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 Des découvertes à propos de protéines.

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Denis
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MessageSujet: Re: Des découvertes à propos de protéines.   Mer 30 Aoû 2017 - 8:58

A protein, called inositol-requiring enzyme 1 -- IRE1 -- may serve as a key driver in a series of molecular interactions that can both promote and, paradoxically, inhibit tumors in certain types of cancers, such as non-melanoma skin cancers, according to a team of molecular biologists. They add that this pathway's dual power may make it a tempting target for future research on the design of new types of anti-cancer therapeutics.

"What this is really about is learning the basic biology of cancer to discover new ways to target the disease," said Adam Glick, professor of veterinary and biomedical sciences, Penn State. "The more we know about the molecular circuitry -- and the mutations and genetics of cancer -- the more we can design drugs that specifically target cancer cells without harming normal cells."

According to the researchers, IRE1 is regulated by a protein known to be critical in human cancer, called Ras. In normal cells, Ras helps manage cell growth and division, but when it is mutated it can cause many different types of human cancer. However, in a study with skin cells from mice, the researchers found that mutated or oncogenic Ras causes a buildup of incorrectly folded proteins in a region of the cell, called the endoplasmic reticulum, or ER. The researchers found that these incorrectly folded proteins activate IRE1 as the cell tries to reduce this unfolded stress response.

"We still don't know how Ras is causing the stress response, whether because the cells are more proliferative, or because of other unknown factors outside or inside the cell, but the end result seems to be increased unfolded proteins in the ER," said Glick.

According to the researchers, when IRE1 is activated it can help reduce ER stress by degrading messenger RNAs that encode proteins in the ER. However, IRE1 also causes expressions of proteins that properly fix unfolded proteins.

"While this action of IRE1 helps cells survive and may promote cancer development, one of the targets for this messenger RNA degradation pathway actually encodes an oncogenic protein, called Id1," said Glick. "It turns out that IRE1 has both pro-oncogenic and tumor-inhibiting capabilities that, by degrading this message, can counteract the tumor-promoting effects of oncogenic Ras. The end result is cells don't continue to proliferate and undergo a process called senescence, or accelerated aging. Basically, they die."

This is the first time that a connection between Ras and a dual role of IRE1 has been made in cancer, said Nicholas Blazanin, a former graduate student in Glick's laboratory and currently a postdoctoral researcher at the University of Texas at Austin.

"Discovering a potentially important new mechanism of cancer has been extremely gratifying," said Blazanin, who served as the paper's first author.

The researchers, who present their findings in the current issue of Proceedings of the National Academy of Sciences, said the power of both promoting and inhibiting tumors makes IRE1 a promising focus for future anti-cancer research.

"What this said to us is that possibly, by manipulating IRE1 we can potentially drive tumor cells to self-terminate," said Glick.

The researchers hope future research may shine a light on the mechanism in other forms of cancer, as well.

"We're starting to test the hypotheses that we generated both on skin cancer and in lung cancer models because Ras is a really important driver of lung cancer in humans," said Glick.

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Une protéine, appelée enzyme requérant inosol 1, IRE1, peut servir de facteur clé dans une série d'interactions moléculaires qui peuvent à la fois favoriser et, paradoxalement, inhiber les tumeurs dans certains types de cancers, comme les cancers de la non mélanomes, Selon une équipe de biologistes moléculaires. Ils ajoutent que le double pouvoir de cette voie peut devenir une cible tentante pour les recherches futures sur la conception de nouveaux types de thérapies anticancéreuses.

«En quoi consiste vraiment l'apprentissage de la biologie fondamentale du cancer pour découvrir de nouvelles façons de cibler la maladie», a déclaré Adam Glick, professeur de sciences vétérinaires et biomédicales, Penn State. "Plus nous en savons sur les circuits moléculaires - et les mutations et la génétique du cancer - plus nous pouvons concevoir des médicaments qui visent spécifiquement les cellules cancéreuses sans nuire aux cellules normales".

Selon les chercheurs, IRE1 est réglementé par une protéine connue pour être critique dans le cancer humain, appelé Ras. Dans les cellules normales, Ras aide à gérer la croissance et la division des cellules, mais lorsqu'il est muté, il peut causer de nombreux types de cancers humains. Cependant, dans une étude avec des cellules de la peau de souris, les chercheurs ont constaté que Ras muté ou oncogène provoque une accumulation de protéines pliées incorrectement dans une région de la cellule, appelée réticulum endoplasmique ou ER. Les chercheurs ont constaté que ces protéines incorrectement pliées activent IRE1 car la cellule essaie de réduire cette réponse au stress déployé.

"Nous ne savons toujours pas comment Ras provoque la réponse au stress, que ce soit parce que les cellules sont plus prolifératives, ou en raison d'autres facteurs inconnus à l'extérieur ou à l'intérieur de la cellule, mais le résultat final semble être une augmentation des protéines dépliées dans les ER" Dit Glick.

Selon les chercheurs, lorsque IRE1 est activé, il peut aider à réduire le stress ER en dégradant les ARN messagers qui codent les protéines dans les ER. Cependant, IRE1 provoque également des expressions de protéines qui corrigent correctement les protéines dépliées.

"Alors que cette action d'IRE1 aide les cellules à survivre et peut favoriser le développement du cancer, l'une des cibles de cette voie de dégradation de l'ARN messager encode actuellement une protéine oncogène, appelée Id1", a déclaré Glick. "Il s'avère que IRE1 a à la fois des capacités pro-oncogènes et inhibitrices de tumeurs qui, en dégradant ce message, peuvent contrer les effets favorisant la tumeur du Ras oncogène. Le résultat final est que les cellules ne continuent pas à proliférer et subissent un processus appelé La sénescence ou le vieillissement accéléré. Fondamentalement, ils meurent. "

C'est la première fois qu'une connexion entre Ras et un double rôle d'IRE1 a été faite dans le cancer, a déclaré Nicholas Blazanin, ancien étudiant diplômé dans le laboratoire de Glick et actuellement chercheur postdoctoral à l'Université du Texas à Austin.

«La découverte d'un nouveau mécanisme potentiellement important de cancer a été extrêmement gratifiante», a déclaré Blazanin, qui a été le premier auteur de l'article.

Les chercheurs, qui présentent leurs résultats dans le numéro actuel des Actes de l'Académie nationale des sciences, ont déclaré que le pouvoir de promouvoir et d'inhiber les tumeurs rend l'IRE1 quelque chose de prometteur pour la recherche anticancéreuse future.

"Ce que cela nous a dit, c'est que, peut-être, en manipulant IRE1, nous pouvons potentiellement amener les cellules tumorales à se détruire automatiquement", a déclaré Glick.

Les chercheurs espèrent que les recherches futures pourraient également éclairer le mécanisme d'autres formes de cancer.

"Nous commençons à tester les hypothèses que nous avons générées à la fois sur le cancer de la et sur les modèles de cancer du , car Ras est un facteur important du cancer du poumon chez les humains", a déclaré Glick.

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MessageSujet: Re: Des découvertes à propos de protéines.   Mar 30 Déc 2014 - 18:59

Case Western Reserve researchers have identified a two-pronged therapeutic approach that shows great potential for weakening and then defeating cancer cells. The team's complex mix of genetic and biochemical experiments unearthed a way to increase the presence of a tumor-suppressing protein which, in turn, gives it the strength to direct cancer cells toward a path that leads to their destruction.

If the laboratory findings are supported by tests in animal models, the breakthrough could hold the promise of increasing the effectiveness of radiation and chemotherapy in shrinking or even eliminating tumors. The key is to build up a "good" protein -- p53-binding protein 1 (53BP1) -- so that it weakens the cancer cells, leaving them more susceptible to existing cancer-fighting measures.

The breakthrough detailed appeared in the Nov. 24 online edition of the journal PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences).

"Our discovery one day could lead to a gene therapy where extra amounts of 53BP1 will be generated to make cancer cells more vulnerable to cancer treatment," said senior author Youwei Zhang, PhD, assistant professor of pharmacology, Case Western Reserve University School of Medicine, and member of the Case Comprehensive Cancer Center. "Alternatively, we could design molecules to increase levels of 53BP1 in cancers with the same cancer-killing end result."

The cornerstone of the research involves DNA repair -- more specifically, double-stand DNA repair. DNA damage is the consequence of an irregular change in the chemical structure of DNA, which in turn damages and even kills cells. The most lethal irregularity to DNA is the DNA double-strand break in the chromosome. DNA double-strand breaks are caused by everything from reactive oxygen components occurring with everyday bodily metabolism to more damaging assaults such as radiation or chemical agents.

The body operates two repair shops, or pathways, to fix these double strand breaks. One provides rapid, but incomplete repair -- namely, gluing the DNA strand ends back together. The problem with the glue method is that it leaves the DNA strands unable to transmit enough information for the cell to function properly -- leading to a high cell fatality rate.

The second shop, or pathway, uses information from intact, undamaged DNA to instruct damaged cells on how to mend broken double strands. During his study, Zhang and fellow investigators discovered a previously unidentified function of a known gene, UbcH7, in regulating DNA double-strand break repair. Specifically, they found that depleting UbcH7 led to a dramatic increase in the level of the 53BP1 protein.

"What we propose is increasing the level of 53BP1 to force cancer cells into the error-prone pathway where they will die," Zhang said. "The idea is to suppress deliberately the second accurate repair pathway where cancer cells would prefer to go. It is a strategy that would lead to enhanced effectiveness of cancer therapy drugs."

The next research step for Zhang and his team will be to test their theory in animal models with cancer. Investigators would study the effects of introducing the protein 53BP1 in lab mice with cancer and then applying chemotherapy and radiotherapy as treatment.

"Each cell in our bodies already contains these UbcH7 proteins that regulate 53BP1," Zhang said. "In patients with cancer, we want to induce more of 53BP1 proteins within their bodies to make their cancer cells vulnerable to radiation therapy and chemotherapy drugs."

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Des chercheurs ont identifié une approche thérapeutique à deux volets qui montre un grand potentiel pour l'affaiblissement et pour vaincre les cellules cancéreuses.
Avec un mélange de gens d'expériences en génétique et biochimie dans l'équipe, on a fini par trouver un moyen d'augmenter la présence d'une protéine qui, à son tour, donne la force aux cellules cancéreuses d'aller vers un chemin qui mène à leur destruction.

Si les résultats de laboratoire sont confirmés par des tests sur des modèles animaux, la percée pourrait tenir la promesse d'accroître l'efficacité du rayonnement et de la chimiothérapie pour réduire la taille ou même éliminer les tumeurs. La clé est de construire une "bonne" protéine - p53-binding protein 1 (53BP1) - de sorte qu'elle affaiblit les cellules cancéreuses, les laissant plus sensibles aux mesures existantes de lutte contre les cancers.

La percée détaillée est parue dans l'édition en ligne le 24 novembre de la revue PNAS (Proceedings de la National Academy of Sciences).

"Notre découverte pourrait un jour conduire à une thérapie génique où des quantités supplémentaires de 53BP1 seront générées pour rendre les cellules cancéreuses plus vulnérables au traitement du cancer», a déclaré l'auteur principal Youwei Zhang, PhD, professeur adjoint de la pharmacologie, École de médecine de l'Université Case Western Reserve, et membre de l'affaire Comprehensive Cancer Center. "Sinon, nous pourrions concevoir des molécules afin d'augmenter les niveaux de 53BP1 dans les cancers avec le même résultat final de tuer le cancer."

La pierre angulaire de la recherche implique la réparation de l'ADN - plus spécifiquement, un double-support de réparation de l'ADN. Les lésions de l'ADN sont la conséquence d'un changement irrégulier dans la structure chimique de l'ADN, ce qui à son tour crée des dommages et même tue les cellules.
L'irrégularité la plus meurtrière à l'ADN est la cassure de l'ADN double brin dans le chromosome. Les cassures des doubles brins sont causées par tout ce qui arrrive à partir de composants réactives de l'oxygène qui se produisent avec le métabolisme du corps tous les jours jusqu'à des agressions plus dommageables tels que la radiothérapie ou les agents chimiques.

Le corps exploite deux moyens de réparation, ou voies, pour fixer ces cassures double brin. Une rapide, mais avec une réparation incomplète - à savoir, le collage du brin d'ADN qui se termine avec le retour ensemble. Le problème avec ce procédé de collage est qu'elle laisse les brins d'ADN incapables de transmettre suffisamment d'informations pour que la cellule fonctionne correctement - conduisant à un taux de mortalité élevé des cellules.

Le deuxième voie, utilise des informations provenant, de l'ADN intacte pour instruire les cellules endommagées sur la façon de réparer les doubles brins brisés. Au cours de son étude, Zhang et ses collègues enquêteurs ont découvert une fonction précédemment non identifiée d'un gène connu, UbcH7, dans la réparation du double brin des cassures de l'ADN. Plus précisément, ils ont constaté que appauvrissant UbcH7 a conduit à une augmentation considérable du niveau de la protéine 53BP1.

"Ce que nous proposons est d'augmenter le niveau de 53BP1 pour forcer les cellules cancéreuses dans la voie d'erreurs où elles vont mourir», a déclaré Zhang. "L'idée est de supprimer délibérément la deuxième voie de réparation précise où les cellules cancéreuses préfèrent aller. Ce est une stratégie qui conduirait à l'amélioration de l'efficacité des médicaments de thérapie du cancer."

L'étape de recherche suivante pour Zhang et son équipe sera de tester leur théorie dans des modèles animaux de cancer. Les enquêteurs vont étudier les effets de l'introduction de la protéine 53BP1 de laboratoire chez les souris avec un cancer et en appliquant ensuite la chimiothérapie et la radiothérapie comme traitement.

"Chaque cellule de notre corps contient déjà ces protéines UbcH7 qui régulent 53BP1," a dit Zhang. «Chez les patients atteints de cancer, nous voulons mettre plus de protéines 53BP1 dans leur corps pour rendre leurs cellules cancéreuses vulnérables à la radiothérapie et les médicaments de chimiothérapie."


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MessageSujet: Des découvertes à propos de protéines.   Jeu 29 Nov 2007 - 13:59

(Nov. 29, 2007) — A team of researchers at the National Cancer Institute (NCI), using a mouse model, have uncovered a novel protein interaction that promotes the spread of cancer cells (a process known as metastasis) in a class of tumors collectively called sarcomas. In doing so, they have found the first instance in which the modification and destruction of a protein, rather than a failure to make the protein, drives the spread of cancer.

Une nouvelle équipe de chercheurs au NCI, en utilisant un modèle de souris a découvert un nouveau modèle d'interaction qui promeut les métastases dans une classe de tumeurs appelés sarcomes. En ce faisant, ils ont trouvé la première instance dans laquelle une modification et la destruction d'une protéine, au lieu du manque à faire une protéine, promeut la métastase.

"These results add an entirely new perspective to our understanding of metastasis, and highlight the importance of studying mechanisms beyond gene expression in defining and addressing the reasons for cancer progression," said NCI Director John E. Niederhuber, M.D.
To metastasize, cancer cells must escape the original tumor, enter and exit the bloodstream or lymphatic system, and successfully colonize a new target organ or tissue. These steps require the activation and/or deactivation of numerous genes that play a variety of roles (e.g., cell migration, cell signaling, and adhesion).

"Les résultats ajoutent une perspective entièrement nouvelle à notre compréhension des métastases et soulignent l'importance de l'étude des mécanismes au-delà de l'expression des gènes en définissant et en adressant les raisons de la progreession du cancer. Pour métastaser, les cellules cancéreuses ont besoin d'entre et de sortir du système sanguin ou lymphatique et colonise successivement un nouveau tissu ou un nouvel organe."

Research into the root causes of metastasis has traditionally focused on genetic or genomic changes, such as the loss of genes that inhibit metastasis or the overexpression of genes that promote it. The NCI team from the Center for Cancer Research (CCR), led by Allan Weissman, M.D., chief of the Laboratory of Protein Dynamics and Signaling, and by Chand Khanna, Ph.D., head, of the Tumor and Metastasis Biology Section in the Pediatric Oncology Branch, took a different approach in this study.

La recehrche des causes des métastases a traditionnellement été tourné vers des causes génétiques comme une perte de gènes qui inhibent d'habitude les métastases ou la surexpression de gènes qui le promeuvent.

Instead of examining gene-based mechanisms, the NCI team focused on chemical changes that are made to protein products after they have been translated from their genes. Such changes, called post-translational modifications, can significantly alter a protein's function or fate.
Weissman, Khanna, and colleagues started with a protein known as gp78, which tags specific proteins with ubiquitin. Ubiquitylation can lead to the destruction of tagged proteins by a complex cellular machine called the proteasome. Cells use ubiquitylation as a means to regulate the levels of critical proteins within the cells as well as to remove unnecessary and damaged proteins.

À la place d'examiner les mécanismes basés sur la génétique, les chercheurs du NCI ont cherché les changements chimiques qu'ont subi les produits après leur tranfert des gènes. De tels changements appelés modifications post-translationels, peuvent altérer profod.ment la fonction de la protéine. L'ubiquitylisation par exemple peut détruire des protéines spécifiques avec la machinerie complexe appelée protéasome. Les cellules utuilisent l'ubiquitylation comme moyen pour réguler les niveaux de protéines en dedans de la cellule aussi bien que pour enlever les protéines endommager ou pas nécessaires.


By silencing the activity of gp78, the NCI team found that the spread and survival of cancer cells in animal models was greatly reduced. The researchers also discovered that gp78 interacts with another protein called KAI1, a protein which has previously been shown to interfere with metastasis and is categorized as a metastasis suppressor. In the model the researchers used, silencing gp78 in sarcoma cells caused levels of KAI1 to rise, and decreased cancer cell survival. Conversely, in sarcoma cells with high levels of gp78, KAI1 was more frequently tagged for destruction. The scientists found that this silencing of KAI1 in cancer cells encouraged both cancer cell survival and metastasis.

En inhibant l'activité du gène gp78, l'équipe NCI a trouvé que la survivance des cellules cancéreuses étaient grandement réduite. Les chercheurs ont découvert que l'interaction de gp78 avec un autre protéine appelé KA11, une protéine qui avait été auparavant catégorisée comme suppresseur de métastases. Dans le modèle utilisé par les chercheurs, en inhibant gp78 on fait monter les niveaux de KA11 et diminue les chances de survie des cellules cancéreuses. Dans les cellules du sarcome avec de hauts niveaux de gp78, le KA11 était plus fréquemment étiquetés comme destructeur de cellules cancéreuses. Mais les chercheurs ont trouvé qu'en inhibant le KA11 ils encourageaint la survie des cellule cancéreuses et les métastases,  

Going a step further, the NCI team examined archived sarcoma tumor samples from patients, and found that tumors with low levels of gp78 had higher levels of KAI1, and that tumors with high levels of gp78 had lower levels of KAI1. While the number of sarcomas sampled was relatively small, the result suggests that KAI1 ubiquitylation by gp78 could play a role in cancer spread in human sarcoma. This leads to the question of how ubiquitylation of proteins by gp78 might affect other human cancers.


En faisant un pas de plus, l'équipe du NCI des exemples de sarcomes provenants de patients et a trouvé que les tumeurs avec de bas niveuax de gp78 ont eu de plus hauts niveaux de KA11 et les tumeurs avec de hauts niveaux de gp78 ont eu de petits niveaux de KA11. Même si le nmbre d'exemples était petit, les résultats suggéraient que l'ubiquitylation par gp78 pouvait jouer un rôle dans les métastases du sarcome humain. Cela conduit à la question sur les autres formes de cancers humains.

"This is the first example of how ubiquitylation can impact metastasis by altering the level of a metastasis suppressor" said Weissman. "These findings offer a rationale for the use of current proteasome inhibitors, such as bortezomib, and for the development of drugs that interfere with ubiquitylation to treat metastatic cancers."

"C'est le premier exemple de comment l'ubiquitylisation peut avoir un impact en altérant un supresseur des métastases. Ces découvertes offrent une explication rationelle pour l'usage des inhibiteurs de proteasomes, comme le bortezomib, et pour le développement de médicaments qui interfèrent avce l'ubiquilytation pour traiter le cancer métastasique."


Dernière édition par Denis le Mer 30 Aoû 2017 - 8:57, édité 2 fois
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