both kinases and proteases are considered druggable, meaning they are potential targets for developing drugs that block their activity," says Lucas, assistant professor of pathology at the U-M Medical School.

Une caractéristique excitante de cette découverte c'est qu'elle implique une protéase (API2-MALT1) et une kinase (NIK). Les deux peuvent être médicamentées ce qui signifient qu'elles sont potentiellement médicamentables et que des médicaments pourront être développés pour bloquer leurs activités.

MALT lymphomas that carry the API2-MALT1 fusion protein tend to be more aggressive and more resistant to treatment. The result is larger tumors and increased spread throughout the body.

The researchers found that once NIK becomes stable, it triggers a series of downstream reactions that make cells more likely to metastasize and more resistant to current treatments.

These effects were reversed when researchers turned off NIK, suggesting that either blocking NIK or preventing NIK from becoming stable by blocking the protein fusion, could halt the growth and spread of MALT lymphoma tumors.

While NIK inhibitors are being investigated, these therapies are not currently available.

Non-Hodgkin lymphoma statistics: 65,540 Americans will be diagnosed with non-Hodgkin lymphoma this year and 20,210 will die from the disease, according to the American Cancer Society. MALT lymphoma accounts for 8 percent of non-Hodgkin lymphomas.

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MessageSujet: Nouvelle stratégie sur le lymphome.   Sam 17 Nov 2007 - 15:49

Dana-Farber Cancer Institute scientists have identified a protein that prevents the body's immune system from recognizing and attacking Hodgkin lymphoma cells. Based on this finding, the researchers are now investigating targeted therapies to disable this molecular "bodyguard" and boost a patient's ability to fight the blood cancer.

Les scientifiques de l'équipe de Dana-Faber ont identifié une protéine qui empêche le système immunitaire de reconnaitre et d'attaquer les cellules du lymphome Hodgkidien. En se basant sur cette découverte les chercheurs veulent maintenant mettre au point une thérapie ciblée pour rendre ce garde du corps moléculaire inopérant et redonner la capacité au corps du patient de se défendre.

If the strategy proves successful, patients might escape some of the long-term complications -- like heart damage and the threat of a second cancer -- caused by standard treatments that include radiation, said Margaret Shipp, MD, of Dana-Farber, who headed the study.

Si cette statégie s'avère efficace, les patients pourront échapper aux complications (comme les dommages au coeur) et à la menace d'un second cancer causé par les radiations.

"We're excited about this treatment lead," said Shipp, a medical oncologist. "We are currently generating antibodies that can neutralize the 'bodyguard' protein, and we'd like to fast-track this experimental therapy into clinical trials."

"Nous sommes excités à propos de ce traitement et nous cherchons présentement des anticorps pour neutraliser la protéine "bodyguard", nous aimerion la voie rapide pour arriver dans les essais cliniques."

Nearly 8,200 people in the United States -- the great majority of them young adults -- will be diagnosed with Hodgkin lymphoma in 2007, according to the American Cancer Society, with an estimated 1,070 deaths. The cancer begins in the lymph nodes and channels that distribute infection-fighting white blood cells around the body. Its symptoms can include swollen glands in the neck, night sweats and fatigue.

The biological trademark of Hodgkin lymphoma is a type of giant, mutant white blood cell called the Reed-Sternberg cell that is found in the lymph node tumors. While most solid cancers consist almost entirely of tumor cells, says Shipp, Hodgkin tumors, which can reach the size of a basketball, contain only about 5 percent cancerous Reed-Sternberg cells; the rest are different types of immune cells recruited to fight the tumor, but they are ineffective.

"You would expect with all these host immune cells attracted to the area of the tumor cells that they would mount a great antitumor response," Shipp says. "But that's not the case. There are a lot of immune cells, but they're the wrong kind."

The immune army includes different types of T cells, such as T helper 1 (Th1) cells designed to recognize and kill foreign infectious agents and sometimes tumors, T helper 2 (Th2) cells, which normally control allergic responses, and T regulatory (Treg) cells that suppress other T-cell types and shut down an immune response when the job is done. The Hodgkin tumors are overloaded with Th2 and Treg cells that act as bodyguards for the cancer by weakening the Th1 immune response against it.

Przemyslaw Juszczynski, MD, PhD, Jing Ouyang, PhD, and colleagues from the Shipp laboratory, together with collaborators from Brigham and Women's Hospital, the Broad Institute and the University of Buenos Aires, hunted for the source of the cancer cells' protection. Using gene microarray chips, the scientists looked for genes that were active in Reed-Sternberg cells but not in cells of another non-Hodgkin B-cell lymphoma.

The comparison revealed that a gene called Gal1 was up to 30 times more active in the Reed-Sternberg cells, causing them to secrete large quantities of a protein -- Gal1 or Galectin 1 -- that turns down the Th1 immune response. The Shipp team then defined the mechanism for Gal1 overexpression in Hodgkin lymphoma. Next, they demonstrated that Th1 immune cells underwent apoptosis, or cell death, when treated with Gal1, leaving increased numbers of Th2 cells and the suppressive Treg cells. Using a gene-silencing technique, RNA interference or RNAi, they then turned off the Gal1 gene in Hodgkin Reed-Sternberg cells and showed that it blocked the death of infiltrating normal Th1 cells, making them an equal force to the Th2 cells.

"Likely what's happening here is that the tumor cells essentially hijack a normal regulatory program and use it to avoid being knocked off by the immune response," explains Shipp, who is also a professor of medicine at Harvard Medical School. "These observations provide an important explanation for why you have this ineffective immune response in Hodgkin lymphoma."

She adds that this bodyguard strategy may not be limited to Hodgkin lymphoma. One of the collaborating authors, Gabriel Rabinovich, PhD, of the University of Buenos Aires, has blocked Gal1 in mice with a form of the deadly skin cancer melanoma, and the animal's immune system succeeded in eliminating the cancer, Shipp says. "We think it's very possible that this strategy will be applicable to other types of cancer."

Elle ajoute que cette stratégie peut être appliqué à d'autres cancers.


Dernière édition par Denis le Lun 5 Déc 2016 - 16:54, édité 4 fois
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