L'immunothérapie

Researchers from the University of California San Diego have identified an unexpected mechanism that could help determine whether a cancer patient will respond to immunotherapy.

Ideally, the immune system identifies tumors as threatening elements and deploys immune cells (T cells) to find and kill them. However, tumor cells have evolved to employ a protein called PD-L1 to blind T cells from carrying out their functions and evade immune defenses. PD-L1 protects tumor cells by activating a "molecular brake" known as PD-1 to stop T cells.

In important therapeutic progress, antibodies developed to block PD-L1/PD-1 have been clinically proven to benefit certain cancer patients. Yet why some patients don't respond to such therapy has remained a mystery. Now, UC San Diego's Yunlong Zhao, Enfu Hui and their colleagues at the University of Chicago and the Nanjing Medical School in China have uncovered some clues.

As described July 10 in the journal Cell Reports, the researchers discovered an unexpected twist in the tumor versus T cell battle. Some tumor cells display not only their PD-L1 weapon, but also the PD-1 "brake." This simultaneous expression leads PD-1 to bind and neutralize PD-L1 on the same tumor cell. Thus, the PD-L1 on these tumor cells can no longer engage the PD-1 brake on T cells.

"It's a very exciting finding," said Hui. "Our study uncovered an unexpected role of PD-1 and another dimension of PD-1 regulation with important therapeutic implications."

This study suggests that patients with high levels of PD-1 on tumor cells may not respond well to the blocking antibodies because the PD-1 pathway is self-canceled. In these patients, mechanisms other than PD-L1/PD-1 are likely employed by the tumors to escape from immune destruction.

Looking to extend the immunotherapy potential of the finding, Hui and his colleagues are now seeking to determine additional mechanisms of "self-cancellation" at the interface of the tumor and immune cells.

"We think that our finding is the tip of the iceberg," said Hui, recently named a Pew Biomedical Scholar and Searle Scholar. "We speculate that self-cancellation is a general mechanism to regulate immune cell function. Understanding these processes more clearly will help develop better immunotherapy strategies and more reliably predict whether a patient will respond or not."

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Des chercheurs de l'Université de Californie à San Diego ont identifié un mécanisme inattendu qui pourrait aider à déterminer si un patient cancéreux répondra à l'immunothérapie.

Idéalement, le système immunitaire identifie les tumeurs comme des éléments menaçants et déploie des cellules immunitaires (cellules T) pour les trouver et les tuer. Cependant, les cellules tumorales ont évolué pour utiliser une protéine appelée PD-L1 pour aveugler les lymphocytes T d'exercer leurs fonctions et échapper aux défenses immunitaires. PD-L1 protège les cellules tumorales en activant un «frein moléculaire» connu sous le nom de PD-1 pour arrêter les lymphocytes T.

Dans le cadre d'importants progrès thérapeutiques, des anticorps développés pour bloquer la PD-L1 / PD-1 ont été cliniquement prouvés bénéfiques pour certains patients atteints de cancer. Pourtant, pourquoi certains patients ne répondent pas à une telle thérapie est resté un mystère. Maintenant, Yunlong Zhao de l'UC San Diego, Enfu Hui et leurs collègues de l'Université de Chicago et de la Nanjing Medical School en Chine ont découvert quelques indices.

Comme décrit le 10 Juillet dans la revue Cell Reports, les chercheurs ont découvert une tournure inattendue dans la bataille contre la bataille des cellules T. Certaines cellules tumorales affichent non seulement leur arme PD-L1, mais aussi le "frein" PD-1. Cette expression simultanée conduit PD-1 à se lier et à neutraliser PD-L1 sur la même cellule tumorale. Ainsi, le PD-L1 sur ces cellules tumorales ne peut plus engager le frein PD-1 sur les cellules T.

"C'est une découverte très excitante", a déclaré Hui. "Notre étude a révélé un rôle inattendu de PD-1 et une autre dimension de la régulation PD-1 avec des implications thérapeutiques importantes."

Cette étude suggère que les patients avec des niveaux élevés de PD-1 sur les cellules tumorales peuvent ne pas bien répondre aux anticorps bloquants parce que la voie PD-1 est auto-annulée. Chez ces patients, des mécanismes autres que PD-L1 / PD-1 sont probablement utilisés par les tumeurs pour échapper à la destruction immunitaire.

Cherchant à étendre le potentiel d'immunothérapie de la découverte, Hui et ses collègues cherchent maintenant à déterminer des mécanismes supplémentaires d '«auto-annulation» à l'interface de la tumeur et des cellules immunitaires.

"Nous pensons que notre conclusion est la pointe de l'iceberg", a déclaré Hui, récemment nommé Pew Biomedical Scholar et Searle Scholar. "Nous supposons que l'auto-annulation est un mécanisme général pour réguler la fonction des cellules immunitaires. Comprendre ces processus plus clairement aidera à développer de meilleures stratégies d'immunothérapie et de prédire plus sûrement si un patient répondra ou non."

A new study identifies genes that are necessary in cancer cells for immunotherapy to work, addressing the problem of why some tumors don't respond to immunotherapy or respond initially but then stop as tumor cells develop resistance to immunotherapy.

The study, from the National Cancer Institute (NCI), was led by Nicholas Restifo, M.D., a senior investigator with NCI's Center for Cancer Research, with coauthors from NCI; Georgetown University, Washington D.C.; the Broad Institute of MIT and Harvard University, Cambridge, Massachusetts; New York University, New York City; and the University of Pennsylvania, Philadelphia. It was published online in Nature on August 7, 2017. NCI is part of the National Institutes of Health (NIH).

"There is a great deal of interest in cancer immunotherapy, especially for patients who have metastatic cancer," said Dr. Restifo. "The response to immunotherapy can be fantastic, but understanding why some patients don't respond will help us improve treatments for more patients."

Cancer immunotherapy relies on T cells, a type of cell in the immune system, to destroy tumors. Dr. Restifo and his colleagues have previously shown that the infusion of large numbers of T cells can trigger complete regression of cancer in patients. They and others have also shown that T cells can directly recognize and kill tumor cells.

However, some tumor cells are resistant to the destruction unleashed by T cells. To investigate the basis for this resistance, the researchers sought to identify the genes in cancer cells that are necessary for them to be killed by T cells.

Working with a melanoma tumor cell line, the researchers used a gene editing technology called CRISPR that "knocks out," or stops the expression, of individual genes in cancer cells. By knocking out every known protein-encoding gene in the human genome and then testing the ability of the gene-modified melanoma cells to respond to T cells, they found more than 100 genes that may play a role in facilitating tumor destruction by T cells.

Once the team identified these "candidate" genes, they sought additional evidence that these genes play a role in susceptibility to T cell-mediated killing. To this end, they examined data on "cytolytic activity," or a genetic profile that shows cancer cells are responding to T cells, in more than 11,000 patient tumors from The Cancer Genome Atlas, a collaboration between NCI and the National Human Genome Research Institute, also part of NIH. They found that a number of the genes identified in the CRISPR screen as being necessary for tumor cells to respond to T cells were indeed associated with tumor cytolytic activity in patient samples.

One such gene is called APLNR. The product of this gene is a protein called the apelin receptor. Although it had been suspected to contribute to the development of some cancers, this was the first indication of a role in the response to T cells. Further investigation of tumors from patients resistant to immunotherapies showed that the apelin receptor protein was nonfunctional in some of them, indicating that the loss of this protein may limit the response to immunotherapy treatment.

Shashank Patel, Ph.D., the first author of the study, said the results show that "many more genes than we originally expected play a vital role in dictating the success of cancer immunotherapies."

The researchers wrote that this gene list could serve as a blueprint to study the emergence of tumor resistance to T cell-based cancer therapies. Dr. Restifo noted that if this set of genes is validated in clinical trials, then this data could eventually lead to more effective treatments for patients.

"If we can truly understand mechanisms of resistance to immunotherapy, we might be able to develop new therapeutics," he said. "In fact, in the future, this knowledge could speed the development of a new category of drugs that can circumvent these escape mechanisms of tumor cells and help patients experience complete responses."

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Une nouvelle étude identifie les gènes qui sont nécessaires dans les cellules cancéreuses pour que l'immunothérapie puisse travailler, abordant le problème de la raison pour laquelle certaines tumeurs ne répondent pas à l'immunothérapie ou répondent d'abord, mais s'arrêtent alors que les cellules tumorales développent une résistance à l'immunothérapie.

L'étude, menée par l'Institut national du cancer (NCI), a été dirigée par Nicholas Restifo, MDD.

"Il existe un grand intérêt pour l'immunothérapie contre le cancer, en particulier pour les patients atteints de cancer métastatique", a déclaré le Dr Restifo. "La réponse à l'immunothérapie peut être fantastique, mais comprendre pourquoi certains patients ne répondent pas nous aidera à améliorer les traitements pour plus de patients".

L'immunothérapie du cancer s'appuie sur les lymphocytes T, un type de cellule dans le système immunitaire, pour détruire les tumeurs. Le Dr Restifo et ses collègues ont déjà montré que l'infusion d'un grand nombre de cellules T peut déclencher une régression complète du cancer chez les patients. Ils ont également montré que les cellules T peuvent reconnaître directement et tuer les cellules tumorales.

Cependant, certaines cellules tumorales sont résistantes à la destruction par les lymphocytes T. Pour étudier la base de cette résistance, les chercheurs ont cherché à identifier les gènes dans les cellules cancéreuses qui sont nécessaires pour que celles-ci soient tuées par les cellules T.

En travaillant avec une lignée de cellules tumorales de mélanome, les chercheurs ont utilisé une technologie d'édition de gènes appelée CRISPR qui "renverse" ou arrête l'expression des gènes individuels dans les cellules cancéreuses. En éliminant chaque gène codant pour la protéine connue dans le génome humain et en testant la capacité des cellules de mélanome modifiées par un gène à répondre aux cellules T, ils ont trouvé plus de 100 gènes qui peuvent jouer un rôle dans la facilitation de la destruction de la tumeur par les lymphocytes T.

Une fois que l'équipe a identifié ces gènes «candidats», ils ont cherché à prouver que ces gènes jouent un rôle dans la susceptibilité aux tueries à médiation par lymphocytes T. À cette fin, ils ont examiné les données sur «l'activité cytolytique» ou un profil génétique qui montre que les cellules cancéreuses répondent aux cellules T, dans plus de 11 000 tumeurs du The Cancer Genome Atlas, une collaboration entre le NCI et l'Institut national de recherche sur le génome humain , Également une partie du NIH. Ils ont constaté qu'un certain nombre de gènes identifiés dans le test CRISPR comme étant nécessaire pour que les cellules tumorales répondent aux cellules T soient en effet associés à une activité cytolytique tumorale dans les échantillons de patients.

Un de ces gènes s'appelle APLNR. Le produit de ce gène est une protéine appelée récepteur d'appeline. Bien qu'il ait été soupçonné de contribuer au développement de certains cancers, c'était la première indication d'un rôle dans la réponse aux cellules T. Une étude plus poussée des tumeurs chez des patients résistant aux immunothérapies a montré que la protéine du récepteur d'apéline n'était pas fonctionnelle dans certains d'entre eux, ce qui indique que la perte de cette protéine peut limiter la réponse au traitement immunothérapeutique.

Shashank Patel, Ph.D., premier auteur de l'étude, a déclaré que les résultats montrent que «beaucoup plus de gènes que nous avions prévu initialement jouent un rôle essentiel dans la dictature du succès des immunothérapies contre le cancer».

Les chercheurs ont écrit que cette liste de gènes pourrait servir de plan pour étudier l'émergence d'une résistance tumorale aux traitements contre le cancer à base de lymphocytes T. Le Dr Restifo a noté que si cet ensemble de gènes est validé dans les essais cliniques, ces données pourraient éventuellement conduire à des traitements plus efficaces pour les patients.

"Si nous pouvons vraiment comprendre les mécanismes de résistance à l'immunothérapie, nous pourrions être en mesure de développer de nouvelles thérapies", a-t-il déclaré. "En fait, à l'avenir, cette connaissance pourrait accélérer le développement d'une nouvelle catégorie de médicaments qui peuvent contourner ces mécanismes d'échappée des cellules tumorales et aider les patients à avoir des réponses complètes".

Higher or lower levels of certain immune cells in cancer patients may be associated with how well they respond to immunotherapy, according to preliminary results of a study conducted by researchers at the University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI).

The findings will be presented today at the American Association of Cancer Research (AACR) Annual Meeting in Washington, D.C., by Robert Ferris, M.D., Ph.D., UPMC Endowed Professor, chief of the Division of Head and Neck Surgery, and co-leader of the Cancer Immunology Program at UPCI.

The research was an extension of the recently completed CheckMate 141 Phase III clinical trial co-chaired by Dr. Ferris, which showed that the immunotherapy nivolumab significantly increases survival and causes fewer adverse side effects in patients with recurrent head and neck cancer.

However, the treatment was not equally effective in all the patients so Dr. Ferris and his team aimed to find out whether differences in the patients' immune system profiles could be associated with better response to immunotherapy.

The researchers found that higher levels of tumor-associated immune cells (TAICs) expressing the PD-L1 protein were associated with longer overall survival and greater likelihood of response to the drug nivolumab. TAICs are immune cells that have infiltrated the tumor and are thought to play an important role in tumor growth.

In blood samples taken prior to the start of immunotherapy, the researchers also found that patients with higher levels of circulating CD8, or cytotoxic, T cells -- also known as killer T cells -- and lower levels of regulatory T cells were associated with better response to treatment.

"Our study shows that immune cells in the microenvironment around the tumor could play a critical role in how patients respond to immunotherapy. By determining the nature of these cells and how they are affected by treatments, we may be able to significantly improve the effectiveness of current therapies and help a greater number of patients," said Dr. Ferris.

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Des niveaux plus élevés ou plus bas de certaines cellules immunitaires chez les patients cancéreux peuvent être associés à la façon dont ils répondent à l'immunothérapie, selon les résultats préliminaires d'une étude menée par des chercheurs de l'Institut de cancer de l'Université de Pittsburgh (UPCI).

Les résultats seront présentés aujourd'hui lors de l'assemblée annuelle de l'Association américaine de recherche sur le cancer (AACR) à Washington, par Robert Ferris, MD, Ph.D., UPMC Professeur habilité, chef de la division de la chirurgie de la tête et du cou, et co Responsable du Programme d'immunologie du cancer à l'UPCI.

La recherche était une extension de l'essai clinique CheckMate 141 phase III récemment complété, coprésidé par le Dr Ferris, qui a montré que l'immunothérapie du nivolumab augmente considérablement la survie et provoque moins d'effets secondaires indésirables chez les patients atteints de cancer de la tête et du cou récurrent.

Cependant, le traitement n'était pas aussi efficace chez tous les patients, de sorte que le Dr Ferris et son équipe visaient à déterminer si les différences entre les profils du système immunitaire des patients pourraient être associées à une meilleure réponse à l'immunothérapie.

Les chercheurs ont constaté que des niveaux plus élevés de cellules immunitaires associées aux tumeurs (TAIC) exprimant la protéine PD-L1 étaient associés à une survie globale plus longue et une plus grande probabilité de réponse au médicament nivolumab. Les TAIC sont des cellules immunitaires qui ont infiltré la tumeur et sont censés jouer un rôle important dans la croissance de la tumeur.

Dans les échantillons de sang prélevés avant le début de l'immunothérapie, les chercheurs ont également constaté que les patients avec de plus hauts niveaux de CD8 circulants, ou de cytotoxie (les t-cells sont également connues sous le nom de cellules T tueuses) et avec des niveaux inférieurs de cellules T régulatrices sont associés à une meilleure réponse au traitement.

"Notre étude montre que les cellules immunitaires dans le microenvironnement autour de la tumeur pourraient jouer un rôle essentiel dans la façon dont les patients réagissent à l'immunothérapie. En déterminant la nature de ces cellules et leur impact sur les traitements, nous pourrons améliorer considérablement l'efficacité des thérapies actuelles et aider un plus grand nombre de patients ", a déclaré le Dr Ferris.

For all the success of a new generation of immunotherapies for cancer, they often leave an entire branch of the immune system's disease-fighting forces untapped. Such therapies act on the adaptive immune system, the ranks of specialized cells that mount precision attacks on foreign and diseased cells. The other arm of the immune system, known as innate immunity, may not be merely idle during this battle, but may actually abet tumor growth.

In a new study in the journal Nature, Dana-Farber Cancer Institute scientists report that a compound able to reverse the allegiance of innate immune system cells -- turning them from tumor enablers into tumor opponents -- caused breast tumors in mice to shrink and withdraw from distant metastases. When combined with chemotherapy or another immunotherapy, the new compound significantly extended the period of tumor remission.

The findings suggest a way to bring the full repertoire of the immune system to bear on cancer in humans, the authors said.

"Most current forms of cancer immunotherapy influence the behavior of T cells -- white blood cells that are part of the adaptive immune system -- by 'teaching' them to attack tumor cells or removing impediments to such an attack," said the study's lead author Jennifer Guerriero, PhD, of Dana-Farber. "This strategy has been effective against several types of cancer, but generally only a subset of patients benefit. We wanted to see if harnessing both arms of the immune system could produce superior results."

The targets of the new study were innate immune system cells known as tumor-associated macrophages (TAMs). They're often found deeply embedded within tumors, but although they're part of the immune system -- the body's defense against disease -- they frequently promote tumor growth. In doing so, they're responding to cues issued by the tumor itself.

The roles that macrophages play -- whether protective or destructive -- depend on signals from their environment. In wound healing, for example, macrophages marshal the elements of the immune system that clear away damaged tissue and restore the affected area. Tumor macrophages manage to hijack some of these supportive functions for their own purposes. Not without reason is cancer sometimes referred to as a wound that doesn't heal.

In previous research, the Dana-Farber scientists and their colleagues showed that a compound known as TMP195 could convert TAMs from aiding tumor growth to organizing an attack on it. A selective, first-in-class, class IIa HDAC inhibitor, TMP195 switches the macrophage response by altering gene activity within TAMs.

In this current study, TMP195 sharply reduced the rate of tumor growth in mice with breast tumors, researchers found. They next combined TMP195 with various chemotherapy regimens and with a form of immunotherapy known as T-cell checkpoint blockade. In both cases, the combinations produced longer-lasting remissions of breast cancer than TMP195 alone did.

"Once they've undergone conversion, macrophages act as the orchestrators of the immune system attack on the tumor," said Anthony Letai, MD, PhD, of Dana-Farber, co-senior author of the study with Michael A. Nolan, PhD, of GlaxoSmithKline. "Our findings demonstrate that class IIa HDAC inhibitors can be an effective way of harnessing the anti-tumor potential of macrophages in cancer therapy.

"The future of cancer treatment is likely to involve combinations of therapies that act on both the innate and adaptive arms of the immune system, as well as therapies, such as chemotherapy, radiation therapy, or targeted therapy, that act on cancer cells themselves," he continued. "The ability to engage the innate immune system is an exciting new front in cancer therapy."

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Pour la réussite d'une nouvelle génération d'immunothérapies pour le cancer, les chercheurs laissent souvent une branche entière des forces de lutte contre la maladie du système immunitaire inexploitées. De telles thérapies agissent sur le système immunitaire adaptatif, les rangs des cellules spécialisées qui montent des attaques de précision sur les cellules étrangères et malades. L'autre bras du système immunitaire, connu sous le nom d'immunité innée, peut ne pas être simplement inactif au cours de cette bataille, mais peut en fait favoriser la croissance tumorale.

Dans une nouvelle étude publiée dans la revue Nature, les scientifiques de l'Institut du cancer de Dana-Farber affirment qu'un composé capable d'inverser l'allégeance des cellules du système immunitaire inné - les transformer en activateurs de tumeurs en adversaires de tumeurs - a causé le rétrécissement des tumeurs du sein chez les souris et aussi a fait se retirer des métastases à distance. Combiné à la chimiothérapie ou à une autre immunothérapie, le nouveau composé a considérablement prolongé la période de rémission de la tumeur.

Les résultats suggèrent une manière de mettre à jour le répertoire complet du système immunitaire pour que tout le système agisse sur le cancer chez les humains, selon les auteurs.

"La plupart des formes actuelles de l'immunothérapie du cancer influencent le comportement des cellules T - globules blancs qui font partie du système immunitaire adaptatif - en leurs « enseignant » à attaquer les cellules tumorales ou à enlever les obstacles à une telle attaque», Auteur Jennifer Guerriero, PhD, de Dana-Farber. "Cette stratégie a été efficace contre plusieurs types de cancer, mais généralement seulement un sous-groupe de patients bénéficient. Nous avons voulu voir si l'attelage des deux bras du système immunitaire pourrait produire des résultats supérieurs."

Les cibles de la nouvelle étude étaient des cellules du système immunitaire innées connues sous le nom de macrophages associés aux tumeurs (TAM). Ils sont souvent trouvés profondément intégrés dans les tumeurs, mais bien qu'ils font partie du système immunitaire - la défense du corps contre la maladie - ils favorisent souvent la croissance de la tumeur. Ce faisant, ils répondent aux signaux émis par la tumeur elle-même.

Les rôles que jouent les macrophages - qu'ils soient protecteurs ou destructeurs - dépendent des signaux de leur environnement. Dans la guérison des plaies, par exemple, les macrophages rassemblent les éléments du système immunitaire qui éliminent les tissus endommagés et rétablissent la zone affectée. Les macrophages tumoraux réussissent à détourner certaines de ces fonctions de soutien pour leurs propres besoins. Non sans raison, le cancer est parfois désigné comme une blessure qui ne guérit pas.

Dans une recherche antérieure, les scientifiques de Dana-Farber et leurs collègues ont montré qu'un composé connu sous le nom de TMP195 pourrait convertir les TAMs de l'aide à la croissance tumorale à l'organisation d'une attaque contre elle. Un inhibiteur de HDAC de classe IIa, le TMP195, commute la réponse des macrophages en modifiant l'activité des gènes dans les TAMs.

Dans cette étude actuelle, TMP195 a fortement réduit le taux de croissance tumorale chez les souris avec des tumeurs du , selon ce que les chercheurs ont trouvé. Ils ont ensuite combiné TMP195 avec différents schémas chimiothérapeutiques et avec une forme d'immunothérapie connue sous le nom de blocage de checkpoint de cellules T.  Dans les deux cas, les combinaisons ont produit des remissions de cancer du plus durables que le TMP195 seul.

«Une fois qu'ils ont subi la conversion, les macrophages agissent comme les orchestrateurs de l'attaque du système immunitaire sur la tumeur», a déclaré Anthony Letai, MD, Ph.D., de Dana-Farber, co-auteur principal de l'étude avec Michael A. Nolan, PhD , De GlaxoSmithKline. "Nos résultats démontrent que la classe des inhibiteurs IIa des HDAC peuvent être un moyen efficace d'exploiter le potentiel anti-tumoral des macrophages dans la thérapie du cancer.

"L'avenir du traitement du cancer est susceptible d'impliquer des combinaisons de thérapies qui agissent à la fois sur les bras innés et adaptatifs du système immunitaire, ainsi que des thérapies telles que la chimiothérapie, la radiothérapie ou de thérapie ciblée, qui agissent sur les cellules cancéreuses eux- " il a continué. "La capacité à engager le système immunitaire inné est un nouveau front excitant dans la thérapie contre le cancer."

Princess Margaret Cancer Centre scientists have discovered a distinct cell population in tumours that inhibits the body's immune response to fight cancer.

The findings, published online in Nature Medicine, are critical to understanding more about why patients do or do not respond to immune therapies, says principal investigator Pamela Ohashi, Director, Tumour Immunotherapy Program at the cancer centre, University Health Network. Dr. Ohashi holds a Canada Research Chair in Autoimmunity and Tumour Immunity. She is also a Professor at University of Toronto in the Departments of Medical Biophysics and Immunology.

"We've uncovered a potential new approach to modulate the immune response to cancer," says Dr. Ohashi. "By looking at tumour biology from this different perspective we'll have a better understanding of the barriers that prevent a strong immune response. This can help advance drug development to target these barriers."

The research team with international collaborators analysed more than 100 patient samples from ovarian and other cancer types to discover a distinct population of cells found in some tumours. This population of cells suppresses the growth of cancer-fighting immune cells, thereby limiting the ability of the immune system to fight off cancer.

For patients, down the road Dr. Ohashi envisions a new era of combined therapies to simultaneously target and kill these suppressive cells while augmenting the immune response against cancer. "This would really strengthen the way clinicians can treat cancer using immune therapy, which holds so much promise for patients."

The team's next avenue of research will be focused on identifying a "biomarker" that can identify this distinct suppressive cell elsewhere in the body -- for example, in blood or other samples -- as a potential predictive clinical tool to determine when these cells are present in patients, which currently cannot be done.

"That knowledge will guide clinical decisions to personalize cancer treatment to unleash an individual's immune response," says Dr. Ohashi. "We need to identify ways to track these cells and find another source and ways to grow these cells for further study."

For many years, Dr. Ohashi's team has been studying tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), which are the cell type known to kill cancer cells. Patients with TILs do much better because they already have cancer-fighting cells in their tumours. Read more about the Tumour Immunotherapy Program at http://www.pm-tumorimmunotherapyprogram.ca/

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Les scientifique du Princess Margaret Cancer Center ont découvert une population de cellules distinctes dans les tumeurs qui inhibe la réponse immunitaire du corps pour lutter contre le cancer.

Pamela Ohashi, directrice du programme d'immunothérapie des tumeurs du centre de cancérologie de l'University Health Network, explique Pamela Ohashi, investigatrice principale du programme, en ligne en médecine nature, pour comprendre davantage pourquoi les patients répondent ou non aux immunothérapies. Le Dr Ohashi est titulaire d'une Chaire de recherche du Canada sur l'immunité aux auto-immunités et aux tumeurs. Elle est également professeure à l'Université de Toronto au département de biophysique médicale et d'immunologie.

«Nous avons découvert une nouvelle approche potentielle pour moduler la réponse immunitaire au cancer», explique le Dr Ohashi. «En examinant la biologie tumorale à partir de cette perspective différente, nous aurons une meilleure compréhension des barrières qui empêchent une forte réponse immunitaire. Cela peut aider à avancer le développement de médicaments pour cibler ces obstacles.

L'équipe de recherche avec des collaborateurs internationaux a analysé plus de 100 échantillons de patientes de cancer de l'ovaire et d'autres types de cancer pour découvrir une population distincte de cellules trouvées dans certaines tumeurs. Cette population de cellules supprime la croissance des cellules immunitaires luttant contre le cancer, limitant ainsi la capacité du système immunitaire à lutter contre le cancer.

Pour les patients, le Dr. Ohashi envisage une nouvelle ère de thérapies combinées pour cibler et tuer simultanément ces cellules suppressives tout en augmentant la réponse immunitaire contre le cancer. "Cela renforcerait vraiment la façon dont les cliniciens peuvent traiter le cancer en utilisant la thérapie immunitaire, ce qui est tellement prometteur pour les patients."

La prochaine voie de recherche de l'équipe sera axée sur l'identification d'un «biomarqueur» capable d'identifier cette cellule suppressive distincte ailleurs dans le corps - par exemple, dans le sang ou d'autres échantillons - comme un outil clinique prédictif potentiel pour déterminer quand ces cellules sont présentes chez les patients, ce qui n'est pas possible actuellement.

«Cette connaissance guidera les décisions cliniques de personnaliser le traitement du cancer pour libérer la réponse immunitaire d'un individu», dit le Dr Ohashi. «Nous devons trouver des moyens de suivre ces cellules et trouver une autre source et les moyens de cultiver ces cellules pour une étude plus approfondie.

Pendant de nombreuses années, l'équipe du Dr Ohashi a étudié les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL), qui sont le type cellulaire connu pour tuer les cellules cancéreuses. Les patients avec des TILs font beaucoup mieux parce qu'ils ont déjà des cellules de lutte contre le cancer dans leurs tumeurs. Pour en savoir plus sur le Programme d'immunothérapie des tumeurs, visitez le http://www.pm-tumorimmunotherapyprogram.ca/

Checkpoint inhibitor drugs that boost the immune system to fight cancer owe part of their existence to infectious diseases. Microbes that cause diseases like HIV, malaria, and hepatitis C exploit and often activate the same checkpoint pathways -- cell surface receptors such as CTLA4 and PD-1 -- to slow immune cells and prevent their elimination by the host.

T cells that are supposed to clear an infection, instead, become "exhausted." The cell-surface receptors naturally act like brakes to tell the immune system to not react as strongly during normal situations and help the immune system avoid damaging healthy tissue or causing autoimmunity. Blocking PD-1 can reinvigorate exhausted T cells and improve control of chronic infections and cancer. However, whether blocking PD-1 can reprogram exhausted T cells into durable memory T cells is unclear.

E. John Wherry, PhD, director of the Institute for Immunology at Penn and the Barbara and Richard Schiffrin President's distinguished professor of Microbiology, in the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, and colleagues found that reinvigorating exhausted T cells in mice using a PD-L1 blockade caused very few T memory cells to develop. After the blockade, re-invigorated T cells became re-exhausted if antigen from the virus remained high, and failed to become memory T cells when the virus was cleared. They published their findings in this week's issue of Science.

The team found that exhausted T cells acquired an epigenetic profile distinct from effector or memory T cells. These latter two cell types can mount effective immune responses to viruses and tumors; whereas, exhausted T cells fail and memory T cells, in particular, for long-lasting durable effects.

Epigenetics is the way chemical modifications to DNA and the proteins binding DNA determine which genes are expressed by a cell type. Epigenetic profiles can be highly stable and confer long-term identity to a cell. (In other words, the reason a liver cell stays a liver cell and doesn't become a lung cell is due largely to epigenetics since both liver and lung cells have the same genes.) "What these new findings on exhausted T cells tells us is that the unique epigenetic profile of exhausted T cells causes these cells to express a different overall set of genes compared to memory or effector T cells," Wherry said. However, this epigenetic pattern was only minimally changed following the PD-L1 blockade. This prevented these exhausted T cells from changing into the more protective effector or memory cell types.

"We were surprised that the exhausted T cell epigenetic profile was not reprogrammed," Wherry said. "Instead, the benefit we see after PD-1 pathway blockade is caused by only transient changes in gene expression that is not durable, rather than permanent epigenetic reprogramming." These findings suggested that exhausted T cells are a distinct lineage of T cells in and of themselves instead of just being effector or memory T cells restrained by checkpoint pathways. "We predicted that exhausted T cells would not have a distinct epigenetic profile but have the molecular flexibility to obtain immune memory," Wherry said. "But we found that exhausted T cells are quite set in their ways."

"We think this shows that epigenetic fate inflexibility may limit current immunotherapies based on PD-1 checkpoint inhibitors," said first author Kristen Pauken, PhD, a postdoctoral researcher in the Wherry lab. Most cancer patients respond well to PD-1 blockades at first, but the response is not sustained. This study shows how exhausted T cells do not maintain a durable switch to an effector T cell profile, although in the clinic, checkpoint inhibitors are well tolerated and their side effects such as autoimmunity are usually manageable. This lack of durability clinically is not well characterized, but these results suggest it is likely, at least partially, due to the lack of sustained or permanent reprogramming of exhausted T cells.

In a companion study also published in Science, Nick Haining, MD, and colleagues from Dana-Farber Cancer Institute, also found a distinct epigenetic landscape for exhausted T cells in mice and humans, and they were able to ascribe key functions in T cell exhaustion to some of these epigenetic changes. Wherry and Pauken are co-authors on this study.

Wherry, together with his colleagues in the Parker Institute for Cancer Immunotherapy at Penn, are involved in multiple checkpoint-related trials, in melanoma, lung cancer, renal cell carcinoma, and others, including combining checkpoint blockade with radiation. The ultimate goal is to precisely understand the mechanisms of checkpoint blockade effectiveness and bring next generation, sustainable immunotherapies to even more patients, perhaps using by using epigenetic drugs in combination with checkpoint blockade to allow epigenetic reprogramming of exhausted T cells into durable and functional memory T cells.

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Les médicaments inhibiteurs de point de contrôle qui stimulent le système immunitaire pour lutter contre le cancer doivent une partie de leur existence aux maladies infectieuses. Les microbes qui causent des maladies comme le VIH, le paludisme et l'hépatite C exploitent et activent souvent les mêmes voies de contrôle - les récepteurs de surface cellulaire tels que CTLA4 et PD-1 - pour ralentir les cellules immunitaires et empêcher leur élimination par l'hôte.

Les lymphocytes T qui sont censés éliminer une infection, au contraire, deviennent "épuisés". Les récepteurs de la surface cellulaire agissent naturellement comme des freins pour dire au système immunitaire de ne pas réagir aussi fortement dans des situations normales et d'aider le système immunitaire à éviter d'endommager les tissus sains ou de provoquer une auto-immunité. Le blocage PD-1 peut revigorer les cellules T épuisées et d'améliorer le contrôle des infections chroniques et le cancer. Cependant, savoir si le blocage de PD-1 peut reprogrammer des cellules T épuisées dans des cellules T de mémoire durables n'est pas clair.

Des chercheurs ont constaté que la revitalisation des cellules T épuisées chez les souris en utilisant un blocage PD-L1 a provoqué le développement de très peu de cellules T mémoire. Après le blocage, les lymphocytes T revigorés se sont ré-épuisés même si l'antigène du virus restait élevé et ne sont pas devenus des cellules T de mémoire lorsque le virus a été éliminé. Ils ont publié leurs résultats dans le numéro de cette semaine de Science.

L'équipe a découvert que les cellules T épuisées avaient acquis un profil épigénétique distinct des cellules T effectrices ou de mémoire. Ces deux derniers types de cellules peuvent monter des réponses immunitaires efficaces contre les virus et les tumeurs; Tandis que les cellules T épuisées échouent et les cellules T mémoire, en particulier, ont des effets durables.

L'épigénétique est la façon dont les modifications chimiques à l'ADN et les protéines liant l'ADN déterminent quels gènes sont exprimés par un type de cellule. Les profils épigénétiques peuvent être très stables et conférer une identité à long terme à une cellule. (En d'autres termes, la raison pour laquelle une cellule hépatique reste une cellule du foie et ne devient pas une cellule pulmonaire est due en grande partie à l'épigénétique puisque les deux cellules du foie et du poumon ont les mêmes gènes.) »Ce que ces nouvelles découvertes sur les cellules T épuisées nous dit Est que le profil épigénétique unique des cellules T épuisées provoque ces cellules pour qu'elles expriment un ensemble global différent de gènes par rapport à la mémoire ou cellules T effectrices », a déclaré M. Wherry. Cependant, ce motif épigénétique n'a été que très peu modifié suite au blocage PD-L1. Ceci a empêché ces cellules T épuisées de se transformer en types effectrices ou de cellules de mémoire plus protectrices.

"Nous avons été surpris que le profil épigénétique des cellules T épuisées n'ait pas été reprogrammé", a déclaré Wherry. "Au lieu de cela, l'avantage que nous voyons après le blocage de la voie PD-1 est causé par des changements transitoires dans l'expression des gènes, ce qui n'est pas durable, plutôt qu'une reprogrammation épigénétique permanente. Ces résultats suggèrent que les lymphocytes T épuisés sont une lignée distincte de cellules T en elles-mêmes au lieu d'être simplement des cellules T effectrices ou de mémoire contenues par des voies de contrôle. "Nous avons prédit que les cellules T épuisées n'auraient pas un profil épigénétique distinct, mais ont la flexibilité moléculaire pour obtenir la mémoire immunitaire", a déclaré Wherry. "Mais nous avons constaté que les cellules T épuisées font tout à fait à leur manière."

"Nous pensons que cela montre que l'infériorité du destin épigénétique peut limiter les immunothérapies actuelles basées sur les inhibiteurs de contrôle PD-1", a déclaré la première auteur Kristen Pauken, PhD, un chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Wherry. La plupart des patients atteints de cancer répondent bien au blocage de PD-1 au début, mais la réponse n'est pas soutenue. Cette étude montre comment les lymphocytes T épuisés ne maintiennent pas un changement durable à un profil de cellules T effectrices, bien que dans la clinique, les inhibiteurs de point de contrôle soient bien tolérés et leurs effets secondaires tels que l'auto-immunité sont généralement gérables. Cette absence de durabilité clinique n'est pas bien caractérisée, mais ces résultats suggèrent qu'il est probable, au moins partiellement, dû à l'absence de reprogrammation soutenue ou permanente des cellules T épuisées.

Dans une étude complémentaire également publiée dans Science, Nick Haining, MD, et ses collègues du Dana-Farber Cancer Institute, ont également trouvé un paysage épigénétique distinct pour les cellules T épuisées chez la souris et l'homme, et ils ont pu attribuer des fonctions clés dans l'épuisement des lymphocytes T à certains de ces changements épigénétiques. Wherry et Pauken sont co-auteurs de cette étude.

Wherry, ainsi que ses collègues de l'Institut Parker pour l'immunothérapie du cancer à Penn, sont impliqués dans plusieurs essais liés au point de contrôle, dans le mélanome , le cancer du , le carcinome des cellules rénales et d'autres. Le but ultime est de comprendre précisément les mécanismes de l'efficacité du blocage des points de contrôle et d'apporter des immunothérapies durables de prochaine génération à des patients encore plus nombreux, peut-être en utilisant des médicaments épigénétiques en combinaison avec un blocage de checkpoint pour permettre une reprogrammation épigénétique des cellules T épuisées dans la mémoire durable et fonctionnelle des cellules T.

Scientists from the United States have made an important step toward eliminating cancer recurrence by combining immunotherapy with chemotherapy. Specifically, they found that chemotherapy alone leads to two types of dormant cancer cells that are not killed outright and become resistant to additional chemotherapy, but when combined with immunotherapy, a majority of dormant cells also is destroyed. The report appears in the September 2016 issue of the Journal of Leukocyte Biology.

"Immunotherapy is all about timing, " said Masoud H. Manjili, a researcher involved in the work from the Department of Microbiology and Immunology, VCU School of Medicine, Richmond, Virginia. "The best way to apply immunotherapy as cancer prevention is during tumor dormancy to prevent advanced stage disease."

To make this discovery, researchers treated breast cancer cells with a common chemotherapeutic agent. Nearly all of the cancer cells died as a result, but a residual population of tumor cells survived and became dormant. By measuring for the presence of a molecule associated with cell division, the scientists determined that this residual population of dormant cancer cells consisted of an indolent as well as a quiescent population. Then, they treated the dormant cells with a product of the immune system, they found that dormant cells were susceptible to immunotherapy, and that quiescent, but not indolent cancer cells, could not escape from immunotherapy.

"Immunotherapy has become a paradigm shift in medical treatment of disease. Now, instead of our drugs targeting only diseased cells, we can target the immune system and provoke cells of the immune system to do the job for us," said E. John Wherry, Ph.D., Deputy Editor of the Journal of Leukocyte Biology. "This new study demonstrates the importance of this concept of exploiting the immune system in cancer to target residual disease that our cancer drugs miss."

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Les scientifiques des États-Unis ont fait un pas important vers l'élimination de la récidive du cancer en combinant l'immunothérapie avec la chimiothérapie. Plus précisément, ils ont constaté que la chimiothérapie seule conduit à deux types de cellules cancéreuses dormantes qui ne sont pas tués sur le coup et deviennent résistantes à la chimiothérapie supplémentaire, mais lorsqu'elle est combiné avec l'immunothérapie, la majorité des cellules dormantes est également détruite. Le rapport apparaît dans le numéro de Septembre 2016 de biologie du Journal of Leukocyte.

"L'immunothérapie est une question de timing", a déclaré Masoud H. Manjili, un chercheur impliqué dans le travail du Département de microbiologie et d'immunologie, VCU School of Medicine, Richmond, Virginie. "La meilleure façon d'appliquer l'immunothérapie comme prévention du cancer est en période de dormance tumorale pour prévenir la maladie à un stade avancé."

Pour faire cette découverte, les chercheurs ont traité des cellules de cancer du sein avec un agent chimiothérapeutique commun. Presque toutes les cellules cancéreuses sont mortes à la suite, mais une population résiduelle de cellules tumorales ont survécu et sont devenus inactives. En mesurant la présence d'une molécule associée à la division cellulaire, les chercheurs ont déterminé que cette population résiduelle des cellules cancéreuses dormantes consistait en une population indolente, ainsi qu'en une population quiescente. Ensuite, ils ont traité les cellules dormantes avec un produit du système immunitaire, et ils ont trouvé que les cellules inactives étaient sensibles à l'immunothérapie, et que les cellules cancéreuses quiescentes, mais pas les cellules cancéreuses indolentes ne pouvaient pas échapper à l'immunothérapie.

L'immunothérapie est devenu un changement de paradigme dans le traitement médical de la maladie. Maintenant, au lieu de nos médicaments ciblant uniquement les cellules malades, nous pouvons cibler le système immunitaire et provoquer des cellules du système immunitaire pour faire le travail pour nous», a déclaré E. John Wherry , Ph.D., rédacteur en chef adjoint de la biologie Journal of Leukocyte. «Cette nouvelle étude démontre l'importance de ce concept d'exploiter le système immunitaire dans le cancer pour cibler la maladie résiduelle que nos médicaments contre le cancer laissent."  
 

Cancer immunotherapy drugs that block the inhibitory PD-1 pathway have shown success in clinical trials and are now FDA-approved for melanoma, lung cancer and bladder cancer. Yet many patients' tumors do not respond to these drugs.

Scientists from Emory Vaccine Center have now shown what molecular features distinguish the subset of T cells that wake up when re-energized by PD-1-blocking agents.

The researchers expect that their findings will be valuable for optimizing treatment with PD-1-targeting drugs. The experiments were performed in mice with chronic viral infections, the system in which T cell exhaustion and PD-1's immune-braking function were first discovered.

The results are published in Nature.

PD-1-blocking agents such as nivolumab, pembrolizumab and atezolizumab are part of a class of drugs known as checkpoint inhibitors, and many cancer researchers are now trying to figure out how to enhance their activity by combining them with other types of drugs.

"If we know more about the markers on the T cells that expand after PD-1's inhibition is removed, that could facilitate the rational design of combination therapies," says senior author Rafi Ahmed, PhD, director of Emory Vaccine Center and a Georgia Research Alliance Eminent Scholar.

The first author of the Nature paper is postdoctoral fellow Sejin Im, PhD. Collaborators from NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases), University of Iowa, Harvard Medical School, Dana Farber Cancer Institute and University of São Paolo, Brazil contributed to the paper.

More than a decade ago, Ahmed and colleagues had shown that the immune systems of mice with chronic viral infections were full of inactive, or "exhausted" antiviral T cells. These cells displayed high levels of PD-1, and antiviral activity could be revived if PD-1's interactions with its counterpart on other cells (PD-L1) were blocked.

In the current paper, the authors demonstrate that the exhausted antiviral T cells can be divided into two groups. One group undergoes a proliferative burst when virus-infected mice are given PD-1-blocking antibodies, and the other group lacks the capacity to proliferate.

Even before PD-1-blocking antibodies were introduced, the expandable group of virus-specific T cells was dividing at a slow rate. These cells were only in the T cell zones of lymphoid organs (lymph nodes and spleen), not circulating throughout the body. After PD-1 is blocked, these cells divide and differentiate into effector-like cells that migrate to infected tissues.

"If you imagine chronic viral infection -- or cancer -- as a war, the expandable T cells are not in the intense part of the battle," Ahmed says. "But they are somewhat engaged. It's like they're waiting in a shelter, ready to respond."

The researchers also showed that a gene called TCF1 was important for the generation and maintenance of the PD-1-responsive T cells in mice. Inside and outside, the PD-1-responsive cells had molecular characteristics that resembled memory T cells or stem-like cells, while the non-responsive T cells were more terminally differentiated.

The authors catalogued several co-stimulatory molecules and receptors present on the surfaces of the PD-1-responsive T cells, which possibly could be targets for drugs.

In collaboration with researchers at Winship Cancer Institute of Emory University, Ahmed's laboratory is looking for immune cells with similar characteristics in cancer patients. It is possible that this group of revivable T cells may be found in contact with the tumor, or perhaps more likely, in lymph nodes nearby, Ahmed says.

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Les médicaments d'immunothérapie du cancer qui bloquent l'inhibition de PD-1 ont montré la voie de succès dans les essais cliniques et sont maintenant approuvés par la FDA pour le mélanome , le cancer du et le cancer de la . Pourtant, les tumeurs de nombreux patients ne répondent pas à ces médicaments.

Des scientifiques de Emory Vaccine Center ont maintenant montré quelles sont les caractéristiques moléculaires pour distinguer le sous-ensemble de cellules T qui se réveillent quand redynamisées par des agents PD-1-bloquants.

Les chercheurs espèrent que leurs résultats seront utiles pour optimiser le traitement avec des médicaments ciblant PD-1. Les expériences ont été réalisées chez des souris atteintes d'infections virales chroniques, le système dans lequel l'épuisement des lymphocytes T et la fonction immunitaire de freinage PD-1 ont d'abord été découverts.

Les résultats sont publiés dans Nature.

Les agents bloquant de PD-1  tels que nivolumab, lambrolizumab et atezolizumab font partie d'une classe de médicaments appelés inhibiteurs de point de contrôle, et de nombreux chercheurs sur le cancer sont maintenant à essayer de comprendre comment améliorer leur activité en les combinant avec d'autres types de médicaments.

«Si nous en savions plus sur les marqueurs sur les cellules T qui augmentent après que l'inhibition de PD-1 soit supprimée, cela pourrait faciliter la conception rationnelle des thérapies de combinaison», explique l'auteur principal Rafi Ahmed, Ph.D., directeur du Emory Vaccine Center et Georgia Research Alliance Eminent Scholar.

Il y a plus d'une décennie, Ahmed et ses collègues ont montré que le système immunitaire des souris avec des infections virales chroniques étaient pleines de cellules antivirales T «épuisé» ou inactives. Ces cellules présentaient des niveaux élevés de PD-1, et d'activité antivirale qui pourrait être relancée si les interactions de PD-1 avec son homologue sur les autres cellules (PD-L1) avaient été bloqués.

Dans le présent document, les auteurs montrent que les lymphocytes T antiviraux épuisés peuvent être divisés en deux groupes. Un groupe qui subit une rafale proliférative lorsque les souris infectées par le virus recoivent des anticorps des bloquants  PD-1, et l'autre groupe n'a pas la capacité de proliférer.

Même avant que les anticorps bloquants PD-1 soient introduits, le groupe extensible de cellules T spécifiques au virus se divisaient à un rythme lent. Ces cellules restent seulement dans les zones d'organes lymphoïdes (ganglions lymphatiques et la rate) Les lymphocytes T, ne circulent pas dans le corps. Après que PD-1 soit bloqué, ces cellules se divisent et se différencient en cellules effectrices analogues qui migrent vers les tissus infectés.

"Si vous imaginez une infection virale chronique - ou un cancer - comme une guerre, les cellules T extensibles ne sont pas dans la partie intense de la bataille», dit Ahmed. "Elles sont peu engagés. C'est comme si elles attendaient dans un abri, prêtes à répondre."

Les chercheurs ont également montré qu'un gène appelé TCF1 était important pour la génération et la maintenance des cellules T PD-1 sensible chez les souris. A l'intérieur et à l'extérieur, les cellules de PD-1-sensibles avaient des caractéristiques moléculaires qui ressemblaient à des cellules T mémoires ou les cellules semblables aux cellules souches, tandis que les cellules T non-sensibles étaient plus différenciées finalement.

Les auteurs ont catalogués plusieurs molécules récepteurs et co-stimulateurs présents sur les surfaces des cellules T PD-1-sensibles, qui pourraient être des cibles pour des médicaments.

En collaboration avec des chercheurs de Winship Cancer Institute de l'Université Emory, le laboratoire de Ahmed est à la recherche de cellules immunitaires avec des caractéristiques similaires chez les patients cancéreux. C'est possible que ce groupe de cellules T revivifiables se trouvent en contact avec la tumeur, ou peut-être plus probablement, dans les ganglions lymphatiques avoisinants, dit Ahmed.

immunotherapy has been revolutionalized by the concept of breaking tolerance. It represents a major paradigm shift that marks the beginning of a new era. The impact of the first checkpoint inhibitors, ie, anti–CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4) and anti–PD-1/ anti–PD-L1 (programmed death-1 receptor and its ligand, PD-L1) is unprecedented. In only 5 years advanced melanoma has been transformed from an incurable disease into a curable disease, and we are only at the beginning of discovering its transversal impact throughout solid tumor oncology. In advanced melanoma response rates are about 12% for anti–CTLA-4 and about 40% for anti–PD-1, and are remarkably durable, hence their impact on survival. In melanoma anti–CTLA-4 (ipilimumab) was approved in 2011 and anti–PD-1 (pembrolimumab) in 2014. Another anti–PD-1 antibody (nivolumab) has been recently approved based on phase III trial results in metastatic melanoma without BRAF mutation. Ipilimumab already has been evaluated in the adjuvant setting (European Organization for Research and Treatment of Cancer [EORTC] 18071) and shown to significantly improve recurrence-free survival in stage III patients at high risk of relapse. An adjuvant trial to evaluate pembrolizumab in this population (EORTC 1325) was started in early 2015.

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L'immunotherapie a été révolutionné par le concept de rupture de la tolérance. Elle représente un changement de paradigme majeur qui marque le début d'une nouvelle ère. L'impact des premiers inhibiteurs de point de contrôle, à savoir, anti-CTLA-4 (lymphocytes T cytotoxiques antigène-4) et anti-PD-1 / anti-PD-L1 (mort programmée-1 récepteur et son ligand, PD-L1) est sans précédent.

En seulement 5 ans le mélanome avancé, un cancer de la  , a été transformé d'une maladie incurable en une maladie curable, et nous sommes seulement au début de découvrir son impact transversal tout au long de l'oncologie de tumeur solide. Dans un mélanome avancé le taux de réponse est d'environ 12% pour les anti-CTLA-4 et environ 40% pour les anticorps anti-PD-1, et ils sont remarquablement durables d'où leur impact sur la survie. Dans le mélanome, l'anti-CTLA-4 (l'ipilimumab) a été approuvé en 2011 et l'anti-PD-1 (le pembrolimumab) en 2014. Un autre anticorps anti-PD-1 (le nivolumab) a récemment été approuvé sur la base de résultats de phase III d'essai dans le mélanome métastatique sans mutation BRAF.

L'ipilimumab a déjà été évalué dans le cadre du traitement adjuvant (Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer [EORTC] 18071) et démontré pour améliorer significativement la survie sans récidive dans le stade III patients à haut risque de rechute. Un essai d'adjuvant pour évaluer lambrolizumab dans cette population (EORTC 1325) a été lancé au début de 2015.

A new step in cancer immunotherapy: researchers from the Netherlands Cancer Institute and University of Oslo/Oslo University Hospital show that even if one's own immune cells cannot recognize and fight their tumors, someone else's immune cells might. Their proof of principle study is published in the journal Science on May 19th.

The study shows that adding mutated DNA from cancer cells into immune stimulating cells from healthy donors create an immune response in the healthy immune cells. Inserting the targeted components from the donor immune cells back into the immune cells of the cancer patients, the researchers were able to make cancer patients' own immune cells recognize cancer cells.

The extremely rapidly developing field of cancer immunotherapy aims to create technologies that help the body's own immune system to fight cancer. There are a number of possible causes that can prevent the immune system from controlling cancer cells. First, the activity of immune cells is controlled by many 'brakes' that can interfere with their function, and therapies that inactivate these brakes are now being tested in many human cancers. As a second reason, in some patients the immune system may not recognize the cancer cells as aberrant in the first place. As such, helping the immune system to better recognize cancer cells is one of the main focuses in cancer immunotherapy.

Ton Schumacher of the Netherlands Cancer Institute and Johanna Olweus of the University of Oslo and Oslo University Hospital decided to test whether a 'borrowed immune system' could "see" the cancer cells of the patient as aberrant. The recognition of aberrant cells is carried out by immune cells called T cells. All T cells in our body scan the surface of other cells, including cancer cells, to check whether they display any protein fragments on their surface that should not be there. Upon recognition of such foreign protein fragments, T cells kill the aberrant cells. As cancer cells harbor faulty proteins, they can also display foreign protein fragments -- also known as neo-antigens -- on their surface, much in the way virus-infected cells express fragments of viral proteins.

To address whether the T cells of a patient react to all the foreign protein fragments on cancer cells, the research teams first mapped all possible neo-antigens on the surface of melanoma cells from three different patients. In all 3 patients, the cancer cells seemed to display a large number of different neo-antigens. But when the researchers tried to match these to the T cells derived from within the patient's tumors, most of these aberrant protein fragments on the tumor cells went unnoticed.

Next, they tested whether the same neo-antigens could be seen by T-cells derived from healthy volunteers. Strikingly, these donor-derived T cells could detect a significant number of neo-antigens that had not been seen by the patients' T cells.

"In a way, our findings show that the immune response in cancer patients can be strengthened; there is more on the cancer cells that makes them foreign that we can exploit. One way we consider doing this is finding the right donor T cells to match these neo-antigens.," says Ton Schumacher. "The receptor that is used by these donor T-cells can then be used to genetically modify the patient's own T cells so these will be able to detect the cancer cells."

"Our study shows that the principle of outsourcing cancer immunity to a donor is sound. However, more work needs to be done before patients can benefit from this discovery. Thus, we need to find ways to enhance the throughput. We are currently exploring high-throughput methods to identify the neo-antigens that the T cells can "see" on the cancer and isolate the responding cells. But the results showing that we can obtain cancer-specific immunity from the blood of healthy individuals are already very promising," says Johanna Olweus.

This research was performed within the K.G.Jebsen Center for Cancer Immunotherapy, at the University of Oslo/ Oslo University Hospital and The Netherlands Cancer Institute.

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Une nouvelle étape dans l'immunothérapie du cancer: des chercheurs de l'Institut néerlandais du cancer et de l'Université d'Oslo / hôpital universitaire d'Oslo montre que, même si ses propres cellules immunitaires ne peuvent pas reconnaître et de combattre leurs tumeurs, des cellules immunitaires de quelqu'un d'autre le pourrait. Leur preuve de principe est publié dans la revue Science du 19 mai.

L'étude montre que l'ajout de l'ADN muté provenant de cellules cancéreuses dans des cellules immunostimulantes provenant de donneurs sains créent une réponse immunitaire dans les cellules du système immunitaire sain. Avec l'insertion des composants ciblés provenant du donneur des cellules immunitaires de nouveau dans les cellules immunitaires des patients atteints de cancer, les chercheurs ont réussi à fabriquer des cellules immunitaires propres aux patients atteints de cancer reconnaissent les cellules cancéreuses.

Le champ à développement très rapide de l'immunothérapie du cancer vise à créer des technologies qui aident le système immunitaire de l'organisme à lutter contre le cancer. Il existe un certain nombre de causes possibles qui peuvent empêcher le système immunitaire de contrôler les cellules cancéreuses. Tout d'abord, l'activité des cellules immunitaires est contrôlée par de nombreux "freins" qui peuvent interférer avec leur fonction, et les thérapies qui inactivent ces freins sont actuellement testés dans de nombreux cancers humains. Comme deuxième raison, chez certains patients le système immunitaire ne peut pas reconnaître les cellules cancéreuses aberrantes en premier. En tant que tel, en aidant le système immunitaire à mieux reconnaître les cellules cancéreuses est l'un des principaux objectifs de l'immunothérapie du cancer.

Ton Schumacher de l'Institut néerlandais du cancer et Johanna Olweus de l'Université d'Oslo et l'hôpital universitaire d'Oslo ont décidé de tester si un «système immunitaire emprunté» pouvait «voir» les cellules cancéreuses du patient comme aberrante. La reconnaissance des cellules aberrantes est effectuée par des cellules immunitaires appelées lymphocytes T. Toutes les cellules T dans notre corps scannent la surface d'autres cellules, y compris les cellules cancéreuses, pour vérifier si elles présentent des fragments de protéines sur leur surface qui ne devrait pas être là. Lors de la reconnaissance de ces fragments de protéine étrangère, les cellules T tuent les cellules aberrantes. Comme les cellules cancéreuses abritent des protéines défectueuses, ils peuvent également afficher des fragments de protéines étrangères - également connu sous le nom des néo-antigènes - sur leur surface, une grande partie de la façon dont les cellules infectées par le virus expriment des fragments de protéines virales.

Pour savoir si les cellules T d'un patient réagissent à l'ensemble des fragments de protéines étrangères sur les cellules cancéreuses, les équipes de recherche ont d'abord mis en correspondance les néo-antigènes possibles sur la surface des cellules de mélanome provenant de trois patients différents. Dans tous les 3 patients, les cellules cancéreuses ont semblé afficher un grand nombre de différents néo-antigènes. Mais quand les chercheurs ont essayé de les faire correspondre aux cellules T dérivées à partir de tumeurs du patient, la plupart de ces fragments de protéines aberrantes sur les cellules tumorales ont passé inaperçues.

Ensuite, ils ont testé si les mêmes néo-antigènes pourraient être vus par les lymphocytes T provenant de volontaires sains. Étonnamment, ces cellules T dérivées de donneurs pourrait détecter un nombre important de néo-antigènes qui n'avaient pas été vu par les cellules T du patient.

"D'une certaine manière, nos résultats montrent que la réponse immunitaire chez les patients cancéreux peut être renforcée, il y a plus sur les cellules cancéreuses qui les rend étrangères que nous pouvons exploiter. Une façon dont nous considérons le faire est de trouver les cellules T du bon donneur pour correspondre. Ces néo-antigènes. », explique Ton Schumacher. "Le récepteur qui est utilisé par les lymphocytes T donneurs peut ensuite être utilisé pour modifier génétiquement les cellules T propres du patient de sorte qu'elles seront en mesure de détecter les cellules cancéreuses."

«Notre étude montre que le principe de sous-traiter l'immunité du cancer à un donneur est sain. Cependant, plus de travail doit être fait avant que les patients puissent bénéficier de cette découverte. Ainsi, nous avons besoin de trouver des moyens d'améliorer le débit. Nous explorons actuellement méthodes améliorer le débit et pour identifier les néo-antigènes que les lymphocytes T peuvent "voir" et isoler les cellules répondantes. Mais les résultats montrent que l'on peut obtenir une immunité spécifique au cancer à partir du sang d'individus sains sont déjà très prometteurs " dit Johanna Olweus.

Cette recherche a été effectuée dans le Centre K.G.Jebsen pour le cancer Immunothérapie, à l'Université d'Oslo / hôpital universitaire d'Oslo et l'Institut néerlandais du cancer.

T-cell therapy, a form of immunotherapy that uses a patient's own immune cells to attack their cancer, has been making waves recently. The "living" therapy involves engineering the patient's T cells in the laboratory to carry new proteins that guide the immune cells directly to tumor cells, allowing the engineered T cells to attack and kill the cancer.

Now, a group of researchers led by Fred Hutchinson Cancer Research Center immunotherapy researcher Dr. Stanley Riddell has devised a new approach that could speed and improve this process, using a special, small protein tag that can be used to purify and track the T cells once they have been engineered in the laboratory.

Riddell and his team describe the approach, and its effect on human cancer cells in the laboratory and on a mouse model of lymphoma, in a study in the journal Nature Biotechnology.

Although not yet tested in humans, the researchers believe this new approach could improve on current T-cell therapy methods in several ways:

by boosting the cells' potency,
by growing larger numbers of cancer-fighting T cells,
by adding a potential "kill switch" to quickly deactivate the cells in patients' bodies in the event of toxic side effects and
by cutting down the immune cell processing time from the current 14 to 20 days before reinfusion to 9 days or less.

Juno Therapeutics, a biotechnology company initially formed on technology from researchers at Fred Hutch, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center and Seattle Children's Research Institute, has an exclusive license to the tag technology for uses related to oncology (as well as a non-exclusive license for other purposes).

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la thérapie des cellules T, une forme d'immunothérapie qui utilise les cellules immunitaires du patient pour attaquer leur cancer, a fait des vagues récemment. La thérapie «vivante» qui consiste à concevoir les cellules T du patient dans le laboratoire pour transporter de nouvelles protéines qui guident les cellules immunitaires directement aux cellules tumorales, permettant aux cellules T modifiées d'attaquer et tuer le cancer.

Maintenant, un groupe de chercheurs dirigée par Fred Hutchinson Cancer Research Center immunothérapie chercheur Dr. Stanley Riddell a mis au point une nouvelle approche qui pourrait accélérer et d'améliorer ce processus, en utilisant une petite étiquette spéciale de protéine qui peut être utilisé pour purifier et de suivre les cellules T une fois qu'elles ont été conçus en laboratoire.

Riddell et son équipe décrivent l'approche, et son effet sur des cellules cancéreuses humaines en laboratoire et sur un modèle murin de lymphome, dans une étude dans la revue Nature Biotechnology.

Bien que pas encore testé chez l'homme, les chercheurs croient que cette nouvelle approche pourrait améliorer les méthodes de thérapie des cellules T en cours de plusieurs façons:

- en augmentant la puissance des cellules,
- en cultivant un plus grand nombre de cellules T qui combattent le cancer,
- en ajoutant un potentiel "kill switch" pour désactiver rapidement les cellules dans le corps des patients en cas d'effets secondaires toxiques et en réduisant le temps de traitement immunitaire cellulaire à partir des 14 à 20 jours actuels avant réinjection à 9 jours ou moins.

Juno Therapeutics, une société de biotechnologie initialement formé sur la technologie de chercheurs de Fred Hutch, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center et l'Institut de recherche pour enfants de Seattle, a une licence exclusive pour la technologie de l'étiquette pour les utilisations liées à l'oncologie (ainsi que d'une licence non exclusive à d'autres fins).

Un peu de VIH ou d’herpès pour traiter votre tumeur? Grâce aux récentes avancées de la recherche, cette question pourrait un jour se poser de plus en plus à des patients atteints du cancer.

En effet, une des voies les plus prometteuses dans la lutte contre la première maladie mortelle au pays se nomme immunothérapie.

Elle a déjà donné des résultats spectaculaires chez des patients atteints d’un cancer très agressif, comme celui de la , du ou du , explique Simon Turcotte­­, chirurgien et chercheur au CHUM. «Je pense que ça va révolutionner le traitement de ce genre de cancer», croit-il.

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Dès le début du 20e siècle, les médecins ont remarqué que certains patients arrivaient à se débarrasser­­ de leur tumeur après avoir attrapé un virus. C’est cette mécanique que les chercheurs d’aujourd’hui tentent d’exploiter.

L’immunothérapie repose sur l’idée que les globules blancs, qui ont pour mission des détruire les virus et les envahisseurs extérieurs, pourraient aussi être mis à contribution pour combattre l’ennemi intérieur, soit le cancer.

Or, comme les cellules cancéreuses font à l’origine partie du corps, les globules blancs nommés lymphocytes T peinent à les percevoir comme des ennemies. D’autant plus que le cancer a une panoplie de stratégies pour se cacher d’eux.

Ainsi, les virus comme le rhume et le VIH, qui cherchent à attaquer les cellules humaines saines, possèdent une partie de la clé pour déjouer ces tours de passe-passe. Dans certains traitements, les chercheurs modifient le virus pour lui enlever la partie virulente de son génome. Ils l’utilisent ensuite pour modifier génétiquement les lymphocytes T afin qu’ils s’attaquent au cancer, explique Nathaniel­­ Bouganim, oncologue médical au CUSM.

Effets secondaires

Bien sûr, ce ne sont pas tous les traitements d’immunothérapie qui utilisent des virus. Certains vont plutôt chercher à stimuler l’activité ou la multiplication des lymphocytes T.

Reste qu’aussi prometteuse que soit cette approche, il ne faut pas crier au miracle trop vite. «Je ne pense pas qu’une seule découverte révolutionnera le traitement de tous les cancers. Chaque cancer a ses particularités», précise M. Bouganim.
«Les virus sont la dernière ressource naturelle inexploitée»
Le Dr Stephen J. Russell, chercheur du Minnesota spécialisé dans la thérapie à base de virus, illustrait ainsi l’enthousiasme que suscite cette nouvelle approche, dans un article du Guardian, en novembre dernier.

Working with human cancer cell lines and mice, researchers at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center and elsewhere have found a way to trigger a type of immune system "virus alert" that may one day boost cancer patients' response to immunotherapy drugs. An increasingly promising focus of cancer research, the drugs are designed to disarm cancer cells' ability to avoid detection and destruction by the immune system.

In a report on the work published in the Aug. 27 issue of Cell, the Johns Hopkins-led research team says it has found a core group of genes related to both a viral defense warning system and susceptibility to a demethylating drug called 5-azacytidine that chemically alters their ability to operate through a process called demethylation.

A study with similar findings authored by Daniel De Carvalho, Ph.D., at the Ontario Cancer Institute/Princess Margaret Hospital, and Peter Jones, Ph.D., D.Sc., director of research at the Van Andel Institute, focused on the ability of DNA demethylating agents to target colorectal cancer stem cells, is published in the same journal issue.

Tumors are known to co-opt cellular gene-silencing systems that add tiny chemicals called methyl groups to areas of genes, thereby turning off the affected gene function. Such "epigenetic" control normally occurs in many genes, including ones that contain DNA leftover from previous exposures to viruses. When epigenetic control of these genes is removed, the virus-laden gene sequences are activated and trigger an alert to immune system cells that a virus has invaded.

"A main barrier to immune therapy success has been the tumor's ability to keep the immune system from functioning against the cancer," says study leader Stephen Baylin, M.D., the Virginia and Daniel K. Ludwig Professor of Cancer Research at the Kimmel Cancer Center. "The immune cells are there, but like an unarmed army, they hang around and do nothing. However, certain epigenetic processes that silence such viral defense genes can be reversed in tumor cells with a demethylating drug, making immunotherapies work more effectively to kill cancer cells."

For their new study, Baylin and his team worked with laboratory-grown cell lines from human ovarian, colon and skin cancer, and the team led by De Carvalho worked with colon cancer cells. In the cancer cell lines, both teams found that the viral defense pathway can be turned on when the cells were exposed to 5-azacytidine. Once the pathway is activated, Baylin adds, the tumor cells release signaling proteins called interferons that rouse other cancer-fighting cells in the immune system.

Then, the Johns Hopkins team created a gene signature of the viral defense pathway. In tumor samples available from the National Cancer Institute's Cancer Genome Atlas project, the scientists used the gene signature to distinguish between tumor samples with high expression of the pathway from those with low expression. Those with high expression may respond to certain immunotherapy drugs without the aid of 5-azacytidine, but those with low expression levels may need the epigenetic drug to boost response to immunotherapy, says Baylin.

Looking for the connection between the pathway's expression and immunotherapy drug response, the Johns Hopkins investigators and their colleagues focused on expression levels of the viral defense pathway in tumor cells from 21 patients with melanoma treated with the immune therapy drug ipilimumab at Memorial Sloan Kettering Cancer Center. They found high expression levels in the cells of seven of eight of those patients who had responded well to ipilimumab. Cells from all 12 patients with limited response to ipilimumab had low expression of the viral defense pathway.

In a melanoma mouse model in which ipilimumab alone was partially effective, adding 5-azacytidine to ipilimumab triggered a better tumor response.

"Our findings further decipher the mechanisms that lead to this tumor cell immune reaction and offer a way to potentially boost the success of immune therapies in patients with cancer," says Baylin, who first became interested in the immune system's connection to 5-azacytidine when laboratory research and clinical trials at Johns Hopkins hinted at the drug's ability to prevent cancer cells' proliferation when combined with immunotherapy.

Baylin and his colleagues say that, if their findings are confirmed and extended in clinical trials, the 5-azacytidine treatment could be followed by ipilimumab or other types of immunotherapy called checkpoint blockade, which lower cancer cells' defenses and allow immune system cells to see and destroy them.

"Treatment with 5-azacytidine activates interferon signaling in tumor cells and, when followed by checkpoint blockade immune therapy, the immune cells could go into increased action against the cancer," says Johns Hopkins research fellow and lead author Katherine Chiappinelli, Ph.D.

Baylin and Chiappinelli caution that clinical trials will take time to learn how effective the strategy of alerting the viral defense pathway might be. But the strategy holds promise, he says, for patients who have cancers with low expression of the pathway.


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Travaillant avec des lignées cellulaires humaines de cancer et des souris, les chercheurs de l'Université Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ont trouvé un moyen de déclencher un type de système immunitaire "d'alerte au virus" qui pourrait un jour booster la réponse des patients aux médicaments d'immuno-thérapie. Un focus de plus en plus prometteur de la recherche sur le cancer, ces médicaments sont conçus pour désarmer la capacité des cellules cancéreuses à éviter la détection et la destruction par le système immunitaire.

Dans un rapport sur le travail publié dans le Août numéro 27 de Cell, le chef de l'équipe de recherche de Johns Hopkins dit qu'il a trouvé un groupe restreint de gènes liés à la fois un système d'alerte de la défense virale et la sensibilité à un médicament de déméthylation appelé 5-azacytidine qui modifie chimiquement leur capacité à opérer à travers un processus appelé déméthylation.

Une étude avec des résultats similaires rédigé par Daniel De Carvalho, Ph.D., à l'Institut ontarien du cancer / Hôpital Princess Margaret et Peter Jones, Ph.D., D.Sc., directeur de recherche à l'Institut Van Andel, axé sur la capacité des agents de déméthylation de l'ADN pour cibler les cellules souches du cancer du , est publié dans le même numéro de la revue.

Les tumeurs sont connus pour coopter des systèmes rendant silencieux des gènes cellulaires qui ajoutent des produits chimiques minuscules appelés groupes méthyle dans les zones de gènes, transformant ainsi et désactivant la fonction des gènes affectés. Un tel contrôle "épigénétique" se produit normalement dans de nombreux gènes, y compris ceux qui contiennent de l'ADN des restes des expositions précédentes à des virus. Lorsque le contrôle épigénétique de ces gènes est enlevé, les séquences de gènes viraux chargées sont activés et déclenchent une alerte de cellules du système immunitaire qui a envahi un virus.

"Un obstacle majeur à la réussite de la thérapie immunitaire a été la capacité de la tumeur à maintenir le système immunitaire incapable de fonctionner contre le cancer», explique le chef de l'étude Stephen Baylin, MD au Kimmel Cancer Center. "Les cellules immunitaires sont là, mais comme une armée sans armes, elles traînent et ne font rien. Cependant, certains processus épigénétiques qui rendent inactifs ces gènes de défense virales peuvent être inversés dans les cellules tumorales avec un médicament de déméthylation, ce qui rend le travail des immuno-thérapies plus efficace pour tuer les cellules cancéreuses ".

Pour leur nouvelle étude, Baylin et son équipe ont travaillé avec des lignes de cellules cultivées en laboratoire de cancer ovarien humain , de et du cancer de la , et l'équipe dirigée par De Carvalho a travaillé avec des cellules de cancer du côlon. Dans les lignées cellulaires de cancer, les deux équipes ont découvert que la voie virale de défense peut être activée lorsque les cellules ont été exposées à la 5-azacytidine. Une fois que la voie est activée, ajoute Baylin, les cellules tumorales libèrent des protéines appelées interférons qui éveillent d'autres cellules de lutte contre le cancer dans le système immunitaire de signalisation.

Ensuite, l'équipe de Johns Hopkins a créé une signature génétique de la voie virale de la défense. Dans les échantillons de tumeurs disponibles à partir du projet Cancer Genome Atlas de l'Institut national du cancer, les scientifiques ont utilisé la signature génétique pour distinguer entre les échantillons de tumeurs avec une expression élevée de la voie de ceux avec une faible expression. Ceux qui ont une expression élevée peuvent répondre à certains médicaments d'immunothérapie sans l'aide de la 5-azacytidine, mais ceux qui ont de faibles niveaux d'expression peuvent avoir besoin du médicament épigénétique pour stimuler la réponse à l'immunothérapie, dit Baylin.

Cherchant le lien entre la réponse l'expression de la voie cellulaire et le médicament d'immunothérapie, les enquêteurs de Johns Hopkins et leurs collègues se sont concentrés sur les niveaux d'expressions de la voie virale de la défense dans les cellules tumorales à partir de 21 patients atteints de mélanome traités avec la thérapie immunitaire du médicament ipilimumab au Memorial Sloan Kettering Cancer Center . Ils ont trouvé des niveaux élevés d'expression dans les cellules de sept des huit de ces patients qui avaient bien répondu à l'ipilimumab. Les cellules provenant de l'ensemble des 12 patients présentant une réponse limitée à l'ipilimumab avaient une faible expression de la voie virale de la défense.

Dans un modèle de mélanome de souris dans lequel l'ipilimumab seul était partiellement efficace, en ajoutant le 5-azacytidine à l'ipilimumab, on a déclenché une meilleure réponse tumorale.

"Nos résultats ont déchiffré les mécanismes qui conduisent à cette réaction immunitaire des cellules tumorales et offrent un moyen de potentiellement augmenter le succès des thérapies immunitaires chez les patients avec le cancer», dit Baylin, qui est d'abord intéressé à la connexion du système immunitaire à la 5-azacytidine lorsque la recherche en laboratoire et des essais cliniques chez Johns Hopkins fait allusion à la capacité du médicament à empêcher la prolifération des cellules cancéreuses en combinaison avec une immunothérapie.

Baylin et ses collègues disent que, si leurs conclusions sont confirmées et étendues dans les essais cliniques, le traitement 5-azacytidine pourrait être suivie d'ipilimumab ou de d'autres types d'immunothérapie appelés blocus de point de contrôle, ce qui rend les défenses des cellules de cancer plus faibles et qui permet aux cellules du système immunitaire de les voir et de les détruire.

"Le traitement avec la 5-azacytidine active la signalisation de l'interféron dans les cellules tumorales et, si elle est suivie par une thérapie immunitaire de blocus checkpoint, les cellules immunitaires pourrait avoir une action renforcée contre le cancer", a dit Johns Hopkins chercheur et auteur principal Katherine Chiappinelli, Ph.D.

Baylin et Chiappinelli avertissent que les essais cliniques mettront du temps à apprendre comment pourrait être efficace la stratégie d'alerter la voie virale de la défense. Mais la stratégie est prometteuse, dit-il, pour les patients qui ont des cancers avec une faible expression de cette voie.

C’est une nouvelle arme contre le cancer qui débarque officiellement en Belgique : l’immunothérapie. Il s’agit d’un nouvel espoir qui se lève pour les patients atteints d’un cancer, soit 65.000 personnes diagnostiquées chaque année chez nous, un chiffre en hausse constante malgré l’amélioration des traitements : l’immunothérapie est une sorte de « quatrième arme » contre la maladie, aux côtés de la chirurgie, de la radiothérapie et de la chimiothérapie.
Un coût de 100.000 euros

Cette nouvelle technique, née de recherches notamment menées en Belgique, arrive officiellement dans notre pays où un nouveau médicament, le nivolumab, vient d’être agréé par l’agence européenne du médicament. Le médicament y est déjà utilisé dans quelques hôpitaux à titre expérimental. Il fait des miracles contre le mélanome avec métastases, le plus agressif des cancers de la , puisqu’il permet à un patient sur cinq de survivre après trois ans, alors qu’aucun patient n’atteignait auparavant cette durée de survie. Plutôt qu’attaquer la tumeur en la bombardant de produits toxiques, cette technique préfère s’attaquer aux stratégies mises en place par la tumeur pour empêcher les défenses immunitaires du malade d’agir efficacement.

L'immunothérapie ciblée, qui a marqué un tournant dans le traitement anticancéreux avec des succès impressionnants contre le mélanome avancé, une tumeur agressive de la peau , cible désormais d'autres cancers difficiles à traiter.


Les résultats de plusieurs essais cliniques présentés au premier jour de la conférence annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) réunie ce week-end à Chicago, montrent ainsi des effets thérapeutiques supérieurs à ceux des traitements conventionnels comme la chimiothérapie contre des cancers métastatiques du , de la tête et du ainsi que contre la forme la plus répandue de tumeur du dite «non à petites cellules».

L'immunothérapie consiste à déverrouiller le système immunitaire pour qu'il attaque le cancer. Les tumeurs exploitent certaines faiblesses des cellules immunitaires, les lymphocytes T, pour empêcher qu'elles ne les attaquent en les désarmant ou en devenant en quelque sorte invisibles.

«Le champ de l'immunothérapie ciblée devient de plus en plus emballant chaque année», a lancé vendredi Lynn Schuchter, une spécialiste de l'ASCO en présentant quatre essais cliniques.


«Les immunothérapies ne seront plus vues seulement comme des percées contre le mélanome», mais «efficaces contre d'autres cancers pour lesquels quasiment aucune autre thérapie ne marche», a-t-elle souligné.

Ainsi un petit essai clinique de phase 1 avec 42 patients atteints d'un cancer avancé du foie, présenté vendredi à l'ASCO, montre une réduction de plus de 30% de la tumeur chez 42% des participants avec l'anticorps nivolumab (Opdivo) du laboratoire américain Bristol-Myers-Squibb, comparativement à 2% dans le groupe témoin traité par chimiothérapie conventionnelle.

«Bien qu'il faudra vérifier ces résultats dans des essais plus étendus, c'est le signe que (...) cette immunothérapie jouera un rôle dans le traitement du cancer du », qui fait plus de 600 000 morts par an dans le monde, a commenté Anthony El-Khoueiry, professeur de médecine à l'université de Californie du Sud à Los Angeles, qui a mené cette étude.



Nette réduction de la tumeur

Soulignant que l'anticorps nivolumab était sans risque pour les malades, il a jugé «prometteuses» les données préliminaires de l'étude en termes de survie.

Le nivolumab neutralise une protéine appelée PD-1 se trouvant sur les cellules tumorales, qui leur permet d'être invisibles au système immunitaire.

Un autre essai clinique avec l'anticorps pembrolizumab (Keytruda) du laboratoire américain Merck, qui cible également la protéine PD-1 des cellules cancéreuses, s'est avéré prometteur contre des cancers de la tête et du cou.

Sur 132 malades, 57% ont eu une réduction de leur tumeur qui a été très nette pour près de 25% du groupe. Chez certains malades, la tumeur a complètement disparu.

«L'efficacité de cet anticorps semble être deux fois plus grande que la thérapie ciblée cetuximab qui bloque la croissance de la tumeur», a expliqué Tanguy Seiwert, professeur de médecine à l'université de Chicago, coauteur de l'étude.

«Nous avons de grands espoirs que l'immunothérapie va bouleverser la manière dont nous traitons les cancers de la tête et du », a-t-il jugé. Il a indiqué que deux essais cliniques de phase 3 étaient en cours pour évaluer le traitement par pembrolizumab, en le comparant au traitement standard chez des patients ayant un cancer métastatique récurent de la tête et du cou.

En outre, l'anticorps nivolumab a prolongé la vie de malades atteints de la forme de cancer du la plus étendue.

Parmi 582 malades atteints d'un cancer pulmonaire avancé non à petites cellules qui étaient traités avec l'anticorps nivolumab, 19,2% ont vu leur tumeur se réduire, contre 12,4% dans le groupe témoin traité par chimiothérapie, avec un gain de survie de plus de 30%, voire le double pour certains.

«C'est le premier essai clinique de phase 3 montrant que l'immunothérapie est efficace contre ce cancer du poumon», a souligné le Dr Luis Paz-Ares, professeur de médecine à l'hôpital universitaire de Madrid, qui a mené cette étude.

«Il y a encore cinq ans, on pensait généralement que c'était impossible d'avoir une immunothérapie efficace contre ce cancer», a rappelé Gregory Masters, un cancérologue de l'ASCO.

Des chercheurs ont également présenté vendredi une petite étude clinique qui a permis d'identifier le premier marqueur génomique appelé MMR (mismatch repair deficiency) permettant de prédire l'efficacité de l'anticorps pembrolizumab (Keytruda).

Par exemple, 62% des malades avec un cancer colorectal chez qui ce marqueur est présent ont enregistré une réduction de leur tumeur comparativement à aucune réponse chez ceux qui en étaient dépourvus.

L'immunothérapie, qui a remporté des succès impressionnants ces dernières années dans la guerre contre le mélanome, a été présentée comme un traitement révolutionnaire pour d'autres formes de cancer au Congrès mondial de cancérologie réuni à Chicago.

L'immunothérapie est une nouvelle approche qui consiste à stimuler le système immunitaire du patient pour qu'il s'attaque au cancer.

«Le génie de cette approche consiste dans le fait qu'elle est plus sélective et qu'elle produit des rémissions durables pas seulement parmi une poignée de patients, mais chez un grand nombre souffrant d'un mélanome métastasé, ce qui est vraiment révolutionnaire», a lancé lundi le Dr Steven O'Day, professeur adjoint de médecine à l'université de Californie du Sud, en commentant devant la presse les résultats des derniers essais cliniques en immunothérapie présentés à la conférence annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Selon une étude publiée fin 2013, 40% des malades atteints de mélanome invasif traités par immunothérapie n'ont pas montré de signe de la maladie sept ans après. Les trois essais cliniques prometteurs dévoilés lundi devraient encore permettre d'augmenter ce nombre.

«Pour la première fois, (grâce à cette thérapie) nous voyons des progrès significatifs contre d'autres types de cancers avec des tumeurs «solides» très difficiles à traiter», a ajouté le professeur O'Day.

«La révolution est là, a-t-il estimé. L'immunothérapie s'étend au-delà du mélanome dans des cancers «solides»». Les tumeurs solides, par opposition aux cancers sanguins peuvent se développer dans n'importe quel tissu. Ce sont les cancers les plus fréquents.

Lundi, un petit essai clinique a révélé une rémission sans précédent de deux jeunes femmes atteintes d'un cancer métastasé du col de l'utérus après une immunothérapie ciblant des papillomavirus (HPV) dans la tumeur. Plus de 70% des cancers utérins résultent d'une infection par certains de ces virus contractés sexuellement.

La première patiente ne présente plus de trace de cancer depuis plus de deux ans et la seconde depuis un an.

Un autre essai clinique de phase 1 montre une efficacité encore plus grande en combinant deux de ces anticorps, le Yervoy et le Nivolumab du laboratoire américain Bristol Meyers Squibbs. Ce cocktail a permis une survie sans précédent de trois ans et demi chez des malades atteints d'un mélanome métastasé inopérable.

Approuvé en 2011 par l'Agence américaine des médicaments (FDA), le Yervoy ou ipilimumab, a été la première immunothérapie à prolonger de façon significative la survie des malades avec un mélanome avancé, forme la plus mortelle du cancer de la .

Cette molécule dope le système immunitaire en bloquant l'activité d'une protéine appelée CTLA-4. Celle-ci est utilisée par les cellules cancéreuses pour déjouer le système immunitaire.

Un marché de 35 milliards de dollars

Le Nivolumab , qui est une nouvelle classe de ces médicaments, cible une autre protéine des cellules immunitaire appelée PD-1 (Programmed Death receptor) qui s'est avérée très prometteuse,  non seulement contre le mélanome, mais aussi contre les cancers avancés du et du .

Des essais cliniques de phase 1 présentés en 2012 par Bristol-Myers à l'ASCO ont montré que le Nivolumab a également réduit les tumeurs chez 27% des malades atteints d'un cancer du rein et de 18% chez ceux souffrant d'un cancer avancé du poumon.

Ces résultats ont déclenché une course parmi les grands groupes pharmaceutiques pour mettre au point une molécule capable de bloquer la protéine PD-1 dans le système immunitaire.

L'américain Merck est déjà bien avancé avec le MK-3475 pour lequel il a obtenu la désignation de «percée thérapeutique» par l'agence américaine du médicament (Food and Drug Administration) pour accélérer leur mise sur le marché.

Les autres laboratoires dans la course contre la protéine PD-1 sont le suisse Roche et le britannique GlaxoSmithKline.

«PD-1 est sans conteste l'avancée médicale la plus exaltante de la décennie en matière de thérapie contre le cancer», estime l'analyste Mark Schoenebaum de la société d'investissement ISI Group.

Le marché potentiel de l'immunothérapie est estimé à quelque 35 milliards de dollars, selon des experts.

Le potentiel de ces nouveaux agents anti-cancéreux a conduit Merck, Bristol-Myers, Roche et AstraZeneca à commencer au moins 78 essais cliniques, enrôlant plus de 19 000 malades, selon des experts du secteur pharmaceutique.

L'utilisation de l'immunothérapie pour combattre le cancer a été l'avancée scientifique la plus significative en 2013, selon le palmarès annuel des 10 découvertes les plus importantes de l'année publié le 20 décembre par la prestigieuse revue américaine Science.

L'éditorial de cette revue souligne que "La recherche sur le cancer a connu un véritable bouleversement cette année grâce aux avancées de l'immunothérapie qui, après des décennies de tâtonnements, a finalement révélé son potentiel thérapeutique".

Science souligne que plusieurs essais cliniques d'immunothérapie, mobilisant notamment les lymphocytes T pour qu'ils s'attaquent aux tumeurs, se sont avérés très prometteurs contre certaines formes graves de cancers. Cet éditorial plein d'optimisme évoque le cas de plusieurs patients qui ont été sauvés grâce à ces progrès spectaculaires de l'immunothérapie : une femme avec une métastase pulmonaire de la taille d'un pamplemousse, à la suite d'un mélanome, est toujours vivante 13 ans après la découverte de son cancer initial, un enfant de six ans, atteint d'une forme de leucémie presque toujours mortelle, est toujours en vie et en bonne santé depuis trois ans et enfin un homme, atteint d'un cancer du rein métastatique, dont la tumeur a continué à régresser, même longtemps après l'arrêt du traitement.

L'article insiste sur le fait qu'il s'agit bien d'une approche totalement nouvelle dans la manière de combattre le cancer puisqu'elle consiste à remobiliser le système immunitaire et à lui donner les informations nécessaires pour qu'il puisse combattre sélectivement et efficacement telle ou telle forme de cancer.

La prestigieuse revue rappelle que cette exaltante aventure scientifique et médicale a commencé il y a plus de 30 ans, avec les premières découvertes de l'immunologiste James Allison, à présent chercheur au Centre Anderson de Houston contre le cancer. Mais "Science" souligne également l'apport décisif des chercheurs français qui ont découvert, à la fin des années 80, les récepteurs sur les lymphocytes T qui désarment ces derniers et les empêchent d'attaquer et de détruire les cellules cancéreuses.

La revue rappelle qu'en 2006, des chercheurs japonais ont identifié un nouveau récepteur bloquant lui aussi la capacité des cellules immunitaires à combattre le cancer et qu'en 2011, des chercheurs américains sont parvenus à reprogrammer certains types de lymphocytes T afin qu'ils combattent efficacement une forme mortelle de leucémie.

L'article se termine en soulignant que cette révolution scientifique et thérapeutique ne fait que commencer et que le grand défi des années à venir sera de comprendre pourquoi ces nouveaux traitements très prometteurs fonctionnent très bien chez certains patients et pas du tout chez d'autres…

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

L'immunothérapie pour le traitement du cancer représente la plus grande avancée scientifique de 2013 selon le palmarès annuel de la revue américaine Science.

Avec les résultats positifs d'essais cliniques publiés cette année, il y a ""un sentiment de changement de paradigme. L'immunothérapie constitue une manière totalement différente de traiter le cancer en ciblant le système immunitaire, et non la tumeur elle-même. Les oncologues (...) estiment qu'un tournant a été pris et qu'il n'y aura pas de retour en arrière"", indique l'éditorial de la revue.

L'immunothérapie agit sur le système immunitaire, dont notamment les lymphocytes T, pour qu'ils s'attaquent aux tumeurs.

À la fin des années 80 par des chercheurs français ont identifié un récepteur sur les cellules T qui les empêchent d'attaquer les tumeurs cancéreuses. Des expériences sur des souris avaient alors montré qu'en neutralisant ce récepteur, ces cellules réduisaient considérablement les tumeurs cancéreuses.

Un premier traitement, l'anticorps monoclonal Yervoy (ipilimumab) de Bristol-Myers Squibb, a été autorisé en 2011 aux États-Unis pour le traitement du mélanome. Dans des essais menés avec 300 personnes dont les résultats ont été publiés en 2013,les tumeurs ont diminué de moitié chez 31% des personnes traitées pour un mélanome, 29% de celles traitées pour un cancer des reins et 17% pour le cancer du poumon.

Le coût de ce médicament est toutefois très élevé : 120 000 dollars américains pour la durée d'un traitement.

Plusieurs laboratoires pharmaceutiques investissent désormais dans cette nouvelle approche de traitement contre le cancer.

21 Décembre 2012


L’immunothérapie révolutionne le traitement du cancer
En Belgique, quelque 60 000 cancers sont dépistés chaque année. Chez les hommes, le cancer du poumon est surtout à craindre. Chez les femmes, le cancer du sein, le plus répandu, se soigne bien. Les médecins utilisent souvent la chimiothérapie mais l’immunothérapie, un traitement beaucoup moins lourd, pourrait remplacer la chimio.


Les poumons de Robert font l’objet d’une surveillance rapprochée depuis sept ans. A l’époque, il fumait trois paquets de cigarettes par jour. "J’ai passé une radio de contrôle par hasard", explique Robert Franck au micro de Vanessa Costanzo, "et, effectivement, j’avais un gros cancer du côté droit et un petit cancer du côté gauche, et il y a un an, comme j’étais suivi régulièrement, on a repéré un troisième cancer". Trois cancers du poumon et trois guérisons: Robert fait figure d’exception. Seul 15 pourcent des hommes atteints y survivent.



La chimiothérapie, un traitement extrêmement lourd

Chez les femmes, le cancer du sein prédomine. Mieux connu et souvent dignostiqué plus tôt, 88 pourcent des patientes sont toujours en vie cinq ans après le dépistage. Pour le guérir, les médecins ont souvent recours à la chimiothérapie, un traitement lourd, coûteux et qui ne fonctionne pas toujours. Surtout qu’à trop fortes doses, il tuerait le patient. Du coup, certains docteurs préfèrent donc de plus en plus utiliser l’immunothérapie qui est moins invasive.



Avec l'immunothérapie, le patient a juste l'impression d'avoir la grippe

Seul 100 patients dans le monde ont testé ce traitement. Les effets secondaires sont nettement moins problématiques que ceux de la chimiothérapie. Ici, le patient est juste dans un état grippal pendant quelques jours. L’immunothérapie renforce le système immunitaire défaillant. "Soit on compense le manque d’anticorps en apportant des anticorps spécifiques à la tumeur, soit on va, par des nouvelles technologies, sortir les anticorps de l’organisme, les armer contre la tumeur et les réinjecter dans le corps", explique Domique Bron, chef du service d’hématologie à l’Institut Bordet. L’immunothérapie, en plein boom, pourrait tout doucement commencer à remplacer la chimiothérapie.

Using an artificial protein that stimulates the body's natural immune system to fight cancer, a research team at Duke Medicine has engineered a lethal weapon that kills brain tumors in mice while sparing other tissue. If it can be shown to work in humans, it would overcome a major obstacle that has hampered the effectiveness of immune-based therapies.

En Utilisant une protéine artificielle qui stimule le système naturelle de défense du corps pour combattre le cancer une équipe de recherche a mis au point une arme mortelle qui tue les tumeurs cérébrales chez les souris tout en épargnant les autres tissus. Si on peut démontrer que ça marche pour les humains, cela pourrait vaincre un obstacle majeur qui empêchait l'efficacité de la thérapie immunitaire.

The protein is manufactured with two arms -- one that exclusively binds to tumor cells and another that snags the body's fighter T-cells, spurring an attack on the tumor. In six out of eight mice with brain tumors, the treatment resulted in cures, according to findings published Dec. 17, 2012, in the Proceedings of the National Academy of Sciences.

La protéine est faite avec 2 bras, un qui se lie exclusivement aux tumeurs et une autre qui s'attache aux cellules t Le traitement a guéri 6 des 8 souris avec des tumeurs au cerveau.

"This work represents a revival of a somewhat old concept that targeting cancer with tumor-specific antigens may well be the most effective way to treat cancer without toxicity," said senior author John H. Sampson, M.D., PhD, a neurosurgeon at The Preston Robert Tisch Brain Tumor Center at Duke. "But there have been problems with that approach, especially for brain tumors. Our therapeutic agent is exciting, because it acts like Velcro to bind T-cells to tumor cells and induces them to kill without any negative effects on surrounding normal tissues."

Cette étude est une reprise d'un vieux concept qui veut que cibler le cancer avec des antigènes spécifiques pourrait être le moyen le plus efficace de traiter le cancer sans toxicité. Mais il y a eu des problèmes avec cette approche spécialement pour les tumeurs du cerveau . Notre agent thérapeutique est excitant parce qu'il agit comme un velcro pour se lier aux cellules T et les inciter à tuer les cellules cancéreuses auquel il s'est lié et cela sans effet néfaste pour les tissus environnants.

Sampson and colleagues focused on the immune approach in brain tumors, which are notoriously difficult to treat. Despite surgery, radiation and chemotherapy, glioblastomas are universally fatal, with a median survival of 15 months.

Les glioblastomes sont difficiles à traiter

Immunotherapies, in which the body's B-cells and T-cells are triggered to attack tumors, have shown promise in treating brain and other cancers, but have been problematic in clinical use. Treatments have been difficult to administer at therapeutic doses, or have spurred side effects in which the immune system also attacks healthy tissue and organs.

Les immunothérapies dans lesquelles les cellules B et les cellules T sont initiées pour attaquer les tumeurs ont montré des promesses en traiter le cancer du et d"autres cancers mais ont été d'usage problématique en clinique.

Working to overcome those pitfalls, the Duke-led researchers designed a kind of connector -- an artificial protein called a bispecific T-cell engager, or BiTE -- that tethers the tumor to its killer. Their newly engineered protein includes fractions of two separate antibodies, one that recruits and engages the body's fighter T-cells and one that expressly homes in on an antigen known as EGFRvIII, which only occurs in cancers.

Travaillant à surmonter ces difficultés, les chercheurs ont désigné une sorte de connecteur, une protéine artificielle appelée BITE (une cellule T bi-spécifique) qui s'attache à la tumeur pour la tuer. Cette nouvelle protéine comprend 2 anticorps séparés, une qui recrute et engage les cellule T combattantes du corps et une qui se loge expressément dans un antigène connu comme EGFRvIII qui se produit seulement dans le cas de cancers.

Once connected via the new bispecific antibody, the T-cells recognize the tumor as an invader, and mount an attack. Normal tissue, which does not carry the tumor antigen, is left unscathed.

Une fois connecté avec l'anticorps bispécifique, les cellules T reconnaissent la tumeur comme un élément invasif et forment une attaque . Pour le tissu normal qui ne contient pas l'antigène rien ne se produit..

"One of the major advantages is that this therapy can be given intravenously, crossing the blood-brain barrier," said lead author Bryan Choi, a dual M.D-PhD candidate at Duke. "When we gave the therapy systemically to the mice, it successfully localized to the tumors, treating even bulky and invasive tumors in the central nervous system."

Un des grands avantages c'est que la thérapie peut être donnée en intraveineuse et qu'elle traverse la fameuse barrière du cerveau. Quand nous avons donné la thérapie au cerveau, elle s'est localisée sur les tumeurs, les traitant même en groupe dans le système nerveux central.

The team also developed an antidote to other current immune-targeting therapies that have a toxic effect, enhancing their safety profiles and bolstering their effectiveness.

"Additional studies will concentrate on whether these findings can be replicated in human trials, and whether the treatment is affected by the use of current therapies such as radiation and chemotherapy," Sampson said.

D'autres études se concentreront pour savoir si ces découvertes sont applicables aux humains et si ça affecte le chimios et radios.

(Oct. 9, 2012) — Researchers at Moffitt Cancer Center and colleagues at the University of South Florida and Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital in China have discovered that combining chemotherapy drugs and immunotherapy cancer vaccines results in an enhanced anti-tumor effect. The results, achieved by testing cancer cells in a laboratory, are surprising because chemotherapy generally reduces immunity and could cancel out the benefits of immunotherapy when given together.

les chercheurs ont découvert que combiner de la chimiothérapie avec de l'immunothérapie (des vaccins) pouvaient résulter en un effet anti-tumeur plus grand. Les résultats, obtens sur des cellules cancéreuses en laboratoire sont surprenant parce que la chimio thérapie réduit généralement l'immunité et pourrait annuler les bénéfices de l'immunothérapie lorsqu'elles sont données ensemble.

Their study appears in the Aug. 31 online issue of Cancer Research, a publication of the American Association for Cancer Research.

"Our question of interest for this study was 'Can immunotherapy be used in combination with conventional chemotherapy in patients with advanced cancer?' " said study lead author Dmitry I. Gabrilovich, M.D., Ph.D., senior member of Moffitt's Immunology Program. "The use of conventional cancer chemotherapy in combination with immunotherapy was previously not thought to be appropriate due to the immunosuppresive effects usually associated with chemotherapy. However, we identified a mechanism by which the two therapies could work together."

«Notre intérêt pour cette étude était« Est-ce que l'immunothérapie Peut être utilisé en combinaison avec la chimiothérapie conventionnelle chez les patients atteints de cancer avancé? », A déclaré auteur de l'étude. Gabrilovich, MD, Ph.D., membre senior du Programme de Moffitt immunologie. «L'utilisation de la chimiothérapie anticancéreuse conventionnelle en association avec une immunothérapie n'était auparavant pas considéré comme approprié en raison des effets immunosuppresseurs habituellement associés à la chimiothérapie. Toutefois, nous avons identifié un mécanisme par lequel les deux traitements pourraient travailler ensemble."

The mechanism involved was the dramatic upregulation of the mannose-6-phosphate receptor (MPR) to the tumor cell surface. According to the researchers, normally more than 90 percent of total MPR is localized inside the cells, but after chemotherapy, large amounts of MPR localized on the cell membrane.

Le mécanisme mis en jeu est la régulation à la hausse considérable du récepteur du mannose-6-phosphate (MPR) à la surface des cellules tumorales. Selon les chercheurs, normalement plus de 90 pour cent du total de MPR est localisée à l'intérieur des cellules, mais après la chimiothérapie, de grandes quantités de MPR sont localisés sur la membrane cellulaire.

The researchers attributed this to autophagy.

Les chercheurs attribuent cela à l'autophagie

"Autophagy is a reversible process than can contribute to both tumor cell death and survival," explained Gabrilovich. "When this pathway is initiated, cellular material is sequestered by autophagosome. The mechanism of autophagosome formation depends on the type of chemotherapy used."

"L'autophagie est un processus réversible qui peut contribuer à la fois à la mort cellulaire tumorale et la survie», a expliqué Gabrilovich. "Quand cette voie est initiée, la matière cellulaire est séquestré par autophagosome. Le mécanisme de formation autophagosome dépend du type de chimiothérapie utilisée."

According to the authors, the MPR upregulation effect was seen in every tumor model they tested and with all drugs they used. However, the effect of the combined treatment was seen only when chemotherapy was given within a specific window of time during which levels of MPR were observed on tumor cells. Much more about the mechanism needs to be clarified, researchers said.

Selon les auteurs, l'effet de régulation positive MPR a été observé dans tous les modèles de tumeur et ils ont testé avec tous les médicaments qu'ils utilisent. Cependant, l'effet du traitement combiné n'a été observé que lorsque la chimiothérapie a été donnée dans une fenêtre de temps spécifique au cours de laquelle les niveaux de MPR ont été observé sur les cellules tumorales. Le mécanisme doit être clarifié beaucoup plus, selon les chercheurs.

"The relationship between autophagy and tumor immunity requires further investigation," Gabrilovich said. "Our study represents a novel concept relating to the interaction between cytotoxic T cells and tumor cells undergoing autophagy. We are suggesting that this process could be exploited during chemotherapy or radiation therapy, as well as with other treatments that cause autophagy of cells, although treatments need to be carefully timed."

«La relation entre l'autophagie et de l'immunité tumorale nécessite une enquête plus approfondie», a déclaré Gabrilovich. «Notre étude représente un nouveau concept relatif à l'interaction entre les cellules T cytotoxiques et des cellules tumorales subissant l'autophagie. Nous proposons que ce processus pourrait être exploité pendant la chimiothérapie ou la radiothérapie, ainsi que d'autres traitements qui provoquent l'autophagie des cellules, bien que les traitements doivent être soigneusement planifiées. "

The authors concluded that their data demonstrated that combining chemotherapy and immunotherapy for patients with advanced cancer has "a strong rationale."

Les auteurs ont conclu que leurs données ont démontré que combiner la chimiothérapie et l'immunothérapie des patients atteints de cancer avancé a «une justification solide."

Traduction de l'article que j'ai trouvé après et qui est sans doute meilleure que la mienne :

Une équipe de scientifiques dirigée par des chercheurs de notre Faculté et la Charité University Medicine Berlin a fait une découverte totalement inédite, montrant à quel point notre système immunitaire est «boosté» lorsqu’il se trouve face à un intrus viral. La possibilité d’exploiter ce mécanisme dans les vaccins ouvre de nouveaux espoirs pour la prévention et le traitement des maladies infectieuses et du cancer. Cette recherche fait l’objet d’une publication dans la revue Science.

Les cellules T tueuses – appelées aussi lymphocytes T cytotoxiques – constituent un pilier de notre système immunitaire. Elles ont la capacité d'identifier spécifiquement et de tuer les cellules qui abritent virus et bactéries ou encore celles qui forment un cancer. Ces lymphocytes T cytotoxiques joueront probablement un rôle important dans la mise au point des futurs vaccins contre le HIV/sida, l'hépatite C, le paludisme ou encore le cancer.

On a observé depuis longtemps qu’une armada de lymphocytes T est mobilisée lorsqu’une infection virale envahit notre corps. Mais comment ou par qui ces soldats sont-ils appelés à se mobiliser contre les agents pathogènes? Les chercheurs pensent que l’alerte est donnée par les cellules dendritiques lesquelles sont capables d’identifier les virus grâce à certains motifs moléculaires (pathogen associated molecular patterns ou PAMP) qui les caractérisent. Une fois qu’elles ont identifié un agent pathogène, ces mêmes cellules dendritiques coordonnent alors la riposte de lymphocytes T cytotoxiques.

Mais la contre-attaque du système immunitaire repose sur un autre mécanisme fondamental. C’est celui-ci que décrit une équipe de chercheurs dirigée par les professeurs Daniel Pinschewer (UNIGE) et Max Loehning (Charité University Medicine Berlin). Ce nouveau mécanisme se met en marche après que certaines cellules ont été détruites par l’ennemi viral. A leur mort, elles relâchent toute sorte de molécules, dont certaines bien particulières que les spécialistes appellent DAMP (damage associated molecular pattern). Ces DAMP se distinguent du reste des débris de la cellule morte par leur capacité à constituer, pour les donneurs d’alerte, un signe univoque que des dommages ont été subis par l’organisme.

Les chercheurs genevois et berlinois soupçonnent que l’intensité de la réaction des lymphocytes T cytotoxiques est fortement liée à la présence de l’un de ces DAMP, l’interleukine 33 (IL-33). Cette protéine se trouve normalement à l’intérieur de cellules qui tapissent les quartiers occupés par les lymphocytes T cytotoxiques, dans la rate et les ganglions lymphatiques. Ainsi, lorsque ces cellules meurent sous les assauts des virus et relâchent leur interleukine 33, les lymphocytes T cytotoxiques sont immédiatement mis en alerte et se lancent alors massivement dans la bagarre. Les auteurs de l’article ont mis ce mécanisme en évidence grâce à des souris qui, pour des raisons génétiques, ont un système immunitaire incapable d’identifier cette interleukine. Sans surprise, ces rongeurs sont nettement moins capables de lutter contre l’infection virale. Le faible nombre de lymphocytes T cytotoxiques peine à assurer une défense efficace.

Si l’incapacité d’un organisme à reconnaître l’interleukine 33 le laisse plus facilement à la merci des infections de toute sorte, on peut imaginer à l’inverse que l’interleukine-33 pourrait être utilisée pour améliorer le nombre et la pugnacité des lymphocytes T mobilisés lors d’une vaccination.

Comme l’expliquent Daniel Pinschewer et Max Loehning, les messages d’alerte constitués par les PAMP et DAMP ont apparemment des fonctions complémentaires dans l'élaboration de nos défenses: «Les PAMP alertent les cellules dendritiques qui, à leur tour, mettent en branle des cellules T tueuses. Ces dernières restent cependant peu efficaces tant qu’elles ne sont pas stimulées par la présence de DAMP relâchées par les victimes des virus dans leur environnement direct.»
Ces résultats fournissent des pistes majeures pour affiner les travaux sur la vaccination contre les maladies infectieuses et le cancer.

(Feb. 15, 2012) — A team of scientists from the Charité and German Rheumatism Research Center Berlin and the University of Geneva has found a fundamentally new mechanism how our defense system is ramped up when facing a viral intruder. Exploitation of this mechanism in vaccines sparks new hope for better prevention and therapy of infectious diseases and cancer.

Une équipe de scientifiques a trouvé un mécanisme fondamentalement nouveau dans la façon dont notre système de défense est lancé lorsqu'il fait face à un intrus virale. L'exploitation de ce mécanisme dans les vaccins suscite un nouvel espoir pour une meilleure prévention et pour le traitement des maladies infectieuses et du cancer.

"T killer cells" (CD8 T cells) represent an important element of our body's defense system. They have the capacity to specifically identify and kill cells, which harbor viruses and bacteria or form a cancer. T killer cells would therefore represent an important component of yet unavailable vaccines against infections like HIV/AIDS, hepatitis C virus and malaria, and also for the treatment of cancer.

Les cellules tueuses T" (lymphocytes T CD8) représentent un élément important du système de défense de notre corps. Ils ont la capacité d'identifier spécifiquement et tuer les cellules, qui abritent des virus et des bactéries ou qui forment un cancer. Les cellules tueuses T représenteraient donc une composante importante de vaccins encore indisponible contre les infections comme le VIH / sida, l'hépatite C et le paludisme, et aussi pour le traitement du cancer.

It has been a longstanding observation that there is no match to the overwhelming T killer cell armada, which is triggered when a viral infection invades our body. Scientists had generally accredited this observation to "pathogen-associated molecular patterns" (PAMPs) on viruses and other microbes. PAMPs, i.e. the "foreign look" of viruses, alert so-called "dendritic cells," which serve as policemen coordinating the T killer cell response.

Il a été une observé de longue date qu'il n'y a pas de contre-partie pour l'écrasante armada T des cellules tueuses qui est déclenchée lorsque une infection virale envahit notre corps. Les scientifiques ont généralement accrédité cette observation pour les chemins moléculaires associés aux pathogènes (PAMP) des virus et autres microbes. PAMP, c'est à dire le l'aspect étranger du virus, alerte les cellules dendritiques, qui servent de policiers de coordination de la réponse des cellules T tueuses.

In a report now published in the journal Science, researchers led by Prof. Max Löhning (Charité-University Medicine & DRFZ Berlin) and Prof. Daniel Pinschewer (University of Geneva) describe an additional general mechanism by which viral infection triggers potent T killer cells: "Dying virus-infected cells themselves ring the alarm bells to T killer cells.," Löhning says. Viruses cause infected cells to die, resulting in the release of cell components, which normally are not be visible to the outside -- analogous to an injured individual loosing blood. Such substances, heralding injury when released, are referred to as "alarmins." The scientists found that T killer cells can sense an alarmin called "interleukin 33" (IL-33). IL-33 is contained in cells, which form the scaffold of the T killer cells' home, the spleen and lymph nodes, and is released when such scaffold cells die.

Dans un rapport publié aujourd'hui dans la revue Science, les chercheurs dirigée par le professeur Max Löhning (Charité-Universitaire de Médecine & DRFZ Berlin) et le professeur Daniel Pinschewer (Université de Genève) décrivent un mécanisme supplémentaire générale par laquelle l'infection virale déclenche la puissance des cellules T tueuses : ". les virus eux-mêmes, en train de mourir, sonnent les cloches d'alarme pour les cellules T tueuses, selon Löhning.

Les virus causent la mort des cellules infectées, ce qui entraîne la libération de composants cellulaires, qui normalement ne sont pas visibles de l'extérieur - c'est comme le sang d'une personne blessée. Ces substances annoncent des blessures lorsqu'elles sont relâchées, elles sont considérés comme des alarmes. Les scientifiques ont découvert que les cellules T tueuses peuvent sentir ces alarmes appelé "l'interleukine 33" (IL-33). IL-33 est contenue dans les cellules, qui forment la structure de l'intérieur des cellules tueuses T, de la rate et des ganglions lymphatiques, et est libéré lorsque ces cellules meurent.

Mice lacking the gene encoding IL-33 failed to form a large T killer cell army upon viral infection. The few remaining cells had very poor fighting skills. Such mice were therefore exquisitely sensitive to several types of viral infections. Conversely, IL-33 could be used to artificially increase the T killer cell army, which was generated in response to vaccination. As Max Löhning and Daniel Pinschewer explain, PAMPs and alarmins apparently have complementary and non-redundant functions in shaping our T killer cell defense: "The "foreign look" of viruses (PAMPs) activates the "dendritic cell" policemen to engage T killer cells. T killer cells, however, remain lousy fighters unless alerted by a cell death in their neighborhood (alarmins)." These new findings could provide a key to effective vaccination against infectious diseases and cancer.

Les souris dépourvues du gène codant pour IL-33 ont échoué à former une grande armée de cellules T tueuses lors de l'infection virale. Les quelques cellules restantes ont des compétences de combat très pauvres. Ces souris étaient donc extrêmement sensibles à plusieurs types d'infections virales. A l'inverse, IL-33 pourrait être utilisée pour augmenter artificiellement l'armée de cellules T tueuses, qui serait généré en réponse à la vaccination. Comme Max Löhning et Daniel Pinschewer expliquer, PAMP et alarmes apparemment ont des fonctions complémentaires et non redondantes dans le façonnement de notre défense des cellules T qui tue: "L'apparence étrangère "des virus (PAMP) active les cellules dendritiques, les cellules policières pour engager cellules T tueuses tueuses, cependant, celles-ci restent des combattants moches à moins qu'elles soient alertées par une mort cellulaire dans leur environnement (alarmes). " Ces nouveaux résultats pourraient fournir une clé pour une vaccination efficace contre les maladies infectieuses et le cancer.

L'immunothérapie, champ de recherche clé pour de nouveaux médicaments
De Véronique MARTINACHE (AFP) – Il y a 5 heures
PARIS — Un tiers des médicaments en développement dans le monde sont des immunothérapies, traitements qui interviennent sur les mécanismes de défense de l'organisme, mais les groupes français peinent à s'affirmer dans ce domaine, malgré la qualité de la recherche en France.

Phénomène complexe, l'immunologie est apparue sur le devant de la scène à l'automne dernier lorsque le Français Jules Hoffmann s'est vu décerné le prix Nobel de médecine pour ses travaux sur le système immunitaire de la mouche du vinaigre.

L'immunothérapie apparaît comme une voie de recherche prometteuse, car elle permet d'envisager des solutions innovantes pour des maladies fréquentes : cancers, maladies chroniques (polyarthrite rhumatoïde, maladie de Crohn, diabète...).

"L'école immunologique française est excellente", a fait valoir Jean-Yves Bonnefoy, vice-président Recherche et développement de la société de biotechnologie Transgene, lors d'une rencontre avec la presse organisée mardi par Les Entreprises du médicament (Leem, industrie pharmaceutique). Pour autant, "il y a un problème de valorisation industrielle de ce qu'on découvre en France", a-t-il ajouté.

"On a un peu de chemin à faire", a reconnu Didier Hoch, président du Comité Biotechnologies du Leem.

Historiquement forte dans les vaccins, la présence française "s'effrite" dans des secteurs d'avenir, comme les anticorps monoclonaux, dont la technique permet de produire d'importantes quantités d'anticorps dirigés par exemple contre les cellules cancéreuses.

Aucune société française ne commercialise aujourd'hui d'anticorps monoclonaux. Et la France ne représente que 2% des sociétés de biotechnologies et des essais cliniques dans ce domaine dans le monde, montre une étude du Leem.

Traitement complémentaire" contre le cancer

Les anticorps monoclonaux sont utilisés depuis une dizaine d'années seulement. 41 sont aujourd'hui commercialisés, et c'est surtout la cancérologie qui bénéficie de leur développement: trastuzumab (Herceptine) contre un certain type de cancer du sein, rituximab contre certains lymphomes... Plus de 400 sont développement clinique.

L'autre grande voie de recherche de l'immunothérapie est la vaccination dite "thérapeutique", qui vise à stimuler les réponses immunitaires lorsque la maladie est déjà déclarée (par opposition à la vaccination préventive qui prévient l'apparition d'une maladie).

Un seul, contre le cancer de la prostate à un stade avancé, Provenge (Dendreon), est aujourd'hui commercialisé. Un autre, contre le mélanome, est en essai clinique de phase III.

Ces "vaccins" pourraient être utilisés "comme traitement complémentaire, voire synergique" aux traitements conventionnels du cancer (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie).

Balbutiant jusqu'à présent, le marché des vaccins thérapeutiques devrait exploser dans les dix ans à venir, selon le Leem (prévision d'un marché de 3 milliards en 2014).

Globalement le Leem a identifié "65 approches technologiques prometteuses à l'horizon 2015" dans le champ de l'immunothérapie, dont 15 dans lesquelles la France "pourrait jouer un rôle", même si elle n'est pas leader.

La maîtrise des coûts sera cependant l'un des enjeux du développement de l'immunothérapie, sachant qu'un traitement par anticorps monoclonaux coûte en moyenne 15.000 euros.

Les "biosimilaires" (l'équivalent des génériques pour les médicaments), "qui devraient apparaître dans les prochaines années", devraient être "beaucoup moins chers", a relevé Alain Beck de chez Pierre Fabre.

L'immunothérapie, un nouveau traitement contre le cancer ?





Pour traiter le cancer, le système immunitaire peut être stimulé contre ses cellules cancéreuses. Ces cellules sont, normalement, éliminées par des cellules tueuses (lymphocytes cytotoxiques), elles-mêmes activées par des cellules sentinelles (dendritiques). Mais les cellules tumorales sont invisibles aux sentinelles ! Encore expérimentale, l'immunothérapie consiste à prélever ces sentinelles pour les mettre, in vitro, en présence de cellules cancéreuses : leurs marqueurs sont alors démasqués. Les sentinelles sont ensuite réinjectées dans l'organisme, où les cellules tueuses s'activent - la tumeur régresse. L'avantage de cette technique est l'absence d'effets secondaires importants.