ROR-1 ROR-2

Our immune system's arsenal of defenses usually protects us from cancer. But sometimes, cancer cells overwhelm or evade this elaborate defense system.

In the lab of biochemist and immunologist Christoph Rader, PhD, associate professor at The Scripps Research Institute in Florida, scientists have engineered a new type of anti-cancer antibody, one intended to enhance nature's cancer-fighting strategies by attracting killer T cells directly to cancer cells covered with a distinctive protein.

Dubbed "T-cell engaging bi-specific antibodies," these cancer combatants attack malignant cells but leave healthy cells untouched. That's thanks to their selective targeting system, which zeroes in on a protein found on the surface of several types of cancer cells called ROR1, and also thanks to their talent for binding with T cells, the big guns of the immune system.

"Once the T cells are recruited and activated, they release cytotoxic molecules that penetrate the target cells and kill them," Rader says. "Natural antibodies can't do this. You have to engineer them in a bi-specific fashion to do this."

The scientists' work is described in the article, "Potent and Selective Antitumor Activity of a T-Cell Engaging Bispecific Antibody Targeting a Membrane-Proximal Epitope of ROR1," appearing online May 29 in the journal Proceedings of the National Academy of Sciences.

Rader is particularly interested in applying his bi-specific antibodies to a type of breast cancer with fewer treatment options, HER2-negative breast cancer.

"If you look at ROR1 expression in breast cancer, you see that the patients who are HER2 negative are often ROR1 positive," Rader says. "These breast cancer patients might benefit."

Antibodies are proteins made by white blood cells to attack specific targets like viruses, bacteria and cancers. A bi-specific antibody is a Y-shaped immune factor engineered to both bind with a specific disease target, and also to attract killer T cells, a type of white blood cell that destroys infected or dangerous cells.

ROR1 is an excellent target for a smart cancer-fighting system, Rader says, because it is seen only in mature cells that are malignant. Rader first discovered ROR1's activity in leukemia a decade ago while working at the National Cancer Institute.

"ROR1 is expressed during embryogenesis, and then it is tightly down-regulated after birth. It later reappears in both blood cancers and solid malignancies," Rader says.

It has been found on malignant cells including lung, breast, ovarian and blood-based cancers, Rader says.

"One of the most unique aspects of this bi-specific antibody is that it can work in so many different cancer indications," Rader says.

He credits first author Junpeng Qi, PhD, a postdoctoral associate at Scripps Research in Florida, with engineering a group of bi-specific antibodies that stay active in animal models for about five days -- a feat compared with current approaches. The U.S. Food and Drug Administration has approved just one bi-specific antibody against cancer so far, against B-cell acute lymphoblastic leukemia. It stays active for a couple of hours, Rader says.

"Junpeng used a component of natural antibodies for this bi-specific antibody that gives it not only a larger size, but also the ability to be recycled and stay in the blood longer," Rader says. "They are not there eternally, though. You get rid of them eventually, which is important for avoiding systemic toxicity."

---

L'arsenal de défense de notre système immunitaire nous protège habituellement contre le cancer. Mais parfois, les cellules cancéreuses submergent ou éludent ce système de défense complexe.

Dans le laboratoire du biochimiste et immunologiste Christoph Rader, Ph.D., professeur agrégé au Scripps Research Institute en Floride, les scientifiques ont conçu un nouveau type d'anticorps anticancéreux, destiné à améliorer les stratégies de lutte contre le cancer en attirant directement les lymphocytes T cellules cancéreuses recouvertes d'une protéine distinctive.

Surnommés «anticorps bi-spécifiques qui engagent les lymphocytes T», ces combattants du cancer attaquent les cellules malignes tout en laissant les cellules saines intactes. C'est grâce à leur système de ciblage sélectif, qui se concentre sur une protéine trouvée à la surface de plusieurs types de cellules cancéreuses appelées ROR1, et aussi grâce à leur talent pour se lier aux cellules T, les gros canons du système immunitaire.

«Une fois que les lymphocytes T sont recrutés et activés, ils libèrent des molécules cytotoxiques qui pénètrent dans les cellules cibles et les tuent», explique Rader. "Les anticorps naturels ne peuvent pas faire cela, vous devez les concevoir d'une manière bi-spécifique pour le faire."

Le travail des scientifiques est décrit dans l'article "Activité antitumorale puissante et sélective d'un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T ciblant un épitope membranaire proximal de ROR1", apparaissant en ligne le 29 mai dans les Actes de la National Academy of Sciences.

Rader est particulièrement intéressé par l'application de ses anticorps bi-spécifiques à un type de cancer du sein avec moins d'options de traitement, cancer du sein HER2-négatif.

"Si vous regardez l'expression de ROR1 dans le cancer du , vous voyez que les patients qui sont HER2 négatifs sont souvent ROR1 positifs", explique Rader. "Ces patients atteints de cancer du sein pourraient en bénéficier."

Les anticorps sont des protéines fabriquées par les globules blancs pour attaquer des cibles spécifiques comme les virus, les bactéries et les cancers. Un anticorps bi-spécifique est un facteur immunitaire en forme de Y conçu pour se lier à une cible de maladie spécifique, et aussi pour attirer les cellules T tueuses, un type de globule blanc qui détruit les cellules infectées ou dangereuses.

Selon Rader, ROR1 est une excellente cible pour un système intelligent de lutte contre le cancer, car il n'est visible que dans les cellules matures qui sont malignes. Rader a d'abord découvert l'activité de ROR1 dans la leucémie il y a une dizaine d'années alors qu'il travaillait à l'Institut national du cancer.

"ROR1 est exprimé au cours de l'embryogenèse, puis il est fortement régulé à la baisse après la naissance.Il réapparaît plus tard à la fois dans les cancers du sang et les tumeurs malignes solides", explique Rader.

Il a été trouvé sur les cellules malignes, y compris les cancers du , du , de l' et du , dit Rader.

"L'un des aspects les plus uniques de cet anticorps bi-spécifique est qu'il peut fonctionner dans tant d'indications de cancer différentes", dit Rader.

Il attribue au premier auteur Junpeng Qi, PhD, un associé postdoctoral à Scripps Research en Floride, l'ingénierie d'un groupe d'anticorps bi-spécifiques qui restent actifs dans les modèles animaux pendant environ cinq jours - un exploit comparé aux approches actuelles. La Food and Drug Administration des Etats-Unis a approuvé jusqu'à présent un seul anticorps bi-spécifique contre le cancer, contre la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B. Il reste actif pendant quelques heures, dit Rader.

"Junpeng a utilisé un composant d'anticorps naturels pour cet anticorps bi-spécifique qui lui donne non seulement une plus grande taille, mais aussi la capacité d'être recyclé et de rester dans le sang plus longtemps", explique Rader. "Ils ne sont pas là éternellement, cependant, vous vous débarrassez d'eux finalement, ce qui est important pour éviter la toxicité systémique."

An international research team has discovered that the IFT20 protein helps some cancer cells to invade by facilitating the transportation of membranes and proteins within parts of the cell.

Primary cilia exist on the surface of almost all human cells, acting as "cell antenna" that receive information from outside the cell. IFT20 (intraflagellar transport 20) is a protein present in most human cells that plays an essential role in the formation and functions of these primary cilia. In healthy cells it acts as a "cargo adaptor" to transport proteins along microtubules within cilia, but many cells lose these cilia when they become cancerous. This research has shed light on the function of IFT20 in non-ciliated cancer cells for the first time. The discovery has potential applications for developing new cancer treatment methods that block invasive cancer cells by targeting IFT20. The findings were published on January 26 in the online edition of Scientific Reports.

This research was carried out by an international team including Associate Professor NISHITA Michiru (Kobe University Graduate School of Medicine Department of Physiology and Cell Biology), Professor MINAMI Yasuhiro (Kobe University Graduate School of Medicine, Department of Physiology and Cell Biology), Professor Victor W. Hsu (Harvard Medical School) and Professor Gregory J. Pazour (University of Massachusetts Medical School). Most cancer-related deaths are said to be caused by cell invasion and the consequent spread of cancer cells to other parts of the body (metastasis). To counter this, scientists are searching for the mechanism that controls the invasive properties of cancer cells.

Researchers already knew that a cell membrane protein known as Ror2 expresses highly in various cancer cells, and it promotes cancer cell invasion and metastasis. Professor Nishita's team investigated various kinds of non-ciliated cancer cells and discovered that Ror2 promoted cancer cell invasiveness by inducing the expression of IFT20.

Many tumor cells break through the barrier of the extracellular matrix and infiltrate their surroundings by forming protruding structures known as invadopodia. The formation of invadopodia requires membranes and proteins supplied by the intracellular transport system, using the Golgi complex. The Golgi complex must be close to invadopodia to deploy these materials. The team's findings demonstrate that in tumor cells, IFT20 induces the Golgi complex to form microtubules by promoting interaction between the Golgi proteins GM130 and AKAP450. It also regulates the structure of the Golgi complex and transport of proteins within the complex. "This research has clarified a new molecular mechanism related to the formation of Golgi-derived microtubules, and its important role in invasive cancer cells," said Professor Nishita.

The relationship between loss of cilia and a cell's cancerous properties remains unclear. IFT20 is involved in the formation and function of cilia in healthy cells, but in non-ciliated cancer cells it is now clear that IFT20 is responsible for the formation of invadopodia. By continuing to analyze the relationship between IFT20 and the loss of cilia, this line of research could help shed light on the fundamental question of why many cancer cells lack cilia. Additionally, if the specific regulatory mechanism of IFT20 in cancer cells is revealed, this knowledge could be used to develop treatment that targets IFT20 to block invasive cancer cells.

---

Une équipe de recherche internationale a découvert que la protéine IFT20 aide certaines cellules cancéreuses à envahir en facilitant le transport des membranes et des protéines dans certaines parties de la cellule.

Les cils primaires existent à la surface de presque toutes les cellules humaines, agissant comme "antenne cellulaire" qui reçoit des informations de l'extérieur de la cellule. IFT20 (transport intraflagellar 20) est une protéine présente dans la plupart des cellules humaines qui joue un rôle essentiel dans la formation et les fonctions de ces cils primaires. Dans les cellules saines, il agit comme un "adaptateur de fret" pour transporter les protéines le long des microtubules dans les cils, mais de nombreuses cellules perdent ces cils quand elles deviennent cancéreuses. Cette recherche a mis en lumière la fonction de l'IFT20 dans les cellules cancéreuses non ciliées pour la première fois. La découverte a des applications potentielles pour le développement de nouvelles méthodes de traitement du cancer qui bloquent les cellules cancéreuses invasives en ciblant IFT20. Les résultats ont été publiés le 26 janvier dans l'édition en ligne de Scientific Reports.

Cette recherche a été menée par une équipe internationale comprenant le professeur NISHITA Michiru (Faculté de médecine de l'Université Kobe de la Faculté de Physiologie et Biologie cellulaire), le Professeur MINAMI Yasuhiro (Faculté de Médecine de l'Université de Kobe, Département de Physiologie et Biologie Cellulaire), le Professeur Victor W. Hsu (faculté de médecine de Harvard) et le professeur Gregory J. Pazour (faculté de médecine de l'Université du Massachusetts). La plupart des décès liés au cancer sont dits causés par l'invasion cellulaire et la propagation conséquente de cellules cancéreuses à d'autres parties du corps (métastase). Pour contrer cela, les scientifiques cherchent le mécanisme qui contrôle les propriétés invasives des cellules cancéreuses.

Les chercheurs savaient déjà qu'une protéine de membrane cellulaire connue sous le nom de Ror2 s'exprime hautement dans diverses cellules cancéreuses, et elle favorise l'invasion et la métastase des cellules cancéreuses. L'équipe du professeur Nishita a étudié différents types de cellules cancéreuses non ciliées et a découvert que Ror2 favorise l'invasion des cellules cancéreuses en induisant l'expression de l'IFT20.

De nombreuses cellules tumorales traversent la barrière de la matrice extracellulaire et s'infiltrent dans leur environnement en formant des structures en saillie appelées invadopodes. La formation d'invadopodes nécessite des membranes et des protéines fournies par le système de transport intracellulaire, en utilisant le complexe de Golgi. Le complexe de Golgi doit être proche de l'invadopodia pour déployer ces matériaux. Les résultats de l'équipe démontrent que dans les cellules tumorales, IFT20 induit le complexe de Golgi à former des microtubules en favorisant l'interaction entre les protéines de Golgi GM130 et AKAP450. Il régule également la structure du complexe de Golgi et le transport des protéines dans le complexe. "Cette recherche a clarifié un nouveau mécanisme moléculaire lié à la formation de microtubules dérivés de Golgi, et son rôle important dans les cellules cancéreuses invasives", a déclaré le professeur Nishita.

La relation entre la perte de cils et les propriétés cancéreuses d'une cellule reste incertaine. IFT20 est impliqué dans la formation et la fonction des cils dans les cellules saines, mais dans les cellules cancéreuses non ciliées, il est maintenant clair que IFT20 est responsable de la formation de l'invadopodia. En continuant à analyser la relation entre IFT20 et la perte de cils, cette ligne de recherche pourrait aider à faire la lumière sur la question fondamentale de savoir pourquoi de nombreuses cellules cancéreuses n'ont pas de cils. En outre, si le mécanisme de régulation spécifique de l'IFT20 dans les cellules cancéreuses est révélé, cette connaissance pourrait être utilisée pour développer un traitement qui cible IFT20 pour bloquer les cellules cancéreuses invasives.

Building upon previous research, scientists at University of California, San Diego School of Medicine and UC San Diego Moores Cancer report that a protein called Wnt5a acts on a pair of tumor-surface proteins, called ROR1 and ROR2, to accelerate the proliferation and spread of chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells, the most common form of blood cancer in adults.

They note, however, that these effects of Wnt5a were blocked by a humanized monoclonal antibody specific for ROR1, called cirmtuzumab (or UC-961), which inhibited the growth and spread of CLL cells in both cell lines and mouse models of leukemia. The findings are published in the Dec. 21, 2015 issue of The Journal of Clinical Investigation.

Although the findings are made with leukemia cells, researchers said the study has implications for patients with other cancers, including solid-tissue tumors. ROR1 and ROR2 are considered 'orphan receptors,' which are expressed primarily during embryonic development. The expression of these proteins, particularly ROR1, becomes suppressed during fetal development and is negligible on normal adult tissues. However, CLL and many solid tissue cancers re-express these orphan receptors.

"Our findings show that ROR1 and ROR2 team up to stimulate tumor cell growth and metastasis in response to Wnt5a, which appears over-expressed in patients with CLL and can act as a survival/growth factor for leukemia cells. By blocking the capacity of Wnt5a to stimulate tumor cells, cirmtuzumab can inhibit the growth and spread of cancer cells," said senior author Thomas J. Kipps, MD, PhD, Evelyn and Edwin Tasch Chair in Cancer Research and deputy director for research at Moores Cancer Center.

"We now have better insight into how cirmtuzumab works against leukemia cells. This should help find better ways to treat patients who have other cancers with cirmtuzumab, which currently is being evaluated in a phase I clinical trial for patients with CLL."

The JCI paper follows a series of fundamental findings published by Kipps and colleagues in recent years:

In 2008, they reported that patients vaccinated with their own leukemia cells could make antibodies against ROR1, some of which had the ability to reduce the survival of leukemia cells. They found ROR1 on leukemia cells but not on all normal adult tissues examined.
In 2012, they reported finding ROR1 on many different types of cancer, particularly cancers that appear less differentiated and more likely to spread to other parts in the body. Because this protein was not found on normal adult tissues, these findings made ROR1 a new target for anti-cancer drug research.
In June 2013, they linked ROR1 to a process used in early development, suggesting cancer cells hijack an embryological process -- called epithelial-mesenchymal transition -- to spread or metastasize more quickly.
In January 2014, they reported expression of ROR1 resulted in a faster-developing, more aggressive form of CLL in mice.
In September 2014, they launched a phase 1 human clinical trial of a new monoclonal antibody for patients with CLL. The drug, called cirmtuzumab, targets ROR1 in cancer cells in general and cancer stem cells in particular. The safety trial is on-going.
In November 2014, they described cellular experiments indicating cirmtuzumab might also be effective against cancer stem cells, which appear responsible for the relapse and spread of cancer after conventional therapy.

The latest research more precisely defines the critical roles of ROR1 and ROR2 in cancer development. Both are evolutionarily conserved proteins, found in many species, and most active in the early stages of embryogenesis, when cells are migrating to form organs and parts of the body. The lack of either during this process results in severe developmental abnormalities.

Low levels of ROR2 remain in some adult tissues, but ROR1 is found only in cancer cells. Researchers found that in response to signaling by Wnt5a, ROR1 and ROR2 come together to signal the growth and migration of cancer cells. Such migration contributes to the spread of cancer to cause metastasis, which is responsible for 90 percent of cancer-related deaths.

But treating mice with cirmtuzumab disrupted the process, inhibiting engraftment of leukemia cells and slowing or stopping the disease from spreading.


---


S'appuyant sur des recherches antérieures, des scientifiques de l'Université de Californie signalent qu'une protéine appelée Wnt5a agit sur une paire de protéines de surface de tumeurs, appelées ROR1 et ROR2, afin d'accélérer la prolifération et la propagation de cellules de leucémie lymphoïde chronique (LLC), la forme la plus commune de cancer du sang chez les adultes.

Ils notent toutefois que ces effets de Wnt5a ont été bloqués par un anticorps monoclonal humanisé spécifique pour ROR1, appelé cirmtuzumab (ou UC-961), qui inhibe la croissance et la propagation des cellules CLL dans les deux lignées cellulaires et des modèles murins de la leucémie. Les résultats sont publiés dans le 21 décembre 2015 numéro du Journal of Clinical Investigation.

Bien que les conclusions sont faites avec des cellules de leucémie, les chercheurs disent que l'étude a des implications pour les patients atteints d'autres cancers, y compris les tumeurs solides des tissus. ROR1 et ROR2 sont considérés comme des «récepteurs orphelins», qui sont exprimées principalement au cours du développement embryonnaire. L'expression de ces protéines, en particulier ROR1, devient supprimée au cours du développement fœtal et est négligeable sur les tissus adultes normaux. Cependant, CLL et de nombreux cancers des tissus solide ré-expriment ces récepteurs orphelins.

"Nos résultats montrent que ROR1 et ROR2 font équipe pour stimuler la croissance des cellules tumorales et les métastases en réponse à Wnt5a, qui apparait surexprimée chez les patients atteints de LLC et peut agir comme un facteur de survie/croissance des cellules leucémiques. En bloquant la capacité de Wnt5a pour stimuler les cellules tumorales, cirmtuzumab peut inhiber la croissance et la propagation des cellules cancéreuses », a déclaré l'auteur principal Thomas J. Kipps.

"Nous avons maintenant une meilleure idée de la façon dont fonctionne cirmtuzumab contre les cellules leucémiques. Cela devrait aider à trouver de meilleures façons de traiter les patients qui ont d'autres cancers avec cirmtuzumab, qui est actuellement évalué en phase I des essais cliniques pour les patients atteints de LLC."

L'article JCI suit une série de constats fondamentaux publiés par Kipps et ses collègues au cours des dernières années:

En 2008, ils ont signalé que les patients vaccinés avec leurs propres cellules de leucémie pouvaient fabriquer des anticorps contre ROR1, dont certains avaient la capacité de réduire la survie des cellules leucémiques. Ils ont trouvé ROR1 sur des cellules de leucémie, mais pas sur tous les tissus adultes normaux examinés.
En 2012, ils ont déclaré avoir trouvé ROR1 sur de nombreux types de cancer, notamment les cancers qui apparaissent moins différencié et plus susceptibles de se propager à d'autres parties du corps. Parce que cette protéine n'a pas été trouvé sur les tissus adultes normaux, ces constatations font de ROR1 une nouvelle cible pour la recherche de médicaments anti-cancer.
En Juin 2013, ils ont liés ROR1 à un procédé utilisé dans le développement précoce, suggérant cellules cancéreuses détournent un processus embryologique - appelée transition épithéliale-mésenchymateuse - pour se répandre ou métastaser plus rapidement.
En Janvier 2014, ils ont rapporté que l'expression de ROR1 entraîne une rapide-forme de développement, plus agressive de CLL chez la souris.
En Septembre 2014, ils ont lancé un essai clinique humain de phase 1 d'un nouvel anticorps monoclonal pour les patients atteints de CLL. Le médicament, appelé cirmtuzumab, vise ROR1 dans les cellules cancéreuses dans les cellules souches et le cancer générales en particulier. L'essai sur la sécurité est en cours.
En Novembre 2014, ils ont décrit des expériences cellulaires indiquant cirmtuzumab pourrait également être efficace contre les cellules souches du cancer, qui semblent responsables de la rechute et la propagation du cancer après un traitement conventionnel.

Les dernières recherches définit plus précisément les rôles critiques de ROR1 et ROR2 dans le développement du cancer. Les deux sont des protéines évolutivement conservées, on trouve dans de nombreuses espèces, et plus actives dans les premières étapes de l'embryogenèse, lorsque les cellules migrent pour former les organes et parties du corps. Le manque de l'une ou l'autre des protéines pendant ce processus aboutit à graves anomalies du développement.

De faibles niveaux de ROR2 demeurent dans certains tissus adultes, mais ROR1 ne se trouve que dans les cellules cancéreuses. Les chercheurs ont trouvé que, en réponse à la signalisation par Wnt5a, ROR1 et ROR2 se réunissent pour signaler la croissance et la migration des cellules cancéreuses. Une telle migration contribue à la propagation du cancer et provoquent des métastases, qui sont responsable de 90 pour cent des décès liés au cancer.

Mais traiter des souris avec cirmtuzumab perturbent le processus, l'inhibition de la prise de greffe de cellules leucémiques ralentit ou arrête la propagation de la maladie.

Cirmtuzumab and leukemia

Researchers at UC San Diego Moores Cancer Center and the Sanford Stem Cell Clinical Center have launched a Phase I human clinical trial to assess the safety and efficacy of a new monoclonal antibody for patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL), the most common form of blood cancer in adults.

The drug, called cirmtuzumab, targets a molecule called ROR1 that normally is used only by embryonic cells during early development, but which is abnormally exploited by cancer cells to promote tumor growth and spread, otherwise known as metastasis. Metastasis is responsible for 90 percent of all cancer-related deaths.

Because ROR1 is not used by normal adult cells, scientists believe it is a unique marker of cancer cells in general and cancer stem cells in particular. ROR1 appears to drive tumor growth and disease spread and scientists think that presents an excellent novel target for anti-cancer therapy.

Cirmtuzumab was developed at Moores Cancer Center in the laboratory of Thomas Kipps, MD, PhD, who led this effort as one of six projects initially funded through CIRM's HALT leukemia grant to co-principal investigators Dennis Carson, MD, and Catriona Jamieson, MD, PhD. The drug's name acknowledges CIRM's continued support in a "Disease Team III" award, which provides some of the resources needed for a clinical trial. The Leukemia and Lymphoma Society has also provided additional support.

The trial will involve patients with relapsed or refractory CLL receiving an intravenous infusion every 14 days at Moores Cancer Center, followed by regular monitoring and clinic visits to assess efficacy and identify and manage any adverse effects. Initial treatment is planned for two months.

---

[b]Cirmtuzumab et leucémie

Des chercheurs ont lancé une étude de phase I des essais cliniques humains pour évaluer l'innocuité et l'efficacité d'une nouvelle anticorps monoclonal pour les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), la forme la plus courante de sang cancer chez les adultes.

Le médicament, appelé cirmtuzumab, vise une molécule appelée ROR1 qui est normalement utilisée seulement par les cellules au cours du développement embryonnaire précoce, mais qui est exploité de façon anormale par les cellules cancéreuses afin de promouvoir la croissance et la propagation de la tumeur, autrement connue sous le nom de métastases. Les métastases sont responsables de 90 pour cent de tous les décès liés au cancer.

Parce que ROR1 n'est pas utilisé par les cellules adultes normales, les scientifiques pensent qu'il s'agit d'un marqueur unique de cellules cancéreuses dans les cellules souches cancéreuses générales et en particulier. ROR1 semble stimuler la croissance de la tumeur et la propagation de la maladie et les scientifiques pensent qu'elle présente une excellente nouvelle cible pour la thérapie anti-cancer.

(...)

L'étude portera sur des patients atteints de LLC en rechute ou réfractaire recevant une perfusion intraveineuse tous les 14 jours au Moores Cancer Center, suivie par des visites régulières de suivi et clinique pour évaluer l'efficacité et d'identifier et de gérer les effets indésirables. Le traitement initial est prévu pour deux mois. (/b)

Researchers at the University of California, San Diego School of Medicine report that an oncogene dubbed ROR1, found on chronic lymphocytic leukemia (CLL) B cells but not normal adult tissues, acts as an accelerant when combined with another oncogene, resulting in a faster-developing, more aggressive form of CLL in mice.

The findings, published in the Dec. 30, 2013 Online Early Edition of PNAS, suggest ROR1 could be an important therapeutic target for patients with CLL, the most common form of blood cancer. Prevalence of CLL in the United States is high: 1 in 20 people over the age of 40 could have apparently pre-cancerous CLL-like cells in their blood. These people may develop actual CLL at a rate of about 1 percent per year. More than 15,000 new cases of CLL are diagnosed each year in the United States. Roughly 4,400 patients with CLL die annually.

The work by principal investigator Thomas Kipps, MD, PhD, Evelyn and Edwin Tasch Chair in Cancer Research, and colleagues continues a series of discoveries about ROR1. Previously, for example, they found an association between ROR1 and the epithelial-mesenchymal transition -- the process that occurs during embryogenesis when cells migrate and then grow into new organs during early development. CLL cells exploit ROR1 to spread disease. Called metastasis, it is responsible for 90 percent of cancer-related deaths.

In the PNAS paper, Kipps and colleagues created transgenic mice that expressed human ROR1, then observed that these mice produced B cells (a kind of white blood cell) that were abnormal and resembled human CLL cells while non-transgenic littermates did not.

Next they crossed the ROR1 mice with another transgenic mouse-type that produces an oncogene called TCL1. Oncogenes are genes that can lead to cancer development if over-expressed or mutated. The progeny of these cross-bred mice possessed both oncogenes -- ROR1 and TCL1 -- and consequently displayed an even greater proclivity toward developing aggressive, fast-acting CLL.

When researchers treated the mice with an anti-ROR1 monoclonal antibody that reduces levels of ROR1, the CLL cells were impaired and more vulnerable to treatment and destruction. Based on these findings, Kipps said investigators at UC San Diego Moores Cancer Center are planning clinical trials in 2014 using a humanized monoclonal antibody that has the same type of activity against human leukemia or cancer cells that express ROR1.


---


Janvier.2,2014 - Des chercheurs de l'Université de Californie rapportent que un oncogène surnommé ROR1, trouvé sur la leucémie lymphoïde chronique (LLC ) des cellules B mais non sur les tissus adultes normaux, agit comme un accélérateur lorsqu'il est combiné avec un autre oncogène, ce qui résulte dans un développement plus rapide et de forme plus agressive de la LLC chez des souris.

Les résultats, publiés le 30 décembre 2013 en ligne dans PNAS Early Edition, suggèrent que ROR1 pourrait être une cible thérapeutique importante pour les patients atteints de LLC , la forme la plus courante de cancer du sang. La prévalence de la LLC aux Etats-Unis est élevé : 1 personne sur 20 âgées de plus de 40 ans pourrait avoir apparemment cellules de LLC - comme pré-cancéreuses dans le sang . Ces personnes peuvent développer des CLL réel à un taux d'environ 1 pour cent par an . Plus de 15 000 nouveaux cas de LLC sont diagnostiqués chaque année aux États-Unis. Environ 4400 patients atteints de LLC meurent chaque année .

Le travail se poursuit avec une série de découvertes sur ROR1. Auparavant , par exemple, les chercheurs ont trouvé une association entre ROR1 et la transition épithéliale -mésenchymateuse - le processus qui se produit lors de l'embryogenèse , lorsque les cellules migrent et se développent dans de nouveaux organes au cours du développement précoce. Les cellules CLL exploitent ROR1 pour propager la maladie.

Dans le document de PNAS , Kipps et ses collègues ont créé des souris transgéniques qui a expriment ROR1 humain , ensuite il a observé que ces souris ont produit des cellules B (une sorte de globules blancs ) qui étaient anormaux et ressemblaient à des cellules CLL humaines.

Ensuite, ils ont croisé les souris ROR1 avec un autre type de souris transgénique qui produit un oncogène appelé TCL1. Les oncogènes sont des gènes qui peuvent conduire au développement du cancer si surexprimé ou muté . La descendance de ces souris croisées possédait deux oncogènes - ROR1 et TCL1 - et par conséquent affiché une plus grande propension à l'élaboration d' agressif, à action rapide LLC .

Lorsque les chercheurs ont traité les souris avec un anticorps monoclonal anti-ROR1 qui réduit les niveaux de ROR1 , les cellules CLL ont été altérées et plus vulnérable au traitement et à la destruction. Sur la base de ces résultats, Kipps, les enquêteurs de l'UC San Diego Moores Cancer Center prévoient des essais cliniques en 2014 en utilisant un anticorps monoclonal humanisé qui a le même type d'activité contre la leucémie humaine ou les cellules cancéreuses qui expriment ROR1.

Dec. 13, 2012 — Northwestern Medicine researchers have discovered a "two-faced" group of cells at work in human colon cancer, with opposing functions that can suppress or promote tumor growth. These cells are a subset of T-regulatory (Treg) cells, known to suppress immune responses in healthy individuals

Des chercheurs ont découvert un groupe de cellule à deux faces qui travaille dans le cancer du colon avec des fonctions opposées et qui peuvent supprimer ou promouvoir le cancer. Ces cellules sont un sous-groupe des cellules T- régulatrices, connues pour supprimer les réponses immunitaires chez les individus sains.

In this previously unknown Treg subset, the presence of the protein RORγt has been shown to differentiate between cancer-protecting and cancer-promoting properties.

Dans ce sous-groupe de T-regs inconnu jusque là, la présence de la protéine ROR¥t fait la différence entre la promotion et la protection contre le cancer.

The Northwestern team, led by Khashayarsha Khazaie, research associate professor at the Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University, recently reported their findings in the journal Science Translational Medicine.

"The subset of Tregs that expand in human colon cancer is different from the Tregs that abound in healthy individuals in their ability to suppress inflammation," said Khazaie. "Since their discovery, Tregs have been assumed to be harmful in cancer based on the knowledge that they suppress immunity. More recent clinical studies have challenged this notion. Our work shows that Tregs, by suppressing inflammation, are normally very protective in cancer; it is rather their switch to the expression of RORγt that is detrimental."

Le sous-groupe de Tregs qui se répand dans le cancer du colon est différent des Tregs qui abondent dans un individu en santé et qui ont la spécificité de supprimer l'inflammation. Depuis leur découverte ont a assumé qu'elles étaient mauvaises en se basant sur le fait qu'elle supprimaient l'immunité. De plus récentes études cliniques ont mis cette notion en doute. Notre travail montre que les Tregs en supprimant l'inflammation sont normalement protectrices contre le cancer, c'est plutot leur changement en ROR¥t qui est nocif.

The Northwestern team's work builds on observations, which demonstrated that the transfer of Tregs from healthy mice to mice with colitis or colitis-induced cancer actually protected the mice from colitis and colitis-induced cancer.

After identifying the abnormal Treg subset in mice with hereditary colon cancer, Khazaie and lead author Nichole Blatner, research assistant professor at Lurie Cancer Center, worked with Mary Mulcahy, MD, associate professor of hematology and oncology, radiology, and organ transplantation, and David Bentrem, MD, Harold L. and Margaret N. Method Research Professor in Surgery, of Northwestern University Feinberg School of Medicine, to look for the same cells in colon cancer patients.

Aprèa avoir identifié les sous-groupes anormaux de Tregs chez les souris avec le cancer héréditaire du colon, Khazaie et BLatner ont travaillé à cherché les mêmes cellules sur des patients.

"To our delight, we found the same Treg alterations in cancer patients," said Khazaie.

À notre satisfaction, nous avons trouvé les mêmes altérations de Tregs sur des patients ayant le cancer.

Of cancers affecting both men and women, colorectal cancer (cancer of the colon and rectum) is the second leading cancer killer in the United States. In 2012, approximately 140,000 Americans were diagnosed with colon or rectal cancer, while more than 50,000 deaths occurred from either cancer, according to the Centers for Disease Control.

"The significance of our discovery became apparent when by inhibiting RORgt in Tregs we were able to protect mice against hereditary colon cancer," Khazaie said.

L'importance de notre découverte devint apparente lorsque, en inhibant les ROR¥t (ROR gamma t) dans les T-regs,nous fûmes capables de protéger les souris contre le cancer hériditaire du

He notes that several ongoing clinical trials exist based on targeted elimination of all Tregs in cancer patients. However, the discovery of Treg diversity in cancer, and its central role in control of cancer inflammation, may lead to new approaches for therapeutics.

"Tregs are actually very useful in the fight against cancer," he says. "We can do better by targeting RORγt or other molecules that are responsible for the expansion of this Treg subset, instead of indiscriminately eliminating all Tregs. We are very excited about the therapeutic options that targeting specific subsets of Tregs could provide in human solid tumor cancers, and that is our next immediate goal."

Les Tregs sont utiles dans la batasille contre le cancer. Nous pouvons nous améliorer en ciblant les ROR¥t ou d'autre smolécules responsables pour l'expansion de ce sous-groupe de cellules Treg au lieu d'éliminer sans distinction tous les T-regs (régulateurs de cellule T). Nous sommes excités au sujet des options thérapeutiques que ces sous-groupes de T-regs peuvent fournirdans tous les cancers solides e c'est notre prochain but immédiat.

Khazaie's team is moving forward with plans to test novel drugs that inhibit RORγt.

This research was made possible by philanthropic support through the Lurie Cancer Center and Steven Rosen, MD, director of the Lurie Cancer Center and the Genevieve E. Teuton Professor of Medicine at the Feinberg School.

In addition to Northwestern University researchers, Khazaie and Blatner collaborated with Fotini Gounari, University of Chicago, and Christophe Benoist, Harvard Medical School, on this discovery.

Kancera reports results from a collaboration with Professor Hakan Mellstedts research group at Karolinska Institute showing that the survival of an aggressive type of human cancer cells from pancreatic cancer is ROR-1 dependent. The results provide further support for the Kancera ROR project developing an effective drug against this severe cancer.

La compagnie Kancera rapporte que la survie des cellules d'un type de cancer aggressif de cancer du est dépendante de Ror-1. La compagnie veut développer un médicament efficace contre le cancer du

Kancera has previously reported results showing that the expression of ROR protein in cancer cells from the pancreas is high and that Kancera's small molecule ROR inhibitors efficiently kill these cancer cells. However, published evidence for a survival function of the ROR protein in pancreatic cancer is still lacking.

Kancera avait auparavant rapporté des résultats selon lesquels l'expression de Ror-1 dans les cellules cancéreuses du pancréas était élevée et qu'un inhibiteur de ror-1 tuait celles-ci. Mais la publication de la preuve de la dépendance des cellules du cancer du pancréas à la protéine Ror manque encore

Large number of errors, mutations, in the genome is one reason for the malign nature of pancreatic cancer. Normally, a cell dies from such large number of mutations, whilst, in contrast, cancer cells survive and spread probably because of an internally generated survival signal.

Beaucoup d'erreurs, de mutations, dans le génome est une raison pour la malignité de ce cancer. Normalement, une cellule meurt de tant de mutations mais ces cellules cancéreuses survivent et se répandent probablement à cause d'un signal interne.

Kancera hypothesizes that ROR-1 generates this survival signal in pancreatic cancer. Results supporting this have now been generated bLy Kancera. These results include experiments in which an aggressive type of cancer cells from the pancreas (MiaPaCa2) was prevented from producing ROR-1, as well as experiments in which ROR-1 was blocked with a ROR-specific antibody or Kancera's ROR-specific small molecules. Taken together these experiments provide strong support for that the cancer cells from the pancreas cannot exist without a functional ROR-1 protein. In summary, this argues for Kancera's effort to development of ROR inhibitors to treat aggressive cancers.

La compagnie Kancera a fait l'hypothèse que c'est Ror-1 qui émet le signal de survie dans le cancer du pancréas. Des résultats supportant cela ont maintenant été amené par Kancera (...) Ces expériences mises ensembles supportent fortement l'idèe que le cancer ne peut exister sans une protéine Ror-1 fonctionnelle. Cela plaide en faveur des efforts de Lancera pour le développement d'inhibiteurs de Ror pour traiter les cancers agressifs.

About the ROR project

ROR is a family of receptor tyrosine kinase receptors originally reported to be linked to fetus development and consists of two receptors, ROR1 and ROR2. Today it is also known that ROR receptors play a role also for cancer cells. It has been shown that inhibition of ROR causes certain cancer cells to eliminate themselves through apoptosis. Since ROR receptors are not present in healthy cells in adults, it is anticipated that a drug targeting ROR will selectively attack the tumor much more forcefully than healthy tissue.

Kancera's co-founder Professor Håkan Mellstedt has shown that Kancera´s ROR inhibitors are capable of killing cancer cells originating from pancreas and as well as leukemic cells. Professor Mellstedt and other scientists have further shown that ROR is a potential therapeutic target also in prostate-, breast- and lung cancer.

Feb. 12, 2008 — A research team at the Moores Cancer Center at University of California, San Diego (UCSD) reports that patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who were treated with a gene therapy protocol began making antibodies that reacted against their own leukemia cells.

Une équipe de recherche rapporte que les patients avec la leucémie lymphocytique chronique (CLL)  qui ont été traité avec une thérapie génique commencent à fabriquer eux-mçemes des anticorps qui attaquent leurs cellules leucémiques.

Researchers led by Thomas J. Kipps, M.D., Ph.D., inserted a gene with the potential to activate an immune response -- a gene therapy protocol developed at UCSD -- into six patients with CLL, the most common form of adult leukemia. Several of the patients started making antibodies that reacted against their own leukemia cells. When tested in the lab, the antibodies also reacted with the leukemia cells of other patients with the disease.

Les chercheurs conduit par le docteur Thomas J. Kipps ont injecté un gène avec le potentiel d'activer une réponse immunitaire dans 6 patients avec la leucémie CLL. Plusieurs de ces patients ont commencé à faire des anticorps qui réagissent à leur propres cellules malades. Testé en laboratoire, les anticorps réagissent aussi aux cellules leucémiques de d'autres patients avec la leucémie.

"The patient's own leukemia cells were modified outside of their body and given back as a vaccine," said Kipps. "The result raises hope that it may be possible to activate a patient's immune system against their own cancer."
The patients were shown to make antibodies reactive with a leukemia-associated antigen -- a protein made by leukemia cells that can stimulate the body's immune system to produce antibodies -- called ROR1. This antigen appears to be found only on the cell surface of the leukemia cells, but not on normal cells, and serves as a receptor that binds to a ligand called Wnt5a, which activates a pathway important for the survival of the leukemia cells.

"Les cellules leucémiques des patients ont été modifié en dehors de leurs corps, modifiées et redonnées sous forme de vaccin" dit Kipps "Le résultat refonde l'espoir qu'il serait possible d'activer le système immunitaire du patient contre son cancer." Les patients ont montré que pour faire des antiorps qui réagissent à la maladie, il fallait la présence d'un antigène, une protéine appelé ROR1. Cet antigène n'apparait qu'à la surface des cellules leucémiques, mais pas sur les cellules normales et servent de récepteur qui se lient à un ligand appelé Wnt5a qui active un chemin cellulaire important pour la survie des cellules leucémiques.

"The Wnt5a ligand interacts with ROR1 to enhance leukemia-cell survival. Antibodies that react with ROR1 can interfere with this survival signal and might also specifically target the leukemia cells for destruction," Kipps said.
He also noted that because the ROR1 antigen is found only on leukemia cells, it could be developed as a very specific marker to monitor for the continued presence of leukemia cells after treatment or for identifying leukemia cells in patients with early disease, when the cancer otherwise might not be detected. It also provides a much more specific target for antibody therapy. Antibodies that target ROR1 would be unlike currently used antibodies, which bind antigens found not only on leukemia cells, but also on normal cells. Because they can destroy normal cells, the antibodies currently used to treat patients with this leukemia can cause side-effects and weaken the immune system.
The ROR1 antigen is ordinarily found on a few cells in early embryonic development and is not detected on adult human cells or tissues. However, high amounts of this antigen are found on all the leukemia cells of patients with CLL. In the PNAS paper, the UCSD researchers present data on the leukemia cells of approximately 70 patients, all of which expressed the ROR1 antigen.

The study will be published on line the week of February 11-15 in the online edition of the Proceedings of the National Academy of Science.