l'enzyme cyclique GMP-AMP synthase (cGAS)

A DNA-sensing enzyme forms droplets that act as tiny bioreactors creating molecules to stimulate innate immunity -- the body's first response to infection, UT Southwestern researchers report. The work, reported today in the journal Science, could lead to novel treatments for infections, autoimmune disease, and cancer.

A hallmark of all three of those illnesses is the presence of DNA -- either foreign or self -- in the cell's gel-like interior known as the cytoplasm, said Dr. Zhijian "James" Chen, Professor of Molecular Biology at UT Southwestern, a Howard Hughes Medical Institute Investigator, and senior author of the study. The study's lead author is graduate student Mingjian Du.

In 2012, Dr. Chen's laboratory discovered the enzyme cyclic GMP-AMP synthase (cGAS), which acts as a sensor in a cellular alarm system for innate immunity. The body has two immune systems. The first is an inborn, or innate, immune system that guards the body against threats it first encounters. The second is the adaptive immune system that deploys specialized immune cells to eradicate pathogens.

The innate immunity sensor cGAS sounds the alarm when it encounters DNA -- either from pathogens or from the body's own cells in the case of autoimmune disease -- in areas of the cell where that genetic material should not be. Dr. Chen also identified the small molecule cGAMP, which is produced by the enzyme cGAS and functions as a secondary messenger that triggers innate immune responses.

The current study finds that when cGAS encounters pathogenic DNA, it binds with the DNA to create droplet-size, microreactors that hold together despite the lack of a membrane. The study identifies the mechanism that holds the droplets together as liquid phase separation, which is similar to the way oil separates from vinegar after a bottle of salad dressing is shaken.

"The droplets act as microreactors to speed up reactions that churn out the small molecule cGAMP, which activates the immune system," Dr. Chen said.

"With a detailed understanding of the pathway, it will be possible to develop and design a variety of drugs for cancer and other diseases," said Dr. Chen, Director of the Center for Inflammation Research and a member in the Center for the Genetics of Host Defense who holds the George L. MacGregor Distinguished Chair in Biomedical Science. "Several companies are working on potential treatments now. For autoimmune diseases such as lupus -- in which cGAS is aberrantly turned on by self-DNA in the cell's interior -- the goal is to find cGAS inhibitors. With infections, it would be good to enhance the body's immune defense. There is also the hope of finding drugs that stimulate the cGAS pathway to boost the effects of cancer immunotherapy."

In the study, Du and Chen found a threshold effect in the cGAS system. In test-tube studies they found that although DNA and cGAS are both needed to kick off the formation of membraneless droplets, a tiny amount of either DNA or the enzyme fails to sound the alarm.

When the levels of both DNA and cGAS reach a threshold, the liquid droplets form and the pathway kicks into gear. This threshold response allows cGAS to tolerate low levels of self-DNA that may come into contact with the enzyme inside the cells but to trigger a rigorous response when the DNA reaches a threshold level, such as in the case of viral infections, he said.

This mechanism ensures that the immune system can fight infections without causing autoimmune reactions in healthy individuals. However, in some individuals who have elevated levels of self-DNA that come into contact with cGAS in their cells, autoimmune diseases can occur, Dr. Chen added.

"We previously studied a mouse model of autoimmune disease. In an experiment in which we could remove 50 percent of the cGAS enzyme, we found that doing so completely cured the disease in mice. Previously, that finding was difficult to explain. Now, this new model of a threshold effect for cGAS-DNA phase separation explains the finding," Dr. Chen said.

The study received support from the Lupus Research Alliance, the Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT), The Welch Foundation, and the HHMI.

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Un enzyme détectant l'ADN forme des gouttelettes qui agissent comme de minuscules bioréacteurs créant des molécules pour stimuler l'immunité innée - la première réponse de l'organisme à l'infection, rapportent des chercheurs de UT Southwestern. Le travail, rapporté aujourd'hui dans la revue Science, pourrait conduire à de nouveaux traitements contre les infections, les maladies auto-immunes et le cancer.

Une caractéristique de ces trois maladies est la présence d'ADN - soit étranger ou auto - dans l'intérieur de gel de la cellule connu sous le nom de cytoplasme, a déclaré le Dr Zhijian "James" Chen, professeur de biologie moléculaire à UT Southwestern, un chercheur de l'Institut médical Howard Hughes et auteur principal de l'étude. L'auteur principal de l'étude est un étudiant diplômé Mingjian Du.

En 2012, le laboratoire du Dr Chen a découvert l'enzyme cyclique GMP-AMP synthase (cGAS), qui agit comme un capteur dans un système d'alarme cellulaire pour l'immunité innée. Le corps a deux systèmes immunitaires. Le premier est un système immunitaire inné ou inné qui protège le corps contre les premières menaces. Le second est le système immunitaire adaptatif qui déploie des cellules immunitaires spécialisées pour éradiquer les pathogènes.

Le capteur d'immunité innée cGAS sonne l'alarme quand il rencontre l'ADN - soit des pathogènes ou des propres cellules du corps dans le cas d'une maladie auto-immune - dans les zones de la cellule où ce matériel génétique ne devrait pas l'être. Dr Chen a également identifié la petite molécule cGAMP, qui est produite par l'enzyme cGAS et fonctionne comme un messager secondaire qui déclenche des réponses immunitaires innées.

La présente étude révèle que lorsque le cGAS rencontre un ADN pathogène, il se lie à l'ADN pour créer des microréacteurs de la taille d'une gouttelette qui se tiennent malgré l'absence de membrane. L'étude identifie le mécanisme qui maintient les gouttelettes ensemble comme la séparation de phase liquide, qui est semblable à la façon dont l'huile se sépare du vinaigre après qu'une bouteille de vinaigrette soit secouée.

"Les gouttelettes agissent comme des microréacteurs pour accélérer les réactions qui produisent la petite molécule cGAMP, qui active le système immunitaire", a déclaré le Dr Chen.

"Avec une compréhension détaillée de la voie, il sera possible de développer et de concevoir une variété de médicaments pour le cancer et d'autres maladies", a déclaré le Dr Chen, directeur du Centre de recherche sur l'inflammation et un membre du Centre de génétique de Défense hôte qui détient la Chaire Distinguée George L. MacGregor en sciences biomédicales. «Plusieurs entreprises travaillent actuellement sur des traitements potentiels.Pour les maladies auto-immunes telles que le lupus - dans lequel le cGAS est aberrant activé par l'auto-ADN à l'intérieur de la cellule - le but est de trouver des inhibiteurs de la cGAS. Il y a aussi l'espoir de trouver des médicaments qui stimulent la voie CGAS pour amplifier les effets de l'immunothérapie contre le cancer.

Dans l'étude, Du et Chen ont trouvé un effet de seuil dans le système cGAS. Dans des études en tube à essai, ils ont trouvé que, bien que l'ADN et le cGAS soient tous deux nécessaires pour déclencher la formation de gouttelettes sans membrane, une petite quantité d'ADN ou d'enzyme ne déclenche pas l'alarme.

Lorsque les niveaux d'ADN et de cGAS atteignent un seuil, les gouttelettes de liquide se forment et la voie passe à la vitesse supérieure. Cette réponse seuil permet au cGAS de tolérer de faibles niveaux d'auto-ADN qui peuvent entrer en contact avec l'enzyme à l'intérieur des cellules mais de déclencher une réponse rigoureuse lorsque l'ADN atteint un seuil, comme dans le cas des infections virales.

Ce mécanisme assure que le système immunitaire peut combattre les infections sans causer de réactions auto-immunes chez les individus en bonne santé. Cependant, chez certaines personnes qui ont des niveaux élevés d'auto-ADN qui entrent en contact avec le cGAS dans leurs cellules, des maladies auto-immunes peuvent survenir, a ajouté le Dr Chen.

"Nous avons étudié un modèle de maladie auto-immune chez la souris: dans une expérience dans laquelle nous avons pu éliminer 50% de l'enzyme cGAS, nous avons découvert que cela guérissait complètement la maladie chez la souris. Le nouveau modèle d'un effet de seuil pour la séparation de phase ADN-cGAS explique la découverte », a déclaré le Dr Chen.

L'étude a reçu le soutien de la Lupus Research Alliance, de l'Institut de prévention et de recherche sur le cancer du Texas (CPRIT), de la Fondation Welch et de l'IHHM.

UT Southwestern Medical Center researchers report for the first time that tumors stressed by cancer immunotherapy release their mitochondrial DNA into nearby immune cells, triggering a host alert system.

Les chercheurs rapportent pour la première fois que les tumeurs mis sous le stress par l'immunothérapie du cancer libèrent leur ADN mitochondrial dans les cellules immunitaires proches, déclenchant un système d'alerte hôte.

That chemical alarm via the molecule cGAS is an important immune-system sensor for DNA that is in the soupy interior of cells, the cytosol, where DNA should not exist. It was identified in the UT Southwestern laboratory of co-author Dr. Zhijian "James" Chen, Professor of Molecular Biology and a member of the Center for the Genetics of Host Defense. The current study indicates that cGAS plays a critical role in bridging the body's two immune systems: the innate immune system, which senses initial threats; and the adaptive immune system, which in this context specifically amplifies the anti-tumor response after getting the alert from the innate immune system. Generally, the adaptive system battles recurring threats from pathogens.

These findings, in the Aug. 15 issue of Immunity, could lead to strategies to make a new anti-cancer treatment called immune checkpoint blockade therapy more effective -- a critical need, said Dr. Yang-Xin Fu, Professor of Pathology and Immunology and senior author of the study. Checkpoints are molecular barriers that cancer cells produce to make themselves undetectable to the immune system. The immunotherapy aims to bring those cancer cells back into view, he explained.

Current immune checkpoint blockade therapy has been life-extending for many people, such as former President Jimmy Carter, who in early 2016 reported remission of melanoma that had spread to his liver and brain.

Despite dramatic responses in some people, many other patients show no response to the immunotherapy, sparking the search for new therapies that target an entirely different type of checkpoint, such as the experimental drug used in this study. The drug targets CD47, a cell surface protein highly expressed in some tumor cells. CD47 sends a "Do not eat me" signal to block immune cells from killing the cancer cells, said Dr. Fu, who holds the Mary Nell and Ralph B. Rogers Professorship in Immunology and also is a member of the Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center at UT Southwestern.

The laboratories of Drs. Fu and Chen have been working on strategies to make immune checkpoint blockade therapy more effective. Dr. Chen's work showing the importance of cGAS as an innate immune sensor of DNA led to speculation that inhibition of cytosolic DNA sensing could represent a strategy tumor cells use to evade the immune system, the researchers said.

"CD47 is found in every cell of the body, and it has long been known that many kinds of cancer cells produce even higher amounts of CD47 than do healthy cells," Dr. Fu said. "That 'Do not eat me' signal helps cancer cells evade detection from the immune system's killer T-cells."

In fact, the higher the levels of CD47 found in tumors, the poorer the prognosis for many cancers, he added.

In tests on mouse cells, the researchers found that when cancer cells are stressed by an experimental anti-CD47 immunotherapy, the cancer cells leak DNA into nearby dendritic cells, which present antigens to killer T-cells and are considered a bridge between the innate and adaptive immune systems. The DNA sensor cGAS sounds the alarm inside those dendritic cells, setting off a signaling cascade that alerts the immune system and unleashes the cancer-killing T-cells, Dr. Fu said.

The function of cGAS in the immune response to bacterial and viral infection is well-established. A study from the Chen laboratory published early this year showed that cGAS is essential for cancer immunotherapy by immune checkpoint blockade. However, the identity of the DNA in the cancer cells that triggers the anti-tumor immune response was unclear, the researchers said.

Surprisingly, Dr. Fu and colleagues discovered that the triggering DNA comes from the mitochondria of the cancer cells -- the so-called energy factories within cells -- rather than in the nuclei, where most DNA is stored, Dr. Fu said.

"Tumor-originated mtDNA was recognized by the DNA sensor cGAS in dendritic cells during anti-CD47 treatment. Furthermore, we found that the cGAS-STING-IRF3 signaling pathway plays a critical role to drive robust innate and adaptive immune response upon anti-CD47 therapy," Dr. Fu said.

Understanding this novel mechanism of anti-CD47 therapy may make it possible to design new combination strategies to improve current immune checkpoint blockade therapies by modulating the innate sensing of mtDNA. In addition, this mechanism of releasing mtDNA under stress may apply to many other pathological and pharmacologic conditions, he added.


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Les chercheurs de l'UT Southwestern Medical Center rapportent pour la première fois que les tumeurs soulignées par l'immunothérapie du cancer libèrent leur ADN mitochondrial dans les cellules immunitaires proches, déclenchant un système d'alerte hôte.

Cette alarme chimique, le cytosol, via la molécule cGAS est un capteur important du système immunitaire pour l'ADN qui se trouve dans l'intérieur des cellules, où l'ADN ne devrait pas exister. Il a été identifié dans le laboratoire UT Southwestern du co-auteur Dr. Zhijian "James" Chen, professeur de biologie moléculaire et membre du Centre pour la génétique de la défense hôte. L'étude actuelle indique que cGAS joue un rôle essentiel dans la transition des deux systèmes immunitaires du corps: le système immunitaire inné, qui détecte les menaces initiales; Et le système immunitaire adaptatif, qui dans ce contexte amplifie spécifiquement la réponse antitumorale après avoir reçu l'alerte du système immunitaire inné. Généralement, le système adaptatif combat les menaces récurrentes des pathogènes.

Ces résultats, dans le numéro d'Immunity du 15 août, pourraient conduire à des stratégies visant à rendre plus efficace un nouveau traitement anticancéreux appelé thérapie de blocage du point de contrôle immunitaire - un besoin critique, a déclaré le Dr Yang-Xin Fu, professeur de pathologie et d'immunologie Et auteur principal de l'étude. Les points de contrôle sont des barrières moléculaires que les cellules cancéreuses produisent pour se révéler indétectables pour le système immunitaire. L'immunothérapie vise à ramener ces cellules cancéreuses détectables, at-il expliqué.

Le traitement actuel du blocus de contrôle immunitaire a ramené à la vie de nombreuses personnes, comme l'ancien président Jimmy Carter, qui, au début de 2016, a signalé une rémission du mélanome qui s'était propagé à son foie et à son cerveau.

Malgré des réponses dramatiques chez certaines personnes, de nombreux autres patients ne montrent aucune réponse à l'immunothérapie, ce qui déclenche la recherche de nouvelles thérapies qui visent un type de point de contrôle entièrement différent, comme le médicament expérimental utilisé dans cette étude. Le médicament cible CD47, une protéine de surface cellulaire hautement exprimée dans certaines cellules tumorales. CD47 envoie un signal «Ne me mangez pas» pour bloquer les cellules immunitaires de tuer les cellules cancéreuses, a déclaré le Dr Fu, qui détient Mary Nell et Ralph B. Rogers Professeur en immunologie et est également membre de l'Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center à UT Southwestern.

Les laboratoires des Drs. Fu et Chen ont travaillé sur des stratégies pour rendre plus efficace la thérapie de blocage du point de contrôle immunitaire. Le travail du Dr Chen montrant l'importance du cGAS en tant que détecteur immunitaire inné de l'ADN a conduit à la spéculation que l'inhibition de la détection d'ADN cytosolique pourrait représenter une stratégie de cellules tumorales utilisées pour échapper au système immunitaire, ont indiqué les chercheurs.

"CD47 se trouve dans chaque cellule du corps, et on sait depuis longtemps que de nombreux types de cellules cancéreuses produisent des quantités encore plus élevées de CD47 que les cellules saines", a déclaré M. Fu. «Ce signal« Ne me mangez pas »aide les cellules cancéreuses à échapper à la détection des cellules T tueuses du système immunitaire.

En effet, plus les niveaux de CD47 sont élevés dans les tumeurs, plus le pronostic est faible pour de nombreux cancers, at-il ajouté.

Dans les tests sur les cellules de souris, les chercheurs ont constaté que lorsque les cellules cancéreuses sont stressées par une immunothérapie anti-CD47 expérimentale, les cellules cancéreuses fuient l'ADN dans les cellules dendritiques proches, qui présentent des antigènes dans des cellules T tueuses et sont considérées comme un pont entre le système immunitaire inné et l'adaptatif. Le capteur d'ADN cGAS sonne l'alarme à l'intérieur de ces cellules dendritiques, déclenchant une cascade de signalisation qui avertit le système immunitaire et déchaîne les cellules T qui tue le cancer, a déclaré le Dr Fu.

La fonction de cGAS dans la réponse immunitaire à une infection bactérienne et virale est bien établie. Une étude du laboratoire de Chen publiée au début de cette année a révélé que le cGAS est essentiel à l'immunothérapie contre le cancer par un blocage du point de contrôle immunitaire. Cependant, l'identité de l'ADN dans les cellules cancéreuses qui déclenche la réponse immunitaire anti-tumorale n'était pas claire, ont indiqué les chercheurs.

De manière surprenante, le Dr Fu et ses collègues ont découvert que l'ADN déclenchant provient des mitochondries des cellules cancéreuses - les usines d'énergie des cellules - plutôt que des noyaux, où la plupart des ADN sont stockés, a déclaré le Dr Fu.

"Le mtDNA originaire de la tumeur a été reconnu par le capteur d'ADN cGAS dans les cellules dendritiques pendant le traitement anti-CD47. En outre, nous avons constaté que la voie de signalisation cGAS-STING-IRF3 joue un rôle essentiel pour générer une réponse immunitaire innée et une thérapie adaptative robuste sur anti-CD47  ", a déclaré le Dr Fu.

La compréhension de ce nouveau mécanisme de la thérapie anti-CD47 peut permettre de concevoir de nouvelles stratégies de combinaison pour améliorer les traitements actuels de blocage du point de contrôle immunitaire en modulant la détection innée de l'ADNmt. En outre, ce mécanisme de libération d'ADNmt sous stress peut s'appliquer à de nombreuses autres pathologies et pharmacologiques, a-t-il ajouté.

Des chercheurs montréalais ont découvert une manière de prédire quelle personne va bien réagir à un nouveau traitement anticancer. Il s'agit d'une forme d'immunothérapie, approche consistant à aider le système immunitaire à se débarrasser des cellules cancéreuses.

« Certaines formes d'immunothérapie sont déjà sur le marché, et on constate qu'il y a des effets secondaires importants et imprévus, même si on réussit à traiter des cancers incurables », explique l'auteur principal de l'étude publiée cette semaine dans la revue Nature, André Veillette, de l'Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM). « Dans certains cas, par exemple, ça provoque du diabète. Alors les chercheurs se mettent à la trace des facteurs permettant de prédire qui aura des effets secondaires et qui bénéficiera du traitement. Nous sommes assez uniques en ce que nous avons un facteur de prédisposition potentiel avant même que les études cliniques ne soient terminées. »

La protéine CD47, présente à la surface des cellules cancéreuses, donne au système immunitaire l'impression qu'il s'agit d'une cellule normale du corps humain. « C'est un peu un caméléon », dit le D^r Veillette, qui a travaillé avec d'autres chercheurs, au Canada et ailleurs dans le monde. Des « inhibiteurs de CD47 » sont actuellement testés en essais cliniques de phase I, étape préliminaire où est vérifiée la toxicité pour l'humain de nouveaux médicaments. Mais parfois, ces inhibiteurs ne fonctionnent pas bien. Le D^r Veillette et son équipe ont identifié une autre molécule de la cellule cancéreuse, SLMAF7, qui doit être présente pour que le système immunitaire détruise une cellule cancéreuse. Sans SLAMF7, les inhibiteurs de CD47 ne fonctionnent pas et peuvent même être dangereux.

La protéine CD47 joue un rôle particulièrement important pour les cancers du . Selon le D^r Veillette, les inhibiteurs de CD47 semblent particulièrement efficaces pour certains cancers du sang, entre autres le myélome multiple, qui est actuellement difficile à soigner. « On pense que ça pourrait être administré en conjonction avec les traitements actuels », dit le D^r Veillette.

Les premiers résultats des essais cliniques de phase I sur les inhibiteurs de CD47 montrent que dans certains cas, il peut y avoir des problèmes cardiovasculaires. La découverte de l'IRCM pourrait ainsi aider à écarter des essais cliniques les patients dont les cellules cancéreuses n'ont pas la molécule SLAMF7, qui ne pourraient de toute façon pas réagir positivement à la prise d'inhibiteurs de CD47.

Comment les chercheurs sont-ils tombés sur cette molécule SLAMF7 ? « Un peu par hasard, nous avions ce type de cellules cancéreuses dans les échantillons que nous testions, dit le D^r Veillette. C'est souvent comme ça en recherche. »

En 2013, un rapport de la banque Citigroup estimait qu'en 2020, les ventes de médicaments oncologiques d'immunothérapie atteindraient 35 milliards US en Amérique du Nord. Le coût de certains de ces médicaments, qui dépassent le million US pour une année de chimiothérapie aux États-Unis, a fait l'objet de critiques.

Un anticorps dirigé contre une protéine exprimée par la plupart des cellules tumorales pourrait faire reculer, voire soigner, sept cancers différents, du sein à la prostate en passant par le foie et le cerveau. Les premiers résultats des essais cliniques sont espérés dans les deux prochaines années.

À lire, notre dossier sur le traitement du cancer

Chaque spécialiste du cancer en a un jour rêvé. Pousser le système immunitaire à se diriger contre les cellules tumorales afin de détruire la maladie. Si on n’y est pas encore tout à fait, un très grand pas vient d’être franchi dans ce sens par des scientifiques de l’université de Stanford (Californie). À l’aide d’un anticorps dirigé contre la protéine de membrane CD47, ils ont fait régresser différentes tumeurs.

Ces mêmes chercheurs avaient découvert il y a une dizaine d’années que les cellules des cancers du sang (leucémie et lymphome) présentaient davantage cette molécule que les cellules en bonne santé, à l’exception de certaines cellules sanguines saines. CD47 sert de signal aux macrophages, des composants du système immunitaire chargés de dévorer les éléments étrangers, leur signifiant de laisser tranquilles les cellules qui la présentent. Le cancer détourne donc cette propriété à son avantage.

Ces dernières années, ces biologistes sont même parvenus à soigner quelques cas de lymphomes et de leucémies chez des souris, à l’aide d’un anticorps anti-CD47. Dans les Pnas, ils viennent de réitérer la performance, mais cette fois pour des cancers solides (qui attaquent un organe palpable, et non un liquide comme le sang ou la lymphe).

Sept cancers testés, un recul net

Sept tumeurs humaines ont alors été testées : du , des , de la , du , du , du et de la . Dans tous les cas, la protéine CD47 est bien mieux représentée dans les cellules cancéreuses que dans les cellules saines (trois fois plus en moyenne). Lorsqu’elles ont été placées en culture avec des macrophages, rien ne s’est passé. Dès qu’un anticorps anti-CD47 a été ajouté, alors le système immunitaire a commencé à dévorer les cellules tumorales.

Mais qu’en est-il in vivo ? Des tissus humains cancéreux ont été transplantés dans le pied de souris, car à cet endroit la maladie est plus facile à contrôler. Une fois la tumeur bien installée (ce qui nécessite environ deux semaines), le traitement à base d’anticorps a été donné.
Ces cellules tumorales de leucémies, comme dans beaucoup d'autres cancers, expriment à leur surface la protéine CD47, un marqueur qui empêche les macrophages de s'en prendre à elles. Si on rend cette molécule indétectable par le système immunitaire, alors l'organisme les considère comme des éléments étrangers qui doivent être détruits.
Ces cellules tumorales de leucémies, comme dans beaucoup d'autres cancers, expriment à leur surface la protéine CD47, un marqueur qui empêche les macrophages de s'en prendre à elles. Si on rend cette molécule indétectable par le système immunitaire, l'organisme les considère comme des éléments étrangers qui doivent être détruits. DR

Dans la plupart des cas, les cancers ont régressé. Par exemple, les tumeurs du colon ont perdu un tiers de leur volume. Plus intéressant, le médicament anti-CD47 semble éviter la propagation de métastases à d’autres organes du corps. Les dix souris témoins transplantées avec un cancer de la vessie ont également contracté un lymphome. Parmi les dix animaux traités, un seul a présenté les mêmes symptômes.

Plus intéressant encore : cinq rongeurs ont détruit la tumeur mammaire qui leur poussait sur le pied. Quatre mois après l’arrêt du traitement, aucune trace de récidive n’a été constatée.

Des effets secondaires maîtrisés

Cependant, le traitement avec anti-CD47 n’a pas été efficace chez tous les animaux, et chez certains il n’a pas semblé présenté un quelconque avantage. « Il y a encore certainement beaucoup à apprendre » lance Irving Weissman, l’auteur qui a supervisé le travail. Il reste encore à définir la meilleure façon de pousser davantage de macrophages à digérer les cellules tumorales.

Certaines cellules saines du sang présentant également la protéine CD47, les chercheurs ont mesuré l’impact sur l’organisme. De ce côté-là aussi, tout est rassurant. Si une chute des concentrations de globules a été constatée au début, les taux ont très vite retrouvé leur niveau normal, la synthèse de nouveaux éléments compensant les pertes dues aux macrophages.

Anticorps contre CD47 : un traitement plausible ?

Tyler Jacks, un chercheur au MIT, pas impliqué dans ce travail, manifeste quand même quelques interrogations quant à l’extrapolation des résultats à l’Homme. « Le microenvironnement d’une tumeur réelle est un peu plus complexe que celui d’une tumeur transplantée, et il est possible qu’un vrai cancer ait d’autres moyens de contrer l’immunité. »

Reste un point important : comment utiliser ce médicament en complément des thérapies existantes ? Certains pensent par exemple qu’administré simultanément à une chimiothérapie, il pourrait, dans certains cas au moins, être contreproductif. Il est possible que le stress induit par ce traitement lourd pousse les cellules saines à produire plus de CD47 et à être phagocytées.

Irving Weissman est d’avis d’utiliser au préalable une opération chirurgicale ou une chimiothérapie afin d’affaiblir la tumeur, avant d’utiliser l’anticorps anti-CD47. Ou d'utiliser un deuxième anticorps en complément, dans le but de stimuler l’agressivité des macrophages.

Une chose est sûre : l’équipe de Stanford a reçu des fonds pour passer à l’essai clinique. Ils espèrent entamer les phases I et II d’ici les deux prochaines années. Pour le chef d’équipe, cette première étape sera une formalité.

Les scientifiques ont peut-être trouvé le Graal dans la guerre contre le cancer, un médicament miracle qui a tué toute forme de tumeur cancéreuse avec qui il est entré en contact. Le médicament bloque une protéine qui se nomme CD47, qui envoie essentiellement le signale « ne pas manger » au système immunitaire du corps selon un article de Science Magazine intitulé “One Drug to Shrink All Tumors”

La protéine est produite dans des cellules sanguines en santé, mais les chercheurs de l’Université de Stanford ont trouvé que les cellules cancéreuses produisent un nombre anormal de protéines, ce qui fausse le système immunitaire et l’empêche de détruire les cellules dangereuses. En pensant à cette observation, les chercheurs ont fabriqué un antibiotique qui bloque la protéine CD47 qui est liée au cancer, ce qui fait que le système immunitaire attaque les cellules dangereuses.

Jusqu’à maintenant, les scientifiques ont utilisé l’antibiotique sur les souris qui se sont fait injecter des tumeurs cancéreuse humaine pour les seins, ovaires, colon, cerveau, fois et prostate. Dans chacun des cas, le système immunitaire des souris a tué les cellules cancéreuses. « Nous avons observé que même après que la tumeur se soit rependue, l’antibiotique peut guérir la tumeur ou ralentir considérablement sa progression et prévenir les métastases », explique le biologiste Irving Weissman du Stanford University School of Medicine à Palo Alto, en Californie.

Un des effets secondaires du traitement est que les cellules en santé étaient à court terme sujettes à des attaques du système immunitaire des souris, mais cet effet n’est rien en comparaison aux dommages faits sur les cellules cancéreuses.

Le groupe de recherche de Irving Weissman a reçu une subvention de 20 millions de dollars pour transférer leurs recherches sur les humains.



http://www.tvqc.com/2013/04/cd47-un-medicament-miracle-tuant-toute-forme-de-cancer/

Après plus de 10 ans de recherches, c'est peut-être une découverte révolutionnaire qui vient d'être annoncée par des scientifiques américains de l'École de Médecine de Stanford. Ceux-ci viennent en effet de montrer qu'il était possible, en utilisant un anticorps spécifique nommé CD47, de bloquer chez l'animal le développement de la plupart des cancers.

À l'origine de cette découverte, on trouve un biologiste, Irving Weissman, qui avait déjà montré il y a plusieurs années le rôle-clé de cet anticorps CD47 dans la mobilisation du système immunitaire contre certains types de lymphomes et de leucémies.

Mais ce que montrent ces nouvelles recherches, c'est que cet anticorps CD47, qui bloque une protéine essentielle au développement des cellules tumorales, semble être en mesure de mobiliser efficacement le système immunitaire contre une grande variété de cancers différents.

Des expérimentations sur la souris ont confirmé, pour une grande variété de cancers, l'efficacité thérapeutique de cet anticorps. Dans le cas des souris ayant développé un cancer de la , toutes les souris n’ayant pas été traitées avec cet anticorps ont vu leur tumeur s'étendre plus rapidement. En revanche, les souris de l'autre groupe auxquelles on avait injecté cet anticorps ont vu, dans neuf cas sur 10, leur cancer se stabiliser durablement.

Encore plus encourageant, dans le cas des souris souffrant d'un cancer du , le traitement à l'aide du CD 47 a permis de ramener la tumeur au tiers de sa taille initiale. D'autres souris souffrant d'un cancer du ont vu leur tumeur disparaître complètement et n'ont pas connu de récidive à leur maladie quatre mois après l'arrêt du traitement.

« Ces multiples expérimentations sur l'animal sont particulièrement encourageantes et montrent que le CD 47 semble être non seulement capable de bloquer le développement d'une grande variété de cancers mais également en mesure de prévenir les métastases » précise le Professeur Weissman.

Compte tenu de ces résultats, l'institut de Californie vient de débloquer un budget de 20 millions de dollars pour commencer le plus rapidement possible des essais cliniques de ce traitement chez l'homme.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Science

PNAS

À partir du même article mais mieux traduit en français sur le site de future sciences :

Un anticorps dirigé contre une protéine exprimée par la plupart des cellules tumorales pourrait faire reculer, voire soigner, sept cancers différents, du sein à la prostate en passant par le foie et le cerveau. Les premiers résultats des essais cliniques sont espérés dans les deux prochaines années.

Chaque spécialiste du cancer en a un jour rêvé. Pousser le système immunitaire à se diriger contre les cellules tumorales afin de détruire la maladie. Si on n’y est pas encore tout à fait, un très grand pas vient d’être franchi dans ce sens par des scientifiques de l’université de Stanford (Californie). À l’aide d’un anticorps dirigé contre la protéine de membrane CD47, ils ont fait régresser différentes tumeurs.

Ces mêmes chercheurs avaient découvert il y a une dizaine d’années que les cellules des cancers du sang (leucémie et lymphome) présentaient davantage cette molécule que les cellules en bonne santé, à l’exception de certaines cellules sanguines saines. CD47 sert de signal aux macrophages, des composants du système immunitaire chargés de dévorer les éléments étrangers, leur signifiant de laisser tranquilles les cellules qui la présentent. Le cancer détourne donc cette propriété à son avantage.

Ces dernières années, ces biologistes sont même parvenus à soigner quelques cas de lymphomes et de leucémies chez des souris, à l’aide d’un anticorps anti-CD47. Dans les Pnas, ils viennent de réitérer la performance, mais cette fois pour des cancers solides (qui attaquent un organe palpable, et non un liquide comme le sang ou la lymphe).

Sept cancers testés, un recul net

Sept tumeurs humaines ont alors été testées : du sein, des ovaires, de la vessie, du côlon, du cerveau, du foie et de la prostate. Dans tous les cas, la protéine CD47 est bien mieux représentée dans les cellules cancéreuses que dans les cellules saines (trois fois plus en moyenne). Lorsqu’elles ont été placées en culture avec des macrophages, rien ne s’est passé. Dès qu’un anticorps anti-CD47 a été ajouté, alors le système immunitaire a commencé à dévorer les cellules tumorales.
Mais qu’en est-il in vivo ? Des tissus humains cancéreux ont été transplantés dans le pied de souris, car à cet endroit la maladie est plus facile à contrôler. Une fois la tumeur bien installée (ce qui nécessite environ deux semaines), le traitement à base d’anticorps a été donné.

Ces cellules tumorales de leucémies, comme dans beaucoup d'autres cancers, expriment à leur surface la protéine CD47, un marqueur qui empêche les macrophages de s'en prendre à elles. Si on rend cette molécule indétectable par le système immunitaire, l'organisme les considère comme des éléments étrangers qui doivent être détruits. © DR

Dans la plupart des cas, les cancers ont régressé. Par exemple, les tumeurs du colon ont perdu un tiers de leur volume. Plus intéressant, le médicament anti-CD47 semble éviter la propagation de métastases à d’autres organes du corps. Les dix souris témoins transplantées avec un cancer de la vessie ont également contracté un lymphome. Parmi les dix animaux traités, un seul a présenté les mêmes symptômes.

Plus intéressant encore : cinq rongeurs ont détruit la tumeur mammaire qui leur poussait sur le pied. Quatre mois après l’arrêt du traitement, aucune trace de récidive n’a été constatée.

Des effets secondaires maîtrisés

Cependant, le traitement avec anti-CD47 n’a pas été efficace chez tous les animaux, et chez certains il n’a pas semblé présenté un quelconque avantage. « Il y a encore certainement beaucoup à apprendre » lance Irving Weissman, l’auteur qui a supervisé le travail. Il reste encore à définir la meilleure façon de pousser davantage de macrophages à digérer les cellules tumorales.

Certaines cellules saines du sang présentant également la protéine CD47, les chercheurs ont mesuré l’impact sur l’organisme. De ce côté-là aussi, tout est rassurant. Si une chute des concentrations de globules a été constatée au début, les taux ont très vite retrouvé leur niveau normal, la synthèse de nouveaux éléments compensant les pertes dues aux macrophages.
Anticorps contre CD47 : un traitement plausible ?

Tyler Jacks, un chercheur au MIT, pas impliqué dans ce travail, manifeste quand même quelques interrogations quant à l’extrapolation des résultats à l’Homme. « Le microenvironnement d’une tumeur réelle est un peu plus complexe que celui d’une tumeur transplantée, et il est possible qu’un vrai cancer ait d’autres moyens de contrer l’immunité. »

Reste un point important : comment utiliser ce médicament en complément des thérapies existantes ? Certains pensent par exemple qu’administré simultanément à une chimiothérapie, il pourrait, dans certains cas au moins, être contreproductif. Il est possible que le stress induit par ce traitement lourd pousse les cellules saines à produire plus de CD47 et à être phagocytées.
Irving Weissman est d’avis d’utiliser au préalable une opération chirurgicale ou une chimiothérapie afin d’affaiblir la tumeur, avant d’utiliser l’anticorps anti-CD47. Ou d'utiliser un deuxième anticorps en complément, dans le but de stimuler l’agressivité des macrophages.

Une chose est sûre : l’équipe de Stanford a reçu des fonds pour passer à l’essai clinique. Ils espèrent entamer les phases I et II d’ici les deux prochaines années. Pour le chef d’équipe, cette première étape sera une formalité.

It is the first antibody treatment shown to be broadly effective against a variety of human solid tumors, and the dramatic response -- including some overt cures in the laboratory animals -- has the investigators eager to begin phase-1 and -2 human clinical trials within the next two years.

C'est le premier traitement à l'anticorps montrant une si large efficacité contre une variété de tumeurs solides humaines et une grande réponse, incluant quelques guérisons sur des animaux de laboratoires et les chercheurs veulent progresser au plus vite vers les phases cliniques 1 et 2 dans les deux prochaines années.

"Blocking this 'don't-eat-me' signal inhibits the growth in mice of nearly every human cancer we tested, with minimal toxicity," said professor of pathology Irving Weissman, MD, who directs Stanford's Institute of Stem Cell Biology and Regenerative Medicine and the Ludwig Center for Cancer Stem Cell Research and Medicine at Stanford. "This shows conclusively that this protein, CD47, is a legitimate and promising target for human cancer therapy."

"Bloquer ce signal "ne me mange pas" inhibe la croissance chez les souris de presque tous les cancers humains qu'on a testé avec un minimal de toxicité" selon le professeur de pathologie Irving Weissman. Cela montre que cette protéine, la CD47, est une cible légitime et prometteuse pour une thérapie contre le cancer.

The antibody treatment also significantly inhibited the ability of the tumors to metastasize throughout the animals' bodies.

Le traitement aux anticorps inhibe aussi significativement la capacité des tumeurs de métastaser à travers le corps des animaux.

"This is exciting work and will surely trigger a worldwide wave of research designed to convert this strategy into useful therapies," said Robert Weinberg, PhD, a professor of biology at the Whitehead Institute for Biomedical Research in Massachusetts who was not involved in the research. "Mobilizing the immune system to attack solid tumors has been a longstanding goal of many cancer researchers for decades."

C'est un travail excitant qui suscitera une vague mondiale de recherches pour convertir cette statégie en thérapies utiles. Mobiliser le système immunitaire pour qu'il attaque le cancer a été un bur pour des chercheurs pendant des décennies.

The research was published online March 26 2012 in the Proceedings of the National Academy of Sciences. Weissman, who is the Virginia & D.K. Ludwig Professor for Clinical Investigation in Cancer Research at Stanford and a member of the Stanford Cancer Institute, is the senior author of the research. Postdoctoral scholars Stephen Willingham, PhD, and Jens-Peter Volkmer, MD, are the co-first authors of the study.

Previous work in Weissman's lab has shown that CD47 is normally expressed on the surfaces of circulating blood stem cells to protect them from immune cells called macrophages. Macrophages patrol the body looking for signs of trouble in the form of invaders or rogue cells, but they sometimes latch onto the wrong targets. CD47 prompts them to release cells they've grabbed by mistake.

Dans un travail précédent Weissman avait montré que le CD47 est exprimé normalement sur la surface des cellules souches du sang pour les protéger des cellule simmunitaire appelées macrophages. Les macrophages patrouillent le corps cherchant pour des signes d'inavions mais ils s'en prennnet parfois à la mauvaise cible. Le CD47 les poussent à relâcher les cellules prises par erreurs.

Weissman and his colleagues also showed previously that some types of cancer cells -- particularly those of blood cancers such as leukemia and lymphoma -- have figured out a way to game the system and use this "don't-eat-me signal" to their advantage by expressing CD47 on their own surfaces. In 2010, they found that blocking CD47 with a specific antibody (plus adding another to further stimulate the macrophages' killing instinct) can cure some cases of human non-Hodgkin's lymphoma in mice. But it wasn't known until now how widespread or clinically important the phenomenon would be in human solid tumors.

Weissman et ses collègues a montré que quelques types de cellules cancéreuses, particulièrement celles de la leucémie et du lymphome, ont trouvé un moyen de se jouer du système en utilisant ce signal "ne me mange pas" à leur avantage en exprimant CD47 sur leurs surfaces. En 2010, il a trouvé que bloquer le CD47 avec un anticorps spécifique (en ajoutant un autre pour stimuler l'instinct des macrophages) pouvait guérir quelques cas de lymphome non-hodgkidien chez la souris. Mais l'importance du phénomène n'était pas connu jusqu'à maintenant ou on ignorait que ce deviendrait quelque chose d'important cliniquement parlant.

In the current study, Willingham and Volkmer collected surgical samples of a variety of human tumors, including ovarian, breast, colon, bladder, brain, liver and prostate. To do so, they enlisted the help of clinical experts from across the School of Medicine, including those specializing in oncology, urology, obstetrics and gynecology, radiation oncology, neurosurgery, hematology, pathology, otolaryngology and hepatology.

Dans l'étude courante, les chercheurs ont rassemblées des tumeurs en provenance de chirurgies, ce qui incluait des tumeurs sur des , des , des , des des du et des Pour cela, ils se sont assurés l'aide de spécialiste de toutes les disciplines.

They showed that nearly every human cancer cell they examined expressed CD47 -- usually at higher levels (on average, about three times more) than did non-cancerous cells. Furthermore, people whose cancer cells express a lot of CD47 tend to have shorter life spans than people with similar cancers that express less CD47. This suggests that an analysis of the levels of CD47 expression in some types of tumors could be a valuable prognostic tool for patients and their doctors.

Ils ont montré que presque tous les cancers humains exprimaient CD47 habituellement à de hauts niveaux contrairement aux cellules saines. De plus, les personnes qui exprimaient le plus de cd47 avaient tendance à avoir une vie plus courte que les gens avec un cancer similaire mais avec moins de cd47. Cela suggère qu'une évaluation du cd47 pourrait être un pronostic valble pour les patients et les médecins.

Willingham and Volkmer then implanted the different human tumor cells into matching locations in the bodies of mice -- breast cancer tumors into the mammary fat pads, and ovarian cancer tumors into the abdomen, for example. Once the tumors were well-established (after two weeks or more), they treated the animals with the anti-CD47 antibody.

Les chercheurs ont implantés différents cancers humains sur les animaux en différents endroits du corps. Une fois les tumeurs bien implantées ils ont traités les animaux avec l'anticorps combattant le cd47.

The researchers saw that most of the established tumors begin to shrink and even, in some cases, disappear within weeks of treatment with the antibody. In one case, antibody treatment cured five mice injected with the same human breast cancer cells. When the tumor was gone, the treatment was discontinued; the mice were monitored for four months with no signs of recurrence.

Les chercheurs ont vu la plupart des cancers rétrécir et même disparaitre dans quelques cas en quelques semaines de traitement avec l'anticorps. Dans un cas, le traitment a guéri 5 souris auxquelles on avait implanté le cancer du sein d'une même source. Quand la tumeur était parti, le traitement a été arrêté et les souris ont été sous surveillance pour 4 mois sans signes de récurence.

"These results indicate that anti-CD47 antibodies can dramatically inhibit the growth of human solid tumors by blocking the ability of CD47 to transmit the 'don't-eat-me' signal to macrophages," concluded the authors.

"Ces résultats indiquent que l'anticorps cd47 peut dramatiquement inhiber la croissance des tumeurs solides humaines en bloquant la capacité de cd47 de transmettre le le signal "ne me mange pas" aux macrophages.

"If the tumor was highly aggressive," said Weissman, "the antibody also blocked metastasis. It's becoming very clear that, in order for a cancer to survive in the body, it has to find some way to evade the cells of the innate immune system." The innate immune system is the body's first line of defense against pathogens like bacteria and viruses. Unlike the adaptive immunity conferred by antibodies and T cells that recognize and battle specific molecules, cells of the innate immune system, like macrophages, respond non-specifically to a variety of threats.

"Quand les tumeurs étaient hautement agressives, l'anticorps bloquaient aussi les métastases" de dire Weissman. Ça devient très clair que pour un cancer survive dans le corps, il faut qu'il trouve un moyen d'échapper aux cellules du système immunitaire."

The researchers' approach didn't work in every animal, though. A set of mice with breast cancer cells from a one human patient experienced no benefit from antibody treatment. "There's certainly more to learn," said Weissman. "We need to learn more about the relationship between macrophages and tumor cells, and how to draw more macrophages to the tumors." He suggested that reducing the size of a tumor with surgery or radiotherapy before antibody treatment could make the treatment more effective. Another option, he added, would be to use a second antibody in addition to CD47 that would further stimulate the ability of the macrophages or other immune cells to kill the cancer cells.

While treatment modifications may be beneficial, the findings about the effect of the single antibody are promising in their own right and set the stage for advancing the research. "We believe these results show that we should move forward quickly but cautiously into human clinical trials for many types of solid tumors," Weissman said.

WASHINGTON — Les malades atteints de leucémies présentant des cellules souches cancéreuses particulièrement actives ont un pronostic vital moins favorable, selon une recherche publiée mardi qui conforte l'hypothèse du rôle clé de ces cellules dans l'évolution de la maladie.

Cette étude parue mardi dans le Journal of the American Medical Association (JAMA) est l'une des premières à confirmer l'hypothèse selon laquelle des cellules souches cancéreuses expliqueraient pourquoi certains cancers sont moins sensibles aux traitements et ont tendance à réapparaître.

Ainsi certains cancers découleraient de cette petite population de cellules cancéreuses particulièrement peu sensibles aux traitements et capables de se régénérer, expliquent les auteurs de cette étude, de la faculté de médecine de l'Université Stanford en Californie (ouest).

Ces cellules pourraient aussi être utilisées pour prédire l'évolution des cancers dans un groupe étendu de malades, selon eux. Ces cellules pourraient aussi un jour permettre d'adapter les traitements, estiment-ils.

"Les implications cliniques de ce concept sont énormes", juge le Dr Ash Alizadeh, professeur de cancérologie à l'Université Stanford, un des co-auteurs de cette recherche.

"Si nous ne parvenons pas à concevoir des thérapies ciblant ces cellules capables de se régénérer et résistantes à la chimiothérapie, les malades continueront à subir des rechutes", poursuit le cancérologue.

Bien que des expériences de laboratoires sur des animaux aient pour la plupart confirmé le rôle clé des cellules souches cancéreuses, les preuves cliniques pour appuyer cette hypothèse chez les humains ont été jusqu'alors sporadiques.

Les auteurs de ces travaux ont étudié plus de mille malades atteints de leucémie aiguë myéloblastique, forme la plus agressive de ce cancer du sang, qui étaient traités aux Pays-Bas, en Allemagne, au Japon et aux Etats-Unis.

Ils ont comparé les niveaux d'activité des gènes de cellules souches cancéreuses des malades et constaté que plus ces niveaux étaient élevés, moindres étaient les chances de survie.

Dans un groupe de patients en Allemagne, ceux présentant les plus hauts niveaux d'activité des gènes liés au cellules souches cancéreuses avaient un risque de 78% de décéder dans les trois ans.

En comparaison, ceux dont les niveaux d'activités des gènes étaient les plus faibles avaient 58% de probabilités de mourir.

Observation intéressante, ces cellules souches cancéreuses ont une activité génétique similaire à celles des cellules souches sanguines normales qui produisent les cellules du sang et du système immunitaire.

Une telle similarité implique que les cellules souches cancéreuses peuvent s'auto-générer et se diviser comme les cellules souches sanguines normales et ce contrairement aux cellules cancéreuses caractérisées par des divisions fréquentes et un développement anarchique.

Ces similarités entre cellules souches normales et cancéreuses expliqueraient que ces dernière échappent aux traitement anti-cancéreux conventionnels qui ciblent les cellules se divisant rapidement, soulignent les chercheurs.

Researchers at the Stanford University School of Medicine have discovered that many cancer cells carry the seeds of their own destruction -- a protein on the cell surface that signals circulating immune cells to engulf and digest them. On cancer cells, this "eat me" signal is counteracted by a separate "don't eat me" signal that was described in an earlier study. The two discoveries may lead to better cancer therapies, and also solve a mystery about why a previously reported cancer therapy is not more toxic.


In the study to be published Dec. 22 in Science Translational Medicine, the researchers discovered that many forms of cancer display the protein calreticulin, or CRT, which invites immune cells called macrophages to engulf and destroy them. The reason most cancer cells are not destroyed by macrophages is that they also display another molecule, a "don't eat me" signal, called CD47, which counteracts the CRT signal.

The characterization of the function of CD47 protein in cancer was previously published by the Stanford scientists. In the earlier work, they reported that an antibody that blocks CD47 could be a potent anti-cancer therapy. They demonstrated that the anti-CD47 antibody could eliminate disease in mice transplanted with human acute myeloid leukemia and cure a large proportion of mice with human non-Hodgkin's lymphoma when combined with a second antibody.

La caractérisation de la fonction de la protéine CD47 pour le cancer avait été publié auparavant par des scientifiques de Stanford. Dans un travail récent, ils ont rapporté que l'anticorps qui bloque CD47 pourrait être une puissante thérapie contre le cancer. Ils ont démontré que l'Anticoprs pourrait éliminer la maladie chez des souris ou la leucémie myéloide aigue avait été implanté et qu'il pouvait guérir beaucoup de souris avec le lymphome de Hodgkin lorsqu'il était combiné avec un autre anticorps.

Although the result was exciting, it presented a couple mysteries. "Many normal cells in the body have CD47, and yet those cells are not affected by the anti-CD47 antibody," said Mark Chao, a Stanford MD/PhD candidate who is first author of the new paper. "At that time, we knew that anti-CD47 antibody treatment selectively killed only cancer cells without being toxic to most normal cells, although we didn't know why."

Nous ne savons pas pourquoi le traitement anti CD47 n'affectent pas les cellules saines.

The researchers also questioned whether simply blocking CD47 would be enough to bring on a cell's destruction. "It wouldn't be likely that killing cells was the default action of the immune system," said Ravindra Majeti, MD, PhD, assistant professor of hematology and co-principal investigator on the project. "We postulated that there had to be an 'eat me' signal that the cancer cells were also carrying in addition to CD47." CRT became the leading candidate for this signal because other researchers had previously shown that CRT and CD47 work together to govern a process of programmed cell death called apoptosis.

Indeed, when the scientists looked for CRT they found it on a variety of cancers, including several leukemias, non-Hodgkin's lymphoma and bladder, brain and ovarian cancers. "This research demonstrates that the reason that blocking the CD47 'don't eat me' signal works to kill cancer is that leukemias, lymphomas and many solid tumors also display a calreticulin 'eat me' signal," said Irving Weissman, MD, director of the Stanford Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine and the study's other co-principal investigator. "The research also shows that most normal cell populations don't display calreticulin and are therefore not depleted when we expose them to a blocking anti-CD47 antibody."

The researchers also found that the most aggressive cancers were the ones making the most CRT. This raises hopes that some of the worst cancers may be the most vulnerable to therapies targeting CD47 and CRT.

Les pires cancers pourraient être les plus vulnérables à une thérapie ciblant CD47 et CRT.

But it also raises new mysteries: Why would cancer cells carry a protein that invites their own destruction, and why would the worst cancers make more of this protein? One possibility is that CRT is a part of the cell's regulatory system that cancers have figured a way around. When normal cells become damaged, CRT protein gets exposed on the cell surface, which marks the cell to be eaten and ultimately destroyed. This is one of many ways the immune system keeps abnormal cells in check. "In cancer, CRT expression may be a marker of this process, requiring cancer cells to make more CD47 to avoid getting eaten," said Chao. "It's also possible that CRT confers some unknown advantage on cancer, which is an area we are actively investigating."

One next step for the researchers will be to understand how CRT and CD47 dynamically balance each other's influence in patients undergoing chemotherapy, the standard treatment for most cancers. This may provide greater chances of success as they move toward a clinical trial of the anti-CD47 antibody in cancer patients.

The scientists also want to learn more about the biology of CRT in cancer. "We want to know how it contributes to the disease process and what is happening in the cell that causes the protein to move to the cell surface," Majeti said. "Any of these mechanisms offer potential new ways to treat the disease by interfering with those processes."

(Aug. 4, 2009) — Researchers at Stanford's School of Medicine have identified the first human bladder cancer stem cell and revealed how it works to escape the body's natural defenses.

Les chercheurs de l'école de médecine de Stanford ont identifié la première cellules souche cancéreuse du cancer de la vessie et ont révélé son moyen d'échapper aux défenses naturelles du corps.

"This is first time we've found this 'don't eat me signal' in a stem cell of a solid cancer," said Irving Weissman, MD, the Virginia & D.K. Ludwig Professor for Clinical Investigation in Cancer Research at the medical school. "We're now moving as fast as we can to look at other tumors to see if this is a universal strategy of all or most cancer stem cells." If so, the signal may be a valuable therapeutic target for many types of cancers.

C'est la première fois que nous avons trouvé le signal "ne me mange pas " dans une cellules souche d'un cancer solide. Nous avancons le plus vitepossible pour examiner d'autres tumeurs pour voir si c'est une stratégie universelle de tous les cellules souches cancéreuses ou presque "Si oui, ce signal pourrait être une cible de choix pour une nouvelle thérapie."

Weissman, who directs Stanford's Stem Cell Biology and Regenerative Medicine Institute, is also a member of Stanford's Cancer Center. He is the senior author of the work, which will be published in the Proceedings of the National Academy of Sciences on Aug. 3. His laboratory recently published two studies in the journal Cell showing that human leukemia stem cells use the same protective molecular signature on their surface to evade cells called macrophages that engulf and destroy sick or cancerous cells.

Les cellules souches de la leucémie utilise la même signature moléculaire pour échaper aux cellules appelés macrophage qui détruisent les celulles malades.

Like queen bees, cancer stem cells are constantly replenishing their "hive" of tumor cells. Therapies that kill off the workers might reduce the size of the tumor and the symptoms of the disease, but will ultimately be unsuccessful unless they also eliminate the stem cells working behind the scenes.

Comme une reine abeille les cellules souches cancéreuses refont constamment leur cellules tumorales. Les thérapies peuvent tuer les cellules ordinaires mais ultimement ils n'éliminent pas le cancer.

Support for the current research came from a gift from Jim and Carolyn Pride. In 2002, the couple attended a talk by Weissman in which he discussed the then-emerging idea of cancer stem cells. Jim Pride, who had been diagnosed with bladder cancer, approached Weissman after the talk and offered to sponsor a post-doctoral fellow — Keith Syson Chan, PhD — to investigate whether there was a bladder cancer stem cell.

"The whole concept of cancer stem cells is that they are often resistant to current therapies," said Chan, who is the first author of the work, "and, at least in the case of bladder cancer, they drive the progression of the disease." Identifying and following these cells may be one way to monitor tumor status, the researchers feel, and targeting the cells for destruction may be a good way to eradicate the cancer. Although Pride lost his life to the disease in 2004, his gift launched the experiments necessary to obtain NIH funding for the project.

There are two main types of bladder cancer: one that invades the muscle around the bladder and metastasizes to other organs, and another that remains confined to the bladder lining. Unlike the more-treatable non-invasive cancer — which comprises about 70 percent of bladder cancers — the invasive form is largely incurable. Although about 15 percent of non-invasive cancers eventually become invasive, there is no current diagnostic method that can predict which will progress.

Chan used breast cancer stem cell markers to identify a subpopulation of human bladder cancer cells with stem cell qualities: The cells formed tumors when transplanted into mice with compromised immune systems. He then looked to see which genes were more highly expressed in these cells than in other bladder cancer cells from the same tumor. He found that most, but not all, non-invasive bladder cancers expressed lower levels of these genes than did invasive cancers. Further research showed that the anomalous non-invasive cancers with higher levels of gene expression behaved more aggressively: About 80 percent recurred within 25 months of initial diagnosis, whereas only about 20 percent of the low-expressing tumors did so.

"The fact that we were able to pull out the subpopulation of these cancers that will become invasive is an important step in identifying those that will be more dangerous," said Chan. "It may be possible to follow the progress of the tumor by analyzing the expression levels of these genes."

Chan found particularly interesting one gene, which encodes a cell-surface molecule called CD47. He knew from previous research in Weissman's lab that CD47 works to prevent leukemia cells from being engulfed by macrophages by binding to a molecule on the surface of the macrophage. Blocking this interaction with an antibody specific for CD47 allows the macrophages to swallow the leukemia cells. When he tried a similar experiment with the bladder cancer stem cells in a test tube, the same thing happened — human macrophages began to destroy the cancer cells.

Chan a trouvé particulièrement intéressant un gène qui encode pour la molécule de surface CD47. CE gène est déja connu pour empêcher les cellules souches de la leucémie de se faire éliminer par les cellules macrophages. Bloquer cette interaction avec l'anticorps spécifique pour CD47 permet aux cellules macrophages d'avaler les cellules de la leucémie. La même chose s'est produitep our les cellules souches de la vessie dans une éprouvette.

"Leukemia is totally different from the kind of epithelial cancer we see in the bladder," said Chan, "so it was very exciting to see that these two kinds of cancer stem cells use a similar mechanism to escape the macrophages. It's also very interesting to find that macrophages seem to be playing such a major role in cancer progression."

The researchers are now investigating whether CD47 is expressed at high

(July 6, 2009) — In a review in Science, a University of Rochester Medical Center researcher sorts out the controversy and promise around a dangerous subtype of cancer cells, known as cancer stem cells, which seem capable of resisting many modern treatments.

Dans une revue de science, des chercheurs démêlent les contreverses et les dangers autour des cellules souches cancéreuses qui semblent capables de résister aux traitements modernes.

The article proposes that this subpopulation of malignant cells may one day provide an important avenue for controlling cancer, especially if new treatments that target the cancer stem cell are developed and combined with traditional chemotherapy and/or radiation.

L'article suggère que cette sous-population de cellules malignes peut fournir une importante avenue pour controler le cancer, spécialement si de nouveaux traitements qui ciblent cette forme de cellules sont développés et combinés avec la traditionnelle chimio ou les radiations

"The fact that these concepts are steadily making their way into the clinic is exciting, and suggests that the recent interest in cancer stem cells may yield beneficial outcomes in potentially unexpected ways," wrote co-authors Craig T. Jordan, Ph.D., professor of Medicine at URMC and director of the James P. Wilmot Cancer Center Translational Research for Hematologic Malignancies program; and Jeffrey Rosen, Ph.D., the C.C. Bell Professor of Molecular and Cellular Biology and Medicine at Baylor College of Medicine.

Cancer stem cells (CSCs) are a hot topic in the scientific community. First identified in 1994 in relation to acute myeloid leukemia, CSCs have now been identified in several solid tumors in mice as well. Scientists who study CSCs believe they have distinct properties from other cancer cells, and may be the first cells to undergo mutations.

Les cellules souches cancéreuses sont un sujet à la mode dans la communauté scientifique. Identifié en 1994 en relation avec la leucémie aigüe, les CSCs ont été identifiées dans plusieurs tumeurs solides depuis. Les scientifiques croient que ces cellules ont des propriétés différentes des autres cellules et peuvent être le s premières à muter.

Research from the past 10 years suggests that because CSCs may be the root of cancer, they also might provide a new opportunity for a treatment. Jordan and a group of collaborators, for example, are testing a new drug compound based on the feverfew plant that demonstrates great potential in the laboratory for causing leukemia CSCs to self destruct.

La recherche des dernières 10 ans suggère que parce que les CSCs sont la racine du cancer, elles peuvent être le moyen de le guérir. Un groupe de chercheur est en train de démontrer qu'une molécule du crysanthème montre un grand potentiel en laboratoire pour inciter les CSCs à s'auto-détruire

Another new approach, the authors said, is the use of chemical screens to search drug libraries for already approved agents that may target CSCs, or make resistant tumor cells more sensitive to chemotherapy and radiation.

Une autre nouvelle approche est l'utilisation de tests chimiques qui recherche dans une librairie de médicaments ceux qui ciblent les CSCs ou qui font que tumeurs résistantes sont plus sensibles à la chimio ou à la radiation.

Cancer stem cell biologists hypothesize that any treatment that targets the source of origin rather than simply killing all cells, healthy and malignant, would be an improvement over most conventional therapies.

Les biologistes font l'hypothèse que tout ce qui cible la source du mal est plus efficace que simplement tuer les cellules cancéreuse ou saines.

Some scientists, however, are uncertain if CSCs have unique biological properties or any relevance to treatment, the authors noted. What is more likely to fuel cancer, other studies have found, are unfavorable factors in the neighboring cells surrounding the tumor, such as mutated genes, proteins that encourage cell growth, and a poor immune system, for instance.

On ne sait pas si les cellules cancéreuses souches peuvent être combattues efficacement et les facteurs qui encouragent le cancer comme des gènes mutés, des protéines qui encouragent la croissances des cellules et un système immunitaire déficient sont à combattre aussi.

The most challenging issue facing CSC biologists is that the number and type of cancer stem cells can vary from patient to patient. In some tumor samples, for example, CSCs are rare while in others they constitute a large portion of the tumor mass, the authors said.

Le défi c'est qu'il y a plusieurs sortes de CSCs qui varient d'un patient à l'autre. Dans quelques tumeurs les CSCs sont rares tandis que dans d'autres, elles sont à majorité.

To understand why CSCs are so variable, investigators are trying to determine what genes and pathways are responsible for activating cancers that have a poor prognosis, and whether these cancers also have a higher frequency of CSCs.

Les scientifiques essaient de comprendre quelles sont les cancers qui ont un mauvais pronostic et si ces cancers ont une plus grande fréquence de CSCs.

"Whether the cancer stem cell model is relevant to all cancers or not," they wrote, "it is clear that we need new approaches to target tumor cells that are resistant to current therapies and give rise to recurrence and treatment failure."

Ils veulent comprendre si la théorie des CSCs s'applique à tous les cancers ou non. Mais c'est clair que nous avons besoin de nouvelles thérapies pour traiter les cellules cancéreuses résistantes qui font resurgir le cancer.

An unexpected benefit of so much attention on normal stem cells is that it has stimulated research in areas not previously the focus of cancer therapies, Jordan and Rosen said.

Le bénifice de cette nouvelle attention sur les cellules souches normales est que cela stimule la recherche dans de nouveaux domaines.

For example, pathways known to be important for normal stem cell self-renewal, such as the Wnt, Notch and Hedgehog(Hh) pathways, are now of increased interest due to their potential role in CSCs. The first clinical trial using an agent to block the Notch pathway in combination with chemotherapy for breast cancer has begun.

Par exemple, les chemins cellulaires réputés être importants pour les cellules souches comme celui du Wnt, notch et Hedgehog sont maintenant plus étudiés. Le premier essai clinique qui utilise un agent pour bloquer Notch en combinaison avec la chimio dans le cancer du a commencé.

The authors conclude by spotlighting the pressing need for preclinical models to test appropriate doses and combinations of CSC therapies before they can move into human clinical trials.

Les auteurs concluent en souligant le besoin pour des modèles précliniques de tests pour les thérapies contre les CSCs qui pourraient se transformer en essais cliniques.

On connaît l'enthousiasme des biologistes pour les cellules souches, souvent présentées comme l'eldorado d'une future médecine fondée sur la régénération des tissus. On sait moins, en revanche, le vif intérêt qu'un nombre croissant de chercheurs portent, de part et d'autre de l'Atlantique, à une catégorie particulière de ces cellules qui commencent à bouleverser la lecture que l'on a pu faire jusqu'ici des processus cancéreux.

Une synthèse des principaux travaux en cours vient d'être faite dans le cadre d'un symposium international organisé en octobre, à Paris, par la Fondation Singer-Polignac et l'Institut national du cancer. Tout ici a commencé il y a dix ans lorsqu'à la surprise générale, John Dick (université de Toronto) et Irving Weissman (université de Stanford) ont pu démontrer qu'il était possible, chez la souris, d'induire une leucémie myéloïde aiguë à partir d'une seule cellule cancéreuse ayant des caractéristiques de cellule souche.

Depuis, de nombreux travaux ont permis d'établir la présence de telles cellules souches au sein de différentes lésions cancéreuses du sein, du côlon, de la prostate ou du cerveau. Et différents résultats expérimentaux laissent aujourd'hui penser que ce sont bien ces éléments cellulaires qui sont directement à l'origine de la prolifération cancéreuse.

"Pour notre part, nous avons pu caractériser parmi les premiers chez l'homme des cellules souches tumorales au sein de tumeurs cérébrales dénommées glioblastomes, explique Hervé Chneiweiss, directeur du laboratoire Plasticité gliale (Inserm-hôpital Sainte-Anne, Paris). Ces cellules sont très peu nombreuses, de l'ordre d'une par million de cellules de la tumeur. Et nous avons pu montrer que le fait d'en introduire une centaine chez une souris immuno-déprimée provoquait, après plusieurs semaines, l'apparition d'un glioblastome."

Au sein de la communauté médicale spécialisée, le débat est ouvert sur l'interprétation de ces données expérimentales. La principale question porte sur le fait que les chercheurs ont recours à des souris immunodéprimées, modèle qui ne permet pas d'affirmer que les résultats observés reproduisent fidèlement les mécanismes physiopathologiques qui sont en jeu lors de l'apparition d'un cancer. Il n'en reste pas moins vrai, pour le docteur Chneiweiss, que ce nouveau concept de cellules souches à haut pouvoir prolifératif ouvre de nouvelles perspectives en cancérologie et en thérapeutique.

"Tout indique que ces cellules, même si elles sont peu nombreuses au sein de la tumeur, jouent un rôle-clé dans sa progression, explique-t-il. Or il apparaît que ces cellules sont largement résistantes aux thérapeutiques anticancéreuses actuelles, médicamenteuses ou utilisant la radiothérapie. Elles sont notamment capables de réparer efficacement les lésions de l'ADN que peuvent induire ces traitements. Elles sont donc la cible prioritaire des futures thérapeutiques anticancéreuses."

Conscients des enjeux de ce nouveau domaine de recherche, le professeur Daniel Louvard (Institut Curie, Paris) et le professeur Christine Chomienne (Institut universitaire d'hématologie, hôpital Saint-Louis, Paris) ont pris l'initiative, il y a un an, de créer un réseau spécialisé "cellules souches tumorales Ile-de-France" qui regroupe déjà vingt-sept équipes travaillant soit sur des leucémies soit sur des tumeurs solides. L'Institut Curie vient quant à lui de créer un nouveau département consacré à la biologie et à la génétique du développement du cancer, dont les travaux porteront en partie sur ce thème.

Ce nouveau concept conduit à dépasser, sans pour autant l'exclure, la dimension plus proprement génétique des processus cancéreux, même si on a abandonné le rôle prioritaire pouvant être joué par quelques oncogènes au profit de l'implication d'une série complexe d'événements moléculaires. Il aide aussi à porter un nouveau regard sur le cancer. Loin d'être un événement aigu, il semble aujourd'hui être la résultante de processus chroniques conduisant, pour des raisons qui restent à élucider, à l'émergence incontrôlée de cellules souches tumorales à partir d'un phénomène de dé-différenciation des cellules matures ou de transformation des cellules souches normales du tissu adulte. Dès lors, la cellule souche tumorale va produire les différentes cellules de la tumeur comme la cellule souche normale produit les différentes cellules du tissu.

"La propriété d'autorenouvellement (qui est la caractéristique des cellules souches) est une propriété dangereuse qui doit être strictement régulée, a résumé Irving Weissman lors du symposium organisé à Paris. Et lorsque ce n'est plus le cas, on peut voir apparaître des cellules souches cancéreuses qui ne vont plus avoir d'activité qu'au sein de la tumeur cancéreuse."

Jean-Yves Nau

Génomique et thérapeutique des cellules souches cancéreuses
Financement: 2005-2008

Des publications récentes provenant de plusieurs laboratoires—principalement d’études réalisées par les chercheurs qui participent au présent projet—semblent indiquer que dans de rares cellules à longue vie présentes dans nos tissus et organes, appelées cellules souches adultes, s’accumulent durant notre vie des mutations dans de multiples gènes qui ont pour résultat de transformer les cellules souches adultes en cellules souches cancéreuses (aussi appelées cellules souches tumorales et cellules souches responsables de la croissance de tumeurs, vocables qui définissent mieux leur fonction).

Même si la cellule souche cancéreuse reste dormante et se divise peu fréquemment, ses descendantes, appelées cellules progénitrices, se divisent de manière incontrôlable pour produire une progéniture abondante. Les cellules progénitrices elles aussi se différencient, quoique de manière anormale, pour ressembler aux cellules normalement présentes dans les tissus ou les organes à l’origine de la tumeur naissante. Le résultat final de cette cascade d’événements est une masse tumorale comprenant une collection hétérogène de cellules, principalement des progéniteurs tumoraux qui prolifèrent ainsi que des cellules tumorales qui ne se divisent pas mais sont partiellement différenciées, tandis que les cellules souches cancéreuses ne constituent qu’un tout petit pourcentage de cette masse, habituellement inférieur à 0,1 % de toutes les cellules qui composent la tumeur. Il est important de rappeler que ce sont les rares cellules souches cancéreuses qui alimentent la croissance de la tumeur ou sèment des métastases.

Pour une guérison durable du cancer il faut donc éliminer les cellules souches cancéreuses. Les thérapies actuelles éliminent principalement les progéniteurs tumoraux qui prolifèrent, ce qui a comme conséquence la rémission de la tumeur. Mais les tumeurs récidivent, sauf si les cellules souches cancéreuses sont détruites elles aussi.

Les cellules souches cancéreuses résistent généralement à la plupart des thérapies actuelles parce qu’elles se divisent rarement et expriment des protéines qui exportent activement les médicaments anticancéreux. Voilà pourquoi les cellules souches cancéreuses échappent souvent à ces médicaments. Il faut donc rapidement trouver de nouveaux agents thérapeutiques qui cibleront avec précision les cellules souches cancéreuses. Pour ce faire, nous avons conçu des procédés permettant d’isoler et de cultiver des cellules souches adultes et leurs homologues cancéreux.

Notre objectif consiste à nous servir de ces cellules pour déceler de nouveaux marqueurs diagnostiques et prognostiques du cancer et développer de nouveaux médicaments pour les patients atteints du cancer.

Construisant sur les efforts des pionniers de la recherche à Stanford dans le domaine de l'isolation et de l'étude des cellules normales et cancéreuses, le programmme de recherche sur les cellules cancéreuses est aujourd'hui l'épicentre de la chasse incessante aux cellules souches cancéreuses.


Les scientifiques de Stanford ont été les premiers à découvrir et isoler une cellule souche cancéreuse de leucémie et une cellule souche cancéreuse de cancer du , celle du cancer , ainsi que celle du cancer de la et de la .

En isolant une population de cellules souches cancéreuses pour chaque type de cancer, les chercheurs du programmme veulent observer les mutations génétiques qui causent l'agissement anormal de ces cellules et utiliser cette compréhension pour développer de nouveaux médicaments qui les ciblent et les détruisent.


On espère de ces nouveaux médicaments des avancées véritablement significatives pour le traitement du cancer. Par exemple, pendant que la chimio et les autres stratégies établies détruisent les tumeurs cancéreuses, ils n'éliminent pas la source du cancer, i.e. les cellules souches cancéreuses, et ce faisant elles laissent en place les conditions pour une rechute.    


Les chercheurs veulent trouver les gènes codants qui gouvernent le comportement des cellules souches cancéreuses connues aujourd'hui. Ces gènes le processus de renouvellement, croissance et d'échappement au système immunitaire.

L'auto-renouvellement est le processus par lequel les cellules souches se renouvellent d'elles-mêmes. Les cellules souches d'adulte normales aident le corps à se réparer de lui-même en employant des cellules de la moelle épinière des muscles et de d'autres tissus. En contraste, les cellules souches cancéreuses utilisent ce processus d'auto-renouvellement pour générer de nouvelles cellules cancéreuses et causer l'accroisement du cancer


Apprendre comment les cellules souches cancéreuses font pour se renouveler d'elles-mêmes est le premier pas vers le développement de thérapies qui peut cibler la machine de propagation du cancer. Par exemple, le programme des chercheurs est de chercher quelle protéine va de travers et soutient le cancer de la leucémie, du sein, des ovaires etc. À travers ces travaux, les scientifiques espèrent fermer l'activité anormale de ces protéines.

Pour faciliter ces recherches, le programme que les membres ont développé a un nouveau modèle de souris immunodéficiente qui facilite l'étude du comportement des cellules cancéreuses individuelles in vivo. Si des informations importantes ont été acquises à travers l'étude des cellules cancéreuses in vitro, les propriétés biologiques qu'elles expriment dans leur environnement diffèrent souvent significativement de celles trouvés en laboratoire.


En utilisant le model de la souris, les chercheurs sont capable d'étudier les cellules cancéreuses prises de la tumeur d'unpatient et tester sa capacité de former une tumeur nouvelle. Pour faire cela, les chercheurs transpalntent les cellules du patient chez la souris dans le même tissu duquel elles furent prises.


Les chercheurs utilisent certains procédés scientifiques (TMA et immunodiagnostic) pour identifier les gènes et un schéma d'expression protéinique à travers une déclinaison de cellules souches cancéreuses. En étudiant comment ces schémas diffèrent de ceux des cellules adultes normales prises sur le même tissu, les membres du programme veulent développer de nouvelles stratégies pour bloquer le mécanisme d'auto-renouvellement des cellules souches sans interférer avec la fonction des composantes saines.


Les chercheurs utilisent aussi les défenses naturelles pour détruire les cellules souches cancéreuses avec un minimal de toxicité pour les tissus cancéreux. Dans une approche ils développent des anticorps monoclonaux qui reconnaissent des protéines trouvées à la surface des cellules souches cancéreuses, les marquant pour qu'elles soient détruites par le système immunitaire du patient.

Ce texte est traduit de l'anglais par moi et peut comporter des erreurs et des incongruités.