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 L'ajout de la protéine 53bp1 améiorerait chimio ou radiation.

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Denis
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MessageSujet: Re: L'ajout de la protéine 53bp1 améiorerait chimio ou radiation.    Mar 30 Déc 2014 - 18:59

Case Western Reserve researchers have identified a two-pronged therapeutic approach that shows great potential for weakening and then defeating cancer cells. The team's complex mix of genetic and biochemical experiments unearthed a way to increase the presence of a tumor-suppressing protein which, in turn, gives it the strength to direct cancer cells toward a path that leads to their destruction.

If the laboratory findings are supported by tests in animal models, the breakthrough could hold the promise of increasing the effectiveness of radiation and chemotherapy in shrinking or even eliminating tumors. The key is to build up a "good" protein -- p53-binding protein 1 (53BP1) -- so that it weakens the cancer cells, leaving them more susceptible to existing cancer-fighting measures.

The breakthrough detailed appeared in the Nov. 24 online edition of the journal PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences).

"Our discovery one day could lead to a gene therapy where extra amounts of 53BP1 will be generated to make cancer cells more vulnerable to cancer treatment," said senior author Youwei Zhang, PhD, assistant professor of pharmacology, Case Western Reserve University School of Medicine, and member of the Case Comprehensive Cancer Center. "Alternatively, we could design molecules to increase levels of 53BP1 in cancers with the same cancer-killing end result."

The cornerstone of the research involves DNA repair -- more specifically, double-stand DNA repair. DNA damage is the consequence of an irregular change in the chemical structure of DNA, which in turn damages and even kills cells. The most lethal irregularity to DNA is the DNA double-strand break in the chromosome. DNA double-strand breaks are caused by everything from reactive oxygen components occurring with everyday bodily metabolism to more damaging assaults such as radiation or chemical agents.

The body operates two repair shops, or pathways, to fix these double strand breaks. One provides rapid, but incomplete repair -- namely, gluing the DNA strand ends back together. The problem with the glue method is that it leaves the DNA strands unable to transmit enough information for the cell to function properly -- leading to a high cell fatality rate.

The second shop, or pathway, uses information from intact, undamaged DNA to instruct damaged cells on how to mend broken double strands. During his study, Zhang and fellow investigators discovered a previously unidentified function of a known gene, UbcH7, in regulating DNA double-strand break repair. Specifically, they found that depleting UbcH7 led to a dramatic increase in the level of the 53BP1 protein.

"What we propose is increasing the level of 53BP1 to force cancer cells into the error-prone pathway where they will die," Zhang said. "The idea is to suppress deliberately the second accurate repair pathway where cancer cells would prefer to go. It is a strategy that would lead to enhanced effectiveness of cancer therapy drugs."

The next research step for Zhang and his team will be to test their theory in animal models with cancer. Investigators would study the effects of introducing the protein 53BP1 in lab mice with cancer and then applying chemotherapy and radiotherapy as treatment.

"Each cell in our bodies already contains these UbcH7 proteins that regulate 53BP1," Zhang said. "In patients with cancer, we want to induce more of 53BP1 proteins within their bodies to make their cancer cells vulnerable to radiation therapy and chemotherapy drugs."

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Des chercheurs ont identifié une approche thérapeutique à deux volets qui montre un grand potentiel pour l'affaiblissement et pour vaincre les cellules cancéreuses.
Avec un mélange de gens d'expériences en génétique et biochimie dans l'équipe, on a fini par trouver un moyen d'augmenter la présence d'une protéine qui, à son tour, donne la force aux cellules cancéreuses d'aller vers un chemin qui mène à leur destruction.

Si les résultats de laboratoire sont confirmés par des tests sur des modèles animaux, la percée pourrait tenir la promesse d'accroître l'efficacité du rayonnement et de la chimiothérapie pour réduire la taille ou même éliminer les tumeurs. La clé est de construire une "bonne" protéine - p53-binding protein 1 (53BP1) - de sorte qu'elle affaiblit les cellules cancéreuses, les laissant plus sensibles aux mesures existantes de lutte contre les cancers.

La percée détaillée est parue dans l'édition en ligne le 24 novembre de la revue PNAS (Proceedings de la National Academy of Sciences).

"Notre découverte pourrait un jour conduire à une thérapie génique où des quantités supplémentaires de 53BP1 seront générées pour rendre les cellules cancéreuses plus vulnérables au traitement du cancer», a déclaré l'auteur principal Youwei Zhang, PhD, professeur adjoint de la pharmacologie, École de médecine de l'Université Case Western Reserve, et membre de l'affaire Comprehensive Cancer Center. "Sinon, nous pourrions concevoir des molécules afin d'augmenter les niveaux de 53BP1 dans les cancers avec le même résultat final de tuer le cancer."

La pierre angulaire de la recherche implique la réparation de l'ADN - plus spécifiquement, un double-support de réparation de l'ADN. Les lésions de l'ADN sont la conséquence d'un changement irrégulier dans la structure chimique de l'ADN, ce qui à son tour crée des dommages et même tue les cellules.
L'irrégularité la plus meurtrière à l'ADN est la cassure de l'ADN double brin dans le chromosome. Les cassures des doubles brins sont causées par tout ce qui arrrive à partir de composants réactives de l'oxygène qui se produisent avec le métabolisme du corps tous les jours jusqu'à des agressions plus dommageables tels que la radiothérapie ou les agents chimiques.

Le corps exploite deux moyens de réparation, ou voies, pour fixer ces cassures double brin. Une rapide, mais avec une réparation incomplète - à savoir, le collage du brin d'ADN qui se termine avec le retour ensemble. Le problème avec ce procédé de collage est qu'elle laisse les brins d'ADN incapables de transmettre suffisamment d'informations pour que la cellule fonctionne correctement - conduisant à un taux de mortalité élevé des cellules.

Le deuxième voie, utilise des informations provenant, de l'ADN intacte pour instruire les cellules endommagées sur la façon de réparer les doubles brins brisés. Au cours de son étude, Zhang et ses collègues enquêteurs ont découvert une fonction précédemment non identifiée d'un gène connu, UbcH7, dans la réparation du double brin des cassures de l'ADN. Plus précisément, ils ont constaté que appauvrissant UbcH7 a conduit à une augmentation considérable du niveau de la protéine 53BP1.

"Ce que nous proposons est d'augmenter le niveau de 53BP1 pour forcer les cellules cancéreuses dans la voie d'erreurs où elles vont mourir», a déclaré Zhang. "L'idée est de supprimer délibérément la deuxième voie de réparation précise où les cellules cancéreuses préfèrent aller. Ce est une stratégie qui conduirait à l'amélioration de l'efficacité des médicaments de thérapie du cancer."

L'étape de recherche suivante pour Zhang et son équipe sera de tester leur théorie dans des modèles animaux de cancer. Les enquêteurs vont étudier les effets de l'introduction de la protéine 53BP1 de laboratoire chez les souris avec un cancer et en appliquant ensuite la chimiothérapie et la radiothérapie comme traitement.

"Chaque cellule de notre corps contient déjà ces protéines UbcH7 qui régulent 53BP1," a dit Zhang. «Chez les patients atteints de cancer, nous voulons mettre plus de protéines 53BP1 dans leur corps pour rendre leurs cellules cancéreuses vulnérables à la radiothérapie et les médicaments de chimiothérapie."


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Denis
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MessageSujet: L'ajout de la protéine 53bp1 améiorerait chimio ou radiation.    Jeu 29 Nov 2007 - 13:59

(Nov. 29, 2007) — A team of researchers at the National Cancer Institute (NCI), using a mouse model, have uncovered a novel protein interaction that promotes the spread of cancer cells (a process known as metastasis) in a class of tumors collectively called sarcomas. In doing so, they have found the first instance in which the modification and destruction of a protein, rather than a failure to make the protein, drives the spread of cancer.

Une nouvelle équipe de chercheurs au NCI, en utilisant un modèle de souris a découvert un nouveau modèle d'interaction qui promeut les métastases dans une classe de tumeurs appelés sarcomes. En ce faisant, ils ont trouvé la première instance dans laquelle une modification et la destruction d'une protéine, au lieu du manque à faire une protéine, promeut la métastase.

"These results add an entirely new perspective to our understanding of metastasis, and highlight the importance of studying mechanisms beyond gene expression in defining and addressing the reasons for cancer progression," said NCI Director John E. Niederhuber, M.D.
To metastasize, cancer cells must escape the original tumor, enter and exit the bloodstream or lymphatic system, and successfully colonize a new target organ or tissue. These steps require the activation and/or deactivation of numerous genes that play a variety of roles (e.g., cell migration, cell signaling, and adhesion).

"Les résultats ajoutent une perspective entièrement nouvelle à notre compréhension des métastases et soulignent l'importance de l'étude des mécanismes au-delà de l'expression des gènes en définissant et en adressant les raisons de la progreession du cancer. Pour métastaser, les cellules cancéreuses ont besoin d'entre et de sortir du système sanguin ou lymphatique et colonise successivement un nouveau tissu ou un nouvel organe."

Research into the root causes of metastasis has traditionally focused on genetic or genomic changes, such as the loss of genes that inhibit metastasis or the overexpression of genes that promote it. The NCI team from the Center for Cancer Research (CCR), led by Allan Weissman, M.D., chief of the Laboratory of Protein Dynamics and Signaling, and by Chand Khanna, Ph.D., head, of the Tumor and Metastasis Biology Section in the Pediatric Oncology Branch, took a different approach in this study.

La recehrche des causes des métastases a traditionnellement été tourné vers des causes génétiques comme une perte de gènes qui inhibent d'habitude les métastases ou la surexpression de gènes qui le promeuvent.

Instead of examining gene-based mechanisms, the NCI team focused on chemical changes that are made to protein products after they have been translated from their genes. Such changes, called post-translational modifications, can significantly alter a protein's function or fate.
Weissman, Khanna, and colleagues started with a protein known as gp78, which tags specific proteins with ubiquitin. Ubiquitylation can lead to the destruction of tagged proteins by a complex cellular machine called the proteasome. Cells use ubiquitylation as a means to regulate the levels of critical proteins within the cells as well as to remove unnecessary and damaged proteins.

À la place d'examiner les mécanismes basés sur la génétique, les chercheurs du NCI ont cherché les changements chimiques qu'ont subi les produits après leur tranfert des gènes. De tels changements appelés modifications post-translationels, peuvent altérer profod.ment la fonction de la protéine. L'ubiquitylisation par exemple peut détruire des protéines spécifiques avec la machinerie complexe appelée protéasome. Les cellules utuilisent l'ubiquitylation comme moyen pour réguler les niveaux de protéines en dedans de la cellule aussi bien que pour enlever les protéines endommager ou pas nécessaires.


By silencing the activity of gp78, the NCI team found that the spread and survival of cancer cells in animal models was greatly reduced. The researchers also discovered that gp78 interacts with another protein called KAI1, a protein which has previously been shown to interfere with metastasis and is categorized as a metastasis suppressor. In the model the researchers used, silencing gp78 in sarcoma cells caused levels of KAI1 to rise, and decreased cancer cell survival. Conversely, in sarcoma cells with high levels of gp78, KAI1 was more frequently tagged for destruction. The scientists found that this silencing of KAI1 in cancer cells encouraged both cancer cell survival and metastasis.

En inhibant l'activité du gène gp78, l'équipe NCI a trouvé que la survivance des cellules cancéreuses étaient grandement réduite. Les chercheurs ont découvert que l'interaction de gp78 avec un autre protéine appelé KA11, une protéine qui avait été auparavant catégorisée comme suppresseur de métastases. Dans le modèle utilisé par les chercheurs, en inhibant gp78 on fait monter les niveaux de KA11 et diminue les chances de survie des cellules cancéreuses. Dans les cellules du sarcome avec de hauts niveaux de gp78, le KA11 était plus fréquemment étiquetés comme destructeur de cellules cancéreuses. Mais les chercheurs ont trouvé qu'en inhibant le KA11 ils encourageaint la survie des cellule cancéreuses et les métastases,  

Going a step further, the NCI team examined archived sarcoma tumor samples from patients, and found that tumors with low levels of gp78 had higher levels of KAI1, and that tumors with high levels of gp78 had lower levels of KAI1. While the number of sarcomas sampled was relatively small, the result suggests that KAI1 ubiquitylation by gp78 could play a role in cancer spread in human sarcoma. This leads to the question of how ubiquitylation of proteins by gp78 might affect other human cancers.


En faisant un pas de plus, l'équipe du NCI des exemples de sarcomes provenants de patients et a trouvé que les tumeurs avec de bas niveuax de gp78 ont eu de plus hauts niveaux de KA11 et les tumeurs avec de hauts niveaux de gp78 ont eu de petits niveaux de KA11. Même si le nmbre d'exemples était petit, les résultats suggéraient que l'ubiquitylation par gp78 pouvait jouer un rôle dans les métastases du sarcome humain. Cela conduit à la question sur les autres formes de cancers humains.

"This is the first example of how ubiquitylation can impact metastasis by altering the level of a metastasis suppressor" said Weissman. "These findings offer a rationale for the use of current proteasome inhibitors, such as bortezomib, and for the development of drugs that interfere with ubiquitylation to treat metastatic cancers."

"C'est le premier exemple de comment l'ubiquitylisation peut avoir un impact en altérant un supresseur des métastases. Ces découvertes offrent une explication rationelle pour l'usage des inhibiteurs de proteasomes, comme le bortezomib, et pour le développement de médicaments qui interfèrent avce l'ubiquilytation pour traiter le cancer métastasique."


Dernière édition par Denis le Mar 30 Déc 2014 - 19:01, édité 1 fois
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