A benign virus normally found in the skin can lead to a type of rare, lethal skin cancer. Specifically, infection by the Merkel cell polyomavirus can lead to Merkel cell carcinoma in immune-compromised individuals. Researchers have now identified a type of skin cell as the target of the virus in humans. This study, from the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, establishes a new way to investigate this type of oncogenic viral infection and identifies a potential therapeutic agent against Merkel cell polyomavirus infection.
Merkel cell carcinoma, which metastasizes rapidly, is one of the most aggressive skin cancers, with a mortality rate of 33 percent, exceeding that of melanoma, and a 45 percent five-year survival rate. Given these dire statistics, researchers are keen to find better treatments.
Senior author Jianxin You, PhD, an associate professor of Microbiology, published her results this month in Cell Host & Microbe. "We established a cell culture model for Merkel cell polyomavirus infection, which will help us find how this DNA virus causes cancer," You said.
Using this model, the team discovered that the activation of special enzymes called matrix metalloproteinases by a cellular signaling pathway involving the WNT and b-catenin proteins stimulate Merkel cell polyomavirus infection. "This suggests that Merkel cell carcinoma risk factors such as ultraviolet radiation and aging, which are known to stimulate the expression of these metalloproteinase enzymes, may promote viral infection and thus drive the development of cancer."
These enzymes work in wound healing to re-engineer the skin as it heals. For example, if the skin is harmed by excessive sunlight, this stimulates the WNT/β-catenin signaling pathway, which in turn activates the metalloproteinase enzymes to be made. In the wound-healing process, these enzymes "chew up" the extracellular matrix of affected cells. This could allow viruses to enter the cells of the dermis skin layer, surmise the researchers.
The Merkel cell polyomavirus is an abundant virus frequently found on healthy human skin. Excessive exposure to sunlight and ultraviolet radiation, immune suppression, and advanced age are the most important risk factors for Merkel cell carcinoma. Although the exact function of Merkel cells, found in the lower part of the skin epidermis, is unknown, they are thought to be nerve-associated cells involved in light touch sensation
This study also found that the FDA-approved drug trametinib for melanoma and other cancers blocks viral infection by stopping Merkel cell polyomavirus transcription and replication. Low doses of trametinib wiped out viral infection in the cell culture model developed by first author Wei Liu, PhD, a senior postdoctoral fellow in the You laboratory. In addition, normal control cells were not affected e trametinib, giving hope to the fact that this drug might be able to be used with little side effects for reducing the viral load in immunocompromised patients and the goal of preventing the development of Merkel cell carcinoma.
"Building on this novel cell culture model for Merkel cell polyomavirus infection, we would like to establish an animal model to elucidate the mechanisms by which Merkel cell polyomavirus infection leads to the highly aggressive Merkel cell carcinoma," Liu said.
This work built on the system for production of both Merkel cell polyomavirus pseudovirus and recombinant virions established in the laboratory of Christopher B. Buck, PhD at the National Cancer Institute.
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Un virus bénin trouvé normalement dans la peau peut conduire à un type de cancer de la peau mortelle rare. Plus précisément, l'infection par les polyomavirus à cellules de Merkel peut conduire à un carcinome à cellules de Merkel chez les individus immunodéprimés. Des chercheurs ont identifié un certain type de cellules de la peau comme la cible du virus chez les humains. Cette étude, de l'École Perelman de médecine de l'Université de Pennsylvanie, établit une nouvelle façon d'enquêter sur ce type d'infection virale oncogénique et identifie un agent thérapeutique potentiel contre l'infection Merkel à polyomavirus cellulaire.
Le carcinome de Merkel, qui se métastase rapidement, est l'un des cancers les plus agressifs pour la peau, avec un taux de mortalité de 33 pour cent supérieure à celle du mélanome, et un taux de survie à cinq ans de 45 pour cent. Compte tenu de ces statistiques alarmantes, les chercheurs sont désireux de trouver de meilleurs traitements.
L'auteur senior Jianxin Vous, PhD, professeur agrégé de microbiologie, a publié ses résultats ce mois-ci dans la cellule Host & Microbe. "Nous avons établi un modèle de culture cellulaire pour l'infection à polyomavirus à cellules de Merkel, qui nous aidera à trouver comment ce virus de l'ADN provoque le cancer".
En utilisant ce modèle, l'équipe a découvert que l'activation des enzymes spéciales appelées métalloprotéinases de la matrice par une voie de signalisation cellulaire impliquant des protéines Wnt et b-caténine stimule l'infection par le polyomavirus. "Ceci suggère que des facteurs de risque de carcinome Merkel telles que les rayonnements ultraviolets et au vieillissement, qui sont connus pour stimuler l'expression de ces enzymes métalloprotéinases, peuvent favoriser l'infection virale et ainsi entraîner le développement du cancer."
Ces enzymes fonctionnent dans la guérison de la cicatrisation pour restructurer la peau. Par exemple, si la peau est lésée par la lumière solaire excessive, ce qui stimule la voie de signalisation Wnt / β-caténine, qui à son tour active les enzymes métalloprotéinases à effectuer. Dans le processus de cicatrisation, ces enzymes "mâchent" la matrice extracellulaire des cellules affectées. Cela pourrait permettre à des virus de pénétrer dans les cellules de la couche de derme de la peau, conjecturent les chercheurs.
La cellule polyomavirus Merkel est un virus abondant trouve fréquemment sur la peau humaine saine. Une exposition excessive au soleil et aux rayons ultraviolets, la suppression immunitaire, et l'âge avancé sont des facteurs de risque les plus importants pour le carcinome à cellules de Merkel. Bien que la fonction exacte des cellules de Merkel, trouvée dans la partie inférieure de l'épiderme de la peau, est inconnue, ils sont considérés comme les cellules nerveuses associées impliquées dans la sensation de toucher léger
Cette étude a également révélé que le trametinib parmi les médicaments approuvés par la FDA pour le mélanome et d'autres également bloque l'infection virale par l'arrêt du polymavirusvirus Merkel et de la transcription et la réplication. De faibles doses de trametinib anéantissent l'infection virale dans le modèle de culture cellulaire développé par le premier auteur Wei Liu, PhD, un stagiaire postdoctoral dans le laboratoire principal Vous. En outre, les cellules normales de contrôle ne sont pas affectés par le trametinib, ce qui donne l'espoir au fait que ce médicament pourrait être capable d'être utilisé avec peu d'effets secondaires pour réduire la charge virale chez les patients immunodéprimés et dans le but d'empêcher le développement d'un carcinome à cellules de Merkel.
"En construisant sur ce nouveau modèle de culture cellulaire pour l'infection à polyomavirus à cellules de Merkel, nous aimerions mettre en place un modèle animal pour élucider les mécanismes par lesquels l'infection Merkel cellule polyomavirus mène à la carcinome de Merkel très agressive", a déclaré Liu.
Ce travail repose sur le système de production des polyomavirus Merkel et des cellules de pseudovirus et de virions recombinants établis dans le laboratoire de Christopher B. Buck, PhD à l'Institut national du cancer.