Divers traitements du mélanome.

In a UCLA-led study, more than two-thirds of people with a rare type of melanoma responded positively to treatment with anti-PD-1 immunotherapies. The findings counter the conventional wisdom that a cancer which is highly fibrotic with dense stroma could not respond to immunotherapy, and have the potential to help scientists identify those patients most likely to benefit from treatment.

Desmoplastic melanoma is an uncommon subtype of melanoma that has proven highly resistant to traditional treatment approaches, such as chemotherapy, radiation and surgery. Desmoplastic melanoma tumors are characterized by having a very dense tissue thought to limit the ability of immune cells to infiltrate and attack the cancer, as well as a lack of "driver" mutations, which are required for drug development and precision medicine strategies. This had previously led scientists to consider people with desmoplastic melanoma, and other dense cancers, unlikely to benefit from immunotherapy.

However, research has shown that anti-PD-1 antibodies, such as pembrolizumab and nivolumab, are effective for the treatment of some patients with advanced melanoma. To respond to anti-PD-1 immunotherapy the cancer needs to be recognized as abnormal by the patient's immune system, and the immune system cells need to be blocked by PD-L1, the ligand to PD-1. A higher level of mutations induced by sun damage in melanoma tumors allows the immune system to recognize melanoma cells as abnormal cells that should be attacked, which is associated with improved clinical outcomes.

In the study, the UCLA team hypothesized that despite the dense stroma associated with desmoplastic melanoma tumors, patients may still respond well to anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapies due to the high frequency of mutations induced by prior sun damage characteristic of this type of cancer. They further sought to understand how DNA damage from ultraviolet light (which is a common result of sun exposure and highly associated with desmoplastic melanoma) and PD-L1 expression levels in tumor cells affect patient response to immunotherapy.

The researchers assessed 60 people with advanced desmoplastic melanoma who had received anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapies over a five-year period. The scientists found that 70 percent of patients (42 out of 60) had a significant response with reduction in tumor size, most of the cases ongoing after many months to years. In addition, 19 of these 42 patients had a complete response, meaning their cancer was no longer detectable, and none of these 19 patients had a disease recurrence to date.

The UCLA team further utilized state-of-the-art technologies to comprehensively profile disease-causing DNA damage, and discovered high mutational activity in a majority of the patient's tumors (14 out of 17). They also conducted a comparative analysis of tumors from patients with desmoplastic melanoma to other types of melanoma, and found a higher percentage of PD-L1 positive cells in the desmoplastic melanoma tumors, which is associated with increased CD8 T cell density.

Though desmoplastic melanoma accounts for only four percent of all melanomas, current survival outcomes are poor and there is an urgent unmet need for new treatment strategies. The findings of this study have prompted the opening of a new clinical trial in over 100 sites across the United States of America sponsored by the National Cancer Institute, offering the anti-PD-1 therapy pembrolizumab (commercialized as Keytruda) to people with desmoplastic melanoma even before they undergo surgery.

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Dans une étude menée par l'UCLA, plus des deux tiers des personnes atteintes d'un mélanome rare ont répondu positivement au traitement par immunothérapie anti-PD-1. Les résultats contredisent la croyance populaire selon laquelle un cancer qui est hautement fibrotique avec un stroma dense ne pourrait pas répondre à l'immunothérapie, et pourrait aider les scientifiques à identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier d'un traitement.

Le mélanome desmoplastique est un sous-type rare de mélanome qui s'est avéré très résistant aux approches de traitement traditionnelles, telles que la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie. Les tumeurs des mélanomes desmoplasiques sont caractérisées par un tissu très dense pensé pour limiter la capacité des cellules immunitaires à s'infiltrer et attaquer le cancer, ainsi qu'un manque de mutations "pilotes", nécessaires au développement de médicaments et aux stratégies de médecine de précision. Cela avait précédemment conduit les scientifiques à considérer les personnes atteintes de mélanome desmoplastique et d'autres cancers denses, susceptibles de bénéficier d'une immunothérapie.

Cependant, la recherche a montré que les anticorps anti-PD-1, tels que le pembrolizumab et le nivolumab, sont efficaces pour le traitement de certains patients atteints de mélanome avancé. Pour répondre à l'immunothérapie anti-PD-1, le cancer doit être reconnu comme anormal par le système immunitaire du patient, et les cellules du système immunitaire doivent être bloquées par PD-L1, le ligand de PD-1. Un niveau plus élevé de mutations induites par les dommages du soleil dans les tumeurs de mélanome permet au système immunitaire de reconnaître les cellules de mélanome comme des cellules anormales qui devraient être attaquées, ce qui est associé à de meilleurs résultats cliniques.

Dans l'étude, l'équipe UCLA a émis l'hypothèse que malgré le stroma dense associé aux tumeurs des mélanomes desmoplasiques, les patients peuvent toujours répondre aux thérapies anti-PD-1 ou anti-PD-L1 en raison de la fréquence élevée des mutations de ce type de cancer. Ils ont également cherché à comprendre comment les dommages à l'ADN de la lumière ultraviolette (qui est un résultat fréquent de l'exposition au soleil et fortement associé au mélanome desmoplastique) et les niveaux d'expression PD-L1 dans les cellules tumorales affectent la réponse du patient à l'immunothérapie.

Les chercheurs ont évalué 60 personnes atteintes de mélanome desmoplastique avancé qui avaient reçu des traitements anti-PD-1 ou anti-PD-L1 sur une période de cinq ans. Les scientifiques ont trouvé que 70 pour cent des patients (42 sur 60) avaient une réponse significative avec une réduction de la taille de la tumeur, la plupart des cas étant en cours après plusieurs mois à plusieurs années. En outre, 19 de ces 42 patients ont eu une réponse complète, ce qui signifie que leur cancer n'était plus détectable, et aucun de ces 19 patients n'a eu de récidive de la maladie à ce jour.

L'équipe UCLA a également utilisé des technologies de pointe pour décrire de manière exhaustive les dommages causés par l'ADN et a découvert une forte activité mutationnelle dans la majorité des tumeurs du patient (14 sur 17). Ils ont également effectué une analyse comparative des tumeurs des patients atteints de mélanome desmoplastique à d'autres types de mélanome, et ont trouvé un pourcentage plus élevé de cellules positives PD-L1 dans les tumeurs des mélanomes desmoplasiques, ce qui est associé à une densité accrue de lymphocytes T CD8.

Bien que le mélanome desmoplastique ne représente que 4% de tous les mélanomes, les résultats actuels en matière de survie sont médiocres et il existe un besoin urgent non satisfait de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les résultats de cette étude ont incité l'ouverture d'un nouvel essai clinique dans plus de 100 sites à travers les États-Unis parrainé par le National Cancer Institute, offrant le traitement anti-PD-1 pembrolizumab (commercialisé comme Keytruda) aux personnes atteintes de mélanome desmoplastique avant même qu'ils subissent une intervention chirurgicale.

A novel compound may restore immune response in patients with melanoma, according to a study presented at the ESMO Immuno Oncology Congress 2017.

"Checkpoint inhibitors are a standard of care immunotherapy for metastatic melanoma," said lead author Dr Sapna Patel, Assistant Professor, Department of Melanoma Medical Oncology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, US. "However, many patients do not respond because myeloid derived suppressor cells (MDSCs), a type of inhibitory cell, are present in the tumour microenvironment."

"In animal studies, omaveloxolone inhibited MDSCs and restored immune activity," she continued. "Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) produce reactive nitrogen radicals that alter the receptors on the surface of the tumour to hide it from cytotoxic lymphocytes that kill tumour cells. Omaveloxolone inhibits MDSC activity, suppresses reactive nitrogen radicals, and restores anti-tumour immune responses. Administering omaveloxolone with checkpoint inhibitors may improve the antitumour response of these immunotherapies."

This open label, multicentre, phase 1B trial investigated the safety and efficacy of omaveloxolone in combination with the checkpoint inhibitors ipilimumab or nivolumab. The study included 30 patients with unresectable or metastatic melanoma, of whom seven were naïve to checkpoint inhibitors and 23 had prior checkpoint inhibitor treatment.

The overall response rate was 57% in checkpoint inhibitor naïve patients and 17% in those with prior exposure. Median time to response was 19 weeks. There were no serious adverse events related to omaveloxolone and it was well tolerated in combination with ipilimumab or nivolumab.

Dr Patel said: "Our findings suggest that omaveloxolone may overcome resistance to checkpoint inhibitors. Omaveloxolone in combination with checkpoint blockade had activity in both naïve and checkpoint inhibitor refractory melanoma patients."

She added: "This is one of the first studies to demonstrate a meaningful response rate in the checkpoint inhibitor refractory melanoma population. Further dose escalation and dose expansion studies are underway as well as translational tissue-based experiments to clarify the impact of this treatment combination."

Commenting on the study for ESMO, Dr Olivier Michielin, head of Personalised Analytical Oncology, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Lausanne, Switzerland, said: "Omaveloxolone's novel mechanism of action is to block MDSCs, cells known to suppress the immune response. This study tested a new combination therapy in immuno oncology and found encouraging response rates with omaveloxolone plus ipilimumab or nivolumab in patients who were checkpoint inhibitor naïve or resistant. The combination was well tolerated and may address some of the immune escape mechanisms that limit the activity of current checkpoint blockade therapies."

Michielin added: "More data is needed before we can make a final call on whether there is a place, and where would the place be, for this combination in the current treatment portfolio. The next step should be a randomised trial to investigate whether omaveloxolone provides additional benefit when combined with the checkpoint blockade backbone, for example, comparing the efficacy of PD-1 blockade alone versus PD-1 blockade plus omaveloxolone."

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Selon une étude présentée à l'ESMO Immuno Oncology Congress 2017, un nouveau composé pourrait restaurer la réponse immunitaire chez les patients atteints de mélanome.

«Les inhibiteurs de point de contrôle sont une immunothérapie de référence pour le mélanome métastatique», a déclaré l'auteur principal, le Dr Sapna Patel, professeur adjoint au Département d'oncologie médicale au mélanome du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas à Houston, États-Unis. "Cependant, de nombreux patients ne répondent pas parce que les cellules suppressives dérivées des myéloïdes (MDSC), un type de cellule inhibitrice, sont présents dans le microenvironnement de la tumeur."

"Dans des études animales, l'omaveloxolone a inhibé les MDSC et a rétabli l'activité immunitaire", a-t-elle poursuivi. «Les cellules suppressives dérivées des myéloïdes (MDSC) produisent des radicaux azotés réactifs qui altèrent les récepteurs à la surface de la tumeur pour la protéger contre les lymphocytes cytotoxiques qui détruisent les cellules tumorales.L'omaveloxolone inhibe l'activité de la MDSC, supprime les radicaux azotés réactifs et restaure les anticorps anti-tumoraux. L'administration d'omaveloxolone avec des inhibiteurs de point de contrôle peut améliorer la réponse antitumorale de ces immunothérapies. "

Cet essai multicentrique de phase 1B en ouvert a examiné l'innocuité et l'efficacité de l'omaveloxolone en association avec les inhibiteurs de point de contrôle, l'ipilimumab ou le nivolumab. L'étude a inclus 30 patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique, dont sept étaient naïfs aux inhibiteurs de point de contrôle et 23 avaient un traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle.

Le taux de réponse global était de 57% chez les patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de point de contrôle et de 17% chez ceux ayant déjà été exposés. Le délai médian de réponse était de 19 semaines. Aucun effet indésirable grave lié à l'omaveloxolone n'a été observé et il a été bien toléré en association avec l'ipilimumab ou le nivolumab.

Dr Patel a déclaré: "Nos résultats suggèrent que l'omaveloxolone peut surmonter la résistance aux inhibiteurs de point de contrôle.L'omaveloxolone en combinaison avec le blocage des points de contrôle a eu une activité à la fois chez les patients naïfs et les patients atteints de mélanome réfractaire réfractaire."

Elle a ajouté: "C'est l'une des premières études à démontrer un taux de réponse significatif dans la population de mélanome réfractaire aux inhibiteurs de point de contrôle.D'autres études d'escalade de dose et d'expansion de dose sont en cours ainsi que des expériences translationnelles tissulaires pour clarifier l'impact de cette combinaison de traitement. "

Commentant l'étude de l'ESMO, le Dr Olivier Michielin, responsable de l'oncologie personnalisée au Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) de Lausanne, a déclaré: «Le nouveau mécanisme d'action de l'Omaveloxolone est de bloquer les MDSC, cellules connues pour inhiber la réponse immunitaire. Cette étude a testé une nouvelle thérapie de combinaison en immuno-oncologie et a trouvé des taux de réponse encourageants avec l'omaveloxolone plus ipilimumab ou nivolumab chez les patients qui étaient naïfs ou résistants aux inhibiteurs de checkpoint, La combinaison a été bien tolérée et peut traiter certains des mécanismes d'échappement immunitaire qui limitent l'activité des thérapies actuelles de blocage des points de contrôle. "

Michielin a ajouté: «Nous avons besoin de plus de données avant de pouvoir faire un dernier appel pour savoir s'il y a un endroit et où serait l'endroit pour cette combinaison dans le portefeuille de traitement actuel. La prochaine étape est un essai randomisé pour savoir si l'omaveloxolone fournit un avantage supplémentaire lorsqu'il est combiné avec le squelette de blocage de point de contrôle, par exemple, en comparant l'efficacité du blocage de PD-1 seul contre le blocage de PD-1 plus l'omaveloxolone. "

Oncologists at the Fred Hutchinson Cancer Research Center have successfully treated a patient with metastatic melanoma by combining two different types of immunotherapy. Cassian Yee and colleagues describe their approach in a paper, "Combined IL-21-primed polyclonal CTL plus CTLA4 blockade controls refractory metastatic melanoma in a patient," that will be published online May 30 in The Journal of Experimental Medicine.

Melanoma is the most serious form of skin cancer, accounting for the vast majority of skin cancer deaths when it spreads, or metastasizes, to other organs in the body. Many approaches to treating metastatic melanoma are based on boosting the immune system's ability to target and destroy the tumor. One strategy is to isolate pure populations of the patient's T cells that can target the melanoma and then transfer them back into the patient. Another approach is to treat patients with ipilimumab, an antibody that activates the patient's existing antitumor T cells by blocking the function of a protein called CTLA4. On their own, both treatments can slow the progression of metastatic melanoma, but they are rarely able to send the disease into complete remission. Yee and colleagues wondered whether combining the two approaches might be more effective.

The researchers tested their idea on a 53-year-old patient with multiple metastases who had previously shown little response to either T cell transfers or ipilimumab treatment. The patient now received an infusion of his own antitumor T cells that had been treated with an immune signaling protein, called interleukin-21, that promotes T cell survival. Immediately afterward, the patient received a dose of ipilimumab. Within weeks, the patient's tumors began to shrink, and they eventually disappeared completely. Yee and colleagues report that, over five years later, the patient remains disease free.

The researchers found that their combined approach boosted the number of antitumor T cells circulating in the patient's blood in both the short and long term. Moreover, the enhanced immune response induced by this treatment allowed the patient to develop new types of T cells that attacked the melanoma in additional ways, a phenomenon known as epitope spreading.

"Combining CTLA4 blockade with the transfer of well-characterized, robust antitumor T cells represents an encouraging strategy to enhance the activity of the adoptively transferred T cells and induce antitumor responses," says Yee, who now works at The University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston. "This strategy may hold broad promise for ipilimumab-resistant melanomas."

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Des Oncologues ont traité avec succès un patient atteint d'un mélanome métastatique en combinant deux types d'immunothérapie différents. Cassian Yee et ses collègues décrivent leur approche dans un document, "Combined IL-21-primed polyclonal CTL plus CTLA4 blockade controls refractory metastatic melanoma in a patient" qui sera publié en ligne le 30 mai dans The Journal of Experimental Medicine.

Le mélanome est la forme la plus grave de cancer de la peau, ce qui représente la grande majorité des décès dus au cancer de la peau quand il se propage, ou métastase, à d'autres organes dans le corps. De nombreuses approches pour le traitement du mélanome métastatique sont basés sur le renforcement de la capacité du système immunitaire à cibler et détruire la tumeur. Une stratégie consiste à isoler des populations pures de cellules T du patient qui peuvent cibler le mélanome, puis les transférer dans le patient. Une autre approche est de traiter les patients avec l'ipilimumab, un anticorps qui active les cellules existantes antitumorale T du patient en bloquant la fonction d'une protéine appelée CTLA4. À eux seuls, les deux traitements peuvent ralentir la progression du mélanome métastatique, mais ils sont rarement en mesure d'envoyer la maladie en rémission complète. Yee et ses collègues se sont demandé si la combinaison des deux approches pourrait être plus efficace.

Les chercheurs ont testé leur idée sur un patient de 53 ans avec de multiples métastases qui avaient déjà montrées peu de réponse soit à des transferts de cellules T ou d'un traitement ipilimumab. Le patient a reçu une infusion maintenant ses propres cellules T antitumorales qui avaient été traitées avec une protéine de signalisation immunitaire, appelée interleukine-21, qui favorise la survie des lymphocytes T. Immédiatement après, le patient a reçu une dose de ipilimumab. En quelques semaines, les tumeurs du patient ont commencé à diminuer, et ils ont fini par disparaître complètement. Yee et ses collègues rapportent que, plus de cinq ans plus tard, le patient reste libre de la maladie.

Les chercheurs ont découvert que leur approche combinée a stimulé le nombre de lymphocytes T antitumoraux circulant dans le sang du patient à la fois à court et à long terme. De plus, la réponse immunitaire accrue induite par ce traitement a permis au patient de développer de nouveaux types de cellules T qui ont attaqué le mélanome par des moyens supplémentaires, un phénomène connu sous le nom épitope d'étalement.

"La combinaison du blocus de CTLA4 avec le transfert des cellules antitumorale T robustes représente une stratégie encourageante pour améliorer l'activité des cellules T adoptivement transférées et pour induire des réponses antitumorales», dit Yee, qui travaille maintenant à l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center à Houston. "Cette stratégie peut tenir une large promesse pour les mélanomes résistant à l' ipilimumab"

Biomedical engineering researchers at North Carolina State University and the University of North Carolina at Chapel Hill have developed a technique that uses a patch embedded with microneedles to deliver cancer immunotherapy treatment directly to the site of melanoma skin cancer. In animal studies, the technique more effectively targeted melanoma than other immunotherapy treatments.

According to the CDC, more than 67,000 people in the United States were diagnosed with melanoma in 2012 alone -- the most recent year for which data are available. If caught early, melanoma patients have a 5-year survival rate of more than 98 percent, according to the National Cancer Institute. That number dips to 16.6 percent if the cancer has metastasized before diagnosis and treatment. Melanoma treatments range from surgery to chemotherapy and radiation therapy. A promising new field of cancer treatment is cancer immunotherapy, which helps the body's own immune system fight off cancer.

In the immune system, T cells are supposed to identify and kill cancer cells. To do their job, T cells use specialized receptors to differentiate healthy cells from cancer cells. But cancer cells can trick T cells. One way cancer cells do this is by expressing a protein ligand that binds to a receptor on the T cells to prevent the T cell from recognizing and attacking the cancer cell.

Recently, cancer immunotherapy research has focused on using "anti-PD-1" (or programmed cell death) antibodies to prevent cancer cells from tricking T cells.

"However, this poses several challenges," says Chao Wang, co-lead author of a paper on the microneedle research and a postdoctoral researcher in the joint biomedical engineering program at NC State and UNC-Chapel Hill. "First, the anti-PD-1 antibodies are usually injected into the bloodstream, so they cannot target the tumor site effectively. Second, the overdose of antibodies can cause side effects such as an autoimmune disorder."

To address these challenges, the researchers developed a patch that uses microneedles to deliver anti-PD-1 antibodies locally to the skin tumor. The microneedles are made from hyaluronic acid, a biocompatible material.

The anti-PD-1 antibodies are embedded in nanoparticles, along with glucose oxidase -- an enzyme that produces acid when it comes into contact with glucose. These nanoparticles are then loaded into microneedles, which are arrayed on the surface of a patch.

When the patch is applied to a melanoma, blood enters the microneedles. The glucose in the blood makes the glucose oxidase produce acid, which slowly breaks down the nanoparticles. As the nanoparticles degrade, the anti-PD-1 antibodies are released into the tumor.

"This technique creates a steady, sustained release of antibodies directly into the tumor site; it is an efficient approach with enhanced retention of anti-PD-1 antibodies in the tumor microenvironment," says Zhen Gu, an assistant professor in the biomedical engineering program and senior author of the paper.

The researchers tested the technique against melanoma in a mouse model. The microneedle patch loaded with anti-PD-1 nanoparticles was compared to treatment by injecting anti-PD-1 antibodies directly into the bloodstream and to injecting anti-PD-1 nanoparticles directly into the tumor.

"After 40 days, 40 percent of the mice who were treated using the microneedle patch survived and had no detectable remaining melanoma -- compared to a zero percent survival rate for the control groups," says Yanqi Ye, a Ph.D. student in Gu's lab and co-lead author of the paper.

The researchers also created a drug cocktail, consisting of anti-PD-1 antibodies and another antibody called anti-CTLA-4 -- which also helps T cells attack the cancer cells.

"Using a combination of anti-PD-1 and anti-CTLA-4 in the microneedle patch, 70 percent of the mice survived and had no detectable melanoma after 40 days," Wang says.

"Because of the sustained and localized release manner, mediated by microneedles, we are able to achieve desirable therapeutic effects with a relatively low dosage, which reduces the risk of auto-immune disorders," Gu says.

"We're excited about this technique, and are seeking funding to pursue further studies and potential clinical translation," Gu adds.


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les chercheurs en génie biomédical à l'Université d'État de Caroline du Nord et l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill ont développé une technique qui utilise un patch intégré avec des microaiguilles pour fournir un traitement d'immunothérapie du cancer directement sur le site du cancer de la peau du mélanome. Dans les études animales, la technique a plus efficacement ciblée le mélanome que d'autres traitements d'immunothérapie.

Selon le CDC, plus de 67.000 personnes aux Etats-Unis ont été diagnostiqués avec un mélanome en 2012 seulement - l'année la plus récente pour laquelle des données sont disponibles. Si pris tôt, les patients atteints de mélanome ont un taux de survie à 5 ans de plus de 98 pour cent, selon l'Institut national du cancer. Les. traitements du mélanome vont de la chirurgie à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Un nouveau domaine prometteur du traitement du cancer est l'immunothérapie du cancer, ce qui aide le système immunitaire de l'organisme à lutter contre le cancer.

Dans le système immunitaire, les lymphocytes T sont censés identifier et tuer les cellules cancéreuses. Pour faire leur travail, les cellules T utilisent des récepteurs spécialisés pour différencier les cellules saines des cellules cancéreuses. Mais les cellules cancéreuses peuvent tromper les cellules T. Une façon que les cellules cancéreuses peuvent utiliser pour tromper les cellules T est en exprimant un ligand de la protéine qui se lie à un récepteur sur les cellules T afin d'empêcher la cellule T de les reconnaître et de les attaquer comme cellules cancéreuses.

Récemment, la recherche sur l'immunothérapie du cancer a mis l'accent sur l'utilisation d'anticorps «anti-PD-1" (ou mort cellulaire programmée) pour empêcher les cellules cancéreuses de piéger les cellules T.

"Cependant, cela pose plusieurs défis», dit Chao Wang, co-auteur d'un document sur la recherche de micro-aiguille et un chercheur postdoctoral dans le programme de génie biomédical conjointe à NC State et UNC-Chapel Hill. "Tout d'abord, l'anticorps anti-PD-1, les anticorps sont généralement injectés dans le courant sanguin, de sorte qu'ils ne peuvent pas cibler le site de la tumeur efficacement. En second lieu, le surdosage d'anticorps peut provoquer des effets secondaires tels qu'une maladie auto-immune».

Pour relever ces défis, les chercheurs ont développé un patch qui utilise des microaiguilles pour délivrer des anticorps anti PD-1 localement à la tumeur de la peau. Les micro-aiguilles sont fabriquées à partir d'acide hyaluronique, un matériau biocompatible.

Les anticorps anti-PD-1 sont noyées dans des nanoparticules, avec de la glucose oxydase - une enzyme qui produit un acide quand il entre en contact avec le glucose. Ces nanoparticules sont ensuite chargées dans les microaiguilles, qui sont disposées sur la surface d'un patch.

Lorsque le patch est appliqué à un mélanome, le sang pénètre dans les microaiguilles. Le glucose dans le sang fait que la glucose oxydase produit un acide, qui se décompose lentement en nanoparticules. Lorsque les nanoparticules se dégradent, des anticorps anti-PD-1 sont libérés dans la tumeur.

"Cette technique crée, une libération prolongée stable d'anticorps directement dans le site de la tumeur, C'est une approche efficace avec une meilleure rétention des anticorps anti-PD-1 dans le microenvironnement de la tumeur», explique Zhen Gu, professeur adjoint dans le programme de génie biomédical et auteur principal du document.

Les chercheurs ont testé la technique contre un mélanome chez un modèle de souris. Le patch de micro-aiguille chargée avec des nanoparticules anti-PD-1 a été comparé à un traitement par injection des anticorps anti-PD-1, les anticorps directement dans la circulation sanguine et injecter des nanoparticules l'anti-PD-1 directement dans la tumeur.

"Après 40 jours, 40 pour cent des souris qui ont été traités en utilisant le patch microaiguille ont survécu et n'ont pas eu de mélanome détectable - par rapport à un taux de survie de zéro pour cent pour les groupes de contrôle», dit Yanqi Ye, Ph.D. étudiant en laboratoire et co-chef de file de l'auteur de Gu du papier.

Les chercheurs ont également créé un cocktail de médicaments, constitué d'anticorps anti-PD-1 et un autre anticorps appelés anticorps anti-CTLA-4 - ce qui aide également les cellules T à attaquer les cellules cancéreuses.

"En utilisant une combinaison d'anti-PD-1 et anti-CTLA-4 dans le patch de microaiguilles, 70 pour cent des souris ont survécu et n'avait pas de mélanome détectable après 40 jours», dit Wang.

«En raison de la manière de libération prolongée et localisée, médiée par microaiguilles, nous sommes en mesure d'obtenir des effets thérapeutiques souhaitables avec une dose relativement faible, ce qui réduit le risque de maladies auto-immunes», dit Gu.

"Nous sommes ravis de cette technique, et nous cherchons des fonds pour poursuivre leurs études et la traduction clinique potentielle», ajoute Gu.

Penn State College of Medicine researchers have developed a nanoparticle to deliver a melanoma-fighting drug directly to the cancer.

Delivering cancer drugs directly to tumors is difficult. Scientists are working on new approaches to overcome the natural limitations of drugs, including loading them into nanoparticles.

"The drug is packaged into a lipid ball significantly smaller than the width of a hair to make it soluble in the blood stream and prevent negative side effects. The drug-containing nanoparticle ball then travels in the bloodstream to the tumor, where it accumulates and the drug is released in the tumor to kill the cancer cells," said Gavin Robertson, professor of pharmacology, pathology, dermatology, and surgery and director of the Penn State Hershey Melanoma Center.

In previous research, Robertson discovered the cancer-fighting characteristics of leelamine, a substance derived from pine bark. But leelamine cannot be given by mouth because of poor uptake in the gastrointestinal tract or be injected intravenously because it causes damage to red blood cells.

To address this issue, Robertson and his team developed a new nanoliposome that loads leelamine, called Nanolipolee-007. Nanolipolee-007 can be injected intravenously without causing damage to red blood cells. It then accumulates in tumors because of its small size where it releases the drug to kill the cancer cells.

Leelamine is the first of a new unique class of drugs that inhibits cholesterol movement around a cancer cell to shut down signals needed for cancer cell survival. As a result, protein pathways like the PI3K, MAPK and STAT3 that are highly active and help cancer cells multiply and spread, are turned off and the cancer cells die. Since normal cells are not addicted to the high levels of activity of these pathways that occur in cancer cells, the drug has a minor effect on them.

"This nanoparticle moves leelamine one step closer to the clinic," Robertson said. "We now have a drug that has the potential to be given to humans that could not be done before."

The researchers showed the results of Nanolipolee-007 on cells growing in culture dishes and in tumors growing in mice following intravenous injection. Leelamine inhibited tumor development in mice with no detectable side effects.

Researchers report their results in the journal Molecular Cancer Therapeutics.

Nanolipolee-007 containing Leelamine is a first of a new class of possible drugs for the treatment of melanoma that inhibits cancer cell cholesterol transport. More research required by the FDA must be completed before it can be tested in clinical trials in humans.

Penn State has patented this discovery and has licensed it to Melanovus Oncology, for the next series of FDA-required tests to enable it to be tested in humans. Melanovus Oncology is partly owned by Penn State and Robertson.

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Des chercheurs ont mis au point une nanoparticule pour administrer comme médicament à un mélanome, en lutte directe contre le cancer.

Délivrer des médicaments anticancéreux directement dans les tumeurs est difficile. Les scientifiques travaillent sur de nouvelles approches pour surmonter les limites naturelles de médicaments, y compris les charger dans des nanoparticules.

"Le médicament est emballé dans un ballon de lipide significativement plus petite que la largeur d'un cheveu pour le rendre soluble dans le sang et prévenir les effets secondaires négatifs. Le ballon de nanoparticules contenant le médicament se déplace ensuite dans la circulation sanguine de la tumeur, où il s'accumule et le médicament est libéré dans la tumeur pour tuer les cellules cancéreuses », a déclaré Gavin Robertson, professeur de pharmacologie.

Dans des recherches antérieures, Robertson a découvert les caractéristiques de la lutte contre le cancer de la leelamine, une substance dérivée de l'écorce de pin. Mais la leelamine ne peut être donnée par la bouche en raison de la mauvaise absorption dans le tractus gastro-intestinal ou être injectée par voie intraveineuse parce qu'elle cause des dommages aux globules rouges.

Pour résoudre ce problème, Robertson et son équipe ont développé une nouvelle nanoliposome qui charge la leelamine, appelé Nanolipolee-007.
La Nanolipolee-007 peut être injecté par voie intraveineuse sans endommager les globules rouges. Elle s'accumule alors dans des tumeurs en raison de sa petite taille où il libère le médicament pour tuer les cellules cancéreuses.

La Leelamine est le premier d'une nouvelle classe de médicaments uniques qui empêche le mouvement de cholestérol dans une cellule cancéreuse pour arrêter les signaux nécessaires à la survie des cellules cancéreuses. En conséquence, les voies de protéines comme la PI3K, MAPK et STAT3 qui sont très actives et aident les cellules cancéreuses à se multiplier et à se propagager, sont désactivés et les cellules cancéreuses meurent. Comme les cellules normales ne sont pas accros aux niveaux élevés d'activité de ces voies qui se produisent dans les cellules cancéreuses, le médicament a un effet mineur sur eux.

"Cette nanoparticule amène la leelamine un pas de plus vers la clinique», a déclaré Robertson. "Nous avons maintenant un médicament qui a le potentiel d'être donné à l'homme, ce qui ne pouvait pas être fait avant."

Les chercheurs ont montré les résultats du médicament Nanolipolee-007 sur la croissance des cellules dans des boîtes de culture et à la croissance de tumeurs chez la souris après une injection intraveineuse. la Leelamine inhibe la formation de tumeurs chez la souris, sans effets secondaires détectables.

Les chercheurs présentent leurs résultats dans la revue Molecular Cancer Therapeutics.

La Nanolipolee-007 contenant la Leelamine est le premier d'une nouvelle classe de médicaments possibles pour le traitement du mélanome qui inhibe le transport du colestérol dans la cellule cancéreuse. Plus de recherches sont requises par la FDA et doivent être terminées avant que le médicament puisse être testé dans des essais cliniques chez l'homme.

Penn State a breveté cette découverte et l'a autorisé à Melanovus oncologie, pour la prochaine série de tests nécessaires pour lui permettre d'être testé chez l'homme. Melanovus oncologie est en partie détenue par Penn State et Robertson.

May 7, 2013 — A new class of drug targeting skin cancer's genetic material has been successfully tested in humans for the first time, opening the way to new treatments for a range of conditions from skin cancers to eye diseases.

Une nouvelle classe de médicaments ciblant le matériel génétique a été testé avec succès chez des humains pour la première fois, ouvrant la voie à de nouveaux traitements pour une série de conditions du cancer de la à des maladie de l'oeil.

The research involves the drug Dz13, a targeted molecular therapy, which was developed at the University of New South Wales (UNSW) and has now been found to be safe in a clinical trial of patients with the common skin cancer, basal-cell carcinoma.

La recherche implique le médicament Dz13, une thérapie moléculaire ciblée, qui a trouvé sécuritaire en essai clinique de patients avec le cancer basal de la peau.

"This is the first report of a drug of this type to be used in humans," says UNSW Medicine's Professor Levon Khachigian, who has been developing the DNAzyme technology for 10 years.

"It's a smart drug, which targets a bad protein that controls tumour growth and spread," says Professor Khachigian, the Director of the UNSW Centre for Vascular Research. The collaborative trial was conducted by researchers from UNSW, the University of Sydney and Royal Prince Alfred Hospital.

C'est un médicament intelligent qui cible une mauvaise protéine qui contrôle la croissance de la tumeur et les métastases.

The findings have been published today in the journal The Lancet.

"Even though we were only testing for safety, there were unexpected positive effects," says Professor Khachigian.

"The drug knocked down levels of this bad protein and the tumours shrunk in the majority of patients."

The researchers hope subsequent trials will prove that larger doses of the drug over a longer time period will be more effective.

"Targeted molecular therapy like this might also offer novel, effective, and less invasive therapeutic options for basal-cell carcinoma," says Professor Gary Halliday, from the University of Sydney, who is one of the co-authors of the study.

If the next stages of the clinical trials in basal-cell carcinoma are successful, the researchers hope that within three years, the drug could be used as a treatment for these cancers, reducing scarring and the costs and inconvenience associated with surgery.

Basal-cell carcinoma is the most common cancer among fair-skinned people worldwide with Australia having the highest incidence.

"This may be a 'one-size fits all' therapy, because it targets a master regulator gene called c-Jun which appears to be involved in a range of diseases," says Professor Khachigian, who predicts that melanoma and eye diseases including macular degeneration and diabetic retinopathy are the likely future targets for research.

A phase one trial in skin melanoma is expected to begin in a month.

Un essai de phase 1 sur le mélanome est attendu pour le mois prochain.

Nov. 24, 2007) — University of Michigan Comprehensive Cancer Center researchers have discovered that bortezomib, a promising cancer drug, is able to strike a blow against melanoma tumor cells by revving up the action of a cancer-promoting gene.
Les chercheurs ont découvert que le bortezomib, un médicament prometteur contre le cancer, est capable de donner un coup au cancer en ranimant un gène promotteur de cancer.
They say the laboratory-based findings suggest a novel treatment strategy that might someday prove effective against many types of cancer: Push cancer cells into overdrive, so that they self-destruct.
Cela suggère une nouvelle stratégie qui pourrait être employée un jour contre beaucoup de cancer : Pousser le cancer à devenir si actif qu'il s'autodétruit.
The U-M scientists found that bortezomib, a drug approved by the FDA to treat advanced multiple myeloma, is able to selectively inhibit melanoma tumor cells because it causes the c-MYC oncogene to overproduce a cell-death promoter called NOXA. Their results place c-MYC and NOXA, well studied among cancer researchers, in a new light. The study appears online ahead of print in the Proceedings of the National Academy of Sciences.
Les scientifiques ont découvert que le bortezomib, un médicament approuvé par la FDA pour traiter le myélome multiple est capable d'inhiber les cellules cancéreuses du mélanome par il pousse l'oncogène c-MYC à surproduire un promoteur de mort cellulaire appelé NOXA. Leurs résultats montrent le c-MYC et le NOXA qui sont bien connus sous un nouveau jour.
"Our data suggest a different approach to treat cancer," says Maria S. Soengas, Ph.D., the senior author of the study. Soengas is an assistant professor of dermatology at the U-M Medical School and a member of the U-M Comprehensive Cancer Center.
"Nos données suggèrent une approche différente pour traiter le cancer" dit Maria S. Soengas Ph.D l'auteur sénior de l'étude. Soengas est un assistant professeur de dermatologie.
Many cancer treatments aim to block specific oncogenes, genes that wreak havoc with the normal signals that dictate when cells multiply and die.
Plusieurs traitements contre le cancer ont pour but de bloquer des oncogènes spécifiques ce qui contrevient aux signaux normaux qui dictent aux cellules de se multiplier et de mourir.
The thinking is that if oncogenes are disabled, cancer cells can't proliferate uncontrollably and spread. However, scientists know that oncogenes can play dual roles: They can cause tumor cells to rapidly divide, but can also step up programmed cell death, or apoptosis.
L'idée est que si les oncogènes sont déstabilisés, les cellules cancéreuses ne peuvent pas proliférer et se répandrent. Toutefois, les scientifiques savent que les opncogènes peuvent jouer plusieurs rôles. Ils peuvent faire que les cellules cancéreuses se divisent rapidement mais peuvent aussi partir le programme d'apoptose (le suicide cellulaire)
Therefore, "an alternative treatment could be to actually exacerbate oncogene function, to promote such a dysregulation of cell cycle progression and activation of apoptotic proteins that tumor cells ultimately die," says Soengas.
"De là l'idée qu'un traitement alternatif pourrait être qu'exacerber la fonction de l'oncogène pourrait amener une telle dérugalation dans le cycle de la cellule ainsi que l'activation des protéines apoptiques que les cellules cancéreurses en mourraient." dit Soengas.
Melanoma tumor cells manage to resist most cancer drugs. For more than 30 years, the prognosis for patients with advanced melanoma has not significantly improved. Soengas likens the melanoma tumor cell's defenses to a heavy suit of armor that so far has blocked researchers' attempts to penetrate it. Now it appears that the tumor cells have an enemy within.
Les cellulles cancéreuse du mélanome ont géré la situation pour résister aux médicament depuis plus de 30 ans maintenant et le pronostic ne s'est jamais amélioré. Soengas voit les défenses de la cellules cancéreuses du mélanome comme une suite d'armes lourdes qui ont bloqué les efforts des chercheurs pour pénétrer à l'intérieur. Maintenant cela devient apparent que la cellule cancéreuse a un ennemi de l'intérieur.
In human melanoma cells cultured and manipulated in the laboratory, Soengas and her team have studied bortezomib and other drug candidates to understand their molecular modes of action.
Solengas et son équipe a étudié des cellules du mélanomes en laboratoire ainsi que le bortezomib et d'autres médicaments pour comprendre le mode d'Action de leur molécules.
Bortezomib belongs to a class of drugs called proteasome inhibitors that show promise in attacking many types of tumors. But how the drugs direct their biggest punch at tumor cells, with less effect on normal ones, has puzzled scientists -- the cell actors they target, proteasomes, are widespread and essential to normal cells.
Le bortezomib appartient à une classe de médicaments appelé inhibiteurs de proteasome qui montrent des promesses en attaquant plusieurs type de tumeurs. MAis jusqu'ici les chercheurs ne comprenaient pas tellement comment ces médicaments pouvaient réservé leur plus grands "punchs" aux cellules canéreuses en épargnant les cellules normales.Les cellules ciblée, les protéasomes sont pourtant très répandues et essentielles aux cellules normales.
Soengas and colleagues reported in 2005 that bortezomib appears to combat tumor growth by increasing the activity of a cell-death promoter called NOXA in tumor cells, but not in normal cells. In the new study, the U-M scientists report that the force behind this selective uptick in NOXA, and the resulting cell death, surprisingly turned out to be the oncogene c-MYC.
Soengas et ses collègues ont rapporté en 2005 que le bortezomib combattaient les tumeurs en augmentant l'activité d'un promoteur de mort cellulaire appelé NOXA dans les cellules cancéreuses mais non dans les cellules normales. dans la nouvelle étude, les scientifiques rapportent que la force derrière cette action sélective qui résulte dans la mort des cellules cancéreuses se révèlent être l'oncogène c-MYC.
The discovery of the oncogene's role in bortezomib's action has implications for other cancers besides melanoma, says Mikhail Nikiforov, Ph.D., the paper's first author. The Soengas and Nikiforov groups collaborated to elucidate molecular mechanisms of c-MYC-mediated regulation of NOXA in melanoma and other tumor cell types. Nikiforov is an assistant professor of dermatology at the U-M Medical School and a member of the U-M Comprehensive Cancer Center.
Cette découverte a des implications pour d'autres types de cancers que le mélanome.
The findings lay the groundwork for more studies to improve bortezomib's effectiveness in treating cancers and to reduce its toxicity in normal cells, Soengas says.
Ces découvertes mettent la table pour que d'autres études soient faite pour améliorer l'efficacité du bortezomib dans les traitements du cancer et pour réduire sa toxicité dans les cellules normales.
"Now we can rationally design drugs that enhance bortezomib's action and favor NOXA production," she says. "Improvements might make it possible to give lower doses of the drug for a shorter time."
"Nous pouvons maintenant rationnellement dessiner des médciaments qui vont améliorer le bortezomib en faveur d'une production de NOXA" dit Soengas " les améliorations pourraient rendre possible de donner des doses plus faible en un temps plus court.
These improvements to bortezomib treatment, as well as other drugs that could take advantage of the study results, will take years of testing before they can possibly help patients. Soengas and her colleagues are collaborating with other U-M scientists on several projects, including one led by Shaomeng Wang, Ph.D., associate professor of hematology/oncology and pharmacology, to design drugs that will favor the effects of NOXA.
Cela peut prendre encore des années toutefois.